ES2631952T3 - Péptidos CDC45L y vacunas que incluyen los mismos - Google Patents
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Abstract
Un péptido aislado de menos de 15 aminoácidos que tienen inducibilidad de linfocitos T citotóxicos (CTL), en el que dicho péptido es un fragmento inmunológicamente activo de un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 o un péptido modificado del mismo, y en el que dicho péptido comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: (a) SEQ ID NO: 2; y (b) SEQ ID NO: 2, en la que 1 o 2 aminoácidos están sustituidos.
Description
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específico calculado basándose en los valores medios de un ensayo por triplicado. Parte C: análisis de transferencia Western de lisados de células completas derivados de células Lu99 (panel izquierdo, carril 1), células Lu99 transfectadas con ARNip de CDC45L (panel izquierdo, carril 2) o ARNip de GFP de control (panel izquierdo, carril 3) y células EBC-1 (panel derecho, carril 1, células EBC-1 transfectadas con ARNip de CDC45L (panel derecho, carril 2) o ARNip de GFP de control (panel derecho, carril 3) usando anticuerpo anti-CDC45L. La beta-actina sirvió de control interno.
[Figura 5d] Parte D: Anulación de la actividad citotóxica específica de CDC45L de CTL mediante regulación por disminución de la proteína CDC45L en células diana Lu99 y EBC-1 (CDC45L+, HLA-A*2402+). Las actividades citotóxicas de CTL contra Lu99, EBC-1, Lu99 de ARNip de CDC45L, EBC-1 de ARNip de CDC45L, Lu99 de ARNip de GFP, EBC-1 de ARNip de GFP o A549 se analizaron por ensayo de liberación de 51Cr. Cada valor representa el porcentaje de lisis específico calculado basándose en los valores promedio de un ensayo por triplicado.
[Figura 6] La Figura 6 está compuesta de una serie de gráficos que representan la inhibición de respuestas de CTL reactivos con CDC45L mediante mAb anti-clase I de HLA. Después de que las células diana Lu99 se incubaran con mAb anti-clase I de HLA (W6/32, lgG2a) o mAb anti-clase II de HLA de control (lgG2a) durante 1 h, las células Lu99 se co-cultivaron con los CTL generados de linfocitos T CD8+ de donantes sanos o pacientes con cáncer de pulmón mediante estimulación con el péptido CDC45L-A24-9-109-2 (SEQ ID NO: 2), CDC45LA24-9-294-3 (SEQ ID NO: 3), CDC45L-A24-9-556-4 (SEQ ID NO: 4) o CDC45L-A24-9-370-7 (SEQ ID NO: 7). Se indica la producción de IFN-gamma (Parte A) y la citotoxicidad (Parte B) mediada por CTL. Circulo blanco, Lu99; círculo negro, Lu99 + W6/32; recuadro blanco, Lu99 + mAb de control. Los datos se presentan como la media +/-DE de ensayos por triplicado. Se indican diferencias estadísticamente significativas con asteriscos (*P < 0,05).
[Figura 7] La Figura 7 está compuesta de una serie de gráficas, A a C, que representan la inducción de tanto CTL restringidos por HLA-A24 (A*2402) como por HLA-A2 (A*0201) mediante estimulación con el péptido CDC45L-A2-9-556-4 (SEQ ID NO: 4, también denominado en la presente invención CDC45L-A24-9-556-4), 556KFLDALISL564. Parte A: ensayo ELISPOT de IFN-gamma de CTL inducidos de un donante sano HLAA*0201 positivo co-cultivados con células T2 pulsadas con el péptido CDC45L-A2-9-556-4 (SEQ ID NO: 4). Los datos se presentan como la media +/-DE de ensayos por triplicado. Parte B: Actividad citotóxica de CTL contra células T2 pulsadas con péptido CDC45L-A2-9-556-4 (SEQ ID NO: 4) (triángulo blanco), células T2 pulsadas con el péptido VIH-A2 de control (triángulo negro) y células C1R-A2402 pulsadas con el péptido CDC45L-A2-9556-4 (SEQ ID NO: 4) (recuadro negro) tal como se analiza por el ensayo de liberación 51Cr. Parte C: Inhibición de respuestas de CTL reactivos con CDC45L por mAb anti-clase I de HLA como se analiza por el ensayo de liberación de 51Cr. Después de que las células diana Panc1 (CDC45L+, HLA-A2+, HLA-A24-) se incubaron con mAb anti-clase I de HLA (W6/32, lgG2a) o mAb anti-clase II de HLA de control (lgG2a), durante 1 h, las células Panc1 se co-cultivaron con CTL generados de linfocitos T CD8+ de un donante sano HLA-A*0201 positivo mediante estimulación con el péptido CDC45L-A2-9-556-4 (SEQ ID NO: 4). Círculo blanco, células Panc1; círculo negro, Panc1 + W6/32; recuadro blanco, Panc1 + mAb de control. Cada valor representa el porcentaje de lisis específica calculada basándose en los valores promedio de un ensayo por triplicado. Se muestran datos representativos de tres experimentos independientes con resultados similares.
