JP2007506417A - 診断および治療のための腫瘍関連細胞表面抗原の同定 - Google Patents
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Abstract
Description
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、からなる群から選択される核酸によってコードされるアミノ酸配列を有する。
-異なる転写開始部位の利用
-さらなるエクソンの利用、
-1または2あるいはそれ以上のエクソンの完全な、または不完全なスプライシング、
-突然変異により変化したスプライス制御配列(欠失または新規の供与/受容配列の生成)、
-イントロン配列の不完全な除去。
(i)腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)該腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)該腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および
(iv)腫瘍関連抗原のペプチドエピトープとMHC分子との単離複合体、
からなる群から選択される1または複数の成分を含む。一実施態様において、剤は、MHC分子と異なる腫瘍関連抗原からのペプチドエピトープとの複合体の量を各々選択的に増加させる2以上の剤を含んでおり、この少なくとも1つが本発明によって同定される腫瘍関連抗原である。
(i)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体、
(iv)本発明によって同定される腫瘍関連抗原をコードする核酸と特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および
(vi)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との単離複合体、
からなる群から選択される1または複数の成分を含む医薬組成物に関連する。
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、からなる群から選択される核酸によってコードされるタンパク質またはポリペプチドに関する。好ましい実施態様において、本発明は、配列表の配列番号 2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280 から 308、310からなる群から選択されるアミノ酸配列、その部分またはその誘導体配列を含むタンパク質またはポリペプチドに関する。
本発明に従って、腫瘍細胞において選択的または異常に発現し、腫瘍関連抗原である遺伝子が記載される。
(ii)核酸において通常みられない化学基がオリゴヌクレオチドに共有結合している。
好ましい合成インターヌクレオシド結合は、ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、ホスホロジチオエート、リン酸エステル、アルキルホスホノチオエート、ホスホラミダイト、カーバメート、カーボネート、ホスフェートトリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステルおよびペプチドである。
1.小さな脂肪族、非極性またはわずかな極性残基:Ala、Ser、Thr(Pro、Gly)
2.陰性荷電残基およびそのアミド:Asn、Asp、Glu、Gln
3.陽性荷電残基:His、Arg、Lys
4.大きな脂肪族、非極性残基:Met、Leu、Ile、Val(Cys)
5.大きな脂肪族残基:Phe、Tyr、Trp。
材料および方法
用語"イン・シリコ"および"電子工学”とは、単に、データベースに基づく方法を利用することを意味し、研究室的実験過程をシュミレーションするのにも用いられる。
腫瘍関連抗原を同定するためのデータ検索を基にしたストラテジー
本発明に従って、公共のヒトタンパク質および核酸データベースを、細胞表面上で到達し得る癌特異的抗原に関してスクリーニングした。可能であれば、全てのタンパク質を分析するための高処理方法と共に、それについて必要とされるスクリーニング基準の定義が、このストラテジーの中心的役割を形成する。
イン・シリコ分析によって同定された腫瘍関連抗原を確認するストラテジー
該標的を、免疫療法目的(モノクローナル抗体、ワクチン化、T細胞レセプター介在治療法、を用いる抗体治療;cf. EP B 0 879 282)のための標的、または癌治療治療において、また診断上の問題のための他の標的化アプローチ(小分子化合物、siRNA等)を利用するために、本発明に従って同定される該標的の確認は、中心的重要なことである。この関連において、検証は、RNAおよびタンパク質レベルの両方で発現分析により実施される。
同定される腫瘍抗原は、種々の組織または組織特異的細胞系から得るRNAにより、まず評価される。健常組織を腫瘍組織と比較した示差発現パターンは、二次的治療用途のために決定的な重要性に関するものであるので、該標的遺伝子はこれらの組織サンプルを用いて特徴分析されるのが好ましい。
腫瘍抗原の別の特性分析を必要とする完全な標的遺伝子は、一般の分子物学的方法(例えば、"Current Protocol in Molecular Biology", John Wiley & Sons Ltd., Wiley InterScience)に従ってクローニングした。標的遺伝子をクローニングするか、またはその配列を分析するために、該遺伝子を、まずプルーフリーディング機能(例えば、pfu、Roche Diagnostics)を有するDNAポリメラーゼによって増幅した。次いで、該アンプリコンを、クローニングベクター中に標準的方法によってライゲートした。陽性クローンを、配列分析によって同定し、次に予測プログラムおよび既知のアルゴリズムにより分析した。
本発明に従って見出された多くの遺伝子(特に、RefSeqXMドメインからのものである)から、完全長の遺伝子のクローニング、オープン・リーディング・フレームの決定およびタンパク質配列の推理および分析を必要とする遺伝子を新たに発見した。完全長配列をクローニングするために、我々は、cDNAエンドの急速な増幅および遺伝子特異的プローブを用いるcDNA発現ライブラリーのスクリーニングのための一般プロトコール(Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboraory Manual, 2nd edition (1989), Cold Spring Harbor Laboraory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.)を用いた。
本発明によって同定される腫瘍関連抗原は、例えば抗体を用いることによって分析される。本発明は、抗体に関する診断上または治療上の使用をさらに含む。抗体は、元々のおよび/または変性状態(Anderson et al., J. Immunol. 143: 1899-1904, 1989; Gardsvoll, J. Immunol. Methods 234: 107-116, 2000; Kayyem et al., Eur. J. Biochem. 208: 1-8,1992; Spiller et al., J. Immunol. Methodss 224: 51 60,1999)においてタンパク質を認識し得る。
