ES2321411T3 - Oxiapatita sustituida con silicio. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp), en el que dicho compuesto es un biomaterial para huesos sintético que es biocompatible in vivo y en el que dicho compuesto tiene la fórmula Ca5(PO4)3-x(SiO4)xO(1-x)/2, en la que 0<x<1,0.
Description
Oxiapatita sustituida con silicio.
La invención se refiere a biomateriales para
huesos sintéticos. Más específicamente, la presente invención se
refiere a oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp)
para su uso como biomaterial para huesos sintético y a un método
para la preparación de la misma. La Si-OAp puede
usarse sola o en composiciones de biomaterial.
Se conocen fosfatos de calcio, en particular
hidroxiapatita de calcio (Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH)
y otros materiales de hidroxiapatita, por su uso como materiales de
reconstitución esquelética. Se dan a conocer diversos materiales de
hidroxiapatita por ejemplo en las patentes estadounidenses números
4.861.733, 6.024.985, 6.387.414, 6.426.114, 6.582.672, 6.585.946 y
6.596.338.
También se conocen materiales de fosfato de
tricalcio e hidroxiapatita sustituidos con silicio. Ruys et
al., 1993 (Silicon-Doped Hydroxyapatite, J.
Aust. Ceram. Soc. 29(1/2) págs. 71-80) da a
conocer un material de hidroxiapatita sustituida con silicio. Kim
et al., 2003 (Biomaterials, 24, 1389-98) da a
conocer un material de hidroxiapatita sustituida con silicio y
magnesio. Bonfield et al., 1999 (J. Biomed Mater Res. Mar
15;44(4):422-8) da a conocer una
hidroxiapatita sustituida con silicio preparada mediante una técnica
de precipitación. Sayer et al., 2003 (Structure and
composition of silicon-stabilized tricalcium
phosphate, Biomaterials, 24; 369-382) da a conocer
un material de fosfato de tricalcio estabilizado con silicio para
su uso en la reparación de tejido esquelético. La patente
estadounidense número 6.312.468 da a conocer una apatita sustituida
con silicio que puede transformarse con calentamiento en una
hidroxiapatita sustituida con silicio que comprende entre el 0,1% y
el 5% en peso de silicio para su uso como material óseo sintético.
Se indica que la hidroxiapatita sustituida con silicio está libre de
óxido de calcio y/o fosfato de
tricalcio.
tricalcio.
También se conocen oxiapatitas y a menudo se
usan en materiales reconstituyentes para aplicaciones ortopédicas y
dentales.
El solicitante ha identificado ahora un
compuesto novedoso, oxiapatita sustituida con silicio
(Si-OAp) que tiene un amplio uso como compuesto de
biomaterial para huesos sintético en una variedad de aplicaciones
ortopédicas tales como implantes esqueléticos.
El solicitante ha identificado un compuesto de
oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) novedoso
que puede usarse solo o proporcionarse como una composición para su
uso como biomaterial para huesos sintético en una variedad de
aplicaciones ortopédicas.
Según un aspecto de la invención es un compuesto
de oxiapatita sustituida con silicio denominado en el presente
documento "Si-OAp".
Según otro aspecto de la presente invención es
oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) que tiene
la fórmula
Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2},
en la que 0<x<1,0.
Según otro aspecto de la presente invención es
una composición de biomaterial sintético que comprende oxiapatita
sustituida con silicio (Si-OAp).
Según aún otro aspecto de la presente invención
es una composición de biomaterial sintético que comprende
oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) que tiene
la fórmula
Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2},
en la que 0<x<1,0.
Según todavía otro aspecto de la presente
invención es un método para preparar oxiapatita sustituida con
silicio (Si-OAp) de fórmula
Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2},
en la que 0<x<1,0, comprendiendo dicho método:
- mezclar una suspensión coloidal de fosfato de
calcio con una sílice pirogénica, finamente dispersada mientras que
se mantiene una razón de Ca/(P+Si) a aproximadamente 1,67 en dicha
mezcla; y sinterizar durante aproximadamente 1 hora a una
temperatura de 1000ºC a 1200ºC a vacío. En los aspectos, la
temperatura es de 1175ºC y la presión de vacío es de 5 x 10^{-4}
torr a 1 x 10^{-5} torr.