[Figura 8a-b] La Figura 8 está compuesta de una serie de gráficos, A a D, que representan la actividad antitumoral in vivo de CTL humanos reactivos con CDC45L en ratones NOD/SCID. Partes A, B, C: Actividad citotóxica específica del péptido de CTL humanos generados de dos donantes sanos mediante estimulación con la mezcla de tres péptidos derivados de CDC45L. Parte A: Ensayo ELISPOT de IFN-gamma de CTL cocultivados con células C1R-A2402 pulsadas con cualquiera de los péptidos CDC45L-A24-9-109-2 (SEQ ID NO: 2), CDC45L-A24-9-294-3 (SEQ ID NO: 3) o CDC45L-A24-9-556-4 (SEQ ID NO: 4) Parte B: Citotoxicidad específica de CDC45L de CTL contra Lu99 (CDC45L+, HLA-A24+) en ausencia (círculo blanco) o presencia de mAb anti-clase I de HLA (W6/32, círculo negro) o mAb anti-clase II de HLA de control (cuadro blanco) como se analiza por el ensayo de liberación de 51Cr.
[Figura 8c-d] Parte C: Actividad citotóxica de CTL para células C1R-A2402 pulsadas con uno de los tres péptidos derivados de CDC45L (circulo blanco, CDC45L-A24-9-109-2 (SEQ ID NO: 2); recuadro blanco, CDC45L-A24-9-294-3 (SEQ ID NO: 3); triángulo blanco, CDC45L-A24-9-556-4 (SEQ ID NO: 4)) o un péptido VIH-A24 irrelevante (círculo negro) como se analiza por ensayo de liberación de 51Cr. Parte D: Tumores en ratones NOD/SCID inoculados por vía intravenosa con CTL inducidos con CDC45L (recuadro negro, n = 5), linfocitos T CD8+ de control (rombo blanco, n = 5), o PBS solo (círculo blanco, n = 5). Cuando el tamaño del tumor alcanzó aproximadamente 25 mm2 en el día 7 después de la implantación de tumor por vía subcutánea, se inocularon en por vía intravenosa CTL humanos (4 x 106) reactivos con una mezcla de tres péptidos CDC45L. Se repitió la inoculación de CTL en el día 14. Los linfocitos T CD8+ de control estimulados con péptido de VIH restringido por HLA-A24 irrelevante también fueron inoculados en ratones como un control. El tamaño de tumor se expresa en milímetros cuadrados. Cada símbolo representa los tamaños de tumor promedio en cada grupo de ratones; las barras indican DE. Se usó la prueba de la t de Student bilateral para determinar la significancia de diferencias entre los dos grupos en el día 42.
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Descripción de realizaciones
Aunque cualquier método y material similar o equivalente a aquellos descritos en el presente documento puede usarse en la práctica o prueba de las realizaciones de la presente invención, ahora se describen métodos, dispositivos y materiales preferidos.
I. Definiciones
Las palabras “un”, “una”, “el” y “la”, como se usan en el presente documento, significan “al menos uno”, a menos que se indique específicamente de otro modo.
