ES2632915T3 - Métodos para tratar el cáncer pancreático utilizando terapias combinadas que comprende liposomal irinotecán - Google Patents

Métodos para tratar el cáncer pancreático utilizando terapias combinadas que comprende liposomal irinotecán Download PDF

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Abstract

Irinotecan liposomal para su uso en un metodo de tratamiento de cancer de pancreas en un 5 paciente humano, en el que el paciente exhibe evidencia de cancer de pancreas recurrente o persistente despues de la quimioterapia primaria y en el que el paciente ha fallado el tratamiento previo con gemcitabina o ha llegado a ser resistente a la gemcitabina, comprendiendo el metodo la coadministracion de una cantidad eficaz de irinotecan liposomal, 5- fluorouracilo (5-FU) y leucovorina para el paciente en al menos un ciclo en el que el ciclo es un periodo de 2 semanas y, para cada ciclo de: (a) irinotecan liposomal se administra a pacientes no homocigotos para el alelo UGT1A1*28 en el dia 1 de cada ciclo a una dosis de 80 mg/m2 y a los pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 en el dia 1 del ciclo 1 en una dosis de 60 mg/m2 y en el dia 1 de cada ciclo posterior a una dosis de 60 mg/m2 o 80 mg/m2; (b) 5-FU se administra a una dosis de 2400 mg/m2; y (c) leucovorina se administra a una dosis de 200 mg/m2 (forma l) o 400 mg/m2 (I + d forma racemica); y en donde en cada ciclo, el irinotecan liposomal se administra antes de la leucovorina y la leucovorina se administra antes de la 5-FU.

Description

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Metodos para tratar el cancer pancreatico utilizando terapias combinadas que comprende liposomal irinotecan
Descripcion
FONDO
[0001] A pesar de las mejoras en los tratamientos del cancer, sigue habiendo una necesidad cntica para mejorar aun mas las terapias con el fin de prolongar la vida de los pacientes mientras que se mantiene la calidad de vida, en particular en el caso de los canceres avanzados, tales como los canceres de pancreas que a menudo son, o se convierten en, resistentes a las modalidades terapeuticas actuales.
[0002] La incidencia de cancer de pancreas se ha incrementado notablemente durante las ultimas decadas. Ahora se ubica como la cuarta causa principal de muerte por cancer en los Estados Unidos. La elevada tasa de mortalidad del cancer de pancreas se debe a la escasez de terapias eficaces y a la ausencia total de terapias fiables y duraderas. Debido a la ubicacion del pancreas, el cancer de pancreas no suele diagnosticarse hasta que un tumor se ha convertido en lo suficientemente grande como para producir smtomas sistemicos. Esto, junto con la ausencia de buenas herramientas de deteccion y una comprension limitada de los factores de riesgo, resulta en pacientes que suelen tener enfermedad avanzada, a menudo enfermedad metastasica avanzada, en el momento del diagnostico. El cancer pancreatico metastasico tiene un pronostico sombno y es casi uniformemente fatal, con una tasa de supervivencia global de menos del 4% a los 5 anos.
[0003] La quimioterapia con uno o mas de 5-fluorouracilo (5-FU) y la gemcitabina se ha demostrado prolongar la supervivencia en cancer de pancreas. Las terapias combinadas que incluyen acido folmico (leucovorina o levoleucovorina), 5-fluorouracilo e irinotecan (FOLFIRI), acido folmico, 5-fluorouracilo, irinotecan y oxaliplatino (FOLFIRINOX) o, menos comunmente, una combinacion de acido folmico, fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX) tambien se usan para tratar algunos canceres pancreaticos. Irinotecan es 7-etilo-10-[4-(1-piperidino)-1- piperidinojcarbonilo-oxicampotecina, nombre IUPAC (S)-4,11-dietilo-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo1H- pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-9-ilo-[1,4’bipiperidina]-1’-carboxilato. El irinotecan es un miembro de la clase de farmacos inhibidores de la topoisomerasa I y es un analogo semisintetico y soluble en agua del alcaloide natural, camptotecina. Tambien conocido como CPT-11, irinotecan actualmente se comercializa formulado como una solucion acuosa como Camptosar® (inyeccion de hidrocloruro de irinotecan). Los inhibidores de la topoisomerasa I, tales como el irinotecan, actuan para detener el crecimiento descontrolado de las celulas inhibiendo el desenrollamiento del ADN y, de este modo, impidiendo la replicacion del ADN.
[0004] La farmacologfa de irinotecan es compleja, con amplias conversiones metabolicas implicadas en la activacion, inactivacion y eliminacion del farmaco. El irinotecan es un profarmaco que se convierte por carboxilesterasas inespedficas en un metabolito 100-1000 veces mas activo, sN-38. El SN-38 no es reconocido por la P-glicoprotema, un transportador de farmacos que desempena un papel importante en la resistencia a farmacos adquiridos mediante el bombeo de ciertos farmacos fuera de las celulas, por lo que el irinotecan es probable que sea activo en tumores resistentes a otras quimioterapias estandar. En el cuerpo, el SN-38 se elimina mediante la glucuronidacion, para la que se ha descrito una gran variabilidad farmacogenetica y la excrecion biliar. Estas propiedades del farmaco contribuyen a las heterogeneidades marcadas de eficacia y toxicidad observadas clmicamente con el irinotecan. La inyeccion de hidrocloruro de irinotecan esta aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de cancer de colon metastasico o renal y tambien se usa para tratar canceres colorrectales, gastricos, de pulmon, de cuello uterino cervical y ovarico.
[0005] Hay pocas opciones de tratamiento aprobado para el cancer de pancreas avanzado o metastasico, en particular para los de origen exocrino. La gemcitabina de agente unico es el estandar actual de atencion en el tratamiento de primera lmea del adenocarcinoma pancreatico avanzado y metastasico. En ensayos clmicos, la gemcitabina de un solo agente ha demostrado consistentemente una prolongacion mediana de la supervivencia de 5 a 6 meses y una tasa de supervivencia de un ano de aproximadamente 20%. La gemcitabina de un solo agente tambien se aprobo como tratamiento de segunda lmea para los pacientes tratados previamente pero que ya no respondfan al 5-fluorouracilo, con una prolongacion media global de la supervivencia de 3,9 meses.
[0006] Sobre la base de lo que se conoce de la biologfa del cancer de pancreas, una variedad de agentes dirigidos se han evaluado, pero solo erlotinib, un inhibidor de quinasa de tirosina protema dirigido a EGFR, se han aprobado para el uso de primera lmea en el cancer de pancreas avanzado, y la aprobacion es solo para su uso en combinacion con gemcitabina. La coadministracion de erlotinib con gemcitabina dio como resultado un beneficio estadfsticamente significativo en la supervivencia y mejoras en la supervivencia media (6,4 meses frente a 5,9 meses) y una tasa de supervivencia a 1 ano (24% vs 17%) en comparacion con la gemcitabina sola. Los ensayos clmicos que evaluan otros farmacos espedficos, incluidos los estudios que analizan los anticuerpos bevacizumab y cetuximab, han sido desalentadoramente negativos. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de mejoras y alternativas eficaces a las terapias actuales para el cancer de pancreas. La invencion descrita trata esta necesidad y proporciona otros beneficios.
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[0007] NCT01494506, diciembre de 2011, describe un estudio de irinotecan liposomal, MM-398, en pacientes con cancer de pancreas exocrino metastasico, en una dosis de 120 mg/m2 IV una vez cada 3 semanas.
[0008] Tsai CS et al. (J Gastrointest Oncol 2011; 2: 185-194) describe el uso de MM-398 a una dosis de 120 mg/m2 una vez cada 3 semanas durante 90 minutos, con o sin 5-FU/leucovorina, en dos ensayos de fase I que implican pacientes pancreaticos gemcitabina-refractarios.
[0009] Hoskins JM et al. (J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1290-5) describe un metanalisis y una evaluacion de la asociacion de la dosis de irinotecan con el riesgo de toxicidad hematologica relacionada con el irinotecan (grado III - IV) para los pacientes con un genotipo UGT1A1*28/*28.
[0010] Brixi-Benmansour H et al. (Digestive and Liver Disease 43 (2011) 912-916) describe una investigacion de la capacidad del regimen FOLFIRI para manejar carcinomas endocrinos progresivamente no resecables metastasicos bien diferenciados del pancreas como quimioterapia de primera lmea.
[0011] Yoo C et al. (British Journal of Cancer (2009) 101, 1658 - 1663) se refiere al tratamiento con FOLFIRI de cancer pancreatico como una terapia de segunda lmea, despues del fracaso del tratamiento de primera lmea con gemcitabina.
[0012] NCT00813163, marzo de 2012, describe una evaluacion de la actividad de PEP02 como terapia de segunda lmea en pacientes con cancer de pancreas metastasico no llego al tratamiento de gemcitabina.
[0013] Ko AH et al. (J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 4; abstr 237)) describe el uso de una dosis unica de 120 mg/m2 PEP02 solo cada tres semanas en el tratamiento de segunda lmea de pacientes con metastasis, cancer pancreatico gemcitabina-refractario.
RESUMEN
[0014] La invencion proporciona irinotecan liposomal para uso en un metodo de tratamiento de cancer de pancreas en un paciente humano, en el que el paciente exhibe evidencia de cancer de pancreas recurrente o persistente despues de la quimioterapia primaria y en el que el paciente ha fracasado el tratamiento previo con gemcitabina o vuelto resistente a gemcitabina, comprendiendo el metodo la coadministracion de una cantidad eficaz de cada uno de irinotecan liposomal, 5 fluorouracilo (5-FU) y leucovorina al paciente en al menos un ciclo en el que el ciclo es un penodo de 2 semanas y, para cada ciclo:
(a) irinotecan liposomal se administra a pacientes no homocigoticos para el alelo UGT1A1 *28 al dfa 1 de cada ciclo a una dosis de 80 mg/m2 y a los pacientes homocigoticos para el alelo UGT1A1 *28 al dfa 1 del ciclo 1 a una dosis de 60 mg/m2 y al dfa 1 de cada ciclo posterior a una dosis de 60 mg/m2 o 80 mg/m2;
(b) 5-FU se administra a una dosis de 2.400 mg/m2; y
(c) leucovorina se administra a una dosis de 200 mg/m2 (1 forma) o 400 mg/m2 (1 + d forma racemica);
y en el que en cada ciclo, el irinotecan liposomal se administra antes de la leucovorina, y la leucovorina se administra antes de la 5-FU.
[0015] En una realizacion, la dosis de irinotecan de liposomas se administra al paciente homocigotico para el alelo UGT1A1*28 se incrementa despues de un ciclo a 80 mg/m2. En una realizacion, en cada ciclo, el irinotecan liposomal se administra antes de la leucovorina y la leucovorina se administra antes de la 5-FU.
[0016] En otra realizacion, el irinotecan liposomal se administra intravenosamente durante 90 minutos.
[0017] En otra realizacion, el 5-FU se administra intravenosamente durante 46 horas.
[0018] En otra realizacion, la leucovorina se administra por via intravenosa durante 30 minutos.
[0019] En otra realizacion, antes de cada administracion de irinotecan liposomal, el paciente es premedicado con dexametasona y/o un antagonista de 5-HT3 u otro antiemetico.
[0020] En otra realizacion, el cancer de pancreas es un cancer pancreatico exocrino seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de celulas acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de celulas gigantes, neoplasma papilar-mucinoso intraductal (IPMN), cistadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores solidos y pseudopapilares.
[0021] En otra realizacion, el irinotecan liposomal se formula como una inyeccion de liposomas de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecan (MM-398). La inyeccion de liposomas de sal de sacarosa de octasulfato de irinotecan puede tambien denominarse inyeccion de liposoma de irinotecan HCl debido a que el irinotecan HCl es el ingrediente farmaceutico activo que se usa para cargar irinotecan en liposomas que contienen triacetato de sacarosa
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de trietilamomaco para preparar liposomas MM-398. Esta nomenclatura puede utilizarse aunque el ion de hidrocloruro del irinotecan HCl reaccione con el ion trietilamomaco del octasulfato de trietilamomaco y sacarosa para producir cloruro de trietilamomaco (clorhidrato de trietilamina), dejando la sal de octasulfato de sacarosa de irinotecan como agente farmaceutico atrapado dentro de los liposomas MM-398.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0022]
Figura 1 es un grafico que muestra la actividad anti-tumor de MM-398 en un modelo de tumor de pancreas ortotopico que expresa luciferasa (L3.6pl).
Figura 2 es un grafico que muestra la acumulacion de SN-38 en los tumores despues del tratamiento con irinotecan libre o irinotecan liposomal (MM-398).
Figura 3 es un grafico que muestra el efecto de MM-398 en tincion de anhidrasa carbonica IX en un modelo de xenoinjerto HT29.
Figura 4 muestra el efecto de MM-398 sobre la perfusion de mancha de molecula pequena Hoechst.
Figura 5 resume la farmacocinetica de MM-398 en q3w (irinotecan, liposomas + farmaco libre).
Figura 6 resume la farmacocinetica de MM-398 en q3w.
Figura 7 es una ilustracion esquematica de un diseno de estudio de Fase 3.
DESCRIPCION DETALLADA
I. Definiciones
[0023] Tal como se usa aqrn, el termino "sujeto" o "paciente" es un paciente de cancer humano.
[0024] Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento eficaz" se refiere a un tratamiento que produce un efecto beneficioso, por ejemplo, mejora de al menos un smtoma de una enfermedad o trastorno. Un efecto beneficioso puede tomar la forma de una mejora sobre la lmea de base, es decir, una mejora sobre una medida o observacion realizada antes del inicio de la terapia de acuerdo con el metodo. Un efecto beneficioso tambien puede tomar la forma de detener, retardar, retardar o estabilizar una progresion deleterea de un marcador de un cancer. El tratamiento eficaz puede referirse al alivio de al menos un smtoma de un cancer. Dicho tratamiento eficaz puede, por ejemplo, reducir el dolor del paciente, reducir el tamano y/o el numero de lesiones, puede reducir o prevenir la metastasis de un tumor de cancer, y/o puede retardar el crecimiento de un tumor de cancer.
[0025] El termino "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un agente que proporciona el resultado biologico, terapeutico, y/o profilactico deseado. Ese resultado puede ser la reduccion, mejona, paliacion, disminucion, retraso y/o alivio de uno o mas de los signos, smtomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. En referencia a los canceres, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para hacer que un tumor contraiga y/o disminuya la velocidad de crecimiento del tumor (tal como para suprimir el crecimiento tumoral) o para prevenir o retrasar otra proliferacion celular no deseada. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo del tumor. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o retrasar la recurrencia tumoral. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o mas administraciones. La cantidad eficaz del farmaco o composicion puede: (i) reducir el numero de celulas cancerosas; (ii) reducir el tamano del tumor; (iii) inhibir, retardar, retardar hasta cierto punto y puede detener la infiltracion de celulas cancengenas en los organos perifericos; (iv) inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y puede detener) la metastasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparicion y/o recurrencia del tumor; y/o (vii) aliviar hasta cierto punto uno o mas de los smtomas asociados con el cancer.
[0026] Los terminos "terapia de combinacion", "co-administracion", "co-administrado" o "administracion concurrente" (o variaciones menores de estos terminos) incluyen la administracion simultanea de al menos dos agentes terapeuticos a un paciente o de su administracion secuencial dentro de un penodo de tiempo durante el cual el primer agente terapeutico administrado esta todavfa presente en el paciente cuando se administra el segundo agente terapeutico administrado.
[0027] El termino "monoterapia" se refiere a la administracion de un solo farmaco para tratar una enfermedad o trastorno en la ausencia de co-administracion de cualquier otro agente terapeutico que se esta administrando para tratar la misma enfermedad o trastorno.