En el método, la concentración de silicio debe
ser suficiente para eliminar sustancialmente el OH^{-} de la
estructura reticular, sin provocar que la estructura de oxiapatita
colapse para dar silicocarnotita
(Ca_{5}(PO_{4})_{2}SiO_{4}). La concentración
de silicio requerida está dentro de un intervalo de entre 0,5 mol de
SiO_{2} : mol de HA y 1,5 mol de SiO_{2} : mol de HA, o del 2,6
al 7,1% en peso de silicio.
\newpage
En los aspectos de la invención, el compuesto de
oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) puede
usarse solo o como una composición para el tratamiento de una
variedad de estados seleccionados del grupo que consiste en
aplicaciones ortopédicas, maxilofaciales y dentales. El compuesto
puede usarse in vitro, ex vivo e in vivo.
Según otro aspecto de la presente invención es
un método para el tratamiento de defectos ortopédicos,
maxilofaciales y dentales, comprendiendo el método proporcionar un
compuesto de oxiapatita sustituida con silicio
(Si-OAp) en el que el compuesto se proporciona como
un polvo fino o grueso, gránulos, fragmentos de forma
tridimensional, estructuras macroporosas, películas delgadas y
recubrimientos a dicho defecto.
Según todavía otro aspecto de la presente
invención es un método para sustituir hueso natural en sitios de
cirugía esquelética en huéspedes humanos y animales por un compuesto
de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp),
comprendiendo el método las etapas de:
- implantar dicho compuesto de oxiapatita
sustituida con silicio (Si-OAp) en el sitio de
cirugía esquelética en el que dicha implantación estimula la
formación de nuevo tejido óseo en las superficies de contacto entre
el compuesto y dicho huésped.
Otras características y ventajas de la presente
invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción
detallada. Debe entenderse, sin embargo, que aunque la descripción
detallada y los ejemplos específicos indican realizaciones de la
invención se proporcionan sólo a modo de ilustración, ya que se
harán evidentes diversos cambios y modificaciones dentro del
espíritu y el alcance de la invención para los expertos en la
técnica a partir de la descripción detallada.
Los solicitantes han identificado y
caracterizado ahora un compuesto novedoso que es oxiapatita
sustituida con silicio (Si-OAp). Este compuesto se
representa mediante la fórmula
Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2},
en la que 0<x<1,0. El compuesto de Si-OAp de
la invención tiene diversos usos en aplicaciones ortopédicas,
maxilofaciales y dentales. El compuesto de Si-OAp es
biocompatible con células y tejidos in vitro e in
vivo y proporciona un sustrato para la síntesis de matriz
mineralizada sobre el mismo por los osteoblastos. Como tal el
compuesto tiene varias aplicaciones para reparar y estimular el
crecimiento óseo.
El compuesto de oxiapatita sustituida con
silicio (Si-OAp) de la invención puede prepararse
sintéticamente o de manera alternativa aislarse a partir de una
mezcla de fases de fosfato de calcio.
En el compuesto de Si-OAp, se
sustituye fósforo por silicio y el OH^{-} se elimina
progresivamente de la estructura reticular para compensar la carga
por la sustitución de silicio. Más generalmente, partiendo de una
composición de hidroxiapatita, se sustituye parcialmente fósforo por
silicio y el hidróxido se elimina. Inicialmente el OH^{-} se
elimina como un método de compensación de carga por la sustitución
de silicio Si^{4+} en los sitios de P^{5+}. Esto es
particularmente eficaz en el caso en el que la compensación de
carga de OH^{-} se produzca próxima a concentraciones de sílice
altamente localizadas tal como su adición como una especie
particulada de SiO_{2} tal como
Cab-o-Sperse^{TM}, o a una
superficie de contacto SiO_{2}:hidroxiapatita macroscópica.