Los términos “polipéptido”, “péptido” y “proteína” se usan indistintamente en el presente documento para referirse a un polímero de restos de aminoácidos. Los términos se aplican a polímeros de aminoácidos en los que uno o más restos de aminoácidos pueden ser resto(s) modificado(s) o resto(s) que no existe(n) de forma natural, tal como mimético(s) químico(s) artificial(es) de aminoácido(s) que existe(n) de forma natural correspondiente(s), además de a polímeros de aminoácidos que existe(n) de forma natural.
El término “aminoácido”, como se usa en el presente documento, se refiere a aminoácidos que existen de forma natural y sintéticos, además de análogos de aminoácidos y miméticos de aminoácidos que funcionan similarmente a los aminoácidos que existen de forma natural. El aminoácido puede ser tanto L-aminoácidos como D-aminoácidos. Los aminoácidos que existen de forma natural son los codificados por el código genético, además de los modificados después de la traducción en las células (por ejemplo, hidroxiprolina, gamma-carboxiglutamato y O-fosfoserina). La expresión “análogo de aminoácido” se refiere a compuestos que tienen la misma estructura química básica (un enlace de carbono alfa a un hidrógeno, un grupo carboxi, un grupo amino y un grupo R) como aminoácido que existe de forma natural, pero tienen uno o más grupos R modificados o esqueletos modificados (por ejemplo, homoserina, norleucina, metionina, sulfóxido, metionina metil sulfonio). La expresión “mimético de aminoácido” se refiere a compuestos químicos que tienen estructuras diferentes, pero funciones similares a los aminoácidos generales.
Los aminoácidos pueden denominarse en el presente documento por sus símbolos de tres letras comúnmente conocidos o los símbolos de una letra recomendados por la Comisión de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB.
Los términos “gen”, “polinucleótidos”, “nucleótidos” y “ácidos nucleicos” se usan indistintamente en el presente documento y, a menos que se indique específicamente de otro modo, son referidos por sus códigos de una sola letra comúnmente aceptados.
El término “composición”, como se usa en el presente documento, pretende englobar un compuesto que incluye los componentes especificados en las cantidades especificadas, además de cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas. Tal término, en relación con “composición farmacéutica”, pretende englobar un producto que incluye el (los) principio(s) activo(s) y cualquier componente inerte que constituya el vehículo, además de cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por consiguiente, en el contexto de la presente invención, la expresión “composición farmacéutica” engloba cualquier composición preparada por mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéutica o fisiológicamente aceptable. La expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable” o “vehículo fisiológicamente aceptable”, como se usa en el presente documento, significa un material, composición, sustancia o vehículo farmacéutica o fisiológicamente aceptable que incluye, pero no se limita a, una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, implicado en llevar o transportar el (los) principio(s) activo(s) de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo.
A menos que se defina de otro modo, el término “cáncer” se refiere a cánceres o tumores que expresan en exceso el gen CDC45L, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tumor testicular, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de próstata, leucemia mieloide crónica (LMC), tumor de tejido blando, cáncer gástrico, cáncer hepatobiliar y cáncer colorrectal. A menos que se defina de otro modo, los términos “linfocito T citotóxico”, “célula T citotóxica” y “CTL” se usan indistintamente en el presente documento y, a menos que se indique específicamente de otro modo, se refieren a un subgrupo de linfocitos T que son capaces de reconocer células no propias (por ejemplo, células de tumor/cáncer, células infectadas con virus) e inducir la muerte de tales células.
A menos que se defina de otro modo, los términos “HLA-A24” se refieren al tipo HLA-A24 que contiene subtipos tales como HLA-A*2402.
A menos que se defina de otro modo, el término “HLA-A2”, como se usa en el presente documento, se refiere representativamente a subtipos tales como HLA-A*0201 y HLA-A*0206.
A menos que se defina de otro modo, el término “kit”, como se usa en el presente documento, se usa en referencia a una combinación de reactivos y otros materiales. Se contempla en el presente documento que el kit puede incluir
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una micromatriz, chip, marcador, etc. No se pretende que el término “kit” se limite a una combinación particular de reactivos y/o materiales.