動物種(例えば、ウサギ、マウス)を、所望の標的タンパク質の最初の注射により免疫化する。免疫原に対する動物の免疫応答を、所定の時間内での(先の免疫化の約2−4週間後)2回目または3回目の免疫化によって増強し得る。様々な所定の時間後に(最初の採血は4週間後、次いで約2週間毎に計5回までの採血)、血液を動物から採取し、免疫血清を得た。この方法で採取した免疫性血清は、フロー・サイトメトリー、免疫蛍光または免疫組織化学により、ウェスタン・ブロッティングにおける標的タンパク質を検出し、分析され得るのに使用し得るポリクローナル抗体を含む。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術(技術詳細:"Monoclonal antibodies: A Practical Approach" by Philip Shepherd, Christopher Dean ISBN 0 19 963722 9; " Antibodies: A Laboratory Manual" by Ed Harlow, David Lane ISBN: 0 87 9693142, "Using antibodies: A Laboratory Manual: Portable Protocol NO" by Edward Harlow, David Lane, Ed Harlow ISBN: 0 87 9695447)の助けにより伝統的に産生される。使用する新しい方法は"SLAM"技術である。ここでは、B細胞は全血から単離され、該細胞がモノクローナルを作成する。次いで、単離B細胞の上清を、その抗体特異性について分析する。ハイブリドーマ技術とは対照的に、抗体遺伝子の可変領域を、1細胞のPCRによって増幅し、適当なベクターにクローニングした。この方法において、モノクローナル抗体の産生が促進される(de Wildt et al., J. Immunol. Methods 207:61-67,1997)。
上記した通りに産生され得る抗体を使用して、標的タンパク質について多くの重要な説明をなす。標的タンパク質の評価に関する下記分析は特に有用である:
細胞培養に基づくアッセイ、次いでウェスタン・ブロッティングは、抗体が所望の標的タンパク質にのみ特異的に結合するという事実を証明するために最も適当である(様々なバリエーションが例えば"Current Protocol in proteinas chemistry", John Wiley & Sons Ltd., Wiley InterScienceに記載されている)。これを示すために、細胞に、強力な真核生物プロモーター(例えば、サイトメガロウイルスプロモーター;CMV)の制御下の標的タンパク質に対するcDNAで形質転換した。広範で多様な方法(例えば、エレクトロポーレーション、リポソームを基にした形質転換、リン酸カルシウム沈殿)が、cDNAを用いる細胞系の形質転換について十分確立されている(例えば、Lemoine et al., Methods Mol. Biol. 75: 441-7,1997)。あるいは、標的遺伝子を内因的に発現する細胞系を使用することも可能である(標的遺伝子特異的RT−PCRを介する検出)。コントロールとして、理想的な場合においては、相同遺伝子を実験においてトランスフェクトし、以下のウェスタン・ブロッティングにおいて分析する抗体の特異性を確認することができる。
様々な方法を使用して、イン・シリコアプローチで同定された標的タンパク質の膜局在性を確認する。上記抗体を用いる重要かつ十分に確立された方法は、免疫蛍光(IF)である。この目的のために、標的タンパク質(RT−PCRによるRNAまたはウェスタン・ブロッティングによるタンパク質の検出)を合成するか、またはプラスミドDNAを用いて形質転換した樹立細胞系の細胞が利用される。広範で多様な方法(例えば、エレクトロポーレーション、リポソームを基にした形質転換、リン酸カルシウム沈殿)は、DNA(例えば、Lemoine et al., Methods Mol. Biol. 75: 441 7,1997)による細胞系の形質転換のために十分確立されている。細胞に形質転換されたプラスミドは、免疫蛍光において、非修飾タンパク質をコードするかあるいは標的タンパク質に様々なアミノ酸マーカーを結合させうる。主要マーカーは、例えば、蛍光性の様々な蛍光形態にある緑色蛍光タンパク質(GFP)、6−12個のアミノ酸の短いペプチド配列であって、それに対する高い親和性および特異的抗体が利用し得るもの、あるいはそのシステイン特異的蛍光物質(Invitrogen)を介して結合し得る短いアミノ酸配列Cys−Cys−X−X−Cys−Cysである。標的タンパク質を合成する細胞は、例えばパラホルムアルデヒドやメタノールを用いて固定される。該細胞は、その後所望により界面活性剤(例えば、0.2% Triton X 100)とのインキュベーションによって透過性となる。次いで、細胞を標的タンパク質または結合マーカーの1つに対する一次抗体とともにインキュベートする。洗浄工程後、混合物を、一次抗体に結合する蛍光マーカー(例えば、フルオレセイン, Texas Red, Dako)と結合した二次抗体と共にインキュベートする。この方法で標識した細胞を、次いでグリセロールで被覆し、製造者説明書に従って蛍光顕微鏡により分析する。この場合、特異的蛍光発光は、用いる物質に応じた特異的励起によって達成される。通常、この分析により、標的タンパク質の確実な局在性が認められ、抗体の質および標的タンパク質は、標的タンパク質に加えて、その局在が既に文献に記載されている結合したアミノ酸マーカーまたはその他のマーカータンパク質の染色をする二重染色によって確認される。GFPおよびその誘導体は、特定のケースを示しており、直接励起可能であり、それ自体蛍光を発する。界面活性剤の使用を通じて制御され得る膜透過性は、免疫原性エピトープが細胞の内側または外側のいずれに位置づけらているかを免疫蛍光において示すことができる。このようにして、選択されたタンパク質の予測は実験的に支持される。一方、別の可能性は、フロー・サイトメトリーにより細胞外ドメインを検出することである。この目的のために、細胞は非透過性条件下(例えば、PBS/Na アジド/2% FCS/5mM EDTAを用いて)で固定され、製造者指示書に従ってフローサイトメーターにて分析される。細胞外エピトープのみが、この方法で分析されるべき抗体によって認識され得る。免疫蛍光との差違は、例えばヨウ化プロピジウムまたはトリパンブルーを用いて死細胞と生存細胞とを区別できること、すなわち偽陽性の結果を避けることである。
(1)腫瘍および正常組織における標的タンパク質の量の算出を可能とすること、
(2)どの程度の多くの腫瘍および健常組織における細胞が標的遺伝子を合成するかを分析すること、および
(3)標的タンパク質が検出し得る組織における細胞タイプ(腫瘍または健常細胞)を規定すること。一方、標的遺伝子のタンパク質の量は、デジタルカメラおよび適当なソフトウェア(例えば、Tillvision, Till-photonics, Germany)を用いる組織免疫蛍光によって定量化され得る。この技術は、頻繁に出版されており、そのため、染色の詳細および顕微鏡は、例えば以下にみることができる:"Diagnostic Immunohistochemistry" by David J., MD Dabbs ISBN: 0 44 3065667またはin "Microscopy, Immunohistochemistry, and Antigen Retrieval Methods: For Light and Electron Microscopy" ISBN: 0 30 6467704。抗体の特性により、有意な結果を得るために様々なプロトコールが使用されるべきであることに留意すべきである(一例を下記にしめす)。
二次的タンパク質修飾、例えば、N−およびO−グリコシル化またはミリストイル化などは、免疫原性エピトープへの接近の可能性を損なうかまたは完全に防ぎ、そのため抗体治療の効力に疑問を呼ぶ。さらに、二次修飾のタイプと量が、正常組織および腫瘍組織において異なることを示している(例えば、Durand & Seta, 2000; Clin. Chem. 46: 795-805; Hakomori, 1996; Cancer Res. 56: 5309-18)。それ故に、これらの修飾の分析は、抗体の治療的成功に重要である。潜在的な結合部位は、特異的アルゴリズムによって予測され得る。
標的分子の機能は、その治療有用性については重要である。これは、機能分析が治療上利用し得る分子の特性分析における重要成分であるからである。機能分析は、細胞培養実験の細胞において、または他のイン・ビボ動物モデルにより行い得る。これは、変異による標的分子の遺伝子のスイッチ・オフ(ノックアウト)、あるいは細胞または生物体への標的配列の挿入(ノックイン)のいずれかを包含する。このように、まず分析されるべき(機能損失)遺伝子機能を損失するやり方によって、細胞コンテクストにおいて機能修飾を分析することが可能である。第二のケースにおいて、分析される遺伝子の添加によって生じた修飾は、分析され得る(機能獲得)。
トランスフェクション
