ES2632171T3

ES2632171T3 - Hidroxiapatita sustituida con silicato

Info

Publication number: ES2632171T3
Application number: ES09796031.4T
Authority: ES
Inventors: Lain Ronald Gibson; Janet Mabel Scott Skakle
Original assignee: SIRAKOSS Ltd
Current assignee: SIRAKOSS Ltd
Priority date: 2009-01-08
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2017-09-11
Anticipated expiration: 2029-12-23
Also published as: CA2749018C; JP2012514573A; DK2381970T3; EP2381970A1; US20100173009A1; WO2010079316A1; PT2381970T; EP2381970B1; US8545895B2; PL2381970T3; HUE033614T2; AU2009336612A1; AU2009336612A8; SI2381970T1; JP5740314B2; AU2009336612B8; GB0900269D0; CA2749018A1; AU2009336612B2

Abstract

Una hidroxiapatita de fosfato cálcico sustituida con silicato inorgánico, que tiene una relación molar de Ca/P en el intervalo de 2,05 a 2,55 y una relación molar de Ca/(P+Si) inferior a 1,66.

Description

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DESCRIPCION

Hidroxiapatita sustituida con silicato Campo tecnico

La presente invencion se refiere a hidroxiapatitas sustituidas con silicato inorganico, en particular hidroxiapatitas de fosfato calcico sustituidas con silicato concebidas para su uso como materiales de implantes medicos, a su fabricacion y a su uso. La presente invencion tambien se refiere a biomateriales que comprenden las hidroxiapatitas de la presente invencion y a su uso.

Antecedentes de la invencion

Debido a enfermedades o traumatismos, los cirujanos necesitan reemplazar tejido oseo y pueden usar injertos oseos (autoinjertos o aloinjertos) o materiales sinteticos para reemplazar hueso durante la cirugla. Entre los tipos de materiales sinteticos usados para reemplazar hueso, los cirujanos usan metales (por ejemplo, cadera o implantes de rodilla de acero inoxidable), pollmeros (por ejemplo, polietileno en acetabulos), ceramica (por ejemplo, hidroxiapatita como un injerto oseo macroporoso) o materiales compuestos inorganicos-organicos (por ejemplo, materiales compuestos de hidroxiapatita-poli(acido lactico) para placas de fijacion). Muchos de estos materiales no son reabsorbibles en el organismo (en el plazo de un periodo apropiado para el periodo de curacion) y no estimulan la formacion de nuevo hueso alrededor o dentro del implante.

Uno de los materiales sinteticos que se ha desarrollado durante los ultimos 30-40 anos y que puede usarse para reemplazar hueso es la hidroxiapatita (HA, Cai0(PO4)6(OH)2). Este material ayuda al crecimiento de celulas oseas sobre su superficie, y a la formacion de hueso nuevo, pero es muy insoluble en el organismo, por lo que puede permanecer en el organismo durante mas de 10 anos. Para aplicaciones medicas, la hidroxiapatita se usa normalmente como recubrimiento, en el que se somete a altas temperaturas (>1500 °C) durante el proceso de recubrimiento, o como ceramica macroporosa, que contiene poros grandes (>100 mm) y se producen mediante la sinterizacion de la estructura macroporosa a altas temperaturas, (por ejemplo 1200 °C).

Para mejorar las propiedades de la hidroxiapatita, se han desarrollado materiales que contienen pequenas cantidades de iones de silicato o silicio. El silicio ha mostrado tener un papel importante en la formacion osea y en el metabolismo oseo. La slntesis de un material de hidroxiapatita sustituido con silicio se describe en el documento WO 98/08773 y en el documento correspondiente US6312468. El material comprende del 0,1 al 5 % en peso de silicio. La relacion molar de iones de calcio a iones que contienen fosforo es de 1:0,5 a 1:0,7. El intervalo mas preferido de silicio es del 0,5 al 1,0 % en peso. En la sinterizacion, estos materiales mostraron ser composiciones de fase unica. Aunque estos materiales mostraron acelerar la velocidad de curacion osea en estudios con animales y en estudios cllnicos con seres humanos, estos materiales sustituidos con silicio aun son muy insolubles. Un estudio realizado por Guth y col., Key Eng. Mater., 2006, 309-311, pags.117-120, mostro que la cantidad de silicio liberada a partir de estos materiales a remojo durante hasta 14 dlas unicamente alcanzo niveles de 0,1 - 0,4 ppm. Se empaparon discos de ceramica microporosos de muestras de SiHA (hidroxiapatita sustituida con silicio) que contenlan un 0,8 % en peso de silicio, equivalente a un 2,6 % en peso de silicato, en una solucion de medio de cultivo celular.

Las ceramicas de hidroxiapatita no son facilmente solubles en el organismo y no desapareceran en un periodo de tiempo razonable (C.P.A.T. Klein y col., J. Biomed. Mater. Res., 1983, 17, 769). Los tiempos sugeridos para la reabsorcion completa ideal son entre 1 mes y 3 anos, durante los cuales podrlan reemplazarse por un nuevo hueso. Tambien se ha mostrado que la liberacion de iones de calcio a partir de materiales tales como sulfato de calcio o carbonato de calcio, e iones de silicato a partir de biovidrio (un vidrio de CaO-SiO2-Na2O-P2O5), puede acelerar la reparacion osea y/o estimular osteoblastos (I.D. Xynos y col., Calc. Tiss. Int., 2000, 67, 321-329).

El documento US 2005/0244449 describe la slntesis de un compuesto de oxiapatita sustituido con silicio (Si-OAp) para su uso como un biomaterial oseo sintetico para usarse solo o en composiciones de biomateriales. El compuesto de oxiapatita sustituido con silicio tiene la formula:

Ca5(PO4)3-x(SiO4)xO(1-x)/2

en el que 0 < x < 1,0.

La slntesis de este material implica calentar una composicion de fosfato calcico sintetica que contiene silicio a altas temperaturas en una atmosfera de vacio, que elimina todos los grupos hidroxilo de la estructura. El producto tiene propiedades muy distintas de las de la hidroxiapatita sustituida con silicio.

El documento GB 395713 describe la sintesis de un monocristal de apatita que contiene silicio. El proceso produce monocristales que tienen longitudes de eje longitudinal de cristal individual de 5 a 500 mm, y mas normalmente de 20 a 200 pm. La sintesis se realiza a una temperatura de entre 70 y 150 °C, y se usa un fosfato de octacalcio como fase intermedia. El producto contiene CO3 y tiene un contenido de silicio bajo en el intervalo del 0,4 al 2,4 % en peso de silicio, preferentemente del 0,5-1 % de silicio. La relacion molar de Ca/P se encuentra en el intervalo de 1:1,4 a

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1:2 y la relacion molar de Ca/(P+Si) se encuentra en el intervalo de 1:1,4 a 1:2.

El documento EP1426066 describe la mezcla fisica, sin reaccion, de silice (SiO2), oxido de calcio (CaO) e hidroxiapatita, con normalmente el 67 % en peso de la mezcla existente como silicio (dentro del SiO2). Los tres compuestos de oxido discretos se distribuyen en una matriz de polimero organico. En el documento GB 2363115, se describe un material de implante compuesto de silicio policristalino y/o poroso. El silicio puede mezclarse en un sistema de cemento de fosfato calcico o en un polimero, y existe como una fase discreta entremezclada en una matriz de fosfato calcico.

El documento JP-A-2002-137914 describe una hidroxiapatita que contiene iones de silicato que manifiesta tener una buena capacidad de intercambio de iones y una actividad antimicrobiana. Los polvos obtenidos mediante los procesos descritos, que no se calcinaron, tienen una relacion de Ca/(P + Si) en el nivel estequiometrico o mayor. Se incluyen iones de carbonato para equilibrar la carga electrica. Se piensa que tales polvos produciran una hidroxiapatita que contiene una fase de CaO al calentarse.

En Journal of Solid State Chemistry, 181 (2008) 1950-1960, Palard y col. describen el problema de conseguir hidroxiapatita con silicato pura sin la presencia de fases secundarias. Prepararon polvos mediante un metodo de precipitacion acuosa, usando una relacion de Ca/(P + Si) de 10/6. Los polvos contenian carbonato. En la calcinacion, se obtuvieron apatitas libres de carbonato. Usando la formula quimica

Ca10(PO4)6-x(SiO4)x(OH)2-x con 0 < x < 2

para los productos calcinados, informan que el comportamiento de los polvos de SixHA con x>1 era muy distinto del de las composiciones con x<1. En el caso anterior aparecieron dos fases simultaneamente a partir de 700 °C. Las fases se identificaron como apatita y fosfato tricalcico alfa.

Divulgacion de la invencion

Por claridad, la incorporacion de silicio en un material de apatita o hidroxiapatita puede denominarse como sustitucion de silicio o silicato. Estos terminos pueden emplearse indistintamente. Esto se debe a que la sustitucion es realmente de un atomo de silicio que sustituye un atomo de fosforo en la red cristalina de la apatita o hidroxiapatita (estrictamente, el Si o P existe en la estructura como un ion y no como un atomo neutro). Sin embargo, el atomo de fosforo o silicio siempre se asocia con oxigeno para formar fosfatos o silicatos que en la invencion pueden ser, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, a iones de SiO44- o iones de PO43".