Hasta el punto que los métodos y composiciones de la presente invención encuentren utilidad en el contexto del “tratamiento” de cáncer, un tratamiento se considera “eficaz” si conduce a un beneficio clínico tal como reducción en la expresión del gen CDC45L, o una disminución en el tamaño, prevalencia o potencial metastásico del cáncer en el sujeto. Cuando el tratamiento se aplica profilácticamente, el término “eficacia” significa que retarda o previene que los cánceres se formen o previene o alivia un síntoma clínico de cáncer. La eficacia se determina en asociación con cualquier método de diagnóstico conocido o tratamiento del tipo de tumor particular.
Hasta el punto que los métodos y composiciones de la presente invención encuentren utilidad en el contexto de la “prevención” y “profilaxis” de cáncer, tales términos se usan indistintamente en el presente documento para referirse a cualquier actividad que reduzca la carga de mortalidad o morbididad de la enfermedad. La prevención y profilaxis pueden producirse “a niveles de prevención primarios, secundarios y terciarios”. Aunque la prevención y profilaxis primaria evitan el desarrollo de una enfermedad, los niveles de prevención y profilaxis secundarios y terciarios engloban actividades que pretenden la prevención y profilaxis de la progresión de una enfermedad y la aparición de síntomas, además de la reducción del impacto negativo de una enfermedad ya establecida, restaurando la función y reduciendo las complicaciones relacionadas con la enfermedad. Alternativamente, la prevención y profilaxis puede incluir un amplio intervalo de terapias profilácticas que pretenden aliviar la gravedad del trastorno particular, por ejemplo, reducir la proliferación y metástasis de tumores.
En el contexto de la presente invención, el tratamiento y/o la profilaxis de cáncer y/o la prevención de la reaparición posoperatoria del mismo incluyen cualquiera de las siguientes etapas, tales como la eliminación quirúrgica de células de cáncer, la inhibición del crecimiento de células cancerosas, la involución o regresión de un tumor, la inducción de remisión y supresión de la aparición de cáncer, la regresión de tumor, y la reducción o inhibición de metástasis. El tratamiento eficaz y/o la profilaxis de cáncer disminuyen la mortalidad y mejoran el pronóstico de individuos que tienen cáncer, disminuyen los niveles de marcadores tumorales en la sangre y alivian síntomas detectables que acompañan al cáncer. Por ejemplo, la reducción o mejoría de los síntomas que constituyen el tratamiento eficaz y/o la profilaxis incluyen el 10 %, 20 %, 30 % o más de reducción, o enfermedad estable.
En el contexto de la presente invención, el término “anticuerpo” se refiere a inmunoglobulinas y fragmentos de los mismos que son específicamente reactivos a una proteína o péptido designado de los mismos. Un anticuerpo puede incluir anticuerpos humanos, anticuerpos primatizados, anticuerpos quiméricos, anticuerpos biespecíficos, anticuerpos humanizados, anticuerpos fusionados a otras proteínas o radiomarcas y fragmentos de anticuerpo. Además, un anticuerpo en el presente documento se usa en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpo, siempre que presenten la actividad biológica deseada. Un “anticuerpo” indica todas las clases (por ejemplo, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM).
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente invención.