Durante la sinterización, el silicio se difunde por toda la
estructura reticular hasta una distribución de equilibrio que tiene
una concentración inferior de silicio Si^{4+} sustituido en los
sitios tetraédricos de P^{5+}. Los pares de sitios de hidróxido
en el canal de OH^{-} del eje c de la estructura de apatita se
rellenarán mediante oxígeno, O^{2-} mientras que se mantiene aún
el nivel requerido de compensación de carga. Esto conduce a la
formación de la estructura de oxiapatita sustituida con silicio (es
decir el compuesto de Si-OAp). Aunque en principio
no es esencial para el método de producción de oxiapatita sustituida
con silicio, la introducción de SiO_{2} que mediante dispersiones
de material particulado conduce a una distribución no uniforme
inicial de SiO_{2} es beneficiosa para la creación de una
estructura de oxiapatita sin colapso de la estructura para dar una
silicocarnotita no
deseable.
deseable.
El compuesto de Si-OAp de la
invención puede usarse solo fabricado como un polvo fino o grueso,
gránulos, fragmentos de forma tridimensional, estructuras
macroporosas, películas delgadas y recubrimientos. De manera
alternativa, el compuesto de Si-OAp puede fabricarse
en una composición que puede comprender adicionalmente uno o más
compuestos de calcio tales como, pero sin limitarse a, oxiapatita,
hidroxiapatita, hidroxiapatita de calcio, fosfato de tricalcio,
óxido de calcio, fosfato de alfa-tricalcio y fosfato
de beta-tricalcio.
A la composición o el compuesto de
Si-OAp de la invención, se le pueden añadir
materiales adicionales para aumentar propiedades tales como la
resistencia o para la aplicación de agentes de una manera de
liberación en el tiempo. Tales materiales pueden incluir, pero no
se limitan a, uno o más de un polímero biorresorbible que puede ser
uno o una combinación de colágeno, poli(ácido láctico) (PLA),
poli(ácido glicólico) (PGA), copolímeros de ácido láctico y ácido
glicólico (PLGA), quitosano, quitina, gelatina, o cualquier otro
polímero resorbible. El material polimérico puede usarse solo,
puede reforzarse con una forma particulada del compuesto de
Si-OAp o compuesto Skelite^{TM} (descrito en la
patente estadounidense número 6.323.146) u otro compuesto
particulado o material biocompatible fibroso tal como se entiende
por un experto en la técnica. Un material compuesto de
Si-OAp de este tipo puede contener un agente
biológico que se sabe que induce la formación ósea tal como se
trata a continuación. El material polimérico se resorberá a medida
que el hueso del huésped crece en los intersticios para
reemplazarlo.
Las composiciones de la presente invención que
incorporan el compuesto de Si-OAp pueden usarse como
vehículos y por tanto de manera concomitante con otros agentes (tal
como se trató anteriormente) para tratar enfermedades óseas. Los
ejemplos de fármacos usados de manera concomitante pueden incluir
por ejemplo, preparaciones de calcio (por ejemplo carbonato de
calcio), preparaciones de calcitonina, hormonas sexuales (por
ejemplo estrógeno, estradiol), prostaglandina A1, ácidos
bisfosfónicos, ipriflavonas, compuestos de flúor (por ejemplo
fluoruro de sodio), vitamina K, proteínas morfogenéticas óseas
(BMP), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento
transformante (TGF-\beta), factores de
crecimiento de tipo insulina 1 y 2 (IGF-1, 2),
endotelina, hormona paratiroidea (PTH), factor de crecimiento
epidérmico (EGF), factor inhibidor de leucemia (LIP), osteogenina, y
represores de la resorción ósea tales como estrógenos, calcitonina
y bifosfonatos. En los aspectos de la invención, los péptidos
estimuladores de hueso y de cartílago (BCSP) propios del
solicitante pueden usarse en composiciones de Si-OAp
ya que estos péptidos estimulan el desarrollo, el mantenimiento y
la reparación del hueso, cartílago y tejido conectivo asociado.