En un aspecto, la presente invencion proporciona una hidroxiapatita de fosfato calcico sustituida con silicato inorganico que tiene una relacion molar de Ca/P en el intervalo de 2,05 a 2,55 y una relacion molar de Ca/(P + Si) inferior a 1,66. Preferentemente, el contenido de atomos de silicio se encuentra en el intervalo del 2,9 al 6 % en peso.

Las hidroxiapatitas sustituidas con silicato de la presente invencion tienen un alto nivel de silicio incorporado en una fase de hidroxiapatita que tambien contiene iones de calcio, fosforo, oxigeno e hidrogeno, mas especificamente iones de calcio, fosfato e hidroxilo. Tienen una estructura de hidroxiapatita, y preferentemente una morfologia de cristal de submicrometrica, en cuyo caso no estan clasificadas como ceramica o bioceramica que tienen estructura mono monoliticas y que consisten en estructuras de grano fusionado que estan separadas por Kmites de granos. El compuesto de la invencion es preferentemente en forma de un material no sinterizado. Esto se consigue calentando el material a temperaturas inferiores a la temperatura de sinterizacion tipica de hidroxiapatitas durante la sintesis, de forma que no se produce la sinterizacion. Ademas, las hidroxiapatitas sustituidas con silicato de la presente invencion tienen una tendencia a ser termicamente inestables a altas temperaturas; por lo tanto, se usan preferentemente como un polvo o polvo compacto, y no se fusionan preferentemente del modo de las hidroxiapatitas de ceramica sinterizadas.

Ventajosamente, se ha encontrado que las hidroxiapatitas de la presente invencion exhiben un alto nivel de solubilidad en comparacion con ceramicas de hidroxiapatita o ceramicas de hidroxiapatita sustituidas con silicio anteriormente y liberan altos niveles de silicio a remojo en la solucion. Por ejemplo, se liberan 10-100 veces mas de silicio a partir de las hidroxiapatitas sustituidas con silicato de la presente invencion en comparacion con la ceramica de hidroxiapatita sustituida con silicio que se describe a continuacion, que son mas similares a materiales de anteriores tecnicas, cuando se analizan bajo condiciones experimentales similares. Tambien se ha observado que cuando al poner a remojo la hidroxiapatita de la presente invencion en una solucion fisiologica, tal como medio de cultivo celular, preferentemente hasta 48 horas, la concentracion de iones de calcio del medio de cultivo permanece sorprendentemente inalterada o aumenta. Esto contrasta con hidroxiapatitas que tienen niveles mas bajos de sustitucion de silicio, lo que disminuye el contenido de calcio del medio de cultivo en la misma escala de tiempo. En consecuencia, la presente invencion puede proporcionar una nueva hidroxiapatita que es mas activa que las hidroxiapatitas conocidas. Es capaz de liberar iones que estimulan el hueso facilmente y en altas cantidades para estimular la formation de nuevo hueso, y al mismo tiempo, es reabsorbible en el organismo dentro de un periodo de curacion.

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El contenido de atomos de silicio de las hidroxiapatitas sustituidas con calcio de la presente invencion es preferentemente de al menos el 2,9 % en peso, mas preferentemente de al menos el 3,5 % en peso y, lo mas preferentemente, de al menos el 5 % en peso. Estos valores son equivalentes al contenido de silicato (SiO4) de al menos el 9,5 % en peso, al menos el 11,5 % en peso y al menos el 16 % en peso respectivamente. Es deseable un contenido de silicio mas alto para liberar una mayor cantidad de silicio cuando la hidroxiapatita se sumerge en solucion, en particular para aplicaciones biomedicas usadas en la formacion osea y metabolismo oseo. Ademas, se piensa que las propiedades de la hidroxiapatita cambian a un contenido de atomos de silicio en la region del 2,9 % en peso (9,5 % en peso de silicato) o superior. El contenido de atomos de silicio maximo es preferentemente del 6 % en peso (20 % en peso de silicato). El contenido de atomos de silicio se encuentra preferentemente en el intervalo del 3,5 al 6 % en peso (11,5 al 20 % en peso de silicato), y mas preferentemente en el intervalo del 5 al 6 % en peso (16 al 20 % en peso de silicato).

La relacion molar de calcio a iones que contienen fosforo (relacion molar de Ca/P) es mayor que la observada en la hidroxiapatita estequiometrica (la cual es 10:6, o 1:0,6, o una relacion molar de Ca/P de 1,67) o en materiales de anteriores tecnicas que incorporan silicato en los fosfatos de calcio analizados anteriormente. En consecuencia, la relacion molar de Ca/P es al menos del 2,05, y no mas del 2,55.

La relacion molar de Ca/(P+Si) es inferior a 1,66, preferentemente no superior a 1,65, que es significativamente inferior que la relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,667 de otras composiciones de hidroxiapatita que contienen silicato. Preferentemente la relacion molar de Ca/(P + Si) se encuentra en el intervalo de 1,50 a 1,65, mas preferentemente en el intervalo de 1,60 a 1,65, sin embargo, mas preferentemente en el intervalo de 1,60 a 1,64.

Preferentemente, la relacion molar de Ca/P es de al menos 2,1, mas preferentemente de al menos 2.2, y lo mas preferentemente de al menos 2,3.

Es mediante el diseno de la relacion molar de Ca/P y la relacion molar de Ca/(P + Si) entre los intervalos proporcionados en el presente documento que el “espacio” dentro de la estructura permite la incorporacion de altos niveles de iones de silicio o silicato. Relaciones molares de calcio a iones que contienen fosforo (escrito como relaciones molares de Ca/P) que son inferiores a 2,05 (por ejemplo, relaciones molares de Ca/P de 2,0, 1,7 o 1,4) darla como resultado un “espacio” insuficiente en la estructura para que existan grandes cantidades de iones de silicio o silicato. El unico lugar en la estructura en el que el silicio puede sustituirse es con fosforo (no puede sustituirse con calcio o iones de hidroxilo o directamente con iones de oxlgeno).

La relacion molar de Ca/P es 2,55, preferentemente 2,5. Son posibles relaciones superiores a 2,55, pero estas resultarlan en la presencia fases adicionales. En consecuencia, la relacion molar de Ca/P se encuentra en el intervalo de 2,05 a 2,55, preferentemente de 2,1 a 2,55, mas preferentemente de 2,2 a 2,5, o lo mas preferentemente de 2,3 a 2,5.

Preferentemente el material de hidroxiapatita de la invencion esta libre de iones de carbonato (CO3). El nivel maximo de impureza de iones de carbonato es preferentemente 0,1 %, mas preferentemente 0,01 %, como una relacion molar basado en el total de iones fosforicos y de silicato. De este modo, la sustitucion de carbonato por fostafo (o silicato) en la composicion esta sustancialmente ausente.

Preferentemente, la hidroxiapatita se encuentra en forma cristalina, particularmente policristalina, por ejemplo, partlculas policristalinas. La longitud de eje longitudinal promedio cristalino puede ser de 5 pm o inferior para una solubilidad mejorada y tiene al menos 0,05 pm. Preferentemente, la longitud del eje longitudinal cristalino se encuentra en el intervalo de 0,05 a 5 pm.

Preferentemente, la superficie especlfica del polvo tras su calentamiento se encuentra en el intervalo de 10 a 90 m2/g, mas preferentemente entre 20 y 50 m2/g. La superficie especlfica del polvo de hidroxiapatita sustituida con silicato producido por la presente invencion es significativamente mayor que la superficie especlfica de un polvo de hidroxiapatita (Ca/P = 1,667, sin Si) cuando las muestras se calientan a la misma temperatura. Por ejemplo, tras el calentamiento a 900 °C la superficie especlfica de un polvo de hidroxiapatita sustituida con silicato producido por la presente invencion es 27 m2/g, mientras que la superficie especlfica de un polvo de hidroxiapatita sustituida con silicato correspondiente no sustituido es 13 m2/g. La superficie mas grande de polvos producidos por la presente invencion puede tener efectos beneficiosos sobre propiedades tales como, aunque no de forma limitativa, solubilidad, adhesion de protelnas y adhesion celular.