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[0028] "Dosis" se refiere a parametros para administrar un farmaco en cantidades definidas por unidad de tiempo (por ejemplo, por hora, por dfa, por semana, por mes, etc.) a un paciente. Tales parametros incluyen, por ejemplo, el tamano de cada dosis. Tales parametros tambien incluyen la configuracion de cada dosis, que se puede administrar como una o mas unidades, p.ej., tomada en una unica administracion, por ejemplo, por via oral (por ejemplo, como una, dos, tres o mas pfldoras, capsulas, etc.) o se inyecta (por ejemplo, como un bolo). Tamanos de dosificacion tambien pueden referirse a las dosis que se administran de forma continua (p.ej., como una infusion intravenosa durante un penodo de minutos u horas). Dichos parametros incluyen ademas la frecuencia de administracion de dosis separadas, cuya frecuencia puede cambiar con el tiempo.
[0029] "Dosis" se refiere a una cantidad de un farmaco administrado en una sola administracion.
[0030] Tal como se usa en la presente memoria, "cancer" se refiere a una condicion caracterizada por un crecimiento celular anormal, no regulado, maligno. En una realizacion, el cancer es un cancer pancreatico exocrino. En otra realizacion, el cancer pancreatico exocrino se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de celulas acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de celulas gigantes, neoplasia papilar mucinoso intraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores solidos y pseudopapilares.
[0031] Los terminos "resistente" y "refractario" se refieren a celulas tumorales que sobreviven el tratamiento con un agente terapeutico. Dichas celulas pueden haber respondido inicialmente a un agente terapeutico, pero posteriormente mostraron una reduccion de la capacidad de respuesta durante el tratamiento o no mostraron una respuesta adecuada al agente terapeutico en el sentido de que las celulas continuaron proliferando durante el tratamiento con el agente.
II. Inyeccion de liposomas de sulfato de sacarosa de irinotecan (MM-398; PEP02)
[0032] Segun se proporciona aqrn, irinotecan se administra en una formulacion liposomal estable como la inyeccion de liposoma de sulfato de sacarosa de irinotecan (denominado de otra manera "inyeccion de liposomas de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecan" o "inyeccion de liposomas de sucrosofato de irinotecan"), la formulacion denominada en el presente documento como "MM-398" (tambien conocido como PEP02, vease US 8,147,867), como se define en las reivindicaciones. MM-398 puede proporcionarse como un lfquido parenteral inyectable esteril para inyeccion intravenosa. La cantidad requerida de MM-398 se puede diluir, por ejemplo, en 500 ml de 5% de inyeccion de dextrosa USP y se infunde durante un penodo de 90 minutos.
[0033] Un liposoma MM-398 es una vesfcula de bicapa de lfpido unilamelar de aproximadamente 80-140 nm de diametro que encapsula un espacio acuoso que contiene irinotecan complejado en un estado gelificado o precipitado como una sal con octasulfato de sacarosa. La membrana lipfdica del liposoma esta compuesta de fosfatidilocolina, colesterol y fosfatidilo-etanolamina derivatizada de polietilenglicol en la cantidad de aproximadamente una molecula de polietilenglicol (PEG) para 200 moleculas de fosfolfpidos.
[0034] Esta formulacion liposomal estable de irinotecan tiene varios atributos que pueden proporcionar un mdice terapeutico mejorado. La liberacion controlada y sostenida mejora la actividad de este farmaco dependiente del programa aumentando la duracion de la exposicion del tejido tumoral al farmaco, un atributo que le permite estar presente en una mayor proporcion de celulas durante la fase S del ciclo celular, cuando el desenrollamiento de ADN es necesario como una etapa preliminar en el proceso de replicacion del ADN. La farmacocinetica de larga circulacion y la alta retencion de farmaco intravascular en los liposomas pueden promover un efecto de permeabilidad y retencion mejorado (EPR). EPR permite la deposicion de los liposomas en sitios, tales como tumores malignos, donde la integridad normal de la vasculatura (capilares en particular) se ve comprometida dando como resultado una fuga fuera de la luz capilar de partfculas tales como liposomas. EPR puede asf promover el suministro de farmacos espedficos de sitio de liposomas a tumores solidos. El EPR de MM-398 puede resultar en un efecto de deposito posterior, donde los liposomas se acumulan en los macrofagos asociados a tumores (TAM), que metabolizan el irinotecan, convirtiendolo localmente en el SN-38 significativamente mas citotoxico. Se cree que esta bioactivacion local produce una exposicion reducida a farmacos en sitios potenciales de toxicidad y una exposicion aumentada a las celulas cancerosas dentro del tumor.
Farmacogenetica de glucuronidacion de irinotecan
[0035] La enzima producida por el gen UGT1A1, UDP-glucuronosiltransferasa 1, es responsable del metabolismo de bilirrubina y tambien media glucuronidacion SN-38, que es la etapa inicial en la ruta de aclaramiento metabolico predominante de este metabolito activo de irinotecan. Ademas de su actividad antitumoral, SN-38 tambien es responsable de la toxicidad severa a veces asociada con la terapia con irinotecan. Por lo tanto, la glucuronidacion de SN-38 a la forma inactiva, el glucuronido SN-38, es una etapa importante en la modulacion de la toxicidad del irinotecan.
[0036] Polimorfismos mutacionales en el promotor del gen UGT1A1 se han descrito en los cuales hay un numero variable de repeticiones de adenina de timina (ta). Se ha encontrado que los promotores que contienen siete
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repeticiones de adenina de timina (ta) (encontradas en el alelo UGT1A1*28) son menos activos que las seis repeticiones de tipo silvestre, lo que da como resultado una expresion reducida de UDP-glucuronosiltransferasa 1. Los pacientes que tienen dos alelos deficientes de UGT1A1 exhiben glucuronidacion reducida de SN-38. Algunos informes de casos han sugerido que los individuos que son homocigoticos para los alelos UGT1A1*28 (denominados como genoma UGT1A1 7/7, porque ambos alelos son alelos UGT1A1*28 que contienen 7 repeticiones ta, en contraposicion al genotipo de tipo silvestre UGT1A1 6/6 en el que ambos alelos contienen 6 repeticiones de ta) y que tienen la fluctuacion de la elevacion de la bilirrubina serica, (p.ej., pacientes con smdrome de Gilbert), puede estar en mayor riesgo de toxicidad al recibir dosis estandar de irinotecan. Esto sugiere que existe una relacion entre la homocigosidad del alelo UGT1A1*28, los niveles de bilirrubina y la toxicidad del irinotecan.
[0037] La transformacion metabolica de MM-398 a SN-38 (por ejemplo, en el plasma) incluye dos etapas cnticos: (1) la liberacion de irinotecan del liposoma y (2) la conversion de irinotecan libre a SN-38. Aunque no se pretende estar limitado por la teona, se cree que una vez que el irinotecan sale de los liposomas, se cataboliza por las mismas vfas metabolicas que el irinotecan convencional (libre). Por lo tanto, los polimorfismos geneticos en seres humanos predictivos de la toxicidad y la eficacia de irinotecan y los de MM-398 pueden considerarse similares. Sin embargo, debido a la menor distribucion tisular, menor aclaramiento, mayor exposicion sistemica y mayor semivida de eliminacion del SN-38 de la formulacion MM-398 en comparacion con el irinotecan libre, los polimorfismos geneticos deficientes pueden mostrar una mayor asociacion con eventos adversos severos y/o eficacia.
Pacientes con actividad de UGT1A1 reducida
[0038] Los individuos que son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (genotipo UGT1A1 7/7) han demostrado tener un mayor riesgo de neutropenia tras el inicio del tratamiento con irinotecan. De acuerdo con la informacion de prescripcion para irinotecan (Camptosar®), en un estudio de 66 pacientes que recibieron irinotecan como agente unico (3,50 mg/m2 una vez cada 3 semanas), la incidencia de neutropenia de grado 4 en pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 fue de hasta el 50%, y en los pacientes heterocigotos para este alelo (genotipo UGT1A1 6/7) la incidencia fue de 12,5%. Es importante destacar que no se observo neutropenia de grado 4 en pacientes homocigoticos para el alelo de tipo silvestre (genotipo UGT1A1 6/6). En otros estudios, se describe una menor prevalencia de neutropenia potencialmente mortal. Por esta razon, los pacientes que estan inscritos en el estudio de fase 3 descrito en los ejemplos aqrn y son homocigoticos para el alelo UGT1A1*28 (genotipo UGT1A1 7/7) tendran un tratamiento MM-398 iniciado a una dosis menor que los pacientes con uno por ejemplo, UGT1A1 6/7) o dos (UGT1A1 6/6) alelos de tipo silvestre.
Modificadores genotipicos adicionales del metabolismo del irinotecan
[0039] Aunque el alelo UGT1A1*28 es relativamente comun en los caucasicos (se estima 10%), la prevalencia es variada en otros grupos etnicos. Ademas, los genotipos UGT1A1 adicionales se encuentran con mayor prevalencia, por ejemplo, en las poblaciones asiaticas y podnan ser importantes para el metabolismo del irinotecan en estas poblaciones. Por ejemplo, el alelo UGT1A1*6 es mas frecuente en los asiaticos. Este alelo no esta asociado con una repeticion ta, sino con una mutacion G1y71Arg que reduce la actividad enzimatica. En los estudios previos y en curso de MM-398, se ha recopilado informacion farmacogenetica sobre los pacientes que estan inscritos. En un estudio denominado PEP0203, la relacion entre el polimorfismo genetico de la familia UGT1A y de DPYD (dihidropirimidina de deshidrogenasa, una enzima asociada al catabolismo de 5-FU) con los parametros farmacocineticos de MM-398 y toxicidad no proporciono una clara correlacion con el pequeno tamano de muestra de los sujetos evaluados. Sin embargo, se observo que los pacientes con polimorfismo combinado con UGT1A1*6/*28 presentaban AUC de SN-38 normalizados con dosis mas altas y DLT experimentada.
III. 5-fluorouracilo (5-FU) y Leucovorina
[0040] 5-fluorouracilo es un antagonista de pirimidina que interfiere con la biosmtesis de acido nucleico. El desoxirribonucleotido del farmaco inhibe la sintetasa de timidiloato, inhibiendo asf la formacion de acido timidflico a partir del acido desoxiuridflico, interfiriendo asf en la smtesis del ADN. Tambien interfiere con la smtesis de ARN.
[0041] La leucovorina (tambien llamado acido folmico) actua como un cofactor bioqmmico para reacciones de transferencia de 1-carbono en la smtesis de purinas y pirimidinas. La leucovorina no requiere la enzima reductasa de dihidrofolato (DHFR) para la conversion a acido tetrahidrofolico. Los efectos del metotrexato y otros antagonistas de la DHFR son inhibidos por la leucovorina. La leucovorina puede potenciar los efectos citotoxicos de las pirimidinas fluoradas (es decir, fluorouracilo y floxuridina). Despues de que el 5-FU se activa dentro de la celula, esta acompanado por un cofactor de folato, e inhibe la enzima sintetasa de timidiloato, inhibiendo asf la smtesis de pirimidina. La leucovorina aumenta la concentracion de folato, aumentando asf la union del cofactor de folato y 5-FU activo con sintetasa de timidiloato.
[0042] La leucovorina tiene dextro y levo-isomeros, siendo solo este ultimo farmacologicamente util. Como tal, el levo-isomero bioactivo ("levoleucovorina") tambien ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cancer. La dosificacion de levoleucovorina es tfpicamente la mitad de la mezcla racemica que contiene isomeros tanto dextro
(d) como (l) levo.
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[0043] FU y leucovorina seran almacenados y manipulados de acuerdo con las inserciones de paquetes espedficos de cada pafs.
IV. Administracion
[0044] Irinotecan liposomal se administra por via intravenosa, ya sea solo o en combinacion con 5-fluorouracilo (5- FU) y/o leucovorina. En una realizacion, el irinotecan liposomal se administra antes de 5-FU y leucovorina. En otra realizacion, la leucovorina se administra antes de 5-FU. En otra realizacion, el irinotecan liposomal se administra por via intravenosa durante 90 minutos. En otra realizacion, el 5-FU se administra por via intravenosa durante 46 horas. En otra realizacion, la leucovorina se administra por via intravenosa durante 30 minutos. En diversas realizaciones, el irinotecan liposomal es MM-398.
V. Poblaciones de pacientes
[0045] En una realizacion, un paciente tratado utilizando los metodos y composiciones descritas en este documento presenta evidencia de cancer de pancreas persistente despues de la quimioterapia primaria o recurrente.
[0046] En otra realizacion, el paciente ha tenido y ha fallado al menos un regimen de quimioterapia basada en
platino para la gestion de la enfermedad primaria o recurrente, por ejemplo, un regimen de quimioterapia que
comprende carboplatino, cisplatino, u otro compuesto de organoplatino.
[0047] En una realizacion adicional, el paciente ha fallado el tratamiento previo con gemcitabina o vuelto resistente a gemcitabina.
[0048] En una realizacion, un tumor resistente o refractario es uno donde el intervalo despues de la terminacion libre de tratamiento de un curso de la terapia para un paciente que tiene el tumor es de menos de 6 meses (p.ej., debido a la recurrencia del cancer) o cuando existe progresion tumoral durante el curso de la terapia.
[0049] En otra realizacion, el cancer pancreatico de la paciente sometido a tratamiento es cancer de pancreas
avanzado, que es un tumor de pancreas que exhibe una o ambas de metastasis a distancia o la extension
peripancreatica del tumor.
[0050] Las composiciones y metodos descritos en este documento son utiles para el tratamiento de todos los canceres pancreaticos, incluyendo los canceres de pancreas que son refractarios o resistentes a otros tratamientos contra el cancer.
VI. Terapia de combinacion
[0051] En una realizacion, irinotecan liposomal se coadministra a pacientes que tienen cancer de pancreas en combinacion con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina como se define en las reivindicaciones. En una realizacion, el irinotecan liposomal es MM-398.
[0052] Tal como se utiliza aqrn, la administracion coadyuvante o combinada (coadministracion) incluye la administracion simultanea de los compuestos en la misma o diferente forma de dosificacion, o la administracion por separado de los compuestos (por ejemplo, la administracion secuencial). Por ejemplo, el irinotecan liposomal puede administrarse simultaneamente con 5-FU y leucovorina. Alternativamente, el irinotecan liposomal se puede administrar en combinacion con 5-FU y leucovorina, en donde se formulan irinotecan liposomal, 5-FU y leucovorina para administracion separada y se administran concurrentemente o secuencialmente. Por ejemplo, se puede administrar primero irinotecan liposomal seguido por (por ejemplo, inmediatamente seguido por) la administracion de 5-FU y leucovorina. Tal administracion concurrente o secuencial da lugar preferiblemente a irinotecan liposomal, 5- FU y leucovorina presentes simultaneamente en pacientes tratados. En una realizacion particular, el irinotecan liposomal se administra antes de 5-FU y leucovorina. En otra realizacion particular, la leucovorina se administra antes de 5-FU.
[0053] En otra realizacion, irinotecan liposomal, 5-FU y leucovorina se formulan para la administracion intravenosa. En una realizacion particular, se administra al paciente una cantidad eficaz de irinotecan liposomal, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, en el que el tratamiento comprende al menos un ciclo, en el que el ciclo es un penodo de 2 semanas y en el que para cada ciclo de: (a) irinotecan liposomal se administra en el dfa 1 del ciclo en una dosis de 80 mg/m2, excepto si el paciente es homocigoto para el alelo UGT1A1*28, en el que irinotecan liposomal se administra el dfa 1 del ciclo 1 a una dosis de 60 mg/m2; (b) 5-FU se administra a una dosis de 2400 mg/m2 y (c) la leucovorina se administra a una dosis de 200 mg/m2 (forma l) o 400 mg/m2 (l + d forma racemica). En una realizacion particular, la dosis de irinotecan liposomal administrada al paciente homocigotico para el alelo UGT1A1*28 se incrementa despues de un ciclo a 80 mg/m2.