Tales BCSP se describen en el documento PCT CA03/00634 del
solicitante. En resumen, los péptidos BCSP comprenden un motivo de
aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en "PG",
"GP", "PI" e "IG" y tienen hasta 10 aminoácidos en
el sentido de 5' y/o en el sentido de 3' del motivo de aminoácidos.
La "P" en el motivo representa o bien prolina o bien
hidroxiprolina. Más específicamente, estos péptidos BCSP tienen una
fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
(I)
\hskip0,3cmX-(P_{1})_{m}Gly(P_{2})_{n},
\hskip1cm(II)
\hskip0,3cm(P_{1})_{m}Gly(P_{2})_{n}-Z
\hskip1cmy
\hskip1cm(III)
\hskip0,3cmX-(P_{1})_{m}Gly(P_{2})_{n}-Z;
- en las que P_{1} y P_{2} se seleccionan
del grupo que consiste en prolina e hidroxiprolina, m=0 ó 1, n=0 ó
1, en las que m y n se seleccionan independientemente;
- en las que X se selecciona del grupo que
consiste en leucina, glicina-leucina,
prolina-isoleucina,
glicina-prolina-isoleucina,
asparagina-glicina-leucina y
prolina-glicina-prolina-isoleucina-glicina-prolina;
y
- en las que Z se selecciona del grupo que
consiste en isoleucina, arginina,
isoleucina-glicina,
isoleucina-glicina-prolina,
isoleucina-glicina-hidroxiprolina,
isoleucina-glicina-prolina-prolina,
isoleucina-glicina-prolina-prolina-glicina,
isoleucina-glicina-prolina-prolina-glicina-prolina,
isoleucina-glicina-prolina-prolina-glicina-prolina-arginina,
isoleucina-glicina-prolina-prolina-glicina-prolina-arginina-glicina-arginina-treonina-glicina-aspartato-alanina
y
arginina-glicina-arginina-treonina-glicina-aspartato-alanina.
La invención contempla también mezclas de tales
agentes y fármacos tal como se describió anteriormente por ejemplo,
también pueden usarse y formularse dentro de las composiciones de la
presente invención o usarse junto con las composiciones de la
presente invención.
En una realización, el compuesto de
Si-OAp de la invención puede usarse junto con un
compuesto de biomaterial sintético (Skelite^{TM}, descrito en la
patente estadounidense número 6.323.146 del solicitante). En
resumen, Skelite^{TM} es un compuesto de biomaterial
biorresorbible aislado que comprende calcio, oxígeno y fósforo, en
el que una parte de al menos uno de estos elementos está sustituido
por un elemento que tiene un radio iónico de aproximadamente 0,1 a
0,6 Angstroms. Más específicamente, Skelite^{TM} tiene la fórmula:
(Ca)_{i}{(P_{1-x-y-z}
B_{x} C_{y} D_{z})O_{j}}_{2}: en la que B, C y D
se seleccionan a partir de aquellos elementos que tienen un radio
iónico de aproximadamente 0,1 a 0,4 Angstroms; x es superior a o
igual a cero pero inferior a 1; y es superior a o igual a cero pero
inferior a 1; z es superior a o igual a cero pero inferior a 1;
x+y+z es superior a cero pero inferior a 1; i es superior a o igual
a 2 pero inferior a o igual a 4; y j es igual a
4-\delta, siendo \delta superior a o igual a
cero pero inferior a o igual a 1.
En esta realización, el compuesto de
Si-OAp puede fabricarse con el compuesto de
biomaterial sintético Skelite^{TM} y juntos conformarse en un
implante tridimensional deseado. De manera alternativa, el compuesto
de Si-OAp puede proporcionarse como un
recubrimiento sobre una matriz de Skelite^{TM} o como una matriz
dispersada en el mismo. De manera alternativa, el compuesto de
Si-OAp puede mezclarse de manera estrecha con una
forma granular o en polvo de Skelite^{TM} para su administración
localizada.