Preferentemente, las partlculas de hidroxiapatita sustituidas con silicato de la presente invencion son sustancialmente de fase pura. Esto significa que no hay sustancialmente fases de impurezas. Por lo tanto, por ejemplo, solo puede verse una fase policristalina mediante difraccion de rayos X, sin fases secundarias visibles en el patron de difraccion. La presencia de una fase unica de hidroxiapatita sustituida con silicato puede determinarse usando un analisis de difraccion de rayos X convencional y comparando el patron de difraccion obtenido con patrones estandar para hidroxiapatita. Las posiciones de pico de difraccion exactas de la fase de hidroxiapatita sustituida con silicato muestran un pequeno desplazamiento en comparacion con las posiciones de pico de difraccion de un estandar de hidroxiapatita, ya que la sustitucion de silicato por fosfato da como resultado un cambio

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en el parametro de celda unitaria. Esto se ha informado con anterioridad para pequenas cantidades de sustitucion de silicato (por ejemplo, I.R. Gibson y col., J. Biomed. Mater. Res. 44(1999)422-428). La cantidad de silicio o silicato incorporado en la hidroxiapatita sustituida con silicato, y la relacion molar de Ca/P de la hidroxiapatita sustituida con silicato puede evaluarse tambien usando tecnicas de analisis qulmico, por ejemplo, fluorescencia de rayos X (XRF). Las partlculas de hidroxiapatita sustituidas con silicato de la presente invencion se caracterizan por tener una relacion molar segun se ha determinado por XRF de Ca/(P+Si) inferior a 1,66, preferentemente no superior a 1,65, por ejemplo, no superior a 1,64, y una relacion molar de Ca/P de entre 2,05 y 2,55. La composition debe tener una relacion molar de Ca/(P+Si) inferior a 1,667 para asegurar que se obtiene una fase unica al calentarse. Usando un diseno de relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,667 y un diseno de relacion molar de Ca/P de 2,475 puede dar como resultado una composicion tras su calentamiento a, por ejemplo, 900 °C, que contiene una fase de HA que contiene Si y CaO como una fase de impureza. En cambio, un diseno de relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un diseno de relacion molar de Ca/P de 2,475 da como resultado una fase unica de HA que contiene Si tras su calentamiento a 900 °C sin CaO u otra fase de impurezas presente. El analisis FTIR de la fase de hidroxiapatita sustituida con silicato con tratamiento termico muestra la presencia de una vibration de tension del OH de entre 3565 y 3580 cm-1, lo que indica que aun existen grupos hidroxilo hasta cierto punto en la estructura, confirmando que el material aun se encuentra en una fase similar a hidroxiapatita.

Mientras que las partlculas policristalinas de hidroxiapatita de la presente invencion estan de forma preferente sustancialmente libres de fases de impurezas, pueden mezclarse como partlculas con uno o mas componentes para permitir la introduction de propiedades adicionales al material que contiene la hidroxiapatita sustituida con silicato. Preferentemente, en tal mezcla las partlculas de hidroxiapatita de la presente invencion, que son normalmente de fase pura, se incluyen en una matriz del otro componente o componentes. Por ejemplo, cuando se usa la hidroxiapatita en aplicaciones biomedicas, puede formarse un material biomedico mas complejo. En una realization, la fase de hidroxiapatita sustituida con silicato puede mezclarse con uno o mas otros materiales organicos y/o inorganicos, preferentemente a una relacion (en peso) de 0,1:99,9 a 99,9:0,1, mas preferentemente de 1:100 a 100:1.

Los compuestos inorganicos que pueden mezclarse con el compuesto de la invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, carbonato de calcio, hidroxiapatita, hidroxiapatita sustituida, fosfato tricalcico, sulfato de calcio, silicato de calcio, fosfato de octacalcio, fosfato de calcio amorfo, brusita, monetita, fosfato tetracalcico, pirofosfato de calcio, biovidrio, vidrio de silicato calcico, vidrio basado en silicato de calcio, vidrio de fosfato calcico, vidrio basado en fosfato de calcio, ceramica de vidrio basada en silicato de calcio, ceramica de vidrio basada en fosfato de calcio, vidrios bioactivos, ceramicas de vidrio bioactivas, vidrios biocompatibles, ceramicas de vidrio biocompatibles, alumina y circona.

Entre los compuestos organicos que pueden mezclarse con el compuesto de la invencion se incluye, aunque no de forma limitativa, pollmeros, pollmeros naturales, pollmeros sinteticos, pollmeros biodegradables, azucares, protelnas, geles, llpidos, farmacos, factores de crecimiento., citocinas. El compuesto organico puede consistir en uno o mas de, aunque no de forma limitativa, poli(acido lactico), policaprolactona, poli(acido glicolico), poli (acido glicolico-lactico), otros pollmeros biodegradables, mezclas de pollmeros biodegradables y copollmeros de pollmeros biodegradables. Se pueden emplear pollmeros naturales, por ejemplo, que consisten en uno o mas de, pero sin limitarse a colageno, quitina, quitosan, celulosa y gelatina, o miembros especlficos de estas familias de pollmeros.

Las hidroxiapatitas sustituidas con silicato de la presente invencion pueden usarse en biomateriales, tales como materiales biomedicos, y pueden usarse, por ejemplo, como materiales de implantes medicos, armazones para ingenierla de tejidos o para fomentar el crecimiento celular en el cultivo de tejidos. Estos biomateriales se encuentran en forma de polvo, granulos o un solido en masa, o una combination de estos. "Polvo" describe partlculas que tienen un tamano de partlcula promedio en el intervalo de 0,05 a 100 pm, y "granulos" describe partlculas que tienen un tamano de partlcula promedio en el intervalo de 100 pm a 10 mm. La estructura de porosidad de estos biomateriales puede ser mesoporosa, microporosa, macroporosa o una combinacion de estos. Los biomateriales tambien pueden estar en forma de un recubrimiento que puede aplicarse a un sustrato usando diversas tecnicas. Preferentemente, el biomaterial producido por la presente invencion contiene una fase de hidroxiapatita sustituida con silicato de la presente invencion sin otras fases presentes como se ha observado mediante difraccion por rayos X, pero pueden anadirse otras fases intencionadamente para formar una mezcla de la hidroxiapatita de la presente invencion y uno o mas compuestos inorganicos y/u organicos descritos anteriormente.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un dispositivo biomedico que comprende una hidroxiapatita sustituida con silicato de acuerdo con la presente invencion. El dispositivo biomedico puede comprender la hidroxiapatita sustituida con silicato sola, o puede contener tambien opcionalmente una o mas fases inorganicas y/u organicas. El dispositivo biomedico puede mezclarse con una o mas entidades biologicas que pueden seleccionarse a partir de, aunque no de forma limitativa, celulas, protelnas, ARNm y ADN.

En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere una hidroxiapatita sustituida con silicato de acuerdo con la presente invencion en un dispositivo medico, por ejemplo un implante medico. Ejemplos de tal dispositivo medico son un material de armazon, un material de reemplazo oseo, un implante oseo, un implante dental, un sustituto oseo, un sustituto dental, un sustituto de tejido blando, un dispositivo de suministro de farmacos, un dispositivo de

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suministro de celulas, un sustrato de crecimiento celular, un producto medico, un componente de un implante de material compuesto organico-inorganico, un componente de un armazon de material compuesto organico-inorganico, un componente de un sustituto oseo de material compuesto organico-inorganico, un componente de un implante de caja vertebral organico-inorganico, un componente de un implante de tornillo de fijacion de material compuesto organico-inorganico, un componente de un implante de placa de fijacion de material compuesto organico-inorganico, un componente de un implante de fijacion de material compuesto organico-inorganico, un componente de un dispositivo de fijacion de material compuesto organico-inorganico, un recubrimiento, un cemento, un componente de un cemento, una carga y un suplemento de carga a otro material biomedico.

En un aspecto adicional, la capacidad de las hidroxiapatitas sustituidas con silicato de la presente invencion de provocar un aumento repentino en pH cuando se anaden a una solucion acuosa puede usarse para formar un material compuesto con un componente de pollmero tal como, aunque no de forma limitativa, una solucion de colageno. Cuando la solucion de colageno se combina con las hidroxiapatitas sustituidas con silicato de la presente invencion, el aumento de pH causado por la hidroxiapatita sustituida con silicato da como resultado la gelificacion de la solucion de colageno.

La hidroxiapatita sustituida con silicato de acuerdo con la presente invencion puede usarse de forma alternativa en otras areas entre las que se incluye, aunque no de forma limitativa, materiales para su uso en cromatografla, materiales para su uso en metodos de purificacion tales como la retirada de metales pesados mediante absorcion, y materiales para catalizadores.

Otro aspecto de la presente invencion es un proceso para la fabricacion de una hidroxiapatita de fosfato calcico sustituida con silicato organica, que comprende:

(a) precipitar la apatita sustituida con silicato a partir de reactantes que contienen calcio, fosforo y silicio a un pH de al menos 9, en el que la relacion molar de Ca/P de los reactantes se encuentra en el intervalo de 2,05 a 2,55 y la relacion molar de Ca/(P+Si) es inferior a 1,66, y

(b) calcinar el precipitado a una temperatura en el intervalo de 400 a 1050 °C.

En general, las palabras "apatita" e "hidroxiapatita" pueden emplearse indistintamente. "Hidroxiapatita" se refiere a menudo a Ca10(PO4)6(OH)2, y una "apatita" es o un nombre generico para un material con la composicion M10(XO4)6(L)2 (a menudo un mineral geologico), o en el caso de fosfatos calcicos se usa para describir una forma intermedia o no estequiometrica de hidroxiapatita. Por claridad, como se usa en el presente documento, el termino "apatita sustituida con silicato" describe el material que se produce durante la etapa de slntesis, antes del calentamiento. En el calentamiento, se forma una composicion con una composicion mas definida y por lo tanto se describe en el presente documento como "hidroxiapatita sustituida con silicato". Esta ultima nomenclatura se usa para aclarar que el material contiene tanto iones de como de hidroxilo.