II. Péptidos
Para demostrar que los péptidos derivados de CDC45L funcionan como un antígeno reconocido por CTL, se analizaron los péptidos derivados de CDC45L (SEQ ID NO: 18) para determinar si fueron epítopes de antígeno restringidos por HLA-A24 o A2 que son los alelos HLA comúnmente encontrados (Date Y et al., Tissue Antigens 47: 93-101, 1996; Kondo A et al., J Immunol 155: 4307-12, 1995; Kubo RT et al., J Immunol 152: 3913-24, 1994). Se identificaron candidatos de péptidos de unión a HLA-A24 derivados de CDC45L basándose en sus afinidades de unión a HLA-A24. Se consideran que los siguientes péptidos son péptidos candidatos para inmunoterapia;
CDC45L-A24-9-237-1 (SEQ ID NO: 1),
CDC45L-A24-9-109-2 (SEQ ID NO: 2),
CDC45L-A24-9-294-3 (SEQ ID NO: 3),
CDC45L-A24-9-556-4 (SEQ ID NO: 4),
CDC45L-A24-9-328-5 (SEQ ID NO: 5),
CDC45L-A24-9-396-6 (SEQ ID NO: 6),
CDC45L-A24-9-370-7 (SEQ ID NO: 7),
CDC45L-A24-9-192-8 (SEQ ID NO: 8),
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CDC45L-A24-9-541-9 (SEQ ID NO: 9),
CDC45L-A24-9-364-10 (SEQ ID NO: 10),
CDC45L-A24-10-109-11 (SEQ ID NO: 11),
CDC45L-A24-10-556-12 (SEQ ID NO: 12),
CDC45L-A24-10-271-13 (SEQ ID NO: 13),
CDC45L-A24-10-313-14 (SEQ ID NO: 14),
CDC45L-A24-10-21-15 (SEQ ID NO: 15), y
CDC45L-A24-10-459-16 (SEQ ID NO: 16).
Además, después de la estimulación in vitro de linfocitos T por células dendríticas (DC) pulsadas (cargadas) con estos péptidos, los CTL es establecieron satisfactoriamente usando cada uno de los siguientes péptidos;
CDC45L-A24-9-109-2 (SEQ ID NO: 2),
CDC45L-A24-9-294-3 (SEQ ID NO: 3),
CDC45L-A24-9-556-4 (SEQ ID NO: 4),
CDC45L-A24-9-370-7 (SEQ ID NO: 7), y
CDC45L-A24-10-556-12 (SEQ ID NO: 12).
Estos CTL establecidos mostraron potente actividad de CTL específica contra células diana pulsadas con péptidos respectivos. Los resultados en el presente documento demuestran que CDC45L es un antígeno reconocido por CTL y que los péptidos probados son péptidos de epítope de CDC45L restringido por HLA-A24.
Entre estos péptidos, CDC45L-A24-9-556-4 (SEQ ID NO: 4) también se identificó como candidato de péptido de unión a HLA-A2. En el presente documento, CDC45L-A24-556-4 (SEQ ID NO: 4) también se denomina CDC45L-A29-556-4 (SEQ ID NO: 4) en el contexto de los péptidos restringidos por HLA-A2. Usando el péptido, se establecieron satisfactoriamente los CTL contra células diana que expresan CDC45L y HLA-A2. Así, CDC45L-A2-9-556-4 (SEQ ID NO: 4) no es únicamente un péptido de epítope restringido por HLA-A24, sino también un péptido de epítope restringido por HLA-A24.
Como el gen CDC45L se expresa en exceso en células de cáncer y tejido, que incluyen, por ejemplo, aquellos de tumor testicular, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama y cáncer de esófago, cáncer de próstata, leucemia mieloide crónica (LMC), tumor de tejido blando, cáncer gástrico, cáncer hepatobiliar y cáncer colorrectal, y no se expresa en la mayoría de los órganos normales, representa una buena diana para inmunoterapia de cáncer. Así, la presente invención proporciona nonapéptidos (péptidos que consisten en nueve restos de aminoácidos) y decapéptidos (péptidos que consisten en diez restos de aminoácidos) correspondientes a los epítopes reconocidos por CTL de CDC45L. Alternativamente, la presente invención proporciona péptidos aislados que se unen a antígenos HLA e inducen linfocitos T citotóxicos (CTL), en los que el péptido tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 o es un fragmento inmunológicamente activo del mismo. Ejemplos particularmente preferidos de la presente invención incluyen el péptido que tiene SEQ ID NO: 2.