El compuesto de Si-OAp de la
invención tal como se proporciona como un compuesto o una
composición puede conformarse en las configuraciones apropiadas
para su uso como sustituto óseo mediante diversos métodos. En un
método, un material orgánico con intersticios abiertos tales como
una espuma de poliuretano reticulado se conforma de manera sencilla
en la configuración deseada usando instrumentos de corte
convencionales, cortadores de hilo caliente, troqueladoras y
similares. El material de espuma configurado se usa en cualquiera de
los métodos anteriores para producir el artículo de la invención.
En otro método, una espuma orgánica tal como la mencionada
anteriormente se recubre con un baño cerámico y se calienta para
eliminar el disolvente y transformar el material cerámico en el
estado "verde", punto en el que puede conformarse en la
configuración deseada. En un método adicional, el compuesto de
Si-OAp de la invención que se ha sinterizado
completamente puede conformarse mediante métodos mecanizados
convencionales tales como aserrado y molienda, corte con láser o
chorro de agua, etc.
El compuesto de oxiapatita sustituida con
silicio (Si-OAp) de la invención tiene utilidad en
una variedad de estados clínicos especialmente en el campo de la
reparación ósea. El cirujano ortopédico se enfrenta a menudo a
situaciones clínicas en las que el hueso se ha extraído, destrozado
o está ausente. La cirugía oncológica, el traumatismo por accidente
y los defectos genéticos son frecuentemente las causas. Siempre que
esto ocurra y no pueda volver a unirse y estabilizarse el hueso
restante de manera satisfactoria, es necesario algún tipo de
injerto óseo. La necesidad de injertos óseos es el resultado de las
limitaciones naturales del hueso para repararse a sí mismo. En el
caso de hueso fracturado o ausente el hueso restante debe
estabilizarse en su posición natural mediante métodos de fijación
externos o internos, tales como placas para huesos internas o
externas y escayolas. Esto evita que el hueso se mueva de modo que
puede producirse la función de reparación ósea; normalmente
hematoma, callo fibroso, callo mineralizado y remodelación. Sin
embargo, si se ha producido mucha fragmentación o está ausente
demasiado hueso, el hueso no vuelve a unirse incluso si se
estabiliza el hueso restante. Este problema de no unión típico es
una razón para considerar los injertos óseos.
Históricamente, el mejor material para injerto
óseo era el hueso natural (hueso autógeno) de algún otro sitio en
el paciente. Esto se usa cuando es factible. Desafortunadamente, a
menudo no es factible debido a la indisponibilidad de hueso
adecuado en el paciente. Incluso cuando puede obtenerse del paciente
existe aún el traumatismo de eliminar el hueso de algún otro sitio
en el cuerpo, el riesgo de fractura en el sitio de extracción, y el
riesgo de una segunda intervención quirúrgica. Por lo tanto, es
esencial una fuente de injertos óseos de alguna otra fuente en
muchas situaciones clínicas.
Si no está disponible hueso autógeno, el
cirujano a menudo usa hueso de la misma especie pero de un individuo
diferente de esa especie (hueso de aloinjerto). Esto provoca
problemas en el sistema inmunitario y trae consigo riesgo de
infección. La tasa de éxito es inferior a la de hueso autógeno.
Debido a estos riesgos se ha buscado un método de injerto óseo para
estas situaciones clínicas difíciles. Se han llevado a cabo muchas
investigaciones para encontrar nuevos materiales para reemplazar el
hueso natural. Esto incluye el espectro completo de metales,
materiales orgánicos (plásticos) y materiales cerámicos
biocompatibles. Ninguno de ellos ha sido satisfactorio porque, en
general, los materiales inertes elegidos para este fin o bien se
separan mediante recubrimiento por el mecanismo contra cuerpos
extraños del huésped (una cápsula fibrosa alrededor del implante) o
bien tienen una función física comprometida debido a la degradación
mediante disolución. El compuesto del solicitante Skelite^{TM} es
un material satisfactorio de este tipo para el injerto óseo así como
los productos de ingeniería tisular ex vivo. Ahora se afirma
que Si-OAp es otro compuesto que puede usarse para
tal fin.