La relacion molar de Ca/P de los reactantes de entre 2,05 a 2,55 y la relacion molar de Ca/(P + Si) inferior a 1,66, preferentemente no superior a 1,65, en la reaccion de slntesis permite que se anadan grandes niveles de iones de silicato (2,9 % en peso a 6 % en peso de silicio, o 9,5 a 20 % en peso de silicato), y produce una apatita sustituida con silicato que puede calentarse para producir una hidroxiapatita sustituida con silicato de fase esencialmente pura que no contiene cantidades significativas de fases adicionales.

Los reactantes estan de forma preferente esencialmente libres de cationes que no sean iones de calcio e hidrogeno y de forma preferente esencialmente libres de aniones que no sean iones de fosfato, silicato e hidroxilo. La reaccion de precipitacion se lleva a cabo preferentemente en una solucion acuosa o suspension de iones de calcio.

La slntesis puede implicar la fabricacion inicial de una solucion acuosa o suspension de iones de calcio. Esto puede realizarse usando un reactante que contiene calcio, tal como una sal de calcio u oxido. Esta puede ser, por ejemplo, hidroxido de calcio, oxido de calcio, carbonato de calcio, cloruro de calcio o nitrato de calcio. Como alternativa, puede usarse una mezcla de reactantes que contienen calcio.

Puede fabricarse una segunda solucion de iones de fosforo, por ejemplo, usando un reactante que contiene fosforo tal como una sal de fosfato o un acido de fosfato. Esta puede ser, por ejemplo, acido fosforico, fosfato de amonio, fosfato de hidrogeno de amonio o fosfato de sodio. Como alternativa, puede usarse una mezcla de reactantes que contienen fosforo.

Los reactantes se usan en una cantidad tal que la relacion molar de Ca/P se encuentra entre 2,05 y 2,55. Cuanto mayor sea esta relacion, menor es la cantidad que se usa de compuesto que contiene fosforo y mayor es la cantidad de iones de silicio o silicato que pueden sustituirse. En una realization, la relacion molar de Ca/P de los reactantes es al menos 2,05 y la relacion molar de Ca/(P+Si) se encuentra en el intervalo de 1,50 a 1,65, preferentemente de 1,60 a 1,65, mas preferentemente de 1,60 a 1,64. Preferentemente, la relacion molar de Ca/P es de al menos 2,1, mas preferentemente de al menos 2.2, y lo mas preferentemente de al menos 2,3. La relacion molar de Ca/P es 2,55, preferentemente 2,5. Son posibles relaciones superiores a 2,55, pero estas podrlan resultar en la presencia fases adicionales. En consecuencia, la relacion molar de Ca/P puede estar en el intervalo de 2,05 a 2,55,

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preferentemente de 2,1 a 2,55, mas preferentemente de 2,2 a 2,5, o lo mas preferentemente de 2,3 a 2,5.

El contenido de atomos de silicio de los reactantes en el proceso de la presente invencion es preferentemente de al menos el 2,9 % en peso, mas preferentemente de al menos el 3,5 % en peso y, lo mas preferentemente, de al menos el 5 % en peso. El contenido de atomos de silicio maximo es preferentemente del 6 % en peso. El contenido de atomos de silicio se encuentra preferentemente en el intervalo del 3,5 al 6 % en peso y mas preferentemente en el intervalo del 5 al 6 % en peso.

La reaccion de precipitacion puede realizarse usando soluciones mas o menos concentradas. Una concentracion mas alta permite la obtencion de cantidades mas grandes usando volumenes mas pequenos de solucion de reactante, lo que tiene claros beneficios para un proceso a gran escala.

Durante la reaccion de precipitacion, la solucion que contiene fosforo (B) se anade preferentemente a la solucion/suspension que contiene calcio (A). Como alternativa, la solucion/suspension que contiene calcio (A) puede anadirse a la solucion que contiene fosforo (B). Como alternativa, los reactantes (A) y (B) puede anadirse a la misma vez a un recipiente de reaccion. Preferentemente, cuando la solucion que contiene fosforo (B) se anade a la solucion/suspension que contiene calcio (A), se anade en una forma dispersada, tal como gota a gota, pulverizada o en pequenas allcuotas. La solucion/suspension que contiene calcio (A) se agita durante la adicion del otro reactante o reactantes usando, por ejemplo, un agitador magnetico. Esto garantiza que el pH local de la mezcla de reaccion nunca caiga demasiado bajo y siempre permanezca alcalino en general. La reaccion puede llevarse a cabo en condiciones en las que los reactantes permanecen como soluciones o suspensiones, preferentemente a una temperatura en el intervalo de 3 a 95 °C, mas preferentemente de 10 a 50 °C, y lo mas preferentemente de 15 a 25 °C o a temperatura ambiente.

El silicio en la reaccion de precipitacion puede proporcionarse por una reactante que contiene silicio, por ejemplo, un compuesto de organosilicio, una sal de silicato o un acido de silicato, incluyendo, aunque no de forma limitativa, tetraetil ortosilicato, tetrametil ortosilicato, acetato de silicio y acido sicllico. Como alternativa, puede usarse una mezcla de reactantes que contienen silicio. La cantidad deseada de reactante que contiene silicio puede introducirse en la mezcla de reaccion de varias formas. El reactante que contiene silicio puede usarse directamente o puede anadirse a agua, preferentemente desionizada o destilada, o anadirse a un disolvente organico, por ejemplo etanol o acetona, o anadirse a una solucion alcalina o una solucion acida. Preferentemente, el reactante que contiene silicio se usa directamente. Con propositos ilustrativos, si se usan 0,099 moles de hidroxido de calcio y 0,0417 moles de acido fosforico (con una relacion molar de Ca/P de 2,37), pueden usarse pues 0,0183 moles de tetraetil ortosilicato. Esto logra un diseno de relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65.

Puede anadirse el reactante que contiene silicio, o una solucion que contiene el reactante que contiene silicio, a la reaccion de diversas formas. Preferentemente, se anade a la solucion/suspension que contiene calcio (reactante A) antes de la adicion de la solucion que contiene fosforo (reactante B). De forma alternativa, puede anadirse a la solucion que contiene fosforo (reactante B), que se anade a continuacion a la solucion/suspension que contiene calcio (A). Otra alternativa es anadir el compuesto que contiene silicio, o una solucion que contiene el compuesto que contiene silicio, a la mezcla de reaccion despues de que la solucion que contiene fosforo (reactante B) se haya anadido a la solucion/suspension que contiene calcio (A). Ademas, el compuesto que contiene silicio, o una solucion que contiene el compuesto que contiene silicio, puede anadirse de forma simultanea, con la solucion que contiene fosforo (reactante B), a la solucion/suspension que contiene calcio (reactante A).

Durante la reaccion de precipitacion, el pH se mantiene preferentemente a 9 o mas, mas preferentemente 10 o mas. El pH maximo puede ser 13, preferentemente 12. El pH puede mantenerse en el intervalo de 9 a 13, preferentemente en el intervalo 10 a 12. El uso de una relacion molar de Ca/P en el intervalo de 2,05 a 2,55 en el proceso significa que, bajo ciertas condiciones experimentales, el pH de la mezcla de reaccion "auto-tamponada" a un alto pH, sin la adicion de un alcali/base, tal como amoniaco. Esto tiene beneficios significativos tanto medioambientalmente como industrialmente ya que la slntesis no requiere la retirada de vapores de amoniaco daninos. Para dar como resultado una mezcla de reaccion "auto-tamponada", los reactantes deben escogerse de tal forma que su comportamiento en solucion de como resultado condiciones basicas. Por ejemplo, si el reactante que contiene calcio es hidroxido de calcio (Ca(OH)2), oxido de calcio u otro compuesto que contiene calcio que produce un pH alcalino en solucion, cuando se usa a una relacion molar de Ca/P de entre 2,05 a 2,55, actuara en la mayorla de condiciones como un reactante "auto-tamponante". Esto puede producir una solucion con un pH muy alto (mas de 10). Como la relacion molar de Ca/P se encuentra en el intervalo de 2,05 a 2,55, incluso si el origen de iones que contienen fosforo es un acido tal como acido ortofosforico, H3PO4, habra relativamente un exceso de hidroxido de calcio alcalino o oxido de calcio relativo al acido fosforico acido en la mezcla de reaccion, de forma que incluso al final de la reaccion habra mas alcali que acido (es decir, no sera una reaccion de neutralizacion tal como se observa en la slntesis de hidroxiapatita con una relacione molare de Ca/P de 1,667). Si la reaccion requiere el ajuste para mantener el pH en el intervalo de 9 a 13, preferentemente en el intervalo de 10 a 12, se anade pues un alcali/base adecuado, por ejemplo, solucion de hidroxido de amonio. En todos los ejemplos especlficos de slntesis que usan relaciones de Ca/P descritos en el presente documento, no se requiere la adicion de un alcali/base, lo que significa que la slntesis se "auto-tampona" siempre a un pH alto adecuado. Este aspecto de las realizaciones de la presente invencion tiene ventajas importantes de facilidad de fabricacion a gran escala (la slntesis puede realizarse en una instalacion al aire libre sin extraccion de aire para retirar los vapores de amoniaco) y tambien de control

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medioambiental, ya que el producto de desecho de la reaccion no contiene amoniaco.