機能獲得を分析するために、標的分子の遺伝子を細胞に移入すべきである。この目的のために、標的分子を合成し得る細胞を、DNAで形質転換する。通常、本明細書中標的分子の遺伝子は、強力な真核生物プロモーター(例えば、サイトメガロウイルスプロモーター;CMV)の下に存在する。広範で多様な方法(例えば、エレクトロポーレーション、リポソームを基にしたトランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿)は、DNAにより細胞系を形質転換するために十分確立されている(例えば、Lemoine et al., Methodd Mol. Biol. 75: 441-7,1997)。遺伝子を、一過的に、ゲノムを組み込まずに、あるいは安定に、ゲノムを組み込んで、例えばネオマイシン選択後にいずれかを合成し得る。
細胞中の標的分子の完全な機能損失を誘導し得る標的遺伝子の発現の阻害は、RNA干渉(siRNA)技術によって生じ得る(Hannon, GJ. 2002. RNA. Nature 418: 244 51; Czauderne et al. 2003. Nucl. Acid Res. 31: 670 82)。この目的のために、細胞を、標的分子に特異的である、約20−25のヌクレオチド長の短い二本鎖RNA分子で形質転換した。次いで、酵素的方法により、標的遺伝子の特異的RNAの分解を生じ、このため標的タンパク質の機能阻害を生じ、この結果、標的遺伝子が分析可能となる。
細胞増殖を分析するための多様な方法は、確立されており、様々な会社により商業的に供給されている(例えば、Roche Diagnostics, Invitrogen; アッセイ方法の詳細は、多くの適用プロトコールで説明されている)。細胞培養実験における多くの細胞は、単に計測することによって、または細胞の代謝活性を測定する比色分析アッセイ(例えば、wst1、Roche Diagnostics)によって決定され得る。代謝アッセイ方法では、酵素マーカーを介して直接実験で細胞の数を測定する。細胞増殖は、DNA合成の速度を分析することによって直接測定され得る、例えばブロモデオキシウリジン(BrdU)を添加することによって、結合したBrdU特異的抗体を介して比色分析的に検出される。
細胞アポトーシスおよび細胞毒性を検出するための多数のアッセイ系は利用できる。この決定的な特徴は、不可逆的であり、細胞の確実な死を生じる、具体的な酵素依存性のゲノムDNAのフラグメント化である。これらの特定のDNAフラグメントを検出する方法は、市販購入し得る。利用し得る別の方法は、組織片中の壊れたDNA一本鎖を検出できるTUNELアッセイである。細胞毒性は、細胞の生存状態のマーカーとして機能する細胞透過性の変化により主に検出される。これは、一方、細胞培養上清中の細胞内で通常見出され得るマーカーの分析を包含する。他方で、インタクト細胞によって吸収されない染色マーカーの吸収性を分析することも可能である。最もよく知られた染色マーカーの例は、トリパンブルーおよびヨウ化プロピジウムであり、一般的な細胞内マーカーは、上清中で酵素的に検出されうる乳酸脱水素酵素である。多様な市販製造会社(例えば、Roche Diagnostics, Invitrogen)の様々なアッセイ系が利用できる。
細胞の遊走能力を、特異的遊走アッセイで、好ましくは、Boyden チャンバー(Corning Costar) (Cinamon G., Alon R. J. Immunol. Methods. 2003 Feb; 273(1-2):53-62; Stockton et al. 2001.Mol. Biol.Cell. 12: 1937-56)を用いて分析した。この目的のために、細胞を特異的な孔サイズを有するフィルター上で培養した。遊走し得る細胞は、このフィルターを通って、別の培養容器に遊走し得る。次いで、顕微鏡分析の後、標的分子の機能獲得または機能損失によって誘導された遊走挙動に関する起こり得る変化を判定することができる。
標的遺伝子機能を分析するための細胞培養実験の可能な別法は、動物モデルでのイン・ビボ実験では複雑とされる。細胞を基にした方法と比較すると、これらのモデルデルは、全生物の中で、唯一検出し得る欠陥のある進化または疾病を検出し得る利点を持つ。ヒトの疾患について複数のモデルは現在利用できる(Abate-Shen & Shen. 2002.Trends in Genetics S1-5; Matsusue et al. 2003.J. Clin. Invest. 111:737-47)。様々な動物モデル、例えば酵母、線虫またはゼブラダニオ(zebra fish)が集中して特徴分析されてきた。しかし、その他の種よりも好ましいモデルは、哺乳動物モデル、例えばマウス(Mus musculus)であり、それらがヒトの事象内において生物学的過程を再現する最良の可能性を与えるためである。一方、マウスについて、新規遺伝子をマウスのゲノムに組み込むトランスジェニック法が、近年確立されてきた(機能獲得;Jegstrup I. et al. 2003. Lab Anim. 2003 Jan.; 37(1):1−9)。一方、別法としては、マウスゲノム中の遺伝子をスイッチ・オフし、そうして所望の遺伝子の機能喪失を誘導する(ノックアウトモデル、機能喪失;Zambrowicz BP & Sands AT. 2003.Nat. Rev. Drug Discov. 2003 Jan; 2(1):38-51; Niwa H. 2001.Cell Struct. Funct. 2001 Jun; 26(3):137-48); 技術詳細は数多く出版されてきた。
配列番号:1(核酸配列)は、染色体6(6q26-27)上の新規遺伝子によってコードされており、推定タンパク質配列(配列番号:2)を示す。この遺伝子座の別のオープン・リーディング・フレームは、推定タンパク質配列の配列番号:268をコードする配列番号:267である。両タンパク質の配列は、以前から既知のタンパク質との相同性をしめさなかった。
配列番号:5(核酸配列)は、染色体11(11q12.1)上の新規遺伝子によってコードされ、推定タンパク質配列(配列番号:6)を示す。この遺伝子座の別のオープン・リーディング・フレームは、推定タンパク質配列の配列番号:270をコードする配列番号:269である。両タンパク質配列は、以前から既知のタンパク質との相同性を示さない。
遺伝子座LOC203413(核酸配列:配列番号:9;アミノ酸配列:配列番号:10)の遺伝子またはタンパク質は、X染色体(Xq24)上の遺伝子であり、これまで特徴分析されていなかった。トランスメンブレンドメインの他に、別の機能的モチーフをもたずおよび以前から既知のタンパク質とは相同性でない。
遺伝子LOC90625(核酸配列:配列番号13)は、以前に分析されていない染色体21(21q22.3)上の遺伝子である。それは、以前から既知のタンパク質と相同ではないが、トランスメンブレンドメインを有するタンパク質(アミノ酸配列:配列番号:14)をコードする。
特に、LOC90625の細胞外ドメインは、特にモノクローナル抗体の標的構造として本発明に従って利用され得る。該構造は、例えば1−19(配列番号:287)または他のアミノ酸40−160(配列番号:288)であってもよい。LOC203413特異的抗体を、配列番号:289および290のペプチドを用いて産生した。
染色体10 (10q24)上に位置するFAM26A遺伝子(配列番号17:NM_182494)は、配列番号:18(NP_872300)の遺伝子産物をコードする。FAM26Aは、いくつかのトランスメンブレンドメインを有し、N−グリコシル化モチーフがアミノ酸位置142に位置づけられる。推定タンパク質配列はPMP/クラウジンファミリーとわずかに相同性を示す。
配列番号:22のタンパク質をコードする該遺伝子セマホリン(semaphorin)5B(SEMA5B;配列番号:21)は、染色体3(3q21.1)上に位置する。SEMA5Bは、トランスメンブレンタンパク質のタイプIであり、セマホリンのファミリーに属する。
SEMA5B(aa 20-1035;配列番号:296)の細胞外ドメイン、特に、本発明に従って、抗体の標的構造として利用され得る。SEMA5Bは、トランスメンブレンドメインタンパク質(TM aa 1035-1057)のタイプIであり、そのC末端は、細胞の内側に位置づけられた(aa 1058-1151)。SEMA5B−特異的抗体を、配列番号:297および298のペプチドを用いることによって産生した。