Generalmente, pueden usarse los programas de software actualmente disponibles, por ejemplo, en internet, tales como los descritos por Parker KC et al., J Immunol 1994 Jan 1, 152(1): 163-75 y Nielsen M et al., Protein Sci 2003;
12: 1007-17, para calcular las afinidades de unión entre los diversos péptidos y los antígenos HLA in silico. Puede medirse la afinidad de unión con antígenos HLA tal como se describe, por ejemplo, en Parker KC et al., J Immunol 1994 Jan 1, 152(1): 163-75, Kuzushima K et al., Blood 2001, 98(6): 1872-81, Larsen MV et al. BMC Bioinformatics. 2007 Oct 31; 8: 424, Buus S et al. Tissue Antigens., 62:378-84, 2003, Nielsen M et al., Protein Sci 2003; 12: 100717, y Nielsen M et al. PLoS ONE 2007; 2: e796, que se resumen en, por ejemplo, Lafuente EM et al., Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 3209-3220. Los métodos de determinación de la afinidad de unión se describen, por ejemplo en Journal of Immunological Methods, 1995, 185: 181-190 y Protein Science, 2000, 9: 1838-1846. Por tanto, pueden seleccionarse fragmentos derivados de CDC45L que tengan alta afinidad de unión con antígenos HLA usando tales programas de software. . Así, la presente invención engloba péptidos compuestos de cualquier fragmento derivado de CDC45L que se une con los antígenos HLA mediante tales programas conocidos. Además, tales péptidos pueden incluir el péptido que consiste en la longitud completa de CDC45L.
Los nonapéptidos y decapéptidos de la presente invención pueden flanquearse con restos de aminoácidos adicionales, siempre que el péptido resultante retenga su inducibilidad de CTL. Los restos de aminoácidos adicionales pueden estar compuestos de cualquier tipo de aminoácidos, siempre que no alteren la inducibilidad de
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Un péptido de la presente invención puede obtenerse mediante síntesis química basándose en la secuencia de aminoácidos seleccionada. Ejemplos de métodos de síntesis de péptidos convencionales que pueden adaptarse para la síntesis incluyen:
- (i)
- Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966;
- (ii)
- The Proteins, Vol. 2, Academic Press, New York, 1976;
(iii) Peptide Synthesis (en japonés), Maruzen Co., 1975;
- (iv)
- Basics and Experiment of Peptide Synthesis (en japonés), Maruzen Co., 1985;
- (v)
- Development of Pharmaceuticals (segundo volumen) (en japonés), Vol. 14 (síntesis de péptidos), Hirokawa, 1991;
- (vi)
- Documento WO99/67288; y
(vii) Barany G. & Merrifield R.B., Peptides Vol. 2, “Solid Phase Peptide Synthesis”, Academic Press, New York, 1980, 100-118.
Alternativamente, los presentes péptidos pueden obtenerse adaptando cualquier método de ingeniería genética conocido para producir péptidos (por ejemplo, Morrison J, J Bacteriology 1977, 132: 349-51; Clark-Curtiss & Curtiss, Metods in Enzymology (eds. Wu et al.,) 1983, 101: 347-62). Por ejemplo, primero, se prepara un vector adecuado que alberga un polinucleótido que codifica el péptido objetivo en una forma expresable (por ejemplo, en la dirección 3' de una secuencia reguladora que se corresponde con una secuencia promotora) y se transforma en una célula hospedadora adecuada. Tales vectores y células hospedadoras también se proporcionan por la presente invención. La célula hospedadora se cultiva entonces para producir el péptido de interés. El péptido también puede producirse in vitro adoptando un sistema de traducción in vitro.
IV. Polinucleótidos
La presente invención también proporciona polinucleótidos que codifican cualquiera de los péptidos anteriormente mencionados de la presente invención. Éstos incluyen polinucleótidos derivados del gen CDC45L que existe de forma natural (Nº de acceso de GenBank NM_003504 (por ejemplo, SEQ ID NO: 17)), además de aquellos que tienen una secuencia de nucleótidos conservativamente modificada de los mismos. En el presente documento, la expresión “secuencia de nucleótidos conservativamente modificada” se refiere a secuencias que codifican secuencias de aminoácido idénticas o esencialmente idénticas. Debido a la degeneración del código genético, un gran número de ácidos nucleicos funcionalmente idénticos codifican cualquier proteína dada. Por ejemplo, los codones GCA, GCC, GCG y GCU codifican todos el aminoácido alanina. Así, en cada posición en donde una alanina sea especificada por un codón, el codón puede ser alterado a cualquier de los codones correspondientes descritos sin alterar el polipéptido codificado. Tales variaciones de ácido nucleico son “variaciones silenciosas”, que son una especie de variaciones conservativamente modificadas. Cada secuencia de ácidos nucleicos en el presente documento que codifica un péptido también describe cada variación silenciosa posible del ácido nucleico. Un experto en la técnica reconocerá que puede modificarse cada codón en un ácido nucleico (excepto AUG, que generalmente es el único codón para metionina, y TGG, que generalmente es el único codón para triptófano) para dar una molécula funcionalmente idéntica. Por consiguiente, cada variación silenciosa de un ácido nucleico que codifica un péptido está descrita implícitamente en cada secuencia desvelada.