Una vez completada la adicion de los reactantes, la mezcla puede agitarse durante un periodo de tiempo para garantizar el mezclado exhaustivo. Normalmente, este es un periodo de 1 a 1000 minutos, preferiblemente del 30 a 360 minutos. Tras el mezclado, la mezcla de reaccion precipitada se madura durante un periodo de tiempo para asegurar la completa reaccion. Esto puede realizarse a temperatura ambiente, o a temperaturas inferiores (por encima del punto de congelacion) o superiores (hasta el punto de ebullicion e incluyendolo), y durante un periodo de menos de una hora a muchas semanas, pero preferentemente durante entre 10 horas y 7 dlas, o mas preferentemente entre 16 horas y 3 dlas. Despues de la maduracion, la mezcla de reaccion se procesa para separar el filtrado (solucion) del producto precipitado. Esto puede realizarse usando, por ejemplo, una tecnica de separacion adecuada incluyendo, aunque no de forma limitativa, una de filtracion, secado por pulverizacion y centrifugacion. El solido recogido puede secarse a continuacion a temperatura ambiente o a temperaturas elevada o en un desecador para formar un producto secado al nivel de sequedad deseado. En esta etapa, el producto secado, si se seca como un producto solido en lugar de secarse por pulverizacion a un polvo o granulos, puede o bien molerse en un polvo usando un molino u otros procesos de reduccion de tamano de partlcula o bien en granulos rompiendo el producto solido usando un molino u otros procesos de reduccion de tamano de partlcula, seguido de tamizado, si se necesita. Como alternativa, puede retenerse como un producto secado solido en masa.

La fase de hidroxiapatita sustituida con silicato seca se calcina o calienta, preferentemente en una atmosfera de aire, a una temperatura inferior a la temperatura tlpica de sinterizacion de bioceramicas de hidroxiapatita para aumentar el tamano de cristalino/partlcula, sin dar como resultado en la densificacion de ceramica tradicional. La temperatura de calcinacion o calentamiento es de 1050 °C o inferior, preferentemente 1000 °C o inferior, y mas preferentemente 900 °C o inferior. La temperatura minima es de 400 °C, preferentemente 600 °C y mas preferentemente 700 °C. Esta temperatura se encuentra, por lo tanto, en el intervalo de 400 a 1050 °C, preferentemente en el intervalo de 600 a 1000 °C, mas preferentemente en el intervalo de 700 a 900 °C, particularmente sobre 700 °C, por ejemplo de 750 a 1000 °C. Es deseable que la temperatura este por debajo de las temperaturas de sinterizacion de bioceramicas de hidroxiapatita, puesto que sinterizar el material usando temperaturas superiores a 1050 °C es probable que resulte en un aumento rapido en el tamano de los cristalinos, una gran reduccion en la superficie y tambien en la descomposicion de fase de la hidroxiapatita sustituida con silicato a una composition multi-fase. Para composiciones que contienen del 4,5 al 6 % en peso de sustitucion de Si, por ejemplo, del 5 al 6 % en peso de sustitucion de Si, con relaciones de Ca/P entre 2,2 y 2,55, la temperatura maxima de calentamiento preferente es de 950 °C, estando la temperatura de calentamiento preferente en el intervalo de 600 y 950 °C, y mas preferentemente en el intervalo de 700 a 900 °C, particularmente sobre 700 °C, por ejemplo, de 750 a 1000 °C. La etapa de calcinacion o calentamiento puede durar al menos 1 segundo, preferentemente al menos 1 minuto o mas preferentemente al menos 10 minutos. El tiempo maximo para la etapa de calcinacion o calentamiento puede ser 200 horas, pero preferentemente 600 minutos y mas preferentemente 180 minutos. El periodo maximo para la etapa de calcinacion o calentamiento puede estar en el intervalo de 1 segundo a 200 horas, preferentemente en el intervalo de 1 a 600 minutos, mas preferentemente en el intervalo de 10 a 180 minutos, con el periodo de tiempo seleccionado basandose en el nivel del tamano de cristal y/o superficie deseada. La fase de hidroxiapatita sustituida con silicato puede calcinarse como un producto solido secado o como un polvo o granulo. Como alternativa, la hidroxiapatita sustituida con silicato puede calcinarse o calentarse sin secarse tras la separacion del compuesto de hidroxiapatita sustituida con silicato precipitada del filtrado.

En la etapa (b), la fase de hidroxiapatita sustituida con silicato puede calcinarse o calentarse en una atmosfera que contiene vapor de agua. Esto puede lograrse suministrando el horno con aire que se ha pasado a traves de un contenedor que contiene agua o vapor de agua. El compuesto se suplementa con grupos hidroxilo, o los grupos hidroxilo existentes se estimulan que permanezcan con el compuesto durante la calcinacion/calentamiento.

Pueden usarse procesos alternativos para fabricar las hidroxiapatitas sustituidas con silicato de la presente invention, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, un metodo sol-gel o un metodo hidrotermico.

Breve descripcion de los dibujos

Figura 1: Patron de difraccion de rayos X (XRD) para una hidroxiapatita sustituida con silicato de la presente invencion que tiene una relation molar de Ca/P de 2,475, una relation molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,8 % en peso (19 % en peso de silicato), tras su calentamiento a 900 °C durante 1 hora.

Figura 2: Patron de difraccion de rayos X (XRD) para una hidroxiapatita sustituida con silicato de la presente invencion que tiene una relacion molar de Ca/P de 2,36, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,2 % en peso (17,1 % en peso de silicato), tras su calentamiento a 900 °C durante 1 hora.

Figura 3: Patron de difraccion de rayos X (XRD) para una hidroxiapatita sustituida con silicato de la presente invencion que tiene una relacion molar de Ca/P de 2,25, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 4,6 % en peso (15,1 % en peso de silicato), tras su calentamiento a 900 °C durante 1 hora.

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Figura 4: Espectro FTIR de la hidroxiapatita sustituida con silicato de la figura 3.

Figura 5: Patron de difraccion de rayos X (XRD) para una hidroxiapatita sustituida con silicato de la presente invencion que tiene una relacion molar de Ca/P de 2,15, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 4,0 % en peso (13,2 % en peso de silicato), tras su calentamiento a 900 °C durante 1 hora.

Figura 6: Espectro FTIR de la hidroxiapatita sustituida con silicato de la figura 5.

Figura 7: Patron de difraccion de rayos X (XRD) para una hidroxiapatita sustituida con silicato de la presente invencion que tiene una relacion molar de Ca/P de 2,36, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,2 % en peso (17,1 % en peso de silicato) usando concentraciones mas altas de reactantes, tras su calentamiento a 900 °C durante 1 hora.

Figura 8: Patrones de difraccion de rayos X (XRD) para hidroxiapatitas sustituidas con silicato de la presente invencion que tiene una relacion molar de Ca/P de 2,36, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,2 % en peso (17,1 % en peso de silicato), que se han calentado cada uno a distintas temperaturas de 600, 700, 800 y 900 °C respectivamente.

Figura 9: Patron de difraccion de rayos X (XRD) para una hidroxiapatita sustituida con silicato comparativa que tiene una relacione molares de Ca/P de 2,38, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,667 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,2 % en peso (17,1 % en peso de silicato), tras su calentamiento a 900 °C durante 1 hora, mostrando la presencia de una fase de impurezas de CaO (flecha).

Realizaciones de la invencion y datos experimentales

La presente invencion se ilustra ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y figuras adjuntas:

Como se usa en el presente documento a continuation, Control 1 es una hidroxiapatita que tiene una relacion molar de Ca/P de 1,67, sin silicio, que se ha calentado a 1000 °C durante 1 hora. Control 2 es una hidroxiapatita sustituida con silicato que tiene una relacion molar de Ca/P de 1,75, 0,8 % en peso de silicio, que se ha calentado a 1000 °C durante 1 hora.

Ejemplo 1

Sintesis de una hidroxiapatita sustituida con silicato que tiene una relacion molar de Ca/P de 2,475, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,8 % en peso (19 % en peso de silicato).