[0054] En una realizacion, irinotecan liposomal puede administrarse inicialmente en una dosis alta y puede reducirse con el tiempo. En otra realizacion, el irinotecan liposomal se administra inicialmente a una dosis baja y se aumenta
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[0055] En otra realizacion, la dosis de 5-FU es variada con el tiempo. Por ejemplo, el 5-FU se puede administrar inicialmente a una dosis alta y puede disminuirse con el tiempo. En otra realizacion, el 5-FU se administra inicialmente a una dosis baja y se aumenta con el tiempo.
[0056] En otra realizacion, la dosis de leucovorina se vana con el tiempo. Por ejemplo, la leucovorina se puede administrar inicialmente a una dosis alta y puede disminuirse con el tiempo. En otra realizacion, la leucovorina se administra inicialmente a una dosis baja y se aumenta con el tiempo.
VII. Protocolos de Tratamiento
[0057] Protocolos de tratamiento adecuados descritos en el presente documento incluyen, por ejemplo, aquellos en los que se administra al paciente una cantidad eficaz de irinotecan liposomal, donde el tratamiento comprende al menos un ciclo, en el que el ciclo es un penodo de 3 semanas, y en el que para cada ciclo el irinotecan liposomal se administra en el dfa 1 del ciclo en una dosis de 120 mg/m2, excepto si el paciente es homocigoto para el alelo UGT1A1*28, en el que irinotecan liposomal se administra en el dfa 1 del ciclo 1 a una dosis de 80 mg/m2. En una realizacion, la dosis de irinotecan liposomal se administra al paciente homocigotico para el alelo UGT1A1*28 se incrementa despues de un ciclo en incrementos de 20 mg/m2, hasta un maximo de 120 mg/m2.
[0058] En otra realizacion, el protocolo de tratamiento incluye la administracion al paciente de una cantidad eficaz de cada uno de irinotecan liposomal, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, en el que el tratamiento comprende al menos un ciclo, en el que el ciclo es un penodo de 2 semanas, y en el que para cada ciclo de: (a) irinotecan liposomal se administra en el dfa 1 del ciclo en una dosis de 80 mg/m2, excepto si el paciente es homocigoto para el alelo UGT1A1*28, en el que irinotecan liposomal es administrado en el dfa 1 del ciclo 1 a una dosis de 60 mg/m2; (b) 5-FU se administra a una dosis de 2400 mg/m2; y (c) la leucovorina se administra a una dosis de 200 mg/m2 (forma l) o 400 mg/m2 (l + d forma racemica). En una realizacion particular, la dosis de irinotecan de liposomas administrados al paciente homocigotico para el alelo UGT1A1*28 se incrementa despues de un ciclo a 80 mg/m2.
VIII. Resultados
[0059] Se describen aqrn metodos para tratar el cancer pancreatico en un paciente que comprende la administracion al paciente de irinotecan liposomal (MM-398), solos o en combinacion con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, de acuerdo con un regimen de dosificacion clmico particular. Preferiblemente, la terapia de combinacion con irinotecan liposomal con 5-FU y leucovorina presenta sinergia terapeutica.
[0060] "Sinergia terapeutica" se refiere a un fenomeno en el tratamiento de pacientes con una combinacion de agentes terapeuticos manifiesta un resultado terapeuticamente superior al resultado alcanzado por cada componente individual de la combinacion utilizada en su dosis optima (T. H. Corbett et al., 1982, Cancer Treatment Reports, 66, 1187). En este contexto un resultado terapeuticamente superior es una en la que los pacientes, a) exhiben menos incidencias de acontecimientos adversos durante la recepcion de un beneficio terapeutico que es igual o mayor que cuando los componentes individuales de la combinacion se administran cada uno como monoterapia a la misma dosis como en la combinacion, o b) no exhiben toxicidades limitantes de la dosis durante la recepcion de un beneficio terapeutico que es mayor que la del tratamiento con cada componente individual de la combinacion cuando cada constituyente se administra en a las mismas dosis en la combinacion como se administra como componentes individuales. En modelos de xenoinjerto, una combinacion, que se utiliza a su dosis maxima tolerada, en la que cada uno de los constituyentes estara presente a una dosis que generalmente no excede su dosis maxima tolerada individual, se manifiesta sinergia terapeutica cuando la disminucion en el crecimiento del tumor lograda mediante la administracion de la combinacion es mayor que el valor de la disminucion en el crecimiento tumoral de la mejor constituyente cuando se administra solo el constituyente.
[0061] Por lo tanto, en combinacion, los componentes de tales combinaciones tienen un efecto aditivo o superaditivo en la supresion del crecimiento del tumor pancreatico, en comparacion con la monoterapia con irinotecan encapsulado con liposomas solo con el agente quimioterapeutico en ausencia de la terapia de irinotecan liposomal. Por "aditivo" se entiende un resultado que es mayor en magnitud (por ejemplo, en el grado de reduccion del mdice mitotico tumoral o del crecimiento del tumor o en el grado de la reduccion del tumor o la frecuencia y/o duracion de penodos libres de smtomas o de smtomas reducidos) que el mejor resultado separado logrado por la monoterapia con cada componente individual, mientras que "superaditivo" se utiliza para indicar un resultado que supera en medida la suma de dichos resultados separados. En una realizacion, el efecto aditivo se mide como enlentecimiento o la detencion del crecimiento del tumor de pancreas. El efecto aditivo tambien se puede medir como, por ejemplo, reduccion en el tamano de un tumor de pancreas, la reduccion del mdice mitotico tumoral, reduccion en el numero de lesiones metastasicas en el tiempo, aumento de la tasa de respuesta global, o el aumento en la supervivencia media o general.
[0062] Un ejemplo no limitativo de una medida por la que la eficacia de un tratamiento terapeutico puede ser
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cuantificada es mediante el calculo de la muerte de celulas log 10, que se determina segun la siguiente ecuacion:
muerte de celulas log 10 = T C (dfas)/3,32 x Td
en la que T C representa el retardo en el crecimiento de las de celulas, que es el promedio de tiempo, en dfas, para que los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo control (C) alcancen un valor predeterminado (1 g, o 10 ml, por ejemplo), y Td representa el tiempo, en dfas necesarios para que el volumen del tumor se duplique en los animales de control. Cuando se aplica esta medida, un producto se considera que es activo si la muerte de celulas log10 es mayor que o igual a 0,7 y un producto se considera que es muy activo si la muerte de celulas log 10 es mayor que 2,8. Utilizando esta medida, una combinacion, que se utiliza en su propia dosis maxima tolerada, en la que esta presente a una dosis generalmente menor que o igual a su dosis maxima tolerada de cada uno de los constituyentes, exhibe sinergfa terapeutica cuando la muerte de celulas log 10 es mayor que el valor de la muerte de celulas log 10 del mejor constituyente cuando se administra solo. En un caso ejemplar, la muerte celular log 10 de la combinacion supera el valor de la muerte de celulas log 10 del mejor constituyente de la combinacion de por lo menos 0,1 log de celulas muertas, al menos 0,5 log de celulas muertas, o al menos 1,0 log de celulas muertas.
[0063] Las respuestas a la terapia pueden incluir:
Respuesta completa patologica (pCR): ausencia de cancer invasivo en los ganglios de mama y linfaticos tras el tratamiento primario sistemico.
Respuesta completa (CR): desaparicion de todas las lesiones diana. Cualesquiera ganglios linfaticos patologicos (ya sea diana o no diana) que tiene reduccion de eje corto a <10 mm;
Respuesta parcial (PR): Al menos una disminucion del 30% en la suma de las dimensiones de las lesiones diana, tomando como referencia los diametros de suma de lmea de base;
Enfermedad estable (SD): Ni suficiente contraccion para calificar para respuesta parcial, ni aumento suficiente para calificar para enfermedad progresiva, tomando como referencia los diametros de suma mas pequena, mientras que en el estudio; o
[0064] Mientras tanto, no CR/No PD denota una persistencia de una o mas lesion(es) no diana y/o mantenimiento de nivel del marcador tumoral por encima de los lfmites normales.
[0065] Enfermedad progresiva (PD) denota al menos un aumento del 20% en la suma de las dimensiones de las lesiones diana, tomando como referencia la suma mas pequena en el estudio (esto incluye la suma de lmea de base si ese es el mas pequeno en estudio). Ademas del aumento relativo del 20%, la suma tambien debe demostrar un aumento absoluto de 5 mm. La aparicion de una o mas nuevas lesiones tambien se considera progresion.
[0066] En los resultados ejemplares, los pacientes tratados segun los metodos descritos en este documento pueden experimentar mejora en al menos un signo de cancer de pancreas.
[0067] En una realizacion el paciente asf tratado exhibe pCR, CR, PR, o SD.
[0068] En otra realizacion, el paciente asf tratado experimenta contraccion de tumor y/o disminucion de la tasa de crecimiento, es decir, la supresion del crecimiento tumoral. En otra realizacion, la proliferacion celular no deseada se reduce o se inhibe. En aun otra realizacion, uno o mas de los siguientes puede ocurrir: el numero de celulas cancerosas se puede reducir; el tamano del tumor puede ser reducido; la infiltracion de celulas cancerosas en organos perifericos puede ser inhibida, retrasada, desacelerada, o detenida; metastasis tumoral puede ser ralentizada o inhibida; el crecimiento del tumor puede ser inhibidl; recurrencia del tumor puede prevenirse o retrasarse; uno o mas de los smtomas asociados con el cancer puede ser aliviado en cierta medida.
[0069] En otras realizaciones, dicha mejora se mida por una reduccion en la cantidad y/o tamano de las lesiones tumorales mensurables. Lesiones medibles se definen como aquellas que se pueden medir con precision en al menos una dimension (un diametro mas largo debe ser registrado) como > 10 mm por tomograffa computarizada (grosor de corte de exploracion CT no mayor de 5 mm), 10 mm de medicion del calibre por examen clmico o >20 mm por radiograffa de torax. El tamano de las lesiones no diana, por ejemplo, los ganglios linfaticos patologicos tambien se puede medir para la mejora. En una realizacion, las lesiones se pueden medir en las radiograffas de torax o pelmulas CT o mRi.
[0070] En otras realizaciones, la citologfa o la histologfa se puede utilizar para evaluar la capacidad de respuesta a una terapia. La confirmacion citologica del origen neoplasico de cualquier efusion que aparezca o empeore durante el tratamiento cuando el tumor medible ha cumplido los criterios de respuesta o enfermedad estable puede ser considerado para diferenciar entre respuesta o enfermedad estable (una efusion puede ser un efecto secundario del tratamiento) y la progresion de la enfermedad.
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[0071] En algunas realizaciones, la administracion de cantidades eficaces de irinotecan liposomal, 5-FU y leucovorina segun cualquiera de los metodos descritos en este documento producen al menos un efecto terapeutico seleccionado del grupo que consiste en reduccion en el tamano de un tumor de mama, reduccion en el numero de lesiones metastasicas que aparecen con el tiempo, la remision completa, remision parcial, enfermedad estable, aumento en la tasa de respuesta global, o una respuesta patologica completa. En algunas realizaciones, los metodos de tratamiento descritos producen una tasa de beneficio clmico comparable (CBR=CR + PR + SD > 6 meses) mejor que la alcanzada por las mismas combinaciones de agentes contra el cancer administradas sin administracion concomitante de MM-398. En otras realizaciones, la mejora de la tasa de beneficio clmico es de aproximadamente 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o mas en comparacion con las mismas combinaciones de agentes contra el cancer se administra sin administracion concomitante de MM-398.
[0072] Los siguientes ejemplos son variaciones y equivalentes ilustrativos y muchos seran evidentes para los expertos en la tecnica al leer la presente descripcion.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Actividad de MM-398 en un modelo de tumor pancreatico ortotopico expresando luciferasa (L3.6pl)
[0073] La actividad anti-tumor de MM-398 se evaluo en un modelo ortotopico del cancer pancreatico (L3.6pl), un modelo de tumor preclmico altamente hipoxico. Aproximadamente 2,5 x 10'5 celulas tumorales de pancreas L3.6pl se implantaron por inyeccion directa en el pancreas. Las imagenes de bioluminiscencia (BLI) fueron seguidas en el tiempo para la carga tumoral de deteccion/cuantificacion. MM-398 y irinotecan libres se dosificaron a una dosis de 20 mg/kg semanal/dosis durante tres semanas. Como se muestra en la Figura 1, MM-398 (CPT11 liposomal) tema una actividad antitumoral significativa, en comparacion con un control (HBS) y CPT11 libre.
Ejemplo 2: Acumulacion de SN-38 en los tumores despues del tratamiento con irinotecan libre o irinotecan liposomal (MM-398)
[0074] Se planteo la hipotesis de que la actividad anti-tumor observada en el modelo de cancer de pancreas ortotopico es debido al efecto de los macrofagos en la conversion de irinotecan al SN-38 mas activo localmente. Para probar esta hipotesis, las celulas cancerosas de colon humano (HT-29) se inyectaron por via subcutanea en ratones SCID, se inyectaron 40 mg/kg de irinotecan libre o MM-398 por via intravenosa cuando los tumores alcanzaron 1.000 mm3 en tamano. Ratones que tienen el tumor fueron sacrificados a diferentes puntos de tiempo, los tumores de ambos grupos fueron extrafdos y se midieron las concentraciones de SN-38.
[0075] Como se muestra en la Figura 2, hubo un aumento de 20 veces en el tumor AUCsn-38 para MM-398 en comparacion con irinotecan libre. La larga duracion de la exposicion permite la exposicion prolongada de las celulas cancerosas de proliferacion lenta para el metabolito activo a medida que progresan a traves del ciclo celular. Ademas, tambien se planteo la hipotesis de que esta actividad resulto de una reduccion de la hipoxia intra-tumoral, y los posteriores efectos aguas abajo sobre la angiogenesis, metastasis, y el medio ambiente inmunosupresor en los tumores.
Ejemplo 3: Efecto de MM-398 en tincion de anhidrasa carbonica IX en un modelo de xenoinjerto HT29
[0076] Para probar si MM-398 reduce los marcadores de hipoxia, los experimentos se realizaron en un modelo de celula de cancer de colon humano (HT-29). Espedficamente, se inyectaron celulas HT-29 por via subcutanea en ratones desnudos, en el dfa 13, ya sea de control de PBS o 1,25, 2,5, 5, 10 o 20 mg/kg MM-398 se inyecto por via intravenosa. MM-398 se dosifico una vez por semana durante 4 semanas a las dosis indicadas. Los tumores de ambos grupos (n=5) se extrajeron 24 horas despues de la ultima dosis. Secciones de tumores congeladas se utilizan para la tincion inmunohistoqdmica de la anhidrasa carbonica IX (CAIX). La cuantificacion de la tincion CAIX se realizo utilizando software Definiens® (Definiens AG, Munich).
[0077] Tal como se muestra en la Figura 3, MM-398 reduce los marcadores de hipoxia. Espedficamente, los graficos de la Figura 3 muestran el porcentaje de celulas que se tineron con intensidad media (tercio medio) o alta (tercio superior) para CAIX. Las muestras representativas de cada grupo se muestran como la media del grupo (media +/- Devest). El tratamiento de MM-398 modifica el microambiente tumoral disminuyendo el porcentaje de celulas positivas CAIX tanto medias como altas de una manera dependiente de la dosis. Al ser la hipoxia una caractenstica de la enfermedad resistente y agresiva, se espera que una reduccion en la hipoxia haga las celulas tumorales mas sensibles a las quimioterapias.