El polinucleótido de la presente invención puede estar compuesto de ADN, ARN, o derivados de los mismos. Como es muy conocido en la técnica, una molécula de ADN está compuesta de bases tales como las bases que existen de forma natural A, T, C y G, y T se sustituye por U en un ARN. Un experto reconocerá que en los polinucleótidos también están incluidas bases que no existen de forma natural.
El polinucleótido de la presente invención puede codificar múltiples péptidos de la presente invención con o sin secuencias de aminoácidos intermedias. Por ejemplo, la secuencia de aminoácidos intermedia puede proporcionar un sitio de escisión (por ejemplo, secuencia de reconocimiento de enzimas) del polinucleótido o los péptidos traducidos. Además, el polinucleótido puede incluir cualquier secuencia adicional a la secuencia codificante que codifica el péptido de la presente invención. Por ejemplo, el polinucleótido puede ser un polinucleótido recombinante que incluye secuencias reguladoras requeridas para la expresión del péptido o puede ser un vector de expresión (plásmido) con genes marcadores y similares. En general, tales polinucleótidos recombinantes pueden prepararse por la manipulación de polinucleótidos a través de técnicas recombinantes convencionales usando, por ejemplo, polimerasas y endonucleasas.
Pueden usarse tanto técnicas de síntesis recombinante como química para producir los polinucleótidos de la presente invención. Por ejemplo, puede producirse un polinucleótido mediante la inserción en un vector adecuado, que puede expresarse cuando se transfecta en una célula competente. Alternativamente, un polinucleótido puede amplificarse usando técnicas de PCR o expresión en hospedadores adecuados (ver véase, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York, 1989). Alternativamente,
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puede sintetizarse un polinucleótido usando las técnicas en fase sólida, como se describen en Beaucage SL & Iyer RP, Tetrahedron 1992, 48: 2223-311; Matthes et al., EMBO J 1984, 3:801-5.
V. Exosomas
La presente invención proporciona además vesículas intracelulares, llamadas, exosomas, que presentan complejos formados entre los péptidos de la presente invención y antígenos HLA en su superficie. Los exosomas pueden prepararse, por ejemplo, usando los métodos detallados en las publicaciones Kohyo de solicitud de patente japonesa N.º Hei 11-510507 y el documento WO99/03499, y pueden prepararse usando las APC obtenidas de pacientes que se someten a tratamiento y/o prevención. Los exosomas de la presente invención pueden inocularse como vacunas, en un modo similar a los péptidos de la presente invención.
El tipo de antígenos HLA incluidos en los complejos debe coincidir con el del sujeto que requiere el tratamiento y/o la prevención. Por ejemplo, en la población Japonesa, HLA-A24 y HLA-A2, particularmente HLA-A*2402 y HLA-A*0201 y HLA-A*0206, son los más predominantes y, por tanto, serían apropiados para el tratamiento de un paciente Japonés. El uso de los tipos A24 y A2 que son altamente expresados entre los japoneses y caucásicos es favorable para obtener resultados eficaces, y subtipos tales como A*2402, A*0201 y A*0206 también encuentran uso. Normalmente, en la clínica, el tipo de antígeno HLA del paciente que requiere tratamiento se investiga por adelantado, lo cual permite la selección apropiada de péptidos que tienen altos niveles de afinidad de unión por el antígeno particular, o que tienen inducibilidad de CTL por presentación de antígenos. Además, con el fin de obtener péptidos que tienen tanto afinidad de unión alta como inducibilidad de CTL, pueden realizarse sustitución, deleción, inserción y/o adición de 1, 2, o varios aminoácidos, basándose en la secuencia de aminoácidos del péptido parcial CDC45L que existe de forma natural.