タンパク質GBJ5(核酸配列:配列番号:25;アミノ酸配列:配列番号:26)は、コネクシンファミリーのメンバーである。該遺伝子は、2つのエクソンを含み、染色体1(1p35.1)上に位置している。推定アミノ酸配列は、273のアミノ酸のタンパク質をコードする。コネクシンは、小さな細胞質分子、イオンおよび二次的トランスミッターを交換するために使用され、こうして個々の細胞を互いにコミュニケートできる個々の細胞を可能にし得る"ギャップ・ジャンクション"を介した細胞-細胞接触において重要な機能を持っている。ギャップ・ジャンクションは、膜チャンネルを形成するいくつかのコネクシンサブユニットからなる。コネクシンの11の異なるメンバーが、現在までに説明されており、この全てのものは染色体1上の遺伝子クラスターに位置づけられる(Richard, G.; Nature Genet. 20: 366-369,1998)。GBJ5は、4つのトランスメンブレンドメインを有する、タンパク質のNおよびC末端が細胞の内側に位置づけられる。
遺伝子KLK5(配列番号:29)およびその翻訳産物(配列番号:30)は、カリクレインファミリー、非常に異なる生理学的機能を有するセリンプロテアーゼのグループのメンバーである。該遺伝子は、染色体19(19q13.3-13.4)上に位置し、セリンプロテアーゼをコードする。KLK5は、前駆体として合成され、単層角質層におけるタンパク質分解によって活性化される(Brattsand, M et al; J. Biol. Chem. 274:1999)。活性なプロテアーゼ(aa 67-293)が分泌され、皮膚の落屑(desquamation)の過程に関与する。プロペプチド(aa 30−67)が残り、トランスメンブレンドメイン(aa 1−29)を介して細胞表面に結合する(Ekholm, E et al; Jour Investigative Dermatol, 114; 2000)。
LOC352765遺伝子座は、染色体9(9q34.12)上に位置づけられる。遺伝子(配列番号:33)は、配列番号:34の遺伝子産物をコードする。LOC352765タンパク質は、N末端でトランスメンブレンドメインを有する。仮定したタンパク質は、以前から既知のタンパク質との相同性を示さない。
遺伝子SVCT1(配列番号:37)は、染色体7(7q33)上に位置し、配列番号:8の遺伝子産物をコードする。SVCT1タンパク質は、4つのトランスメンブレンドメインを有し、以前に知られたタンパク質に対し相同性を示さない。
LOC199953遺伝子座(核酸配列:配列番号:41;アミノ酸配列:配列番号:42)の遺伝子またはタンパク質は、染色体1(1q36.22)上に位置づけられる。タンパク質は、いくつかのトランスメンブレンドメインを有する。この遺伝子座の別のオープン・リーディング・フレームは、その遺伝子産物配列番号:272を有する配列番号:271、および対応する遺伝子産物配列番号:274を有する配列番号:273である。それ以外の仮定タンパク質は、以前に知られるタンパク質ドメインに対して相同を示さない。
本発明に従って、LOC199953の細胞外ドメインは、抗体の標的構造として利用され得る。
LOC203562 遺伝子座の遺伝子 TMEM31(配列番号45)は染色体X(Xq22.2) 上に位置する。この遺伝子は配列番号46のタンパク質をコードする。このタンパク質は2つのトランスメンブレンドメインを有し、あるいは以前から既知のタンパク質に対し相同性を示さない。
細胞外TMEM31ドメインを抗体の標的構造として、本発明に従って使用できる。
FLJ25132遺伝子/タンパク質(核酸配列:配列番号49、アミノ酸配列:配列番号50) は染色体17(17q25.3)上に位置する。FLJ25132 はトランスメンブレンドメインを有し、あるいは以前から既知のタンパク質に対し相同性を示さない。
細胞外FLJ25132ドメインを抗体の標的構造として、本発明に従って使用できる。
遺伝子座 (対応のコードされる遺伝子および遺伝子産物で)、LOC143724、LOC284263、LOC283435および LOC349260は、その類似のプロファイルの故に結合している。
全タンパク質がトランスメンブレンドメインを有し、加えて、以前から既知のタンパク質に対しいかなる相同性も示さない。
4遺伝子の細胞外ドメインを抗体の標的構造として、本発明に従って使用し得る。
配列番号57の配列は、染色体1上の遺伝子から誘導され(1p21.3)、配列番号58のタンパク質配列をコードする。配列番号277は、その遺伝子産物、配列番号278で、この遺伝子座の別の転写物を提示する。このトランスメンブレンタンパク質は、以前から既知のタンパク質に対していかなる相同性も示さない。
配列番号58の配列を抗体の標的構造として、特に、細胞外に位置するアミノ酸20-38および90-133でもって、本発明に従って使用し得る。
配列番号61の配列は、染色体17上のLOC119395遺伝子座に存在し(17q25.3)、配列番号62の遺伝子産物をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、以前から既知のタンパク質に対していかなる相同性も示さない。
細胞外LOC119395ドメイン(アミノ酸44-129)を抗体の標的構造として、本発明に従って使用し得る。
染色体13上のLOC121838遺伝子座に位置し(13q14.11)、配列番号65の該転写物をもつ遺伝子は、配列番号66の遺伝子産物をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、以前から既知のタンパク質に対していかなる相同性も示さない。
細胞外LOC121838ドメインを抗体の標的構造として、本発明に従って使用し得る。
染色体11上のLOC221103遺伝子座に位置し(11q12.3)、配列番号69の転写物をもつ遺伝子は、配列番号70の遺伝子産物をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、以前から既知のタンパク質に対していかなる相同性も示さない。
細胞外LOC221103ドメインを抗体の標的構造として、本発明に従って使用し得る。
染色体10上のLOC338579遺伝子座に位置し(10q11.21)、配列番号73の転写物をもつ遺伝子は、配列番号74の遺伝子産物をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、以前から既知のタンパク質に対していかなる相同性も示さない。
細胞外LOC338579ドメインを抗体の標的構造として、本発明に従って使用し得る。
染色体2上のLOC90342遺伝子座に位置し(2q11.2)、配列番号77の転写物をもつ遺伝子は、配列番号78の遺伝子産物をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、プロテインキナーゼC および様々なホスホリパーゼに保存されるカルシウム結合モチーフ(CalB) を含む。
LRFN1(配列番号81) は染色体19(19q13.2)に位置する遺伝子である。この遺伝子は配列番号82のタンパク質をコードする。該タンパク質は、トランスメンブレンドメインを有し、Myb DNA−結合ドメインおよび C2-タイプ・イムノグロブリン・ドメインに相同性を示す。
染色体7上のLOC285916遺伝子座に位置し(7p22.3)、配列番号85の該転写物をもつ遺伝子は、配列番号86の遺伝子産物をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、以前から既知のタンパク質に対していかなる相同性も示さない。
染色体17上 (17p13.2)の配列番号93のMGC71744遺伝子は、配列番号94の遺伝子産物をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、以前から既知のタンパク質に対していかなる相同性も示さない。
染色体19上のLOC342982遺伝子座に位置し(19p13.13)、配列番号97の転写物を有する遺伝子は、配列番号98のタンパク質をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、C-タイプ・レクチンの炭水化物結合ドメインに相同性を示す。