Ejemplo 4: MM-398 aumenta la perfusion de la mancha Hoechst
[0078] Ademas de cambiar la quimiosensibilidad de las celulas tumorales a traves de la modificacion del microambiente del tumor, la reduccion de la hipoxia puede indicar vascularizacion del tumor mejorada, que puede facilitar el suministro de terapias de moleculas pequenas. El tratamiento de MM-398 condujo a un aumento de la
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densidad de microvasos 6 dfas despues del tratamiento como se mide por tincion de CD31 (plaquetas de celulas endoteliales de moleculas de adhesion) en un estudio de xenoinjerto HT29. A fin de evaluar el efecto de MM-398 en la vascularizacion tumoral de molecula pequena, se llevo a cabo un experimento de perfusion Hoechst 33342. Espedficamente, un tumor pancreatico principal se hizo crecer en ratones NOD-SCID y dado una dosis de MM-398 (20 mg/kg). Despues de 24 horas, la mancha Hoechst 33342 se administro 20 minutos antes de sacrificar el animal. Como se muestra en la Figura 4, el aumento en la intensidad de tincion en los ratones tratados fue estadfsticamente significativo, p <0,001. Estos datos indican que MM-398 modifica el microambiente tumoral de una manera que debena hacer los tumores mas susceptibles a agentes tales como 5-FU/LV, a traves de la disminucion de la hipoxia tumoral y el aumento de la perfusion de molecula pequena.
Ejemplo 5: Farmacocinetica MM-398 en seres humanos (Fase I)
[0079] El perfil farmacocinetico de MM-398 como agente unico se investigo en un estudio clmico de fase 1 (PEP0201) en pacientes de 60, 120 o 180 mg/m2 niveles de dosis y en un ensayo clmico de fase II en pacientes con cancer gastrico (PEP0206) a 120 mg/m2. Los niveles plasmaticos totales de irinotecan, SN-38 e irinotecan encapsulados se midieron en estos estudios.
[0080] Las concentraciones sericas maximas del irinotecan total (Cmax) oscilaron entre 48-79 pg/ml para 120 mg/m2 de MM-398, que fue de aproximadamente 50 veces mayor que 125 mg/m2 libre de irinotecan. La vida media de irinotecan total (t1/2) para MM-398 vario de 21 a 48 horas, que era aproximadamente 2-3 veces mayor que 125 mg/m2 de irinotecan libre. En general, la exposicion total al irinotecan a una semana (AUC 0-T) vario de 1200- 3000 (pg*h/ml) a una dosis de 120 mg/m2 de MM-398, aproximadamente 50-100 veces mayor que 300 mg/m2 de irinotecan libre. En contraste, SN38 niveles Cmax en 120 mg/m2 de MM-398 vario de 9 a 17 ng/ml, que era aproximadamente 50% menos de irinotecan libre a 125 mg/m2. En general, la exposicion de SN38 en una semana (AUC 0-T) vario desde 474 hasta 997 ng*/ml y solo era 1-2 veces mayor que la alcanzada por el irinotecan libre a 300 mg/m2. Para tanto SN38 como el irinotecan total, AUC aumento menos que proporcionalmente con la dosis de MM-398. Los parametros PK de irinotecan encapsulado era casi igual que de irinotecan total indica que la mayor parte del irinotecan permanecio encapsulado en los liposomas durante la circulacion. Los parametros mM-398 PK no cambiaron significativamente cuando se combinaron con 5-FU/LV. Las Figuras 5 y 6 resumen los resultados de PK en estudios previos de MM 398.
Ejemplo 6: Fase 1 Estudio de escalacion de dosis
[0081] Un regimen de combinacion de fluorouracilo, leucovorina, y MM-398 se estudio en un ensayo de fase 1 de tumores solidos en 16 sujetos, de los cuales 5 eran pacientes con cancer de pancreas. La tasa de respuesta de tumor objetivo, duracion de la respuesta, y la tasa de control de la enfermedad eran variables de eficacia del estudio. Entre los 15 pacientes de evaluacion de eficacia, 2 (13,3%) habfa confirmado PR, 9 (60,0%) teman SD, y 4 (26,7%) teman PD. La tasa global de control de la enfermedad fue de 73,3%. Se observo una respuesta parcial en un paciente de cancer gastrico (a 80 mg/m2 nivel de dosis) y un paciente de cancer de mama (en nivel de dosis de 100 mg/m2), con la duracion de la respuesta de 142 y 76 dfas, respectivamente. Entre los 6 pacientes que recibieron la dosis MTD de 80 mg/m2, hubo 1 PR, 4 SD y 1 PD. La tasa de respuesta tumoral y la tasa de control de la enfermedad fueron 16,7% y 83,3%, respectivamente. Los principales DLT fueron diarrea de grado 3, leucopenia, neutropenia y neutropenia febril. La MTD para MM-398 era 80 mg/m2.
[0082] En el estudio de escalada de dosis de fase 1 de MM-398 en combinacion con 5-FU/LV en los tumores solidos avanzados (PEP0203), se informo un total de 401 episodios de AE de los 16 sujetos tratados (poblacion de seguridad), de los cuales 74 (18,4%) eran de CTC de grado 3 o superior. Entre todos los acontecimientos adversos, 231 (57,6%) fueron considerados por los investigadores a estar relacionados con el tratamiento. Los acontecimientos adversos mas comunes relacionados con el tratamiento, incluyen nausea (81,3%), diarrea (75,0%), vomitos (68,8%), fatiga (43,8%), mucositis (43,8%), leucopenia (37,5%), neutropenia (37,5%), perdida de peso (37,5%), anemia (31,3%), y alopecia (31,3%). Se observo raramente diarrea aguda colinergica. La Tabla 1 proporciona la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento por el grado CTC maximo y por la causalidad (incidencia > 20%), como se observa en el estudio PEP0203. La Tabla 2 proporciona la incidencia de grado 3 o eventos adversos emergentes del tratamiento mas altos observados en los 5 pacientes con cancer pancreatico tratados en el estudio PEP0203.
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Tabla 1: incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento por grado CTC maximo y por la causalidad (incidencia > 20%) en el estudio PEP0203
Clase de organo de sistema Termino preferido
Total (N = 16) Severidad (Grado)1 Causalidad2
I
II III IV Si No
Trastornos de sistema de sangre y linfaticos
Anemia
7 (43,8%) 3 2 2 0 5 2
Leucopenia
6 (37,5%) 0 3 2 1 6 0
Neutropenia
6 (37,5%) 0 2 3 1 6 0
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal
7 (43,8%) 3 2 2 0 3 4
Estrenimiento
6 (37,5%) 3 3 0 0 0 6
Diarrea
12 (75,0%) 3 4 5 0 12 0
Nausea
13 (81,3%) 6 6 1 0 13 0
Vomitos
12 (75,0%) 3 8 1 0 11 1
Trastornos generales y condiciones de sitio de administracion
Fatiga
8 (50,0%) 4 3 1 0 7 1
Inflamacion mucosa
7 (43,8%) 4 3 0 0 7 0
Pirexia
7 (43,8%) 3 4 0 0 2 5
Infecciones e infestaciones
Infeccion
6 (37,5%) 0 3 3 0 2 4
Investigaciones
ALT incrementada
5 (31,3%) 3 2 0 0 4 1
AST incrementada
4 (25,0%) 3 1 0 0 1 3
Peso disminuido
8 (50,0%) 4 4 0 0 6 2
Metabolismo y trastornos de nutricion
Anorexia
4 (25,0%) 1 2 1 0 3 1
Hipoalbuminemia
4 (25,0%) 0 3 1 0 0 4
Hipocalcemia
5 (31,3%) 1 4 0 0 0 5
Hipocalemia
8 (50,0%) 2 0 5 1 2 6
Hiponatremia
4 (25,0%) 2 0 0 2 0 4
Trastornos del sistema nervioso
Mareo
4 (25,0%) 4 0 0 0 1 3
Trastornos psiciatricos
Insomnia
4 (25,0%) 4 0 0 0 1 3
Trastornos respiratorios, toracicos y mediastinales
Tos
5 (31,3%) 3 1 1 0 0 5
Trastornos tisulares de la piel y subcutaneos
Alopecia
5 (31,3%) 5 0 0 0 5 0
1: Clasificacion de la gravedad utilizo la mas alta clasificacion para cada sujeto si el sujeto habfa informado de tales eventos adversos
2: Definido como sujeto que ha experimentado alguna vez AE relacionado con el farmaco del estudio en causalidad o no
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Tabla 2: Incidencia de tratamiento de grado 3 o superior-eventos adversos emergentes del tratamiento en pacientes con cancer pancreatico en el Estudio PEP0203
General N=5 60 mg/m2 N=1 80 mg/m2 N=3 120 mg/m2 N=1
Clase de organo de sistema primario Termino preferido
n (%) n (%) n (%) n (%)
-Cualquier clase de organo de sistema primario
-Total
3 (60,0) 0 2 (66,7) 1 (100,0)
Infecciones y infestaciones
-Total
3 (60,0) 0 2 (66,7) 1 (100,0)
Hepatitis viral
1 (20,0) 0 1 (33,3) 0
Infeccion
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Pneumonia
1 (20,0) 0 1 (33,3) 0
Choque septico
1 (20,0) 0 1 (33,3) 0
Trastornos de sangre y linfaticos
-Total
2 (40,0) 0 1 (33,3) 1 (100,0)
Limfopenia
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Neutropenia
1 (20,0) 0 1 (33,3) 0
Trastorno de globulos blancos
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Trastornos gastrointestinales
-Total
2 (40,0) 0 1 (33,3) 1 (100,0)
Diarrea
2 (40,0) 0 1 (33,3) 1 (100,0)
Dolor abdominal
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Hemorragia gastrointestinal
1 (20,0) 0 1 (33,3) 0
Investigaciones
-Total
2 (40,0) 0 1 (33,3) 1 (100,0)
Bilirrubina en sangre aumentada
1 (20,0) 0 1 (33,3) 0
Lipasa incrementada
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Conteo de neutrofilos incrementado
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Conteo de globulos blancos, metabolism disminuido y trastornos de nutricion
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
-Total
2 (40,0) 0 1 (33,3) 1 (100,0)
Hipoalbuminemia
1 (20,0) 0 1 (33,3) 0
Hipocalemia
1 (20,0) 0 1 (33,3) 0
Hiponatremia
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Hipofosfatemia
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Trastornos respiratorios, toracicos y mediastinales
-Total
2 (40,0) 0 1 (33,3) 1 (100,0)
Disnea
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Efusion pleural
1 (20,0) 0 1 (33,3) 0
Trastornos generales y condiciones de sitio de administracion
-Total
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Muerte
1 (20,0) 0 0 1 (100,0)
Ejemplo 7: Prueba de Fase 3
[0083] La eficacia prometedora y seguridad de datos de la prueba de Fase 1 (descrita anteriormente) justifican que
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la combinacion de MM-398 y 5-FU mas leucovorina se exploren adicionalmente en un estudio de fase 3.
A. Objetivos
[0084] El objetivo principal del ensayo de Fase 3 consiste en comparar la supervivencia global despues del tratamiento con MM-398, con o sin 5-fluorouracilo mas leucovorina, frente a 5-fluorouracilo y leucovorina en pacientes con cancer de pancreas metastasico que han progresado en terapia basada en gemcitabina. Los objetivos secundarios incluyen los siguientes:
Para comparar los puntos finales de eficacia de tiempo a evento entre los brazos experimentales y de control (es decir, supervivencia libre de progresion (PFS) y el tiempo hasta el fallo del tratamiento (TTF));
• Para comparar la tasa de respuesta objetiva (ORR) entre los grupos de tratamiento;
• Para comparar la respuesta de marcador tumoral de CA 19-9 de entre los brazos de tratamiento;
• Para comparar la tasa de respuesta de beneficio clmico (CBR) entre los grupos de tratamiento;
• Para evaluar los resultados informados por los pacientes (OPIs) entre los grupos de tratamiento utilizando el cuestionario basico de calidad de vida (EORTC-QLQ-C30) de la Organizacion Europea para la Investigacion y Tratamiento del Cancer (EORTC);
• Para comparar la seguridad y perfil de acontecimientos adversos entre los grupos de tratamiento; y
• Para determinar las propiedades farmacocineticas de MM-398, como agente unico y en combinacion con 5- FU y leucovorina.
[0085] Un objetivo exploratorio clave de este estudio consiste en explorar biomarcadores asociados con la toxicidad y la eficacia despues del tratamiento con MM-398 y MM-398 mas 5-FU y leucovorina.
B. Diseno del estudio
[0086] Este es un estudio abierto, aleatorizado, de tres brazos, la prueba de Fase 3 de MM-398, con o sin 5-FU y leucovorina, frente a 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (tambien conocido como acido folmico), en pacientes con cancer de pancreas metastasico que han progresado durante la terapia basada en gemcitabina previa.
[0087] Aproximadamente 405 pacientes elegibles seran inscritos en este estudio global, bajo la version del protocolo 2 o posterior. Todos los pacientes participaran en un maximo de 28 dfas de proyeccion, durante los cuales se evaluo la elegibilidad y se tamiza para el alelo UGT1A1*28. Los pacientes elegibles seran asignados al azar, en una relacion 1:1:1, a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
Brazo A (brazo experimental): MM- 398
MM 398 120 mg/m2 IV durante 90 minutos, cada 3 semanas. Los pacientes que son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 recibiran el primer ciclo de la terapia a una dosis reducida de 80 mg/m2. Si el paciente no experimenta ninguna toxicidad de farmaco relacionada despues de la primera administracion de MM-398, a partir del ciclo 2 en adelante, la dosis se puede aumentar en incrementos de 20 mg/m2 hasta un maximo de 120 mg/m2.
Brazo B (brazo de control): 5-FU y leucovorina
5-FU 2000 mg/m2 IV durante 24 horas (+/- 30 minutos), administrado semanalmente durante 4 semanas (dias 1, 8,15 y 22), seguido durante 2 semanas de descanso, en un ciclo de cada 6 semanas. Levoleucovorina dosificada a 200 mg/m2 o la leucovorina I+ d mezcla racemica dosificada a 400 mg/m2, dados IV durante 30 minutos, administrados semanalmente durante 4 semanas (dias 1, 8,15 y 22), seguido por 2 semanas de descanso, en un ciclo de cada 6 semanas.
Brazo C (brazo experimental): MM- 398, 5-FU y
MM-398 80 mg/m2 IV durante 90 minutos, cada 2 semanas. Los pacientes que son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 y se asignaron al azar al brazo C, recibiran el primer ciclo de
leucovorina
terapia a una dosis reducida de 60 mg/m2. Si el paciente no experimenta ninguna toxicidad relacionada con farmaco despues de la primera administracion de MM-398, a partir del ciclo 2 en adelante, la dosis se puede aumentar a 80 mg/m2. 5-FU 2400 mg/m2 IV durante 46 horas, cada 2 semanas. Levoleucovorina dosificada a 200 mg/m2 o la mezcla racemica I + d dosificadoa a 400 mg/m2, IV de mas de 30 minutos, cada 2 semanas.
MM-398 se debe administrar antes de 5-FU y leucovorina; leucovorina siempre debe ser administrada antes del 5-FU. Si la dosificacion de cualquiera de MM-398 o 5- FU/leucovorina necesita ser retenida, entonces el
[0088] Los pacientes se asignaron al azar de manera uniforme a los grupos de tratamiento utilizando un Sistema de
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Respuesta Web Interactiva (IWRS) en un lugar central. La aleatorizacion se estratificara en basa a los siguientes factores pronosticos:
• Niveles de albumina de lmea de base (> 4,0 g/dl vs <4,0 g/dl)
• KPS (70 y 80 vs > 90)
• Etnicidad (caucasica vs asiatica oriental vs todos los demas)
[0089] La terapia se administrara en ciclos. Los pacientes seran tratados hasta la progresion de la enfermedad (radiologica o deterioro clmico), toxicidad intolerable u otras razones para la terminacion del estudio. Seran evaluadas las respuestas tumorales, utilizando las directrices RECIST (Eisenhauer, EA, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer, 2009. 45:pp. 228-247) cada 6 semanas o antes si la progresion de la enfermedad con base en los signos y smtomas clmicos es evidente. Imagenes de medida del tumor se recogeran y se almacenaran en todos los pacientes durante todo el estudio. Sin embargo, todas las decisiones de tratamiento se basan en el radiologo local y/o la evaluacion de PI del estado de la enfermedad. Una revision independiente de las exploraciones puede ser realizada en el caso de que un analisis independiente de la ORR y/o PFS sea necesario.