Se anadieron 0,495 moles de hidroxido de calcio (36,679 g) a 1000 ml de agua desionizada y la suspension acuosa se agito usando un agitador magnetico durante aproximadamente 10 - 15 minutos. Se anadieron 0,1 moles de tetraetil ortosilicato (TEOS) (20,836 g) directamente a la suspension de hidroxido de calcio de agitation. Esta mezcla se agito durante 5 - 10 minutos. Se anadieron 0,2 moles de acido ortofosforico (23,053 g de H3PO4 de ensayo al 85 %) a 1000 ml de agua desionizada y se agitaron usando un agitador magnetico durante aproximadamente 5 - 10 minutos. La solution de acido fosforico se coloco a continuacion en un embudo de goteo y se anadio gota a gota a la suspension de hidroxido de calcio/TEOS, durante un periodo de aproximadamente 60 -120 minutos. Tras la adicion de la solucion de acido fosforico, el pH de la mezcla de reactantes se comprobo y el pH permanecio mayor que 10, debido a la alta relacion molar de Ca/P de los reactantes usados. Por lo tanto, no se anadio amoniaco. La mezcla de reaction se agito durante unas 2 horas adicionales y a continuacion se dejo madurar durante aproximadamente 24 horas. La reaccion completa tuvo lugar a temperatura ambiente. La suspension se filtro a continuacion usando un embudo Buchner, papel de filtro y una bomba de vaclo. Una vez se ha retirado el filtrado, se obtuvo una torta de filtro humeda, que se coloco a continuacion en un horno de secado a 90 °C durante aproximadamente 2 dlas. Tras esto, se retiro la torta de filtro secada, se molio en un fino polvo usando un mortero y mano de mortero y a continuacion se coloco en horno de camara y se calento en una atmosfera de aire a 900 °C durante un periodo de una hora; se usaron una velocidad de calentamiento de 2,5 °C/min y una velocidad de enfriamiento de 10 °C/min. Se uso una pequena muestra del polvo calentado para la caracterizacion usando difraccion de rayos X (XRD).

El patron de XRD de esta muestra se proporciona en la figura 1. Puede observarse que todos los picos de difraccion pueden emparejarse con posiciones de pico de un patron estandar de hidroxiapatita, sin la presencia de fases secundarias. Las posiciones de picos de difraccion se han desplazado, sugiriendo un cambio en los parametros de celda unitaria de la fase de hidroxiapatita sustituida con silicato, en comparacion con hidroxiapatita. Los picos anchos son indicativos de cristales pequenos.

Ejemplo 2

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Sintesis de una hidroxiapatita sustituida con silicato que tiene una relation molar de Ca/P de 2,36, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,2 % en peso (17,1 % en peso de silicato).

Se anadieron 0,495 moles de hidroxido de calcio (36,679 g) a 1000 ml de agua desionizada y la suspension acuosa se agito usando un agitador magnetico durante aproximadamente 10 - 15 minutos. Se anadieron 0,09 moles de tetraetil ortosilicato (TEOS) (18,750 g) directamente a la suspension de hidroxido de calcio de agitacion. Esta mezcla se agito durante 5 - 10 minutos. Se anadieron 0,21 moles de acido ortofosforico (24,215 g de H3PO4 de ensayo al 85 %) a 1000 ml de agua desionizada y se agitaron usando un agitador magnetico durante aproximadamente de 5 a 10 minutos. La solucion de acido fosforico se coloco a continuacion en un embudo por goteo y se anadio gota a gota a la suspension de hidroxido de calcio/TEOS, durante un periodo de aproximadamente de 60 a 120 minutos. Tras la adicion de la solucion de acido fosforico, el pH de la mezcla de reactantes se comprobo y el pH permanecio mayor que 10, debido a la alta relacion molar de Ca/P de los reactantes usados. Por lo tanto, no se anadio amoniaco. La mezcla de reaccion se agito durante unas 2 horas adicionales y a continuacion se dejo madurar durante aproximadamente 24 horas. La reaccion completa tuvo lugar a temperatura ambiente. La suspension se filtro a continuacion usando un embudo Buchner, papel de filtro y una bomba de vaclo. Una vez se ha retirado el filtrado, se obtuvo una torta de filtro humeda, que se coloco a continuacion en un horno de secado a 90 °C durante aproximadamente 2 dlas. Tras esto, se retiro la torta de filtro secada, se molio en un fino polvo usando un mortero y mano de mortero y a continuacion se coloco en horno de camara y se calento en una atmosfera de aire a 900 °C durante un periodo de una hora; se usaron una velocidad de calentamiento de 2,5 °C/min y una velocidad de enfriamiento de 10 °C/min. Se uso una pequena muestra del polvo calentado para la caracterizacion usando difraccion de rayos X (XRD).

El patron de XRD de esta muestra se proporciona en la figura 2. Puede observarse que todos los picos de difraccion pueden emparejarse con posiciones de pico de un patron estandar de hidroxiapatita, sin la presencia de fases secundarias. Las posiciones de picos de difraccion se han desplazado, sugiriendo un cambio en los parametros de celda unitaria de la fase de hidroxiapatita sustituida con silicato, en comparacion con hidroxiapatita. Los picos anchos son indicativos de cristales pequenos.

Ejemplo 3

Sintesis de una hidroxiapatita sustituida con silicato que tiene una relacion molar de Ca/P de 2,25, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 4,6 % en peso (15,1 % en peso de silicato).

Se anadieron 0,495 moles de hidroxido de calcio (36,678g) a 1000 ml de agua desionizada y la suspension acuosa se agito usando un agitador magnetico durante aproximadamente 10 - 15 minutos. Se anadieron 0,08 moles de tetraetil ortosilicato (TEOS) (16,664g) directamente a la suspension de hidroxido de calcio de agitacion. Esta mezcla se agito durante 5 - 10 minutos. Se pesaron 0,22 moles de acido ortofosforico (25,362 g de H3PO4 de ensayo al 85 %) y estos se anadieron a 1000 ml de agua desionizada y se agitaron usando un agitador magnetico durante aproximadamente 5 - 10 minutos. La solucion de acido fosforico se coloco a continuacion en un embudo por goteo y se anadio gota a gota a la suspension de hidroxido de calcio/TEOS, durante un periodo de aproximadamente de 60 a 120 minutos. Tras la adicion de la solucion de acido fosforico, el pH de la mezcla de reactantes se comprobo y el pH permanecio mayor que 10, debido a la alta relacion molar de Ca/P de los reactantes usados. Por lo tanto, no se anadio amoniaco. La mezcla de reaccion se agito durante unas 2 horas adicionales y a continuacion se dejo madurar durante aproximadamente 24 horas. La reaccion completa tuvo lugar a temperatura ambiente. La suspension se filtro a continuacion usando un embudo Buchner, papel de filtro y una bomba de vaclo. Una vez se ha retirado el filtrado, se obtuvo una torta de filtro humeda, que se coloco a continuacion en un horno de secado a 90 °C durante aproximadamente 2 dlas. Tras esto, se retiro la torta de filtro secada, se molio en un fino polvo usando un mortero y mano de mortero y a continuacion se coloco en horno de camara y se calento en una atmosfera de aire a 900 °C durante un periodo de una hora; se usaron una velocidad de calentamiento de 2,5 °C/min y una velocidad de enfriamiento de 10 °C/min. Se uso una pequena muestra del polvo calentado para la caracterizacion usando difraccion de rayos X (XRD) y un espectroscopio infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR).

El patron de XRD de esta muestra se proporciona en la figura 3. Puede observarse que todos los picos de difraccion pueden emparejarse con posiciones de pico de un patron estandar de hidroxiapatita, sin la presencia de fases secundarias. Las posiciones de picos de difraccion se han desplazado, sugiriendo un cambio en los parametros de celda unitaria de la fase de hidroxiapatita sustituida con silicato, en comparacion con hidroxiapatita. Los picos anchos son indicativos de cristales pequenos.

Los parametros de celda unitaria de esta fase de hidroxiapatita sustituida con silicato, y de una hidroxiapatita estequiometrica con una relacion molar de Ca/P de 1,67 y sin silicio anadido, calentada a 1000 °C durante 1 hora (control 1), se determinaron usando un paquete de software de refinamiento Rietveld y los resultados se enumeran en la tabla 1.

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Tabla 1:

Muestra: Relacion molar de Ca/P de la muestra eje a (A) eje c (A)

Ejemplo 3: 2,25 9,442 6,939

Control 1: 1,67 9,427 6,885

Los espectros FTIR de la fase de hidroxiapatita sustituida con silicato se muestran en la figura 4. El pico a aproximadamente 3571 cm-1 corresponde a una vibracion de tension de hidroxilo, que indica que el material contiene grupos hidroxilo en la estructura, de forma que puede clasificarse como una fase de hidroxiapatita. Los picos a aproximadamente 997, 893, 828, 810, 760, 687, 529, 510 cm-1 corresponden a vibraciones que son el resultado de la sustitucion de silicato.

Ejemplo 4

Sintesis de una hidroxiapatita sustituida con silicato que tiene una relacion molar de Ca/P designada de 2,15, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 4,0 % en peso (13,2 % en peso de silicato).