本発明に従って、健常組織および癌腫サンプル(サンプルのプール)における遺伝子特異的転写物の量を、LOC342982に特異的な定量的RT−PCR(プライマー対 配列番号99および100)を確立して、調べた。LOC342982特異的RNAは、分析した多くの正常組織で低レベルでのみ選択的に発現されるか、または発現が検出可能でなかった(図42)。一方、試験した腫瘍のほとんどすべてのクラスが、部分的に腫瘍特異的な過剰発現を示した。主に、膵臓、腎臓、肺および乳房の癌腫が LOC342982特異的RNAの非常に強い発現を示した(図42)。
染色体1上のLOC343169遺伝子座に位置し(1q44)、配列番号101の転写物を有する遺伝子 OR6F1は、配列番号102のタンパク質をコードする。OR6F1は、いくつかのトランスメンブレンドメインを有し、臭覚レセプターのファミリーに、すなわち G タンパク質結合レセプターの大きいファミリーに属する。
染色体6上のLOC340204遺伝子座に位置し(6p21.31)、配列番号105の該転写物を有する遺伝子は、配列番号106のタンパク質をコードする。該タンパク質はトランスメンブレンドメインを有する。さらに、該タンパク質は、"コリパーゼ(colipase)"ドメインに対して強い相同性を示す。膵臓リパーゼについてのコファクター機能はコリパーゼに由来する。配列番号279は、その遺伝子産物 配列番号280を持ち、該遺伝子座の別の転写物を示し、これは配列番号105の分離転写物およびスプライス変異体の両方であり得る。
染色体5上のLOC340067遺伝子座に位置し(5q22.3)、配列番号109の転写物を有する遺伝子は、配列番号110のタンパク質をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、他のタンパク質ドメインに対する相同性を示さない。
染色体18上のLOC342780遺伝子座に位置し(18q21.32)、配列番号309の転写物を有する遺伝子は配列番号310のタンパク質をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は、以前から詳しくは特性解明されていない多くのC. elegans タンパク質に存在するアシルトランスフェラーゼ・ドメインを含む。
配列番号113の配列を、染色体1(1q23.1)に位置する遺伝子から誘導する。この遺伝子は配列番号114のタンパク質をコードする。このトランスメンブレンタンパク質は臭覚7-トランスメンブレンレセプターのグループに対する相同性を示す。
C14orf37(配列番号 125)は、染色体14(14q22.3)に位置し、配列番号:126の遺伝子産物をコードする遺伝子である。このトランスメンブレンタンパク質は、以前から知られているタンパク質と相同性がないことを示した。
配列番号126の細胞外ドメインを本発明に従って、モノクローナル抗体の標的構造として使用できる。
ATP1A4遺伝子(配列番号129) は染色体1に位置する(1q21-23)。この遺伝子は配列番号130のタンパク質をコードする。ATP1A4は、8つのトランスメンブレンドメインをもつ内在性トランスメンブレンタンパク質であり、これはプラズマメンブレンに位置する。ATP1A4はタンパク質複合体の部分であり、N末端で提示されるナトリウム/カリウムATPaseの触媒性部分をもつ(Woo et al., J. 2000. Biol. Chem. 275, 20693-99)。ATP1A4は、カチオン ATPase ファミリーの多くの他の代表物に対して強い相同性を示す。
配列番号133-266の配列は33遺伝子(核酸配列、アミノ酸配列)であり、特異的RT−PCR反応について個別のPCRプライマーをもつ。全タンパク質が1以上のトランスメンブレンドメインをもつが、タンパク質ドメインに対する相同性についての情報はほとんどない。
Claims (114)
- 腫瘍関連抗原の発現または活性を阻害する剤を含む医薬組成物であって、該腫瘍関連抗原が、
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、医薬組成物。 - 腫瘍関連抗原を発現するか、異常に発現する細胞に対して選択的である腫瘍阻害活性を有する剤を含む医薬組成物であって、
該腫瘍関連抗原が、
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、医薬組成物。 - 剤が、細胞死の誘導、細胞増殖の低下、細胞膜への損傷またはサイトカインの分泌を引き起こす、請求項2記載の医薬組成物。
- 剤が、腫瘍関連抗原をコードする核酸と選択的にハイブリダイズするアンチセンス核酸である、請求項1または2記載の医薬組成物。
- 剤が腫瘍関連抗原に選択的に結合する抗体である、請求項1または2記載の医薬組成物。
- 剤が腫瘍関連抗原に選択的に結合する補体活性化抗体である、請求項2記載の医薬組成物。
- 投与された場合に、HLA分子と腫瘍関連抗原またはその部分との複合体の量を選択的に増加させる剤を含む医薬組成物であって、
該腫瘍関連抗原が、
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、医薬組成物。 - 請求項7に記載の医薬組成物であって、
剤が、
(i)腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分およびHLA分子との単離複合体、
からなる群から選択される1または複数の成分を含む、医薬組成物。 - 請求項1、2または7に記載の医薬組成物であって、
該剤が、各々の場合に異なる腫瘍関連抗原の発現または活性を選択的に阻害し、各々の場合に異なる腫瘍関連抗原を発現する細胞に選択的であるか、あるいは異なる腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との複合体の量を増加させる2以上の剤を含み、
少なくとも1つの該腫瘍関連抗原が、
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、医薬組成物。 - (i)腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体、
(iv)腫瘍関連抗原をコードする核酸と特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および
(vi)腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との間の単離複合体、
からなる群から選択される1または複数の成分を含み、
該腫瘍関連抗原が、
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、医薬組成物。 - (ii)の核酸が、発現ベクター中に存在する、請求項8または10いずれかに記載の医薬組成物。
- (ii)の核酸が、プロモーターに機能的に連結している、請求項8または10いずれかに記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が腫瘍関連抗原またはその部分を分泌する、請求項8または10いずれかに記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が、腫瘍関連抗原またはその部分に結合するHLA分子をさらに発現する、請求項8または10いずれかに記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が、HLA分子および/または腫瘍関連抗原またはその部分を組換え方法において発現する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が、HLA分子を内因的に発現する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が、抗原提示細胞である、請求項8、10、14または16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗原提示細胞が、樹状細胞、単球またはマクロファージである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が、非増殖性である、請求項8、10および13-18のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体が、モノクローナル抗体である、請求項5または10いずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体が、キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項5または10いずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体が、天然抗体のフラグメントである、請求項5または10いずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体が、治療薬または診断薬に結合している、請求項5または10いずれかに記載の医薬組成物。
