ES2634705T3 - Identificación de antígenos de superficie celular, asociados a tumor para diagnóstico y terapia - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende uno o varios componentes que se seleccionan del grupo compuesto por: (i) un antígeno asociado a tumor o una parte del mismo que comprende al menos 6 aminoácidos consecutivos del antígeno asociado a tumor tal como se define en (a), (ii) un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a tumor o una parte del mismo, que comprende al menos 6 aminoácidos consecutivos del antígeno asociado a un tumor tal como se define en (a), (iii) un ácido nucleico antisentido que se hibrida específicamente con un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor, (iv) una célula hospedera que expresa un antígeno asociado a un tumor, o una parte del mismo, que comprende al menos 6 aminoácidos consecutivos del antígeno asociado a un tumor tal como se define en (a), y (v) complejos aislados entre un antígeno asociado a un tumor o una parte del mismo que comprende al menos 6 aminoácidos consecutivos del antígeno asociado a un tumor tal como se define en (a), y una molécula de HLA, en la cual el antígeno asociado a tumor presenta una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo compuesto por: (a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico según SEQ ID NO: 9 del listado de secuencias, y (b) un ácido nucleico que presenta al menos 80% de identidad de los nucleótidos con el ácido nucleico de (a).

Description

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intercambio de un aminoácido por otro, en cuyo caso ambos aminoácidos se listan en el mismo grupo a continuación:
1.
Residuos pequeños, alifáticos, no polares o ligeramente polares: Ala, Ser, Thr (Pro, Gly)
2.
Residuos cargados negativamente y sus amidas: Asn, Asp, Glu, Gln
3.
Residuos cargados positivamente: His, Arg, Lys
4.
Residuos grandes alifáticos, no polares: Met, Leu, Ile, Val (Cys)
5.
Residuos grandes aromáticos: Phe, Tyr, Trp.
Tres residuos se ponen entre paréntesis debido a su papel particular para la arquitectura de la proteína. Gly es el único residuo sin una cadena lateral por lo tanto confiere flexibilidad a la cadena. Pro tiene una geometría inusual que restringe gran medida la cadena. Cys puede formar un puente de disulfuro.
Las variantes de aminoácidos descritas antes pueden prepararse fácilmente con la ayuda de técnicas de síntesis de péptido conocidas tales como, por ejemplo, síntesis en fase sólida ("Solid Phase Synthesis") (Merrifield, 1964) y procedimientos similares, o mediante manipulación de ADN recombinante. Las técnicas para introducir mutaciones de sustitución en sitios predeterminados al ADN que tiene una secuencia conocida o parcialmente conocida son bien conocidas y comprenden mutagénesis M13, por ejemplo. La manipulación de las secuencias de ADN para preparar proteínas que tienen sustituciones, inserciones o supresiones se describe detalladamente, por ejemplo, en Sambrook et. al. (1989).
"Derivados" de proteínas o de polipéptidos también comprenden de acuerdo con la invención sustituciones, supresiones y/o adiciones individuales o múltiples, de moléculas cualesquiera que estén asociadas con la enzima, tales como carbohidratos, lípidos y/o proteínas o polipéptidos. Además, el término "derivado" también se extiende a todos los equivalentes químicos funcionales de dichas proteínas o polipéptidos.
De acuerdo con la invención, una parte o fragmento de un antígeno asociado a un tumor tiene una propiedad funcional del polipéptido del cual se ha derivado. Tales propiedades funcionales comprenden la interacción con anticuerpos, la interacción con otros polipéptidos o proteínas, el enlazamiento selectivo de ácidos nucleicos y una actividad enzimática. Una propiedad particular es la capacidad de formar un complejo con HLA y, dado el caso, generar una respuesta inmune. Esta reacción inmune puede basarse en la estimulación de células T citotóxicas o auxiliares. Una parte o un fragmento de un antígeno asociado a un tumor de la invención comprenden preferiblemente una secuencia de al menos 6, principalmente de al menos 8, de al menos 10, de al menos 12, de al menos 15, de al menos 20, de al menos 30 o de al menos 50 aminoácidos continuos del antígeno asociado a un tumor. Una parte o un fragmento del antígeno asociado un tumor es preferiblemente una parte del antígeno asociado a un tumor que corresponde a la porción de no-membrana, principalmente a la fracción extracelular del antígeno o quedan comprendidos por esta.
Una parte o un fragmento de un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor se refiere, de acuerdo con la invención, a la parte del ácido nucleico que codifica al menos el antígeno asociado a un tumor y/o a una parte
o un fragmento de dicho antígeno asociado un tumor tal como se ha definido antes. Preferiblemente, una parte o un fragmento de un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor es aquella parte que corresponde al marco de lectura abierta, principalmente tal como se indica en el listado de secuencias.
El aislamiento y la identificación de genes que codifican antígenos asociados a tumor también hacen posible el diagnóstico de una enfermedad caracterizada por expresión de uno o varios antígenos asociados a tumor. Estos procedimientos comprenden la determinación de uno o varios ácidos nucleicos que codifican un antígeno asociado a un tumor y/o la determinación de los antígenos asociados a tumor, codificados y/o de péptidos derivados de estos. Los ácidos nucleicos pueden determinarse de la manera convencional, incluso mediante reacción en cadena de polimerasa o hibridación con una sonda etiquetada. La hibridación de antígenos asociados a tumor o de péptidos derivados de estos puede efectuarse mediante un cribado de antisueros de pacientes con respecto de su reconocimiento del antígeno/o de los péptidos. También puede efectuarse mediante un cribado de células T del paciente para especificidad por el correspondiente antígeno asociado a tumor.
La presente invención también hace posible el aislamiento de proteínas que se enlazan a antígenos asociados a tumor, tal como se han descrito aquí, incluidos anticuerpos y contrapartes celulares de enlace de los antígenos asociados a tumor.