[0090] Tras la descontinuacion del tratamiento se requiere una visita de seguimiento a los 30 dfas post terapia.follo. Posteriormente, todos los pacientes seran objeto de seguimiento cada 1 mes para la supervivencia global (por telefono o visita al sitio de estudio) hasta la muerte o el estudio de cierre, lo que ocurra primero. Los pacientes que se retiran del tratamiento del estudio debido a razones distintas de la progresion de la enfermedad objetiva, deben seguir evaluandose cada 6 semanas durante el penodo de seguimiento de la progresion radiologica (incluyendo pacientes que descontinuan debido al deterioro sintomatico).
[0091] Se pedira a todos los pacientes para completar una evaluacion del dolor y un diario del consumo de analgesicos a traves de su participacion en el estudio, que documentara la evaluacion de la intensidad del dolor y el consumo diario de analgesicos del paciente. Las respuestas del paciente seran utilizadas para la evaluacion de la respuesta al beneficio clmico junto con los otros parametros. Tambien se requerira que todos los pacientes completen el cuestionario EORTC-QLQ-C30 para evaluar la calidad de vida.
[0092] Con el fin de abordar los objetivos de exploracion de este estudio, se requerira que todos los sitios participen en el protocolo companero de investigacion traslacional (TR) (MM-398-07-03-01.TR), a menos que este prohibido por las normas locales. La participacion en este estudio sera opcional para los pacientes y que se requiere para proporcionar un consentimiento por separado para la investigacion traslacional.
[0093] El analisis primario de OS tendra lugar una vez que al menos 305 eventos de muertes han ocurrido en pacientes inscritos bajo protocolo version 2 o posterior. Los pacientes que recibieron el tratamiento del estudio en el momento del analisis primario para OS continuaran recibiendo tratamiento hasta que se cumpla uno de los criterios para la interrupcion. Durante el curso del estudio, la revision periodica de los datos de seguridad se llevara a cabo por un comite de control de seguridad de datos (DSMB). La Figura 7 ilustra el diseno del estudio.
C. Seleccion del paciente y descontinuacion
[0094] Aproximadamente 405 pacientes seran inscritos a nivel mundial en este estudio, en la version de protocolo 2 o posterior. Para estar incluidos en el estudio, los pacientes deben tener/ser:
1. Adenocarcinoma confirmada histologicamente o citologicamente de pancreas exocrino
2. Enfermedad metastasica documentada; estado de la enfermedad puede ser medible o no medible tal como se define por las directrices v1,1 RECIST
3. Progresion de la enfermedad documentada despues de gemcitabina previa o terapia que contiene gemcitabina, en el ajuste localmente avanzado o metastasico. Los ejemplos de terapias permitidas incluyen, pero no se limitan a:
• Gemcitabina de agente unico
• Cualquier regimen basado en gemcitabina, con o sin gemcitabina de mantenimiento
• Gemcitabina de agente unico a la que se anadio posteriormente un agente de platino, una fluoropirimidina, o erlotinib
• Gemcitabina se administra en el tratamiento adyuvante en caso de producirse recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses de completar la terapia adyuvante
4. Karnofsky Performance Status (KPS) > 70
5. Reservas de medula osea adecuadas como se evidencia por: •
• ANC > 1.500 celulas/pl sin el uso de factores de crecimiento hematopoyeticos; y
• Conteo de placa > 100.000 celulas/pl; y
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• Hemoglobina > 9 g/dl (se permiten las transfusiones de sangre para los pacientes con niveles de hemoglobina por debajo de 9 g/dl)
6. Funcion hepatica adecuada como se evidencia por:
• Bilirrubina total en suero dentro del intervalo normal para la institucion (se permite el drenaje biliar por obstruccion biliar)
• Niveles de albumina > 3,0 g/dl
• Aminotransferasa de aspartato (AST) y aminotransferasa de alanina (ALT) < 2,5 x ULN (< 5 x ULN es aceptable si las metastasis hepaticas estan presentes)
7. Funcion renal adecuada como se evidencia por una creatinina serica <1,5 x ULN
8. ECG o ECG normal sin hallazgos clmicamente significativos
9. Recuperacion de los efectos de cualquier cirugfa previa, radioterapia u otra terapia anti-neoplasica
10. Al menos 18 anos de edad
11. Capaz de comprender y firmar un consentimiento informado (o tener un representante legal que es capaz de
hacerlo)
[0095] Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusion mencionados anteriormente y ninguno de los
siguientes criterios de exclusion:
1. Metastasis en CNS activas (indicadas por los smtomas clmicos, edema cerebral, necesidad de esteroides, o enfermedad progresiva)
2. Trastorno gastrointestinal clmicamente significativo incluyendo trastornos hepaticos, hemorragia, inflamacion, oclusion, o diarrea> grado 1
3. La historia de cualquier segundo neoplasma maligno en los ultimos 5 anos; sujetos con antecedentes de cancer in-situ o cancer de piel de celulas basales o escamosas son elegibles. Los sujetos con otros tumores malignos son elegibles si han estado continuamente libres de la enfermedad durante al menos 5 anos.
4. Eventos trombombolicos arteriales graves (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, apoplejfa) menos de 6 meses antes de la inclusion
5. NYHA insuficiencia cardfaca congestiva de clase III o IV, arritmias ventriculares o la presion arterial no controlada
6. Infeccion activa o una fiebre inexplicable> 38,5°C durante las visitas de deteccion o en el primer dfa programado de dosificacion (a discrecion del investigador, con fiebre del tumor puede ser inscrito), que en la opinion del investigador pudiera comprometer la participacion del paciente en el ensayo o afectar el resultado del estudio
7. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de MM-398, otros productos de liposomas, fluropirimidinas o leucovorina
8. Terapia de investigacion administrada dentro de las 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo de menos de al menos 5 vidas medias del agente de investigacion, el que sea mas largo, antes del primer dfa programado de dosificacion en este estudio
9. Cualquier otra condicion medica o social considerada por el investigador por poder interferir con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interferir con la interpretacion de los resultados
10. Embarazo o lactancia; las mujeres de edad fertil deben dar resultados negativos para el embarazo en el momento de la inscripcion sobre la base de una prueba de embarazo en orina o suero. Ambos pacientes hombres y mujeres con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar un metodo anticonceptivo confiable, durante el estudio y durante 3 meses despues de la ultima dosis del farmaco del estudio.
[0096] Los criterios de inscripcion se deben seguir de forma explfcita. A los pacientes se les interrumpira el
tratamiento del estudio en las siguientes circunstancias:
• El paciente tiene evidencia de progresion de la enfermedad en base a criterios RECIST v1,1
• El paciente muestra deterioro sintomatico
• El paciente experimenta toxicidad intolerable, o un evento adverso que requiere:
+ Una tercera reduccion de la dosis
+ El tratamiento ha de retenerse durante mas de 21 dfas desde el inicio del ciclo siguiente, a menos que, en opinion del investigador, el paciente esta recibiendo beneficios de tratamiento del estudio •
• El paciente es significativamente no conforme con los procedimientos del estudio por evaluacion PI
• El paciente o el medico a cargo del paciente solicita que el paciente se retira del tratamiento del estudio
• El investigador o el patrocinador, por cualquier razon, pero teniendo en cuenta los derechos, la seguridad y el bienestar del paciente y segun las directrices de la ICH/GCP y regulaciones locales, se detiene el estudio
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o se detiene la participacion del paciente en el estudio
[0097] Si no se hace seguimiento a un paciente o se retira del tratamiento del estudio, se debe intentar ponerse en contacto con el paciente para determinar el motivo de la suspension. Para los pacientes a los que se hace el seguimiento, al menos 3 intentos documentados, entre ellos uno por correo certificado, deben introducirse en el contacto con el paciente antes de considerar que el paciente se ha perdido a efectos de seguimiento. Si un paciente interrumpe el tratamiento del estudio debido a razones distintas de progresion objetiva de la enfermedad, el paciente debe seguir teniendo la evaluacion radiologica de la enfermedad cada 6 semanas hasta que se observa la progresion objetiva de la enfermedad.
[0098] Todas las personas que abandonan el tratamiento del estudio deben seguir siendo objeto de seguimiento como es requerido por el protocolo. La unica circunstancia en la que un paciente no debe ser seguido para puntos finales del estudio es cuando el paciente ha revocado su consentimiento. La revocacion del consentimiento debe ser una decision iniciada por el paciente y debe significar, no solo que el paciente desea interrumpir el tratamiento del estudio y las visitas de seguimiento, sino tambien que el investigador ya no esta autorizado a hacer mas esfuerzos para ponerse en contacto con el paciente, incluyendo cualquier esfuerzo para identificar su estado de supervivencia.
D. Metodo de asiqnacion de los pacientes a los grupos de tratamiento
[0099] Despues de que todas las evaluaciones de deteccion se han completado y resultados de UGT1A1*28 estan disponibles, los pacientes se asignaron al azar mediante un sistema de respuesta web interactiva computarizada (IWRS), en una proporcion 1:1:1, a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
• Brazo A (brazo experimental): MM-398
• Brazo B (brazo de control): 5-FU y leucovorina
• Brazo C (brazo experimental): MM-398, 5-FU y leucovorina
[0100] La aleatorizacion debe producirse dentro de los 7 dfas de dosificacion planeada. La aleatorizacion se estratifico en base a los siguientes factores pronosticos:
• Niveles de albumina de lmea de base (> 4,0 g/dl vs <4,0 g/dl)
• KPS (70 y 80 vs > 90)
• Etnicidad (caucasica vs asiatica oriental vs todos los demas)
E. Descripcion del MM-398
[0101] MM-398 es irinotecan (tambien conocido como CPT-11) encapsulado en un sistema de suministro de farmacos liposomales. Se suministrara como viales esteriles de un solo uso que contienen 9,5 ml de MM-398 a una concentracion de 5 mg/mL. Los viales contienen un exceso de 0,5 ml para facilitar la retirada de la cantidad de etiqueta de cada vial de 10 ml.
[0102] Debe almacenarse MM-398 refrigerada entre 2 y 8°C, con proteccion de la luz. No se requiere proteccion de la luz durante la infusion. MM-398 no debe ser congelado. Individuos responsables deben inspeccionar el contenido del vial para materia en partfculas antes y despues de retirar el producto de medicamentos de un vial con una jeringa.
[0103] MM-398 debe ser diluido antes de la administracion. La solucion diluida es ffsica y qmmicamente estable durante 6 horas a temperatura ambiente (15-30°C), pero se prefiere almacenar a temperaturas refrigeradas (2-8°C), y protegerse de la luz. La solucion diluida no debe ser congelada. Debido a la posible contaminacion microbiana durante la dilucion, es aconsejable el uso de la solucion diluida dentro de las 24 horas si se refrigera (2-8°C), y dentro de las 6 horas si se mantiene a temperatura ambiente (15-30°C).
[0104] Veinte viales de MM-398 seran empaquetados en un contenedor de carton. Los viales individuales, asf como el exterior del envase de carton, seran etiquetados de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales.
[0105] MM-398 se dosificara y se administrara de la siguiente manera. Todos los pacientes seran examinados para alelo UgT1A1*28 al inicio del estudio.
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Arm A
• Los pacientes que no tienen el alelo homocigoto para UGT1A1*28 recibiran MM-398 a una dosis de 120 mg/m2.
• Cualquier paciente que es homocigotico para UGT1A1*28 recibira el primer ciclo de la terapia a una dosis reducida de 80 mg/m2. Si el paciente no experimenta ningun tipo de toxicidad relacionada con el farmaco despues de la primera administracion de MM-398, a partir del ciclo de 2 en adelante, la dosis se puede aumentar en incrementos de 20 mg/m2, hasta un maximo de 120 mg/m2.
Brazo C
• Los pacientes que no tienen el alelo homocigoto para UGT1A1*28 recibiran MM-398 a una dosis de 80 mg/m2.
• Los pacientes que son homocigotos para alelo UGT1A1*28 y se asignaron al azar al brazo C, recibiran el primer ciclo de la terapia a una dosis reducida de 60 mg/m2. Si el paciente no experimenta ninguna toxicidad de farmaco relacionada despues de la primera administracion de MM-398, a partir de ciclo de 2 en adelante, la dosis se puede aumentar a 80 mg/m2. • MM-398 se debe administrar antes de 5-FU y administracion de leucovorina.
[0106] En el Brazo A, MM-398 sera administrado por infusion IV durante 90 minutos en el primer dfa de cada ciclo de 3 semanas, en el sitio de investigacion. En el Brazo C, MM-398 sera administrado por una infusion IV durante 90 minutos para el primer ciclo; el tiempo de infusion se podna reducir a 60 minutos de ciclo de 2 en adelante, si no se ha producido ninguna reaccion aguda a la perfusion en el ciclo 1. La duracion del ciclo es de 3 semanas para el grupo A y 2 semanas para Brazo C. El primer dfa del ciclo 1 es un dfa fijo; las dosis posteriores se deben administrar en el primer dfa de cada ciclo de +/- 3 dfas.
[0107] Antes de la administracion, la dosis apropiada de MM-398 debe ser diluida en 5% de solucion de inyeccion de dextrosa (D5W) a un volumen final de 500 ml. Se debe tener cuidado de no utilizar filtros en lmea o cualquier disolvente que no sea D5W. MM-398 se puede administrar usando bolsas de administracion intravenosa que contienen pVc estandar de y tubos.
[0108] La dosis real de MM-398 que se ha de administrar sera determinada por el calculo del area de superficie corporal del paciente al comienzo de cada ciclo. Se permitira una varianza +/- 5% de la dosis total calculada para facilitar la administracion de la dosis. Al ser los viales MM-398 viales de un solo uso, el personal del sitio no debe almacenar ninguna porcion no utilizada de un vial para uso futuro y se debe descartar las partes no utilizadas del producto.
[0109] Todos los pacientes deben ser premedicados antes de MM-398 de infusion con dosis estandar de dexametasona y un antagonista de 5-HT3 u otros antiemeticos como por practicas institucionales estandar para la administracion de irinotecan. La atropina puede ser prescrita profilacticamente para los pacientes que experimentaron smtomas colinergicos agudos en los ciclos anteriores.
F. Descripcion de 5-FU y leucovorina
[0110] 5-fluorouracilo es un antagonista de pirimidina que interfiere con la biosmtesis de acido nucleico. El desoxirribonucleotido del farmaco inhibe la sintetasa de timidiloato, inhibiendo asf la formacion de acido timidflico a partir del acido desoxiuridflico, interfiriendo asf en la smtesis de ADN. Tambien interfiere con la smtesis de ARN.
[0111] La leucovorina actua como un cofactor bioqmmico para reacciones de transferencia de 1-carbono en la smtesis de purinas y pirimidinas. Leucovorina no requiere la enzima reductasa de dihidrofolato (DHFR) para la conversion a acido tetrahidrofolico. Los efectos de metotrexato y otros antagonistas DHFR son inhibidos por leucovorina. La leucovorina puede potenciar los efectos citotoxicos de pirimidinas fluoradas (por ejemplo, fluorouracilo y floxuridina). Despues de activarse 5-FU dentro de la celula, que se acompana de un cofactor folato, e inhibe la enzima sintetasa de timidiloato, inhibiendo asf la smtesis de pirimidina. Leucovorina aumenta el deposito folato, aumentando de este modo la union de cofactor folato y 5-FU activo con la sintetasa de timidiloato.