- アンチセンス核酸が、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6-50の連続したヌクレオチドの配列を含む、請求項4または10に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物によって提供される腫瘍関連抗原またはその部分が、異常な量の該腫瘍関連抗原またはその部分を発現する細胞表面上のMHC分子に結合する、請求項8および10-13いずれかに記載の医薬組成物。
- 結合により細胞溶解性反応を引き起こし、および/またはサイトカイン放出を誘導する、請求項25記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容し得る担体および/またはアジュバンドをさらに含む、請求項1-26のいずれかに記載の医薬組成物。
- アジュバンドが、サポニン、GM-CSF、CpGオリゴヌクレオチド、サイトカインまたはケモカインである、請求項27記載の医薬組成物。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴付けられる疾病の処置に使用され得る、請求項1-28のいずれかに記載の医薬組成物。
- 疾病が癌である、請求項29記載の医薬組成物。
- 疾病が、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、胸部癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、食道癌、血液癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、脳腫瘍、または肺癌、リンパ腫、または神経芽細胞腫、肺腫瘍、胸部腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、腎細胞癌腫、頸部癌腫、結腸癌腫、または乳房癌腫(mammacarcinoma)または前記癌タイプまたは腫瘍の転移である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 該腫瘍関連抗原が、配列表の配列番号:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280から308、310からなる群から選択されるアミノ酸配列、その部分またはその誘導体を含む、請求項1-31のいずれかに記載の医薬組成物。
- 以下の検出を含む腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴付けられる疾病を診断する方法:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸の検出、および/または
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分の検出、および/または
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に対する抗体の検出、および/または
(iv)患者から単離された生物学的サンプル中の、腫瘍関連抗原またはその部分に特異的である細胞毒性またはヘルパーTリンパ球の検出、
ここで、該腫瘍関連抗原は以下の核酸からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸。 - 検出が、
(i)生物学的サンプルと、腫瘍関連抗原をコードする核酸またはその部分、腫瘍関連抗原またはその部分、抗体あるいは細胞毒性またはヘルパーTリンパ球に特異的に結合する剤とを接触させること、および
(ii)剤と、核酸またはその部分、腫瘍関連抗原またはその部分、抗体または細胞毒性またはヘルパーTリンパ球との複合体の形成を検出すること、
を含む、請求項33に記載の方法。 - 検出が、比較し得る正常な生物学的サンプルでの検出と比較される、請求項33または34に記載の方法。
- 疾病が2種類以上の腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴付けられ、検出が、該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分をコードする2種類以上の核酸の検出、該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分の検出、該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分に結合する2以上の抗体の検出、または2種類以上の腫瘍関連抗原に対して特異的な2以上細胞毒性またはヘルパーTリンパ球の検出を含む、請求項33-35のいずれかに記載の方法。
- 核酸またはその部分が、該核酸またはその部分に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いて検出される、請求項33-36いずれかに記載の方法。
- ポリヌクレオチドプローブが、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6-50個の連続したヌクレオチドの配列を含む、請求項37に記載の方法。
- 核酸またはその部分が、該核酸またはその部分を選択的に増幅することによって検出される、請求項33-36いずれかに記載の方法。
- 検出すべき腫瘍関連抗原またはその部分が、MHC分子との複合体にある、請求項33-36のいずれかに記載のいずれかに記載の方法。
- MHC分子がHLA分子である、請求項40に記載の方法。
- 腫瘍関連抗原またはその部分が、腫瘍関連抗原またはその部分に特異的に結合する抗体を用いて検出される、請求項33-36および40-41のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、該抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いて検出される、請求項33-36のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴付けられる疾病の、退行、経過または発病を判定するための方法であって、
ここで、該疾病に罹患しているか、または疾病に罹患していると疑われる患者からのサンプルを、
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸の量、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分の量、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体の量、および
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的である細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の量、
からなる群から選択される1または複数のパラメーターについて、モニタリングすることを含み、
該腫瘍関連抗原が、
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸,
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、方法。 - 第一の時点での第一サンプルのパラメーターと、第二の時点での別のサンプルのパラメーターとを測定することを含み、疾病の経過をこの2つのサンプルの比較により決定する、請求項44記載の方法。