Se anadieron 0,495 moles de hidroxido de calcio (36,679 g) a 1000 ml de agua desionizada y la suspension acuosa se agito usando un agitador magnetico durante aproximadamente 10 - 15 minutos. Se anadieron 0,07 moles de tetraetil ortosilicato (TEOS) (14,583g) directamente a la suspension de hidroxido de calcio de agitacion. Esta mezcla se agito durante 5 - 10 minutos. Se pesaron 0,23 moles de acido ortofosforico (26,516 g de H3PO4 de ensayo al 85 %) y estos se anadieron a 1000 ml de agua desionizada y se agitaron usando un agitador magnetico durante aproximadamente 5 - 10 minutos. La solucion de acido fosforico se coloco a continuacion en un embudo por goteo y se anadio gota a gota a la suspension de hidroxido de calcio/TEOS, durante un periodo de aproximadamente 45 -60 minutos. Tras la adicion de la solucion de acido fosforico, el pH de la mezcla de reactantes se comprobo y el pH permanecio mayor que 10, debido a la alta relacion molar de Ca/P de los reactantes usados. Por lo tanto, no se anadio amoniaco. La mezcla de reaccion se agito durante unas 2 horas adicionales y a continuacion se dejo madurar durante aproximadamente 24 horas. La reaccion completa tuvo lugar a temperatura ambiente. La suspension se filtro a continuacion usando un embudo Buchner, papel de filtro y una bomba de vaclo. Una vez se ha retirado el filtrado, se obtuvo una torta de filtro humeda, que se coloco a continuacion en un horno de secado a 90 °C durante aproximadamente 2 dlas. Tras esto, se retiro la torta de filtro secada, se molio en un fino polvo usando un mortero y mano de mortero y a continuacion se coloco en horno de camara y se calento en una atmosfera de aire a 900 °C durante un periodo de una hora; se usaron una velocidad de calentamiento de 2,5 °C/min y una velocidad de enfriamiento de 10 °C/min. Se uso una pequena muestra del polvo calentado para la caracterizacion usando difraccion de rayos X (XRD) y un espectroscopio infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR).

El patron de XRD de esta muestra se proporciona en la figura 5. Puede observarse que todos los picos de difraccion pueden emparejarse con posiciones de pico de un patron estandar de hidroxiapatita, sin la presencia de fases secundarias. Las posiciones de picos de difraccion se han desplazado, sugiriendo un cambio en los parametros de celda unitaria de la fase similar a la hidroxiapatita sustituida con silicato, en comparacion con hidroxiapatita. Los picos anchos son indicativos de cristales pequenos.

Los parametros de celda unitaria de esta fase similar a la hidroxiapatita sustituida con silicato, y de una hidroxiapatita con una relacion molar de Ca/P de 1,67 y sin silicio anadido, calentada a 1000 °C durante 1 hora (control 1), se determinaron usando un paquete de software de refinamiento Rietveld; los resultados se enumeran en la tabla 2.

Tabla 2:

Muestra: Relacion molar de Ca/P de la muestra eje a (A) eje c (A)

Ejemplo 4: 2,15 9,431 6,933

Control 1: 1,67 9,427 6,885

Un espectro FTIR de la fase de hidroxiapatita sustituida con silicato se muestra en la figura 6; el pico a aproximadamente 3570cm"1 corresponde a una vibracion de tension de hidroxilo, que indica que el material contiene grupos hidroxilo en la estructura, de forma que puede clasificarse como una fase de hidroxiapatita similar. Los picos a aproximadamente 997, 893, 828, 810, 760, 687, 529, 510 cm-1 corresponden a vibraciones que son el resultado de la sustitucion de silicato.

Ejemplo 5

Medicion de la solubilidad relativa de hidroxiapatitas sustituidas con silicato con una relacion molar de Ca/P de entre 2,05 y 2,55, y un contenido de silicio de entre el 3 y el 6 % (9,5 y 20 % en peso de silicato)

Se sometieron a ensayo polvos de muestras con tratamiento termico a partir de ejemplos 1 y 4 y muestras de control de hidroxiapatita (relacion molar de Ca/P = 1,67, sin silicio, calentada a 1000 °C, control 1) y una hidroxiapatita sustituida con silicato (relacion molar de Ca/P = 1,75, 0,8 % en peso de silicio, calentada a 1000 °C, control 2) para

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determinar cuanto silicio se libero a remojo en una solucion fisiologica. Cada polvo se molio en un molino de bolas para reducir el tamano de partlcula. Para cada muestra, se anadio una parte (0,5 g) a 50 mL de medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, un medio de cultivo celular estandar) en una botella de plastico esteril. Se coloraron las botellas en un agitador orbital a temperatura ambiente para mezclar constantemente el polvo en la solucion de remojo; esto se realizo a temperatura ambiente. Tras un punto de tiempo apropiado, se retiraron las soluciones y se pasaron a traves de un filtro de 0,2 pm. Se analizaron a continuation las soluciones filtradas mediante ICP-OES (espectroscopla de emision de acoplamiento inductivo plasma-optica) para medir las concentraciones de iones de silicio y de iones de calcio en las soluciones de remojo.

Los resultados para la concentration de iones de Si (pg/ml, que es equivalente a ppm) del ejemplo 1 y controles 1 y 2 tras estar a remojo durante 1 hora se enumeran en la tabla 3.

Tabla 3

Muestra: Relacion molar de Ca/P de la muestra Sustitucion de Si (% en peso) en la muestra Concentracion de iones de Si liberados dentro de DMEM tras estar a remojo durante 1 hora (pg/ml)

Ejemplo 1: 2,475 5,8 17

Control 1: 1,67 0 <0,02

Control 2: 1,75 0,8 0,06

Los resultados para la concentracion de iones de Ca del medio de cultivo DMEM (pg/ml, que es equivalente a ppm) tras poner a remojo las composiciones del ejemplo 1 y controles 1 y 2 durante 1 hora se enumeran en la tabla 4.

Tabla 4:

Muestra: Relacion molar de Ca/P de la muestra Sustitucion de Si (% en peso) en la muestra Concentracion de iones de Ca de DMEM tras estar a remojo durante 1 hora (pg/ml)

Ejemplo 1: 2,475 5,8 58

Control 1: 1,67 0 47

Control 2: 1,75 0,8 40

Los resultados para la concentracion de iones de Si (pg/ml, que es equivalente a ppm) del ejemplo 4 y controles 1 y 2 tras estar a remojo durante 1 dla se enumeran en la tabla 5.

Tabla 5:

Muestra: Relacion molar de Ca/P de la muestra Sustitucion de Si (% en peso) en la muestra Concentracion de iones de Si liberados dentro de DMEM tras estar a remojo durante 1 dla (pg/ml)

Ejemplo 4: 2,15 4,0 35

Control 1: 1,67 0 <0,02

Control 2: 1,75 0,8 0,5

Los resultados para la concentracion de iones de Ca del medio de cultivo DMEM (pg/ml, que es equivalente a ppm) tras poner a remojo las composiciones del ejemplo 4 y controles 1 y 2 durante 1 dla se enumeran en la tabla 6.

Tabla 6:

Muestra: Relacion molar de Ca/P de la muestra Sustitucion de Si (% en peso) en la muestra Concentracion de iones de Ca de DMEM tras estar a remojo durante 1 dla (pg/ml)

Ejemplo 4: 2,15 4,0 70

Control 1: 1,67 0 42

Control 2: 1,75 0,8 33

Ejemplo 6

Sintesis de una hidroxiapatita sustituida con silicato que tiene una relation molar de Ca/P de 2,475, una relation molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,8 % en peso (19 % en peso de silicato) usando concentraciones mas altas de reactantes.

La reaction de precipitation descrita en ejemplos 1-4 puede realizarse usando soluciones mas o menos concentradas. Por ejemplo, para una relacion molar de Ca/P de 2,475 producida a una concentracion 4 veces que el ejemplo 1, a continuacion se anadiran 0,495 moles de hidroxido de calcio (36,679 g) a 250 ml de agua, preferiblemente agua desionizada o agua destilada (reactante A) y se anadiran 0,2 moles de acido fosforico (23,053 g) a 250 ml de agua, preferiblemente agua desionizada o agua destilada (reactante B). Para este ejemplo, la cantidad de tetraetil ortosilicato a usarse sera de 0,1 moles (20,836 g) y este se anadira al reactante A. Esto permitira la obtencion de cantidades mas grandes de producto usando volumenes mas pequenos de solucion de

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reactante, lo que tiene claros beneficios para un proceso a gran escala. El proceso de precipitacion y las etapas de proceso posteriores seran las mismas que las descritas en ejemplos 1-4. Usar concentraciones mas altas de reactantes requiere una agitacion eficaz de la mezcla de reaccion, pero permite el uso de volumenes mas pequenos de solucion de reactante para obtener niveles comparables de producto, pero tambien reduce el tiempo requerido para anadir la solucion de acido fosforico a la solucion/suspension de Ca(OH)2/TEOS. Esta precipitacion se repitio tres veces usando exactamente las mismas condiciones, produciendo lotes denominados slntesis 1, slntesis 2 y slntesis 3.

En este ejemplo especlfico, el producto se calento a 900 °C durante una hora. El patron de XRD de esta muestra (slntesis 1) se proporciona en la figura 7; se recogieron datos durante un periodo de tiempo mas largo que los datos presentados en las otras figuras. Puede observarse que todos los picos de difraccion pueden emparejarse con posiciones de pico de un patron estandar de hidroxiapatita, sin la presencia de fases secundarias. Las posiciones de picos de difraccion se han desplazado, sugiriendo un cambio en los parametros de celda unitaria de la fase similar a la hidroxiapatita sustituida con silicato, en comparacion con hidroxiapatita. Los picos amplios son indicativos de cristales pequenos y las posiciones de pico son indicativos de una fase similar a la apatita.