En resumen, se proporciona un nuevo compuesto de
biomaterial para huesos de oxiapatita sustituida con silicio
(Si-OAp) y se caracteriza de manera que tiene
utilidad clínica como biomaterial sintético para aplicaciones
ortopédicas.
La descripción anterior describe de manera
general la presente invención. Puede obtenerse un entendimiento más
completo mediante referencia a los siguientes ejemplos específicos.
Estos ejemplos se describen únicamente para fines de ilustración y
no pretenden limitar el alcance de la invención. Se contemplan
cambios en la forma y sustitución de equivalentes tal como pueden
sugerir las circunstancias o dictar el expediente. Aunque se han
empleado términos específicos en el presente documento, tales
términos se proponen en un sentido descriptivo y no para fines de
limitación.
En la bibliografía científica se notifican
métodos de química sintética y química orgánica referidos pero no
descritos explícitamente en esta descripción y ejemplos y se conocen
bien por los expertos en la técnica.
Puede prepararse el compuesto de
Si-OAp como una única fase pura usando un
procedimiento similar usado para producir polvos de Skelite^{TM},
sin embargo, las cantidades de reactivos precursores se controlan
específicamente en la mezcla de manera que la razón de Ca/(P+Si) se
mantiene constante a aproximadamente 1,67. La concentración de
silicio debe ser suficiente para eliminar sustancialmente el
OH^{-} de la estructura reticular, sin provocar que la estructura
de apatita colapse dando silicocarnotita
(Ca_{5}(PO_{4})_{2}SiO_{4}). La reorganización
del silicio durante la sinterización hasta una configuración de
equilibrio, uniformemente distribuida por toda la estructura
reticular permite que el oxígeno, O^{2-}, vuelva a ocupar el canal
del eje-c ocupado previamente por OH^{-}. La
concentración de silicio requerida está dentro de un intervalo de
entre 0,5 mol de SiO_{2} : mol de HA y 1,5 mol de SiO_{2} : mol
de HA, o del 2,6 al 7,1% en peso de silicio.
El siguiente procedimiento es para la
preparación de Si-OAp sol-gel con
aproximadamente el 2,6% en peso de silicio (0,5 mol SiO_{2} : mol
de HA). La disolución A comprende un nitrato de calcio
tetrahidratado y la disolución B comprende un
dihidrógeno-ortofosfato de amonio (monobásico). Se
mezcla la disolución A con la disolución B para producir la
suspensión coloidal deseada. Se prepara la disolución A añadiendo 40
ml de agua doblemente destilada a 4,722 gramos de nitrato de calcio
tetrahidratado, Ca(NO_{3})_{2}\cdot4H_{2}O.
Se agita la disolución a velocidad moderada durante tiempo
suficiente para disolver todo el nitrato de calcio lo que
normalmente está en el intervalo de 3 minutos. A esta disolución, se
le añaden 3 ml de hidróxido de amonio (NH_{4}OH) y se agita
durante aproximadamente otros 3 minutos. A esta disolución se le
añaden 37 ml de agua doblemente destilada para proporcionar un
volumen total de disolución de aproximadamente 80 ml. Se agita la
disolución durante otros 7 minutos y se cubre. Se somete a prueba el
pH de la disolución en la que se desea un pH de aproximadamente
11.
Se prepara la disolución B añadiendo 60 ml de
agua doblemente destilada a un vaso de precipitados de 250 ml que
contiene 1,150 gramos de NH_{4}H_{2}PO_{4}. Se cubre el vaso
de precipitados y se agita a velocidad moderada durante de 3 a 4
minutos hasta que se disuelve todo el NH_{4}H_{2}PO_{4}. A
esta disolución se le añaden 71 ml de NH_{4}OH y entonces se
cubre el vaso de precipitados y se continua la agitación durante
aproximadamente otros 7 minutos. A esto se le añaden otros 61 ml de
agua doblemente destilada y se cubre el vaso de precipitados para
proporcionar un volumen total de disolución de aproximadamente 192
ml. Entonces se agita la disolución durante 7 minutos adicionales y
se cubre. Se somete a prueba el pH de la disolución en la que se
desea un pH de aproximadamente 11.