- 疾病が2種類以上の腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴付けられ、モニタリングが以下をモニタリングすることを含む請求項44または45に記載の方法:
(i)2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分をコードする2以上の核酸の量、
(ii)2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分の量、
(iii)2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分と結合する2以上の抗体の量、および/または
(iv)該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体について特異的である、2以上の細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の量。 - 核酸またはその部分の量が、該核酸またはその部分に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いてモニターされる、請求項44-46のいずれかに記載の方法。
- ポリヌクレオチドプローブが、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6-50個の連続したヌクレオチド配列を含む、請求項47記載の方法。
- 核酸またはその部分の量が、該核酸またはその部分を選択的に増幅することによってモニターされる、請求項44-46のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍関連抗原またはその部分の量が、該腫瘍関連抗原またはその部分に特異的に結合する抗体を用いてモニターされる、請求項44-46のいずれかに記載の方法。
- 抗体の量が、抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いてモニターされる、請求項44-46のいずれかに記載の方法。
- 細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の量が、腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体を提示する細胞を用いてモニターされる、請求項44-46のいずれかに記載の方法。
- ポリヌクレオチドプローブ、抗体、タンパク質またはペプチドあるいは細胞が、検出し得る方法で標識される、請求項37-38、42、43、47-48および50-52のいずれかに記載の方法。
- 検出し得るマーカーが、放射性マーカーまたは酵素的マーカーである、請求項53に記載の方法。
- サンプルが体液および/または体組織を含む、請求項33-54のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾病の処置方法であって、請求項1-32のいずれかの医薬組成物を投与することを含み、
該腫瘍関連抗原が、
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、方法。 - 腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾病を処置、診断またはモニターする方法であって、ここで該腫瘍関連抗原またはその部分に結合し、治療薬または診断薬と結合した抗体を投与することを含み、
該腫瘍関連抗原が、
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、方法。 - 抗体がモノクローナル抗体である、請求項42、50または57いすれかに記載の方法。
- 抗体がキメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項42、50または57いずれかに記載の方法。
- 抗体が天然抗体のフラグメントである、請求項42、50または57いずれかに記載の方法。
- 以下の工程を含む、腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられている疾病に罹患している患者を処置する方法:
(i)該患者から免疫活性細胞を含有するサンプルを取出す工程、
(ii)該サンプルを、腫瘍関連抗原またはその部分に対する細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の産生に適する条件下で、該腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿出細胞と接触させる工程、および
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する細胞を溶解するのに適当な量の細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞を、患者に導入する工程、
ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸。 - 宿主細胞が、腫瘍関連抗原またはその部分に結合するHLA分子を組換え発現する、請求項61記載の方法。
- 宿主細胞が、腫瘍関連抗原またはその部分に結合するHLA分子を内因的に発現する請求項62記載の方法。
- 以下の工程を含む、腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾病に罹患している患者を処置する方法:
(i)該疾病に関連のある細胞によって発現される核酸を同定する工程、
ここで該核酸は、下記核酸からなる群から選択される:
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
(ii)宿主細胞を該核酸またはその部分を用いて形質転換する工程、
(iii)形質転換された宿主細胞を、該核酸の発現のために培養する工程、および
(iv)疾病に関連する患者の細胞に対する免疫応答を増加させるための適当な量で、該患者に宿主細胞またはその抽出物を導入する工程。 - 腫瘍関連抗原またはその部分を提示するMHC分子を同定する工程をさらに含み、該宿主細胞が同定されたMHC分子を発現し腫瘍関連抗原またはその部分を提示する、請求項64に記載の方法。
- 免疫応答がB細胞応答またはT細胞応答を含む、請求項64または65に記載の方法。
- 免疫応答が、腫瘍関連抗原またはその部分を提示する宿主細胞に特異的であるか、または腫瘍関連抗原またはその部分を発現する患者の細胞に特異的である細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の産生を含むT細胞応答である、請求項66に記載の方法。
- 宿主細胞が非増殖性である、請求項61-67のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾病を処置する方法であって、下記工程を含む方法:
(i)異常な量の腫瘍関連抗原のを発現する患者からの細胞を同定する工程、
(ii)該細胞のサンプルを単離する工程、
(iii)該細胞を培養する工程、および
(iv)該細胞に対する免疫応答を開始させるために適当な量で、該細胞を患者に導入する工程、
ここで該腫瘍関連抗原は以下の核酸からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸。 - 疾病が癌である、請求項33-69いずれかに記載の方法。
- 請求項1-32のいずれかに記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む、患者における癌の進行を阻害する方法。
- 腫瘍関連抗原が、配列表の配列番号:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280から308、310からなる群から選択されるアミノ酸配列、その部分またはその誘導体を含む、請求項33-71のいずれかに記載の方法。