Si se usa el antígeno HLA tipo A24 para el exosoma de la presente invención, encuentran uso los péptidos que tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO: 2.
Alternativamente, si se usa el antígeno HLA tipo A2 para el exosoma de la presente invención, encuentra uso el péptido que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.
VI. Células presentadoras de antígeno (APC)
La presente invención también proporciona células presentadoras de antígenos (APC) aisladas que presentan complejos formados con antígenos HLA y péptidos de la presente Invención en su superficie. Las APC pueden derivar de pacientes que se someten a tratamiento y/o prevención, y pueden administrarse como vacunas por sí mismas o en combinación con otros fármacos que incluyen los péptidos de la presente invención, exosomas, o CTL.
Las APC no se limitan a un tipo particular de células e incluyen células dendríticas (DC), células de Langerhans, macrófagos, linfocitos B y linfocitos T activados, que son conocidas por presentar antígenos proteináceos en su superficie celular de manera que sean reconocidos por los linfocitos. Como la DC es una APC representativa que tiene la actividad de inducción de CTL más fuerte de entre las APC, las DC encuentran uso como las APC de la presente invención.
Por ejemplo, las APC de la presente invención pueden obtenerse induciendo DC de monocitos de sangre periférica y entonces poniéndolas en contacto (estimulándolas) con los péptidos de la presente invención in vitro, ex vivo o in vivo. Cuando los péptidos de la presente invención se administran a los sujetos, las APC que presentan los péptidos de la presente invención se inducen en el cuerpo del sujeto. La expresión “inducción de APC” incluye poner en contacto (estimular) una célula con los péptidos de la presente invención, o nucleótidos que codifican los péptidos de la presente invención para presentar complejos formados entre antígenos HLA y los péptidos de la presente invención en la superficie de la célula. Por tanto, las APC de la presente invención pueden obtenerse recolectando las APC del sujeto después de administrar los péptidos de la presente invención al sujeto. Alternativamente, las APC de la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto las APC recolectadas de un sujeto con el péptido de la presente invención.
Las APC de la presente invención pueden administrarse a un sujeto para inducir respuesta inmunitaria contra cáncer en el sujeto por sí mismos o en combinación con otros fármacos que incluyen los péptidos, exosomas o CTL de la presente invención. Por ejemplo, la administración ex vivo puede incluir las etapas de:
a: recolectar APC de un primer sujeto,
b: poner en contacto las APC de la etapa a, con el péptido, y
c: administrar las APC de la etapa b a un segundo sujeto.
El primer sujeto y el segundo sujeto pueden ser el mismo individuo, o pueden ser individuos diferentes. Las APC obtenidas por la etapa b pueden usarse como una vacuna para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a tumor testicular, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de
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próstata, leucemia mieloide crónica (LMC), tumor de tejido blando, cáncer gástrico, cáncer hepatobiliar y cáncer colorrectal.
La presente invención proporciona la fabricación de una composición farmacéutica que incluye tales células presentadoras de antígeno inducidas con los péptidos de la presente invención. Según un aspecto de la presente invención, las APC tienen un alto nivel de inducibilidad de CTL. En el término de “alto nivel de inducibilidad de CTL”, el alto nivel es con respecto al nivel de esa APC que se pone en contacto con el no péptido o péptido que puede no inducir el CTL. Tales APC que tienen un alto nivel de inducibilidad de CTL pueden prepararse por un método que incluye la etapa de transferir un polinucleótido que codifica el péptido de la presente invención a las APC in vitro, además del método mencionado anteriormente. Los genes introducidos pueden estar en forma de ADN o ARN. Ejemplos de métodos para la introducción incluyen, sin limitaciones particulares, diversos métodos convencionalmente realizados en este campo, tales como lipofección, electroporación, o