Mediciones de fluorescencia de rayos X de las muestras triplicadas permitieron que las cantidades de Ca, P y Si se determinara y compararan con los valores designados, los resultados se proporcionan en la tabla 7. Las cantidades de silicio (o silicato) incorporadas en las composiciones son comparables y similares a los valores teoricos. Las relaciones molares de Ca/P y Ca/(P+Si) son todas comparables entre las tres slntesis separadas y son ligeramente inferiores que la composicion de diseno. Queda claro a partir de estos datos y de los datos de XRD que para producir un material de fase unica que contenga, por ejemplo, el 5,8 % en peso de Si tras su calentamiento a 900 °C, se requiere una relacion molar de Ca/(P+Si) de menos de 1,667 (valor tlpico para HA y otros materiales de Si-HA informados con niveles bajos de sustitucion de Si). Por ejemplo, la slntesis con una composicion de diseno de relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 consigue una fase unica sin impurezas y esto da como resultado una relacion molar de Ca/(P+Si) real del producto de 1,63. Se proporciona en el ejemplo 8 un ejemplo de una slntesis con un diseno de relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,667 y la fase de impurezas obtenida.

Tabla 7:

Valores teoricos: Valores experimentales de XRF

Slntesis 1: Slntesis 2 Slntesis 3

% en peso de Si: 5,82 5,79 5,80 5,81

% en peso de SiO4: 19,09 19,00 19,03 19,06

Ca/P: 2,475 2,43 2,43 2,43

Ca/(P+Si): 1,65 1,63 1,63 1,63

Ejemplo 7

Slntesis de una hidroxiapatita sustituida con silicato que tiene una relacion molar de Ca/P designada de 2,36, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,65 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,2 % en peso (17,1 % en peso de silicato), calentada a temperaturas entre 600 y 900 °C.

El proceso del ejemplo 2 se repitio cuatro veces por separado usando la misma relacion molar de Ca/P y contenido de silicio, cada vez a temperaturas distintas de 600, 700, 800 y 900 °C respectivamente para la etapa final de calentamiento. Se usaron una velocidad de calentamiento de 2,5 °C/min y una velocidad de enfriamiento de 10 °C/min. Se uso una pequena muestra de cada polvo calentado a las distintas temperaturas para la caracterizacion usando difraccion de rayos X (XRD).

El patron de XRD de esta muestra se proporciona en la figura 8. Puede observarse que todos los picos de difraccion pueden emparejarse con posiciones de pico de un patron estandar de hidroxiapatita, sin la presencia de fases secundarias. Las posiciones de picos de difraccion se han desplazado, sugiriendo un cambio en los parametros de celda unitaria de la fase similar a la hidroxiapatita sustituida con silicato, en comparacion con hidroxiapatita. Segun se aumenta la temperatura de calentamiento, los picos se vuelven mas estrechos, lo cual es indicativo de un aumento del tamanos de cristalinos. Eligiendo una temperatura de calentamiento especlfica, puede controlarse el tamano de cristal de los materiales.

Ejemplo 8 (ejemplo comparativo)

Slntesis de una hidroxiapatita sustituida con silicato que tiene una relacion molar de Ca/P de 2,38, una relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,667 y un contenido de silicio de aproximadamente el 5,2 % en peso (17,1 % en peso de silicato).

Se anadieron 0,5 moles de hidroxido de calcio (37,049g) a 1000 ml de agua desionizada y la suspension acuosa se

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agito usando un agitador magnetico durante aproximadamente 10 - 15 minutos. Se anadieron 0,09 moles de tetraetil ortosilicato (TEOS) (18,750g) directamente a la suspension de hidroxido de calcio de agitacion. Esta mezcla se agito durante 5 - 10 minutos. Se anadieron 0,21 moles de acido ortofosforico (24,215g de H3PO4 de ensayo al 85 %) a 1000 ml de agua desionizada y se agitaron usando un agitador magnetico durante aproximadamente 5 - 10 minutos. La solucion de acido fosforico se coloco a continuacion en un embudo por goteo y se anadio gota a gota a la suspension de hidroxido de calcio/TEOS, durante un periodo de aproximadamente 60 -120 minutos. Tras la adicion de la solucion de acido fosforico, el pH de la mezcla de reactantes se comprobo y el pH permanecio mayor que 10, debido a la alta relacion molar de Ca/P de los reactantes usados. Por lo tanto, no se anadio amoniaco. La mezcla de reaccion se agito durante unas 2 horas adicionales y a continuacion se dejo madurar durante aproximadamente 24 horas. La reaccion completa tuvo lugar a temperatura ambiente. La suspension se filtro a continuacion usando un embudo Buchner, papel de filtro y una bomba de vaclo. Una vez se ha retirado el filtrado, se obtuvo una torta de filtro humeda, que se coloco a continuacion en un horno de secado a 90 °C durante aproximadamente 2 dlas. Tras esto, se retiro la torta de filtro secada, se molio en un fino polvo usando un mortero y mano de mortero y a continuacion se coloco en horno de camara y se calento en una atmosfera de aire a 900 °C durante un periodo de una hora; se usaron una velocidad de calentamiento de 2,5 °C/min y una velocidad de enfriamiento de 10 °C/min. Se uso una pequena muestra del polvo calentado para la caracterizacion usando difraccion de rayos X (XRD).

El patron de XRD de esta muestra se proporciona en la figura 9. Puede observarse que los picos de difraccion pueden emparejarse con posiciones de pico de bien un patron estandar de hidroxiapatita o bien de una segunda fase de oxido de calcio (por ejemplo, el pico de difraccion a aprox. 37,5° 2 theta, marcado con una flecha). Si este resultado se compara con el obtenido para el EJEMPLO 2, Figura 2, que se ha producido con una cantidad similar de Si anadida, pero con una relacion molar designada de Ca/(P+Si) de 1,65. Este ejemplo demuestra que si un diseno de relacion molar de 1.667 de Ca/(P+Si) se usa no se obtiene pues, un producto de fase unica, a diferencia del caso de una relacion de diseno de 1,65 (EJEMPLO 2), que se obtiene sin embargo, una mezcla de una fase similar a HA y CaO, Figura 9. De manera similar, si se realizan composiciones similares a los EJEMPLOS 1, 3 y 4 pero con un diseno de relacion molar de Ca/(P+Si) de 1,667, en lugar de 1,65, tambien se obtiene una fase de impurezas de CaO al calentar a, por ejemplo, 900 °C.

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REIVINDICACIONES

1. Una hidroxiapatita de fosfato calcico sustituida con silicato inorganico, que tiene una relacion molar de Ca/P en el intervalo de 2,05 a 2,55 y una relacion molar de Ca/(P+Si) inferior a 1,66.
2. Una hidroxiapatita de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el contenido de atomos de silicio se encuentra en el intervalo del 2,9 al 6 % en peso.
3. Una hidroxiapatita de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la hidroxiapatita esta sustancialmente libre de fases de impurezas.
4. Una hidroxiapatita de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma cristalina.
5. Una hidroxiapatita de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que la longitud del eje longitudinal cristalino promedio se encuentra en el intervalo de 0,05 a 5 pm.
6. Una hidroxiapatita de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la relacion molar de Ca/(P+Si) se encuentra en el intervalo de 1,60 a 1,65.
7. Una hidroxiapatita de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 sustancialmente libre de iones de carbonato.
8. Un proceso para la fabricacion de una hidroxiapatita de fosfato calcico sustituida con silicato inorganico, que comprende:

(a) precipitar la apatita sustituida con silicato a partir de reactantes que contienen calcio, fosforo y silicio a un pH de al menos 9, en donde la relacion molar de Ca/P de los reactantes se encuentra en el intervalo de 2,05 a 2,55 y la relacion molar de Ca/(P + Si) es inferior a 1,66 y

(b) calcinar el precipitado a una temperatura en el intervalo de 400 a 1050 °C.
9. Un proceso segun la reivindicacion 8, en el que el contenido de atomos de silicio de los reactantes se encuentra en el intervalo del 2,9 al 6 % en peso.
10. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en el que los reactantes incluyen oxido de calcio o hidroxido de calcio que dan como resultado que la reaccion de precipitacion se mantiene a un pH de al menos 10.
11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que los reactantes incluyen un reactante que contiene fosforo que es una sal de fosfato o un acido de fosfato.
12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que los reactantes incluyen un reactante que contiene silicio que es un compuesto de organosilicio, una sal de silicato o un acido de silicato.
13. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que la temperatura de calcinacion se encuentra en el intervalo de 600 a 1000 °C, preferentemente en el intervalo de 700 a 900 °C.
14. Un material biomedico que contiene una hidroxiapatita de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
15. Un dispositivo medico que contiene una hidroxiapatita de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.