Entonces se prepara el sol-gel
deseado combinando la disolución B con la disolución A. Se introduce
toda la disolución A en un frasco para reactivo de 500 ml. Se
comienza la agitación a una velocidad moderada y se introduce la
disolución B en el frasco para reactivo a una velocidad de
aproximadamente 256 ml por hora hasta que suministran los 192 ml de
disolución B en la disolución A. Puede prepararse un exceso de
disolución B para compensar cualquier pérdida de disolución que
pueda producirse en el proceso de transferencia. Tras completar
esta adición y combinación de la disolución A con la disolución B,
se continua agitando el producto resultante a velocidad moderada
durante aproximadamente 24 horas. Se inspecciona la suspensión
coloidal resultante (sol-gel) para detectar
cualquier precipitación o aglomeración anómala. Si se produce
cualquier precipitación o aglomeración anómala, la disolución debe
desecharse y comenzar de nuevo la preparación. Se administran
aproximadamente 240 ml de la suspensión coloidal, es decir el
sol-gel resultante, a un frasco de centrífuga y se
centrifuga durante 20 minutos a aproximadamente 500 rpm a
temperatura ambiente. Tras la centrifugación, se desechan 180 ml de
sobrenadante sin perturbar los sedimentos. Se vuelven a suspender
cuidadosamente los sedimentos mezclando de manera rotatoria suave
durante aproximadamente 30 minutos.
Tras los procedimientos para la formación y
envejecimiento de la suspensión coloidal, se procesó el coloide
hasta la fase de reducción del volumen mediante centrifugación. Se
añadieron 0,120 gramos de silicio en forma de un coloide de sílice
pirogénica finamente dividida (~10-100 nm)
(Cab-o-sperse A1695^{TM} obtenido
de Cabot Corporation, 500 Commerce Drive, Aurora IL 60504). Se secó
el precipitado con silicio introducido durante aproximadamente 5
horas a 100ºC y se sinterizó durante una hora a vacío a 10^{-5}
torr. Pueden usarse presiones de entre 5 x 10^{-4} torr y 1 x
10^{-5} torr a una temperatura de 1175ºC. Se formó un polvo fino a
través de una molienda mecánica del material sinterizado en un
mortero y una mano de mortero a motor (Retsch Model RM100 USA). Se
comprobó la presencia del aditivo dentro del material cerámico
sinterizado mediante análisis químico en húmedo.
El procedimiento de sinterización anterior puede
llevarse a cabo en hornos de vacío para laboratorio convencionales
de diversos tamaños, que pueden funcionar a temperaturas desde
ambiente hasta al menos 1200ºC, y diseñados para mantener
temperaturas internas precisas y estables, tales como entre 800ºC y
1200ºC y cualquier intervalo entre las mismas tal como por ejemplo
de 1000ºC a 1200ºC.
De acuerdo con este procedimiento pueden
producirse un polvo fino o grueso, gránulos, fragmentos de forma
tridimensional, estructuras macroporosas, películas delgadas y
recubrimientos del compuesto de biomaterial en una base constante
que tiene la composición deseada en la que la variabilidad en los
diversos parámetros de elaboración se ha minimizado para asegurar
tal consistencia.