[0112] FU y leucovorina seran almacenados y manipulados de acuerdo con las inserciones de paquetes espedficos de cada pafs. 5-FU comercialmente disponible y leucovorina seran proporcionados a todos los pacientes en el estudio que son asignados al azar al Brazo B y Brazo C.
[0113] 5-FU y leucovorina se dosifican y administran de la siguiente manera.
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Brazo B
• 5-FU se administra a una dosis de 2.000 mg/m2 como una infusion IV durante 24 horas, (+/- 30 minutos), cada semana durante 4 semanas (dfas 1, 8, 15 y 22), seguido de 2 semanas de descanso, en un ciclo de 6 semanas • Leucovorina sera administrado a una dosis de 200 mg/m2 (l forma) o 400 mg/m2 (l + d forma racemica) como una infusion IV durante 30 minutos, cada semana durante 4 semanas (dfas 1, 8, 15 y 22), seguido por 2 semanas de descanso, en un ciclo de 6 semanas
Brazo C
• 5-FU se administra a una dosis de 2.400 mg/m2 como una infusion IV durante 46 horas, (+/- 60 minutos), cada 2 semanas • Leucovorina sera administrada a una dosis de 200 mg/m2 (l forma) o 400 mg/m2 (l + d forma racemica) como una infusion IV durante 30 minutos, cada 2 semanas
[0114] La leucovorina debe ser reconstituida segun las instrucciones en el paquete de insercion o las directrices institucionales estandar para la reconstitucion de leucovorina. Leucovorina se debe administrar antes de la infusion 5-FU.
[0115] La dosis real de 5-FU y leucovorina que ha de administrate sera determinada por el calculo de area de superficie corporal del paciente antes de cada ciclo. Se permitira una varianza +/- 5% de la dosis total calculada para la facilidad de administracion de dosis.
[0116] Tras el ciclo 1, para el inicio de cada nuevo ciclo, se permitira un penodo de ventana de +/- 3 dfas y se permitira un penodo de ventana de +/-1 dfa para las infusiones de Dfa 8, 15 y 22.
[0117] Todos los pacientes deben ser premedicados antes de la infusion de 5-FU y leucovorina con dosis estandar de dexametasona, proclorperazina u otros antiemeticos equivalentes como por practicas institucionales estandar para la administracion de 5-FU.
G. Consideraciones de tratamiento importante con MM-398
[0118] Los datos de estudios anteriores de MM-398 no muestran ninguna toxicidad inesperada cuando se compara con el ingrediente activo, irinotecan, que se ha estudiado ampliamente. Las advertencias y precauciones para el uso de irinotecan y los procedimientos de tratamiento para el manejo de los efectos toxicos se proporcionan a continuacion.
Diarrea
[0119] El irinotecan puede inducir formas tanto tempranas como tardfas de diarrea que parecen estar mediadas por diferentes mecanismos. Diarrea temprana (que se producen durante o poco despues de la infusion de irinotecan) es colinergica en la naturaleza. Por lo general es transitoria y solo infrecuentemente grave. Se puede ir acompanada de smtomas de la rinitis, aumento de la salivacion, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor, e hiper-peristalsis intestinal que puede causar calambres abdominales. Para los pacientes que experimentaron smtomas colinergicos tempranos durante el ciclo anterior de MM-398, la administracion profilactica de atropina se dara a discrecion del investigador.
[0120] La diarrea tardfa (que ocurre generalmente mas de 24 horas despues de la administracion de irinotecan) puede ser peligrosa para la vida, ya que puede ser prolongada y puede conducir a la deshidratacion, desequilibrio electrolftico, o sepsis. La diarrea tardfa se debe tratar oportunamente con loperamida, y octreotida se debe considerar si la diarrea persiste despues de loperamida. La perdida de lfquidos y electrolitos asociados con diarrea persistente o grave puede resultar en deshidratacion con peligro para la vida, insuficiencia renal, y los desequilibrios de electrolitos, y puede contribuir a la morbilidad cardiovascular. El riesgo de complicaciones infecciosas se aumenta, lo que puede conducir a sepsis en pacientes con neutropenia inducida por quimioterapia. Los pacientes con diarrea deben ser controlados cuidadosamente, la reposicion de hquidos y electrolitos si se deshidratan, y se les da apoyo a los antibioticos si desarrollan fleo, fiebre o neutropenia grave.
Neutropenia
[0121] Las muertes por sepsis tras neutropenia grave han sido reportadas en pacientes tratados con irinotecan. Complicaciones neutropenicas deben ser manejadas con prontitud con la ayuda de antibioticos. G-CSF se puede usar para administrar neutropenia, con discrecion. Los pacientes, que se sabe que han experimentado neutropenia de grado 3 o 4 durante el tratamiento antineoplasico previo, deben ser cuidadosamente monitorizados y gestionados.
Hipersensibilidad
[0122] Se han observado reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilacticas o anafilactoides graves. Medicamentos sospechosos deben suspenderse inmediatamente y terapia agresiva deben administrarse si
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se producen reacciones de hipersensibilidad.
Colitis/ileo
[0123] Se han observado casos de colitis complicado por ulceracion, sangrado, fleo, e infeccion. Pacientes que experimentan Meo deben recibir el apoyo de antibioticos pronto.
Tromboembolismo
[0124] Los eventos tromboembolicos se han observado en pacientes que reciben regfmenes que contienen irinotecan; la causa espedfica de estos eventos no se ha determinado.
Embarazo
[0125] La categona de embarazo de irinotecan es D. Las mujeres en edad fertil deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras que reciben tratamiento con irinotecan. Si se informa de un embarazo, debe interrumpirse el tratamiento. El paciente debe ser retirado del estudio, y el embarazo se debe seguir hasta que el resultado sea conocido.
Cuidado del sitio intravenoso
[0126] Se debe tener cuidado para evitar la extravasacion, y el sitio de infusion debe ser monitoreado para detectar signos de inflamacion. En caso de producirse extravasacion, se recomienda purgar el sitio con solucion salina y aplicaciones de hielo esteril.
Pacientes con un riesgo particular
[0127] En ensayos clmicos de la programacion semanal de irinotecan, se ha observado que los pacientes con niveles totales de bilirrubina serica basal moderadamente elevada (1,0 a 2,0 mg/dl) han tenido una probabilidad significativamente mayor de experimentar neutropenia de grado 3 o 4 del primer ciclo que aquellos con niveles de bilirrubina que teman menos de 1,0 mg/dl (50,0% [19/38] frente a 17,7% [47/226]; p <0,001). Los pacientes con la glucuronidacion de la bilirrubina anormales, tales como aquellos con smdrome de Gilbert, tambien pueden estar en mayor riesgo de mielosupresion al recibir la terapia con irinotecan.
Reacciones agudas asociadas con la perfusion
[0128] Las reacciones asociadas con la perfusion aguda caracterizada por enrojecimiento, dificultad para respirar, hinchazon de la cara, dolor de cabeza, escalofnos, dolor de espalda, opresion en el pecho o la garganta, e hipotension han sido reportados en un pequeno numero de pacientes tratados con farmacos de liposomas. En la mayona de los pacientes, estas reacciones generalmente se resuelven dentro de las 24 horas despues de terminarse la infusion. En algunos pacientes, la reaccion se resuelve por ralentizacion de la velocidad de perfusion. La mayona de los pacientes que experimentaron reacciones agudas a la infusion de medicamentos de liposomas son capaces de tolerar mas infusiones y sin complicaciones.
Otro Potencial de Toxicidad
[0129] MM-398, la nueva formulacion de liposomas de irinotecan, es diferente de irinotecan en la formulacion no encapsulada, asf que hay un potencial para toxicidades otras que las causadas por el irinotecan. Todos los pacientes deben ser monitorizados estrechamente en busca de signos y smtomas indicativos de toxicidad de los medicamentos, en particular durante la administracion inicial de tratamiento.
H. Requisitos de modificacion de la dosis
[0130] La dosificacion puede ser mantenida hasta un maximo de 3 semanas desde el momento en que era debido, para permitir la recuperacion de la toxicidad relacionada con los tratamientos del estudio. Si el tiempo requerido para la recuperacion de la toxicidad es mas de 3 semanas, el paciente debe suspenderse del estudio, a menos que el paciente se esta beneficiando del tratamiento del estudio, en cuyo caso la continuacion del paciente en el estudio debe ser discutido entre investigador y promotor o su designado en relacion con los riesgos y beneficios de la continuacion. Si la dosis del paciente se reduce durante el estudio debido a la toxicidad, debe permanecer reducida durante la duracion del estudio; la dosis re-escalada a una dosis anterior no esta permitida. Cualquier paciente que tiene 2 reducciones de la dosis y experimenta un evento adverso que requerina una tercera reduccion de la dosis se debe interrumpir el tratamiento del estudio.
[0131] Se supervisaran reacciones de infusion. Reacciones a la perfusion se definiran de acuerdo con la definicion del Instituto Nacional del Cancer CTCAE (Version 4.0) de una reaccion alergica/reaccion de infusion y anafilaxis, tal como se define a continuacion:
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Grado 1: Enrojecimiento transitorio o erupcion cutanea, fiebre medicamentosa <38°C (<100,4°F); intervencion no es indicada
Grado 2: Intervencion o interrupcion infusion indicada; responde con prontitud a tratamiento sintomatico (por ejemplo, antihistammicos, AINE, narcoticos); medicamentos profilacticos indicados durante <24 hrs
Grado 3: Broncoespasmo sintomatico, con o sin urticaria; intervencion parenteral indicada; alergia relacionada con edema/angioedema; hipotension
Grado 4: Consecuencias potencialmente mortales; intervencion urgente indicada
[0132] Polfticas del sitio de estudio o las siguientes pautas de tratamiento seran utilizadas para la gestion de las reacciones a la infusion.
Grado 1
• Velocidad de infusion lenta por 50%
• Vigilar al paciente cada 15 minutos para el empeoramiento de la condicion______________________
Grado 2
• Detener la infusion
• Administrar clorhidrato de difenhidramina 50 mg IV, acetaminofeno 650 mg oralmente, y el oxfgeno
• Reanudar infusion a 50% de la tasa previa una vez reaccion a la infusion ha resuelto
• Vigilar al paciente cada 15 minutos para el empeoramiento de la condicion
• Para todas las infusiones posteriores, premedicacion con clorhidrato de difenhidramina 25-50 mg IV Grado 3
• Detener la infusion y desconectar el tubo de infusion de paciente
• Administrar clorhidrato de difenhidramina 50 mg IV, dexametasona 10 mg IV, broncodiloatadores para broncoespasmo, y otros medicamentos u oxfgeno como medicamente necesarios
• No se permitira ningun tratamiento adicional con MM-398____________________________________
Grado 4
• Detener la infusion y desconectar el tubo de infusion de paciente
• Administrar epinefrina, broncodiloatadores o de oxfgeno como se indica para el broncoespasmo
• Administrar clorhidrato de difenhidramina 50 mg IV, dexametasona 10 mg IV
• Considerar ingreso en el hospital para su observacion
• No se permitira ningun tratamiento adicional con MM-398____________________________________
[0133] Para los pacientes que experimentan una reaccion a la infusion de grado 1 o grado 2, las futuras infusiones se pueden administrar a una velocidad reducida (mas de 120 minutos), con discrecion.
[0134] Para los pacientes que experimentan una reaccion de infusion de segundo grado 1 o 2, administrar dexametasona 10 mg IV. Todas las infusiones posteriores deben ser premedicadas con clorhidrato de difenhidramina 50 mg IV, dexametasona 10 mg IV, y el paracetamol 650 mg por via oral.
I. Modificaciones de la dosis MM-398 para toxicidades hematoloqicas
[0135] Antes de iniciar un nuevo ciclo de terapia, los pacientes deben tener:
• ANC > 1.500/mm3
• Recuento de plaquetas > 100.000/ mm3
El tratamiento se debe retrasar para permitir suficiente tiempo para la recuperacion y despues de su recuperacion, el tratamiento debe ser administrado de acuerdo con las directrices en las tablas siguientes. Si el paciente tema neutropenia febril, el ANC debe haber resuelto > 1.500/mm3 y el paciente debe haber recuperado de la infeccion.
Tabla: Modificaciones de dosis MM-398 para el recuento de neutrofilos
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ANC: celulas/mm3 (peor grado de CTCAE)
Dosis MM-398 para el proximo cicloa
Brazo A: Pacientes no homocigoticos para UGT1A1*28d
Brazo A: Pacientes homocigoticos para UGT1A1*28d Brazo C: Los pacientes no homocigoticos para UGT1A1*28 Brazo C: Pacientes homocigoticos para UGT1A1*28 d
> 1000 a 1999 (grado 1 o 2)
100% de la dosis previa 100% de la dosis previa 100% de la dosis previa
<1,000 (grado 3/4) o neutropenia febril
Reducir la dosis por 20 mg/m2 a una dosis minima de 80 mg/m2 b Reducir la dosis a 60 mg/m2 para la primera ocurrencia y a 50 mg/m2 para la segunda ocurrenciac, d Reducir la dosis a 50 mg/m2 para la primera ocurrencia y a 40 mg/m2 para la segunda ocurrencia e, d
a Todas las modificaciones de la dosis se deben basar en la peor toxicidad precedente b Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis mas alla de 80 mg/m2 debe retirarse del estudio c Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis mas alla de 50 mg/m2 debe retirarse del estudio d Los pacientes que son homocigotos para UGT1A1*28 y han aumentado su dosis, deben reducir la dosis segun las pautas para pacientes que no son homocigotos para UGT1A1*28
e Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis por encima de 40 mg/m2 deben retirarse del estudio
Tabla: Modificaciones de dosis MM-398 para otra toxicidad hematologica
Peor toxicidad grado de CTCAE
Dosis MM-398 para el proximo cicloa
Brazo A: Pacientes no homocigoticos para UGT1A1*28
Brazo A: Pacientes homocigoticos para UGT1A1*28 d Brazo C: Los pacientes no homocigoticos para UGT1A1*28 Brazo C: Pacientes homocigoticos para UGT1A1*28 d
8 Grado 2
100% de dosis previa 100% de dosis previa 100% de dosis previa
Grado 3/4
Reducir dosis por 20 mg/m2 a una dosis minima de 80 mg/m2 b Reducir dosis a 60 mg/m2 para la primera occurrencia y a 50mg/m2 para la segunda ocurrenciac, d Reducir dosis a 50 mg/m2 para la primera occurrencia y a 40mg/m2 para la segunda ocurrenciae, d
a Todas las modificaciones de la dosis se deben basar en la peor toxicidad precedente
b Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis mas alla de 80 mg/m2 deben retirarse del estudio
c Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis mas alla de 50 mg/m2 deben retirarse del estudio
d Los pacientes que son homocigotos para UGT1A1*28 y han aumentado su dosis deben reducir la dosis segun las pautas para pacientes que no son homocigotos para UGT1A1*28
e Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis por encima de 40 mg/m2 deben ser retirados del estudio
J. Modificaciones de dosis MM-398 para toxicidades no hematologicas
[0136] El tratamiento debe ser retrasado hasta que la diarrea se resuelve a < Grado 1, y para otras toxicidades no hematologicas de grado 3 o 4, hasta que se resuelve al grado 1 o lmea de base. Directrices para ajustar la dosis de MM-398 para la diarrea relacionada con la droga y otras toxicidades no hematologicas de grado 3 o 4 se proporcionan a continuacion. Reacciones a la perfusion deben ser manejadas como se describio anteriormente.