La divulgación también se refiere en determinadas formas de realización a polipéptidos "dominantes negativos" que se derivan de antígenos asociados a tumor. Un polipéptido dominante negativo es una variante de proteína inactiva que por medio de la interacción con la maquinaria celular desplaza una proteína activa de su interacción con la maquinaria celular o que compite con la proteína activa por lo cual se reduce el efecto de la proteína activa. Por
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caso al menos un acierto en la base de datos EST, en cuyo caso la cantidad de los aciertos en los casos individuales fue más de 1000.
A continuación, el origen específico del tejido de la biblioteca de ADNc fundamental, así como el nombre de la biblioteca, fueron determinados para cada uno de estos aciertos. Los tejidos que resultaron de esto se dividieron en cuatro grupos diferentes que iban desde órganos dispensables (grupo 3) hasta órganos absolutamente esenciales (grupos 0). Otro grupo, el grupo 4, fue formado por todas las muestras que habían sido obtenidas de tejido canceroso. La distribución de aciertos en los cinco grupos fue registrada en una tabla que se clasificó de acuerdo con la mejor proporción de la suma de los grupos 3 y 4 frente a la suma de los grupos 0-2. En tal caso, aquellos ARNms cuyos aciertos de EST provenían exclusivamente de tejido canceroso alcanzaron una posición en la cima, seguidos por aquellos que pueden encontrarse adicionalmente también en tejidos de órganos dispensables del grupo 3.
Puesto que las transcripciones determinadas en la primera estrategia y las proteínas correspondientes son primero constructos hipotéticos, se usaron otros criterios de filtro con la intención de probar la existencia real de los ARNms y por consiguiente también de las proteínas. Para este propósito, cada ARNm fue comparado con el locus génico predicho. Sólo aquellas transcripciones que tienen al menos un proceso de corte y empalme, es decir que se distribuyen sobre al menos 2 exones, fueron usados para análisis más extensos.
La aplicación secuencial de todos los filtros mencionados condujo a los antígenos asociados a tumor de la invención que pueden considerarse accesibles a nivel extracelular, debido a un dominio predicho de transmembrana y a la topología relacionada con esta. El perfil de expresión derivado de los datos de EST indica en todos los casos una expresión específica de cáncer que a lo sumo puede extenderse todavía a los órganos dispensables.
Ejemplo 2:
Estrategia de validación de los antígenos asociados a tumor, identificados por medio de análisis in silico
Para utilizar las dianas para propósitos inmunoterapéuticos (terapia anticuerpo por medio de anticuerpos monoclonales, vacunación, estrategias terapéuticas mediadas por receptor de célula T; cf. EP-B-0 879 282) u otras estrategias direccionadas a una diana (compuestos pequeños, ARNsi, etc.) en la terapia cancerosa, así como también para problemas diagnósticos, la validación de las dianas identificadas de acuerdo con la invención es de importancia central. En este caso la validación se efectúa mediante análisis de expresión a niveles tanto de ARN como también de proteína.
1. Estudio de la expresión de ARN
La primera validación de los antígenos tumorales identificados se efectúa con ayuda de ARN que se ha obtenido de diferentes tejidos o de líneas celulares específicas para un tejido. Debido a que el patrón de expresión diferencial de tejido sano en comparación con tejido tumoral tiene una importancia decisiva para la aplicación terapéutica más tarde, la caracterización de los genes diana se efectúa preferiblemente con ayuda de estas muestras de tejido.
El aislamiento de ARN total de las muestras de tejido nativo o de líneas celulares tumorales se efectúa con procedimientos que están estandarizados en la biología molecular. Por ejemplo, el aislamiento puede efectuarse con ayuda del kit RNeasy Maxi (Qiagen, No. de cat. 75162) de acuerdo con la instrucción del fabricante. Éste procedimiento de aislamiento se basa en el uso de isotiocianato de guanidinio como reactivo caotrópico. De manera alternativa, el aislamiento puede realizarse con fenol ácido (Chomczynski & Sacchi, Anal. Biochem. 162: 156-159, 1987). Después que se ha tratado el tejido por medio de isotiocianato de guanidinio, el ARN se extrae con fenol ácido y a continuación se precipita con isopropanol y se lleva a agua tratada con DEPC.
2-4 µg del ARN aislado de esta manera se transcriben a continuación a ADNc, por ejemplo por medio del Superscript II (Invitrogen) de manera correspondiente al protocolo del fabricante. El imprimado de la síntesis de ADNc se efectúa en este caso con ayuda de hexámeros aleatorios (por ejemplo Roche Diagnostics) de acuerdo con protocolos estándar del fabricante respectivo. Para control de calidad se amplifican los ADNcs con cebadores en 30 ciclos, usando cebadores específicos para el gen p53 que se expresa solamente muy poco. Solamente muestras de ADNc positivo p53 se usarán para los otros pasos de reacción.
Para análisis detallado de la diana, se realiza a base de un archivo de ADNc que ha sido aislado a partir de tejidos normales y tumorales así como de líneas celulares tumorales, un análisis de expresión por medio de PCR o de PCR cuantitativo (qPCR). Para este propósito se amplifican 0,5 µl de ADNc de la mezcla anterior con una polimerasa de ADN (por ejemplo 1 U de polimerasa de ADN HotStarTaq, Qiagen) de manera análoga a los protocolos del respectivo fabricante (volumen total de la mezcla: 25-50 µl). Además de la polimerasa, la mezcla de amplificación contiene 0,3 mM de dNTPs, regulador de pH de reacción (concentración final 1 x, dependiendo del fabricante de la polimerasa de ADN) y en cada caso 0,3 mM del forward específico del gen y cebadores inversos.
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