Claims (19)
1. Compuesto de oxiapatita sustituida con
silicio (Si-OAp), en el que dicho compuesto es un
biomaterial para huesos sintético que es biocompatible in
vivo y en el que dicho compuesto tiene la fórmula
Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2},
en la que 0<x<1,0.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se proporciona como un polvo fino o grueso,
gránulos, pasta, fragmentos de forma tridimensional, estructuras
macroporosas y microporosas, películas delgadas y
recubrimientos.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que dicho compuesto se mezcla con uno o más compuestos de fosfato
de calcio seleccionados del grupo que consiste en oxiapatita,
Skelite^{TM}, hidroxiapatita, hidroxiapatita de calcio, fosfato
de tricalcio, óxido de calcio, fosfato de
alfa-tricalcio y fosfato de
beta-tricalcio.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que dicho compuesto se mezcla con Skelite^{TM}.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto está dotado
adicionalmente de un agente seleccionado del grupo que consiste en
carbonato de calcio, preparaciones de calcitonina, hormonas
sexuales, prostaglandina A1, ácidos bisfosfónicos, ipriflavonas,
compuestos de flúor, vitamina K, proteínas morfogenéticas óseas
(BMP), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento
transformante (TGF-\beta), factores de crecimiento
de tipo insulina 1 y 2 (IGF-1, 2), endotelina,
hormona paratiroidea (PTH), factor de crecimiento epidérmico (EGF),
factor inhibidor de leucemia (LIP), osteogenina, BCSP, represores
de la resorción ósea y mezclas de los mismos.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho compuesto comprende
adicionalmente un polímero biorresorbible.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que dicho polímero biorresorbible se selecciona del grupo que
consiste en colágeno, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico),
copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, quitosano, quitina,
gelatina y mezclas de los mismos.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que dicho material de polímero biorresorbible se refuerza con una
forma particulada del compuesto de Si-OAp, un
compuesto Skelite^{TM} y/o material biocompatible fibroso.
9. Composición para estimular la reparación ósea
y el crecimiento óseo, comprendiendo dicha composición el compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Método para preparar una oxiapatita
sustituida con silicio de fórmula
Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2},
en la que 0<x<1,0, comprendiendo dicho método:
- -
- mezclar una suspensión coloidal de fosfato de calcio con una sílice pirogénica, finamente dispersada; mientras que se mantiene una razón de Ca/(P+Si) a aproximadamente 1,67 en dicha mezcla; y sinterizar durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de 800ºC a 1200ºC a vacío.
11. Método según la reivindicación 10, en el que
dicha temperatura es de 1000ºC a 1200ºC.
12. Método según la reivindicación 11, en el que
dicha temperatura es de 1175ºC.
13. Método según las reivindicaciones 10 a 12,
en el que dicho vacío es de 5 x 10^{-4} torr a 1 x 10^{-5}
torr.
14. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en el que dicho silicio se proporciona a
una concentración de entre 0,5 mol de SiO_{2} : mol de HA y 1,5
mol de SiO_{2} : mol de HA.
15. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en el que dicho silicio se proporciona a
una concentración del 2,6 al 7,1% en peso de silicio.
16. Uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de una composición
para el tratamiento de estados clínicos relacionados con los huesos
seleccionados del grupo que consiste en un defecto ortopédico,
maxilofacial y dental, comprendiendo el método proporcionar un
compuesto de oxiapatita sustituida con silicio
(Si-OAp) en el que el compuesto se proporciona a
dicho defecto como un polvo fino o grueso, gránulos, fragmentos de
forma tridimensional, estructuras macroporosas, películas delgadas y
recubrimientos.
17. Uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de una composición
para sustituir hueso natural en sitios de cirugía esquelética en
huéspedes humanos y animales en el que dicha composición se
implanta en el sitio de cirugía esquelética y en el que tal
implantación estimula la formación de nuevo tejido óseo en las
superficies de contacto entre el compuesto y dicho huésped.
18. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de estados clínicos
relacionados con los huesos seleccionados del grupo que consiste en
un defecto ortopédico, maxilofacial y dental, comprendiendo el
método proporcionar un compuesto de oxiapatita sustituida con
silicio (Si-OAp) en el que el compuesto se
proporciona a dicho defecto como un polvo fino o grueso, gránulos,
fragmentos de forma tridimensional, estructuras macroporosas,
películas delgadas y recubrimientos.
19. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para sustituir hueso natural en sitios de
cirugía esquelética en huéspedes humanos y animales en el que dicha
composición se implanta en el sitio de cirugía esquelética y en el
que tal implantación estimula la formación de nuevo tejido óseo en
las superficies de contacto entre el compuesto y dicho huésped.
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