Tabla: Modificaciones de dosis de MM-398 para la diarrea
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Peor Toxicidad CTCAE de grado
Dosis de MM-398 para el proximo cicloa
Brazo A: Pacientes no homocigoticos para UGT1A1*28
Brazo A: Pacientes homocigoticos para el UGT1A1*28d Brazo C: Pacientes no homocigoticos para UGT1A1*28 Brazo A: pacientes homocigoticos para el UGT1A1*28d
Grado 1 o 2 (2-3 deposiciones/dfa> pretratamiento o 4-6 deposiciones/dfa> pretratamiento)
100% de la dosis previa 100% de la dosis previa 100% de la dosis previa
Grado 3 (7-9 deposiciones/dfa> pretratamiento) o grado 4 (> 10 deposiciones/dfa> pretratamiento)
Reducir la dosis por 20 mg/m2 a una dosis minima de 80 mg/m2 b Reducir la dosis a 60 mg/m2 para la primera ocurrencia y a 50 mg/m2 para la segunda ocurrenciac, d Reducir la dosis a 50 mg/m2 para la primera ocurrencia y a 40 mg/m2 para la segunda ocurrencia e, d
a Todas las modificaciones de la dosis se deben basar en la peor toxicidad precedente
b Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis mas alla de 80 mg/m2 deben retirarse del
estudio
c Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis mas alla de 50 mg/m2 deben retirarse del estudio
d los pacientes que son homocigoticos para UGT1A1*28 y han aumentado su dosis, deben reducir la dosis segun las pautas para pacientes que no son homocigotos para UGT1A1*28 e los pacientes que requieren una reduccion de la dosis por encima de 40 mg/m2 deben ser retirados a partir del estudio___________________________________________________________________
Tabla: Modificaciones de dosis MM-398 para toxicidades no hematologicas distintas de diarrea, astenia y Anorexia
de Grado 3d
Peor Toxicidad CTCAE de grado
Dosis de MM-398 para el proximo cicloa
Brazo A: Pacientes no homocigoticos para UGT1A1*28
Brazo A: Pacientes homocigoticos para el UGT1A1*28d Brazo C: Pacientes no homocigoticos para UGT1A1*28 Brazo A: pacientes homocigoticos para el UGT1A1*28d
Grado 1 o 2
100% de la dosis previa 100% de la dosis previa 100% de la dosis previa
Grado 3 o 4- (excepto nauseas y vomitos)
Reducir la dosis por 20 mg/m2 a una dosis minima de 80 mg/m2 b Reducir la dosis a 60 mg/m2 para la primera ocurrencia y a 50 mg/m2 para la segunda ocurrencia c, e Reducir la dosis a 50 mg/m2 para la primera ocurrencia y a 40 mg/m2 para la segunda ocurrencia f, e
Grado 3 o 4 nauseas y vomitos o a pesar de la terapia antiemetica
Optimizar la terapia anti- emetica y reducir la dosis en 20 mg/m2 a una dosis minima de 80 mg/m2 b Optimizar la terapia antiemetica Y reducir la dosis a 60 mg/m2; si el paciente ya esta recibiendo 60 mg/m2, reducir la dosis a 50 mg/m2 c, e Optimizar la terapia antiemetica Y reducir la dosis a 50 mg/m2; si el paciente ya esta recibiendo 50 mg/m2, reducir la dosis a 40 mg/m2 f, e
a Todas las modificaciones de la dosis se deben basar en la peor toxicidad precedente b Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis mas alla de 80 mg/m2, deben retirarse del estudio c Los pacientes que requieren una reduccion de la dosis mas alla de 50 mg/m2, deben retirarse del estudio d Astenia y anorexia de Grado 3 no requieren una modificacion de dosis
e Pacientes que son homocigoticos para UGT1A1*28 y han aumentado su dosis, deben reducir la dosis segun las pautas para pacientes que no son homocigoticos para UGT1A1*28
f Pacientes que requieren una mayor reduccion de la dosis mas alla de 40 mg/m2 deben retirarse del estudio
K. 5-FU y modificaciones de dosis de leucovorina (Brazo B y Arm C)
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[0137] Directrices para modificaciones de dosis 5-FU se proporcionan a continuacion. no se requieren ajustes de la dosis para la toxicidad de leucovorina. Leucovorina debe darse inmediatamente antes de cada dosis de 5-FU; Por lo tanto, si se lleva a cabo dosis de 5-FU, dosis de leucovorina debe mantenerse tambien. En caso de que un paciente experimenta una reaccion de infusion, o bien las directrices institucionales o las directrices proporcionadas por MM- 398 de gestion de reaccion a la perfusion deben utilizarse.
L. Modificaciones de dosis 5-FU de toxicidades hematologicas
[0138] Antes de la siguiente dosis en un ciclo o antes de iniciar un nuevo ciclo de terapia, los pacientes deben tener:
• ANC > 1.500/mm3
• WBC> 3.500/ mm3
• Recuento de plaquetas > 75.000/mm3 (de acuerdo con el resumen europeo de las caractensticas del producto para 5-FU, las plaquetas debenan haberse recuperado a > 100.000/ mm3 antes de iniciar el tratamiento)
[0139] El tratamiento se debe retrasar para permitir tiempo suficiente para la recuperacion y despues de su recuperacion, el tratamiento debe ser administrado de acuerdo con las directrices proporcionadas en la tabla siguiente. La duracion de los ciclos se fija a las 6 semanas, y si un paciente es incapaz de recibir la dosis D8, D15 o D22 debido a la toxicidad, se considerara que la dosis no se ha administrado.
Tabla: Modificaciones de dosis 5-FU para toxicidades hematologicas (Brazo B y C)
ANC (celulas/mm3)
Las plaquetas (celulas/ mm3) 5-FU de dosis para D8, D15, D22a 5-FU dosis para el proximo cicloa
> 1000
y > 50000 100% de la dosis previa 100% de la dosis previa
500-999
O <50000 - 25000 Sostener; cuando resuelto, reducir la dosis en un 25% b Reducir la dosis en un 25%b
<500 o neutropenia febril
O <25000 o trombocitopenia con sangrado Sostener dosis; cuando resuelto, reducir la dosis en un 25% b Reducir la dosis en un 25%b
a Todas las modificaciones de dosis se deben basar en la peor toxicidad precedente b Los pacientes que requieren mas de 2 reducciones de la dosis deben ser retirados del estudio
M. Modificaciones de dosis 5-FU para toxicidades no hematologica
[0140] El tratamiento debe ser retrasada hasta que todos los grado 3 o 4 toxicidades no hematologicas resuelven al grado 1 o lmea de base. Directrices para ajustar la dosis de 5-FU toxicidades relacionadas se proporcionan a continuacion. La duracion de los ciclos se fija a las 6 semanas, y si un paciente es incapaz de recibir el D8, D15 o D22 dosis debido a la toxicidad, se considerara que la dosis como saltado.
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Tabla: Modificaciones de dosis 5-FU para toxicidades no hematologicas distintas de astenia y anorexia de grado 3 c
(Brazo B y C)
Peor Toxicidad grado CTCAE
Dosis 5-FU para D8, D15, D22a Dosis 5-FU para el proximo cicloa
Grado 1 o 2
100% de la dosis previa, a excepcion de smdrome de mano/pie de Grado 2, toxicidad cardiaca de Grado 2, o toxicidad neurocerebelar de cualquier grado 100% de la dosis previa, salvo para smdrome de mano/pie de Grado 2, toxicidad cardiaca de Grado 2, o toxicidad neurocerebelar de cualquier grado
Grado 2 smdrome de mano/pie
Reducir la dosis en un 25% b Reducir la dosis en un 25% b
Cualquier grado neurocerebellar o toxicidad cardiaca > Grado 2
Descontinuar terapia Descontinuar terapia
Grado 3 o 4
Sostener; cuando resuelto, reducir la dosis en un 25% b, a excepcion de smdrome de pie/mano Grado 3 o 4 Reducir la dosis en un 25% b, a excepcion de smdrome de pie/mano Grado 3 o 4
Smdrome de pie/mano de Grado 3 o 4
Descontinuar terapia Descontinuar terapia
a Todas las modificaciones de dosis se deben basar en la peor toxicidad precedente b Los pacientes que requieren mas de 2 reducciones de la dosis deben ser retirados del estudio c Astenia y anorexia de Grado 3 no requieren modificacion de la dosis
N. Otras toxicidades que requieren especial atencion
[0141] Para brazos de tratamiento tanto 5-FU como MM-398, prolongacion de QTc que se produce en el ajuste de la diarrea inducida por desequilibrio de electrolitos deben ser tratados por la replecion con electrolito apropiado. Una vez que la anomalfa subyacente se corrige y las alteraciones del ECG se han invertido, el tratamiento puede continuar con monitorizacion cuidadosa y con modificacion de la dosis piado adecuada para la diarrea como se describe anteriormente.
O. Terapia concomitante
[0142] Todas las condiciones medicas concurrentes y las complicaciones de la enfermedad maligna subyacente seran tratadas a discrecion del investigador de acuerdo a las normas locales aceptables de atencion medica. Los pacientes deben recibir analgesicos, antiemeticos, antibioticos, antipireticos, y productos de la sangre como sea necesario. Aunque se permiten terapias anticoagulantes de tipo warfarina, un control cuidadoso de los parametros de coagulacion es imprescindible, con el fin de evitar complicaciones de las posibles interacciones de drogas. Todas las medicaciones concomitantes, incluyendo transfusiones de productos sangumeos, seran registrados en el cuaderno de recogida pertinente.
[0143] Directrices para el tratamiento de ciertas condiciones medicas se discuten a continuacion; sin embargo, las directrices institucionales para el tratamiento de estas condiciones tambien se pueden usar. Las terapias concomitantes que requieren una atencion especial se discuten a continuacion.
Medicamentos antiemeticos
[0144] La dexametasona y un bloqueador de 5-HT3 (por ejemplo, ondansetron o granisetron) se administraran a todos los pacientes como premedicaciones a menos que esten contraindicados para el paciente individual. Antiemeticos tambien se prescriben como se indica clmicamente durante el penodo de estudio.
Factores estimulantes de colonias
[0145] El uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) se permite para el tratamiento de pacientes con neutropenia o fiebre neutropenica; se le permitira el uso profilactico de G-CSF solo en aquellos pacientes que han tenido al menos un episodio de neutropenia o fiebre neutropenica de grado 3 o 4 mientras que recibfan tratamiento del estudio o han tenido neutropenia o fiebre neutropenica documentadas de grado 3 o 4 mientras que recibfan terapia anti-neoplasica previa.
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Tratamiento de diarrea
[0146] Diarrea aguda y calambres abdominales, que aparecen durante o dentro de 24 horas despues de la administracion MM-398, pueden ocurrir como parte de un smdrome colinergico. El smdrome sera tratado con atropina. Administracion profilactica o terapeutica de atropina se debe considerar en los pacientes que experimentan smtomas colinergicos durante el estudio.
[0147] La diarrea puede ser debilitante y en raras ocasiones es potencialmente peligrosa para la vida. Directrices elaboradas por un panel de ASCO para el tratamiento de la diarrea inducida por quimioterapia se abstraen a continuacion.
Tabla: Recomendaciones para el manejo de la diarrea inducida por quimioterapia
Presentacion clinica Intervencion
Diarrea, cualquier grado
Loperamida oral (2 mg cada 2 horas para irinotecan diarrea inducida; 2 mg cada 4 horas para la diarrea inducida por 5-FU): continuar hasta libre de diarrhea para > 12 horas
Diarrea persiste en la loperamida durante > 24 horas
Fluoroquinolona oral x 7 dfas
Diarrea persiste en la loperamida durante > 48 horas
Detener loperamida; hospitalizar paciente; administrar lfquidos IV
ANC < 500 celulas/pL, independientemente de fiebre o diarrea
Fluoroquinolona Oral (continuar hasta la resolucion de la neutropenia)
Fiebre con diarrea persistente, incluso en ausencia de neutropenia
Fluoroquinolona oral (continuar hasta la resolucion de fiebre y diarrea)
[0148] La octreotida octapeptida sintetica ha demostrado ser eficaz en el control de la diarrea inducida por regfmenes de quimioterapia basada en fluoropirimidinas cuando se administra como una dosis escalada por infusion continua o inyeccion subcutanea. Octreotida se puede administrar en dosis que vanan de 100 microgramos dos veces al dfa a 500 microgramos tres veces al dfa, con una dosis maxima tolerada de 2000 microgramos tres veces al dfa en un regimen de 5 dfas. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de beber agua en abundancia durante todo el tratamiento.
Otros tratamientos
[0149] El tratamiento sintomatico de otras toxicidades debe ser segun las directrices institucionales. Se permite la prevencion de la alopecia con el casquillo fno o de estomatitis con enjuagues de boca helada.
P. Terapia prohibida
[0150] Los siguientes farmacos se indican en la informacion de prescripcion de irinotecan como la interaccion con irinotecan: Hierba de San Juan, anticonvulsivos inductores de CYP3A4 (fenitoma, fenobarbital y carbamazepina), ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, eritromicina, dilotiazem y verapamilo. El tratamiento con estos agentes y cualquier otro que interactuan con irinotecan, debe evitarse siempre que sea posible. Debido a que el 5-FU interactua con la warfarina, se debe tener precaucion si el uso concomitante es necesario. Consulte los prospectos espedficos del pafs de 5-FU y leucovorina para cualesquiera otras interacciones entre medicamentos.
[0151] Las siguientes terapias no estan permitidas durante el juicio:
• Otra terapia anti-neoplasica, incluyendo agentes citotoxicos, agentes dirigidos, terapia endocrina u otros
anticuerpos;
• Radioterapia potencialmente curativa; se permite la radioterapia paliativa; y
• No se permite ninguna otra terapia de investigacion.
Q. Procedimientos de Laboratorio Hemograma completo
[0152] Un hemograma completo (CBC) se llevara a cabo de forma local, y debe incluir un recuento de globulos blancos (WBC) y recuento diferenciado, hemoglobina, hematocrito y de plaquetas.
Quimica serica
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[0153] Panel de qmmica del suero se llevara a cabo de forma centralizada. Ademas, la qmmica tambien puede ser evaluada a nivel local, y los resultados de laboratorio locales pueden ser utilizados para decisiones de inscripcion y de tratamiento, si los resultados centrales de laboratorio no estan disponibles. Si se utilizan los resultados de laboratorio locales para la inscripcion, a continuacion, los resultados de laboratorio locales deben utilizarse para todas las decisiones de tratamiento posteriores. La qmmica del suero incluira electrolitos (sodio, potasio, cloruro y bicarbonato), BUN, creatinina en suero, glucosa, bilirrubina directa y total, AST, ALT, fosfatasa alcalina, LDH, acido urico, protema total, albumina, calcio, magnesio y fosfato.
CA 19-9
[0154] Niveles de CA 19-9 se mediran de forma centralizada para todos los pacientes. Prueba de embarazo
[0155] Todas las mujeres fertiles deben someterse a un examen de prueba de orina o de suero. Alelo UGT1A1*28
[0156] Una muestra de sangre total se obtiene de todos los pacientes al inicio del estudio y se envfa al laboratorio central para la prueba de estado de alelo UGT1A1*28. Resultados de laboratorio locales pueden ser utilizados si los resultados centrales de laboratorio no estan disponibles en el momento de aleatorizacion.
Evaluaciones farmacocineticas
[0157] El analisis PK se hara de forma centralizada. Las muestras de plasma PK seran recogidas en el Ciclo 1, de todos los pacientes asignados al azar en este estudio, en los siguientes puntos de tiempo:
• Brazo A: justo antes de la infusion, durante la infusion (en 80 a 90 minutos despues del inicio de la infusion), entre 2 y media y cuatro horas despues del inicio de la infusion y en C1D8
• Brazo B: una muestra al final de la infusion de 5-FU (C1D2)
• Brazo C: justo antes de MM-398 de infusion, durante MM-398 de infusion (en 80 a 90 minutos despues de inicio de la infusion), entre 2 y media y cuatro horas despues del inicio de la infusion de MM-398, al final de la infusion de 5-FU y en C1D8
[0158] Ademas, una muestra de PK se recogera en el Ciclo 1, en cualquier momento entre 8 y 72 horas despues de la administracion de MM-398, a partir de pacientes asignados al azar al brazo A y el brazo C, que proporcionan un consentimiento adicional para la recogida de esta muestra.