- (a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸。 - 配列表の配列番号:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280から308、310からなる群から選択されるアミノ酸配列、その部分またはその誘導体を含むタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項73または74に記載の核酸を含む、組換えDNAまたはRNA分子。
- ベクターである請求項75記載の組換えDNA分子、組換えDNA分子。
- ベクターが、ウイルスベクターまたはバクテリオファージである、請求項76記載の組換えDNA分子。
- 核酸の発現を制御する発現制御配列をさらに含む、請求項75-77のいずれかに記載の組換えDNA分子。
- 発現制御配列が、該核酸と同種または異種である、請求項78記載の組換えDNA分子。
- 請求項73または74いずれかに記載の核酸または請求項75-79のいずれかに記載の組換えDNA分子を含む、宿主細胞。
- HLA分子をコードする核酸をさらに含む、請求項80記載の宿主細胞。
- 請求項73に記載の核酸によってコードされるタンパク質またはポリペプチド。
- 配列表の配列番号:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280 から 308、310からなる群から選択されるアミノ酸配列、その部分またはその誘導体配列を含む、タンパク質またはポリペプチド。
- 請求項82または83に記載のタンパク質またはポリペプチドの免疫原性フラグメント。
- ヒトHLAレセプターまたはヒト抗体に結合する請求項82または83に記載のタンパク質またはポリペプチドのフラグメント。
- タンパク質またはポリペプチドまたはその一部に特異的に結合する剤であって、該タンパク質またはポリペプチドが、
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309、からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされる、剤。 - タンパク質またはポリペプチドが、配列表の配列番号:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280 から 308、310からなる群から選択されるアミノ酸配列、その部分またはその誘導体配列を含む、請求項86に記載の剤。
- 抗体である、請求項86または87に記載の剤。
- 抗体が、モノクローナル、キメラまたはヒト化抗体または抗体のフラグメントである、請求項88に記載の剤。
- 以下の(i)および(ii)の複合体に選択的に結合する抗体:
(i)タンパク質またはポリペプチドまたはその部分、
(ii)該タンパク質またはポリペプチドまたはその部分が結合するMHC分子、
ここで該抗体は(i)または(ii)の単独には結合せず、該タンパク質またはポリペプチドは下記核酸からなる群から選択される核酸によってコードされる:
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸。 - タンパク質またはポリペプチドが、配列表の配列番号:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280 から 308、310からなる群から選択されるアミノ酸配列、その部分またはその誘導体配列を含む、請求項90記載の抗体。
- モノクローナル、キメラまたはヒト化抗体または抗体フラグメントである、請求項90または91に記載の抗体。
- 請求項86-89のいずれかに記載の剤、または請求項90-92いずれかに記載の抗体と治療薬または診断薬との結合体。
- 治療薬または診断薬が毒素である、請求項93記載の結合体。
- 以下の検出のための剤を含む腫瘍関連抗原の発現または異常発現を検出するためのキット:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体、および/または、
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的なT細胞、
ここで、
ここで該腫瘍関連抗原は、以下の核酸からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列、その部分またはその誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸。 - 腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸の検出のための剤が、該核酸の選択的増幅のための核酸分子である、請求項95記載のキット。
- 核酸の選択的増幅のための核酸分子が、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6-50の連続したヌクレオチドの配列を含む、請求項96記載のキット。
- 配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列を含む核酸に由来する、プロモーター領域を含む、組換えDNA分子。
- 配列表の配列番号:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280 から 308、310の腫瘍抗原の発現または活性を阻害する剤を含む、医薬組成物。
- 配列表の配列番号:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280 から 308、310による配列を含むタンパク質の細胞外領域に結合する抗体。
- 剤が、該腫瘍抗原をコードする核酸と選択的にハイブリダイズするアンチセンス核酸である、請求項99に記載の医薬組成物。
- アンチセンス核酸が、該腫瘍抗原をコードする核酸の6−50の連続したヌクレオチドの配列を含む、請求項101に記載の医薬組成物。
- 剤が、RNA干渉(RNAi)である、請求項99に記載の医薬組成物。
- RNAiが"短いヘアピン"構造(shRNA)を含む、請求項103に記載の医薬組成物。
- shRNAが、発現ベクターによる形質転換後の転写により産生される、請求項104に記載の医薬組成物。
- shRNAが、レトロウイルスの転写により産生される、請求項104に記載の医薬組成物。
- shRNAがレンチウイルス系により媒介される、請求項104に記載の医薬組成物。
- 剤が化学低分子である、請求項99に記載の医薬組成物。
- 化学低分子が、該腫瘍抗原に結合する、請求項108に記載の医薬組成物。
- 化学低分子が、配列表の配列番号:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、270、272、274、276、278、280 から 308、310の配列を含むタンパク質の細胞外領域に結合する、請求項109に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの腫瘍抗原の発現または異常発現によって特徴付けられる転移性腫瘍を、処理、診断またはモニタリングする方法であって、少なくとも1つの腫瘍抗原またはその部分に結合し、治療薬または診断薬と結合している抗体を投与すことを含んでおり、ここで少なくとも1つの腫瘍抗原は、下記核酸からなる核酸によってコードされる配列を有する方法:
(a)配列表の配列番号:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、259、263、267、269、271、273、275、277、279、309からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その部分またはその誘導体、
(b)ストリンジェントな条件下で、(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的である核酸。 - 抗体がモノクローナル抗体である、請求項111に記載の方法。
- 抗体がキメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項111に記載の方法。
- 抗体が天然抗体のフラグメントである、請求項111に記載の方法。
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