R. Evaluacion del dolor y consumo analaesico
[0159] La evaluacion del dolor y el consumo de analgesicos diarios seran proporcionados a los pacientes para el registro de su intensidad de dolor diaria en una escala analogica visual y para documentar su uso de analgesicos a diario.
S. EORTC-QLQ-C30
[0160] La calidad de vida se evaluo por el instrumento EORTC-QLQ-C30. La EORTC-QLQ-C30 es una medida fiable y valida de la calidad de vida de pacientes con cancer en los entornos de investigacion clmica multiculturales. Incorpora nueve escalas de elementos multiples: cinco escalas funcionales (ffsicas, de conducta, cognitivas, emocionales y sociales); tres escalas de smtomas (fatiga, dolor y nauseas y vomitos); y una salud global y la escala de calidad de vida. Tambien se incluyen varias medidas de los smtomas de un unico elemento.
[0161] Se requerira que los pacientes completen el cuestionario EORTC-QLQ-C30 en puntos temporales indicados en la Tabla de Evaluacion. En los dfas que el paciente va a recibir el farmaco del estudio, las evaluaciones deben ser completadas antes de estudiar la administracion del farmaco. Solo se requerira completar el cuestionario a los pacientes para quienes traducciones validadas del cuestionario EORTC QLQ-C30 estan disponibles.
T. Supervivencia alobal/estudio post seauimiento
[0162] Datos de supervivencia global seran recogidos despues de que un paciente complete la visita de 30 dfas de seguimiento, cada 1 mes (+/- 1 semana) a partir de la fecha de la visita de seguimiento de 30 dfas. Datos post interrupcion que deben recogerse incluiran: la fecha de progresion de la enfermedad (si no esta ya documentada; si el paciente interrumpio el tratamiento del estudio por razones distintas de progresion objetiva de la enfermedad, el paciente debe continuar a someterse a una evaluacion de tumores cada 6 semanas, hasta el comienzo de la nueva terapia o enfermedad progresiva antineoplasica); la documentacion de cualquier tratamiento contra el cancer que ha recibido el paciente incluyendo las fechas de cualquier terapia sistemica post-interrupcion, radioterapia o
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intervencion quirurgica; y la fecha de la muerte. Todos los pacientes deben ser seguidos hasta la muerte o el estudio de cierre, lo que ocurra primero.
U. Determinar la aravedad y la relacion de eventos adversos
[0163] Cada evento adverso sera calificado de acuerdo con el NCI CTCAE V 4,0, que se puede encontrar en
http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html. Para eventos que no aparecen en la CTCAE, la gravedad se designara como leve, moderada, grave o vida en peligro o letal, que corresponden a los grados 1, 2, 3, 4 y 5, respectivamente en el NCI CTCAE, con las siguientes definiciones:
• Leve: un evento que no resulta en una discapacidad o incapacidad y que se resuelve sin intervencion;
• Moderado: un evento que no resulta en una discapacidad o incapacidad, sino que requiere la intervencion;
• Grave: un evento que resulta en incapacidad temporal o incapacidad y que requiere la intervencion;
• Vida en peligro: un evento en el que el paciente se encontraba en riesgo de muerte en el momento del evento
• Letal: un evento que da lugar a la muerte del paciente
El investigador debe intentar determinar si existe una posibilidad razonable de que un evento adverso esta relacionado con el uso del farmaco del estudio. Esta relacion debe ser descrito como relacionados o no relacionados.
V. Analisis de la supervivencia global
[0164] La supervivencia global (OS) es la variable principal de este estudio. La supervivencia global se define como el tiempo desde la fecha de aleatorizacion de los pacientes hasta la fecha de la muerte o la ultima fecha en que se sabe que estan vivos. Para cada paciente que no se sabe que murio en la fecha de corte de inclusion de datos para un analisis particular, OS sera censurada para esa analisis en la fecha del ultimo contacto antes de la fecha de corte de datos.
[0165] El analisis primario de estudio incluira dos comparaciones por pares de supervivencia entre los tratamientos de estudio, en la poblacion ITT utilizando la prueba de log rank no estratificada. La prueba sera de acuerdo con el procedimiento de Bonferroni-Holm que controla fuertemente la tasa de error familiar a nivel de 0,05 (dos caras) [25]:
Rechazar :*Va(0 = Sb(0> es decir, sin efecto de monoterapia de MM-398 con respecto al control, si el valor p de log rank para esta prueba es menor que 0,025 o si el valor p de log rank para esta prueba es inferior a 0,05 y el valor p de log rank para la comparacion entre el brazo B y brazo C es menor que 0,025.
Rechazar Hn:Sc<0 = $f}(t),
combinacion MM-398 con respecto al control, si el valor p de log rank para esta prueba es inferior a 0,025, o si el valor p de log rank para esta prueba es inferior a 0,05 y el valor p de log rank para la comparacion entre el brazo A y el brazo B es menor que 0,025.
[0166] Analisis Kaplan-Meier se realizan en cada grupo de tratamiento para obtener estimaciones no parametricas de la funcion de supervivencia y el tiempo medio de supervivencia. Los correspondientes intervalos de confianza del 95% se calculan utilizando el metodo log log. Modelado de riesgos proporcionales cox se usa para estimar los coeficientes de riesgo y los correspondientes intervalos de confianza del 95%.
[0167] El siguiente analisis de sensibilidad adicional se llevara a cabo para la supervivencia global en la poblacion ITT (excepto como se indica) para evaluar la solidez de los resultados de los analisis primarios:
comparaciones log-rank de tratamientos sobre la poblacion PP
analisis log rank estratificado, usando factores de aleatorizacion de estratificacion [con estimaciones de relacion de riesgos de modelado de Cox estratificado] comparaciones de Wilcoxon de tratamientos
modelo de regresion de Cox con seleccion por etapas (valor p para entrar <0,25, valor p para permanecer <0,15) de los terminos del modelo donde el tratamiento y los factores pronosticos (indicados a continuacion) son candidatos para su inclusion
analisis univariado evaluar posibles factores pronosticos independientes mediante regresion de Cox
analisis de subgrupos para examinar las diferencias en los efectos del tratamiento en los distintos segmentos de
la poblacion de estudio.
se repiten todos los analisis (primario y sensibilidad) con solo los pacientes que se inscribieron en virtud del protocolo version 2 (y versiones posteriores)
[0168] Factores de pronostico a ser examinados incluyen: KPS de lmea de base, albumina de lmea de base, origen etnico, ubicacion geografica, estadio de la enfermedad en el diagnostico, ubicacion original del tumor, numero de
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tratamientos previos de quimioterapia, radioterapia previa, cirugfa previa, tiempo desde el ultimo tratamiento, mejor respuesta en tratamiento previo, CA 19-9 de lmea de base, el genero y la edad.
W. Analisis de eficacia secundario
Supervivencia libre de progresion
[0169] PFS se define como el numero de meses desde la fecha de la aleatorizacion hasta la fecha de la muerte o la progresion, lo que ocurrio antes (por RECIST 1,1). Si no se observa ni la muerte ni la progresion durante el estudio, los datos de PFS seran censurados en la ultima evaluacion del tumor valida.
[0170] PFS se comparara entre los grupos de tratamiento utilizando pruebas de log-rank no estratificadas pareadas. Las curvas de la PFS se estimaran utilizando las estimaciones de Kaplan-Meier. Las estimaciones de las razones de riesgo y los intervalos de confianza del 95% correspondientes seran obtenidos utilizando modelos de riesgo proporcional de Cox. Los analisis estratificados tambien se llevaran a cabo utilizando los factores de estratificacion de la aleatorizacion. Se exploraran los efectos del tratamiento de ajustar las variables de estratificacion y otras variables pronosticas. Ademas, diferente censura y metodos de imputacion de datos ausentes pueden ser utilizados para realizar los analisis de sensibilidad en PFS. La metodologfa para el analisis de sensibilidad se eespecfficaara plenamente en el Plan de Analisis Estadfstico.
Los analisis se realizaron para las poblaciones ITT, PP y EP.
Tiempo hasta el fracaso terapeutico
[0171] Tiempo para el fracaso del tratamiento se define como el tiempo desde la asignacion al azar a cualquiera de progresion de la enfermedad, muerte o la interrupcion del estudio debido a la toxicidad. Analisis de Kaplan-Meier como se eespedfica para los analisis de supervivencia libre de progresion se realizara por el tiempo hasta el fracaso terapeutico.
Los analisis se realizaran para las poblaciones ITT, PP y EP.
Tasa de respuesta objetiva
[0172] La evaluacion del tumor relacionado con la ORR se determinara utilizando RECIST v1,1. Si el Patrocinador requiere una revision independiente de las evaluaciones radiologicas para respaldar una solicitud de nuevo farmaco o por cualquier otra razon, el estado de respuesta de todos los pacientes puede ser revisado por un panel independiente de medicos y puede ser revisado por el Patrocinador o sus designados. En caso de discrepancia entre la evaluacion del panel independiente y la del investigador, la evaluacion del panel independiente tendra prioridad.
[0173] La tasa de respuesta objetiva (ORR) para cada grupo de tratamiento se calcula combinando el numero de pacientes con una mejor respuesta global del CR confirmada o PR por RECIST. La TRG es la mejor respuesta registrada de aleatorizacion hasta la progresion o al final del estudio. El numero y el porcentaje de pacientes que experimentaron respuesta objetiva (confirmada CR + PR) en el momento del analisis se presentaran y se calculara el intervalo de confianza del 95% para la proporcion. Tasas de respuesta objetiva de los grupos de tratamiento se compararon mediante la prueba exacta de Fisher por pares. Los analisis se realizaron para las poblaciones ITT, PP y EP.
Analisis de marcadores de respuesta tumoral
[0174] Niveles sericos CA 19-9 seran medidos dentro de los 7 dfas antes del inicio del tratamiento (lmea de base), y posteriormente cada 6 semanas. La respuesta de marcador tumoral de CA19-9 sera evaluada por el cambio de los niveles sericos de CA19-9. La respuesta se definio como una disminucion del 50% de CA 19-9 en relacion con el nivel de lmea de base al menos una vez durante el penodo de tratamiento. Solo los pacientes con elevado valor de referencia CA 19-9 (> 30 U/ml) se incluiran en el calculo de la tasa de respuesta de marcador tumoral.
Analisis de resultados informados por pacientes
[0175] El analisis de los cuestionarios EORTC-QLQ-C30 se realizara de acuerdo con las directrices EORTC [22]. Analisis de seguridad
[0176] Tratamiento de eventos adversos emergentes seran presentado por grupo de tratamiento, por el paciente, por grado NCI CTCAE y por clase de organo de sistema MedDRA (SOC). Se presentaran listas separadas para los eventos adversos totales, eventos adversos graves, eventos adversos relacionados con los farmacos de estudio y eventos adversos de grado 3 y 4. Los datos de laboratorio seran presentados por el grupo de tratamiento y por visita. Los valores de laboratorio anormales se evaluaran de acuerdo al grado NCI CTCAE, cuando sea posible. La
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evaluacion del QTc se hara con base en el metodo de correccion de Friedericia. Criterios CTCAE se aplicaran a la QTcf (es decir, grado 3 = QTc> 500 ms). Todos los analisis de seguridad seran realizadas por el grupo de tratamiento, ciclo de tratamiento y semana, en su caso. La seguridad general tambien sera evaluada por grado a traves de ciclos, SOC y el alcance de la exposicion. Ademas, los analisis de seguridad incluiran una comparacion entre los grupos de tratamiento en todos los pacientes en la Poblacion de Seguridad:
• Numero de transfusiones de sangre requeridas
• Proporcion de pacientes que requieren G-CSF
• Eventos adversos resultantes en retardo de dosis o modificacion
Analisis farmacocinetico
[0177] Los datos farmacocineticos seran recogidos en todos los pacientes asignados al azar a cualquiera de los brazos de MM-398. Datos de concentracion de plasma-tiempo para MM-398 seran analizados usando metodos farmacocineticos de poblacion. Parametros farmacocineticos se estimaran por Modelado de Efectos Mixtos No Lineales utilizando nOnMEM®, Version 7, Nivel 1.0 (ICON Development Solutions, Dublin, Irlanda). Parametros PK incluiran plasma Cmax. Tmax, AUC (area bajo la curva de concentracion), aclaramiento, volumen de distribucion, y vida media de eliminacion terminal. Se evaluaran los efectos de los factores espedficos de pacientes (edad, raza, genero, peso corporal, medidas de funcion hepaticaa y renal, valor ECOG, etc.) en los parametros farmacocineticos. Metodos de poblacion PK/PD seran utilizados para evaluar las relaciones entre la exposicion al farmaco y parametros de eficacia y/o toxicidad (por ejemplo, neutropenia, diarrea). Analisis exploratorio adicional se puede realizar en las muestras de PK, para ayudar a aclarar cualesquiera problemas de seguridad, eficacia o PK relacionados con MM-398 que surgen durante el curso del estudio. Los niveles de concentracion de 5-FU se resumieron descriptivamente.

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    Reivindicaciones
    1. Irinotecan liposomal para su uso en un metodo de tratamiento de cancer de pancreas en un paciente humano, en el que el paciente exhibe evidencia de cancer de pancreas recurrente o persistente despues de la quimioterapia primaria y en el que el paciente ha fallado el tratamiento previo con gemcitabina o ha llegado a ser resistente a la gemcitabina, comprendiendo el metodo la coadministracion de una cantidad eficaz de irinotecan liposomal, 5- fluorouracilo (5-FU) y leucovorina para el paciente en al menos un ciclo en el que el ciclo es un penodo de 2 semanas y, para cada ciclo de:
    (a) irinotecan liposomal se administra a pacientes no homocigotos para el alelo UGT1A1*28 en el dfa 1 de cada ciclo a una dosis de 80 mg/m2 y a los pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 en el dfa 1 del ciclo 1 en una dosis de 60 mg/m2 y en el dfa 1 de cada ciclo posterior a una dosis de 60 mg/m2 o 80 mg/m2;
    (b) 5-FU se administra a una dosis de 2400 mg/m2; y
    (c) leucovorina se administra a una dosis de 200 mg/m2 (forma l) o 400 mg/m2 (I + d forma racemica);
    y en donde en cada ciclo, el irinotecan liposomal se administra antes de la leucovorina y la leucovorina se administra antes de la 5-FU.
  2. 2. El irinotecan liposomal para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que:
    (a) despues del ciclo 1 de la dosis de irinotecan de liposomas administrados al paciente homocigotico para el alelo uGt1A1*28 se aumenta a 80 mg/m2; y/o
    (b) el 5-FU se administra por via intravenosa durante 46 horas; y/o
    (c) la leucovorina se administra por via intravenosa durante 30 minutos.
  3. 3. El irinotecan liposomal para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 en el que:
    (a) el irinotecan liposomal se administra por via intravenosa durante 90 minutos; y/o
    (b) antes de cada administracion de irinotecan liposomal, el paciente es premedicado con dexametasona y/o un antagonista de 5-HT3 u otro anti-emetico; y/o
    (c) el cancer de pancreas es un cancer de pancreas exocrino seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de celulas acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de celulas gigantes, neoplasma intraductal papilar-mucinoso (IPMN), cistadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistadenocarcinoma seroso, y tumores solidos y pseudopapilares.
  4. 4. El irinotecan liposomal para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el irinotecan liposomal es la inyeccion de liposoma de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecan.
  5. 5. El irinotecan liposomal para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cancer es cancer de pancreas avanzado, que es un tumor de pancreas que exhibe:
    (a) o bien metastasis distante o extension peripancreatica del tumor; o
    (b) tanto metastasis distante y extension peripancreatica del tumor.
ES13731230.2T 2012-06-13 2013-06-12 Métodos para tratar el cáncer pancreático utilizando terapias combinadas que comprende liposomal irinotecán Active ES2632915T3 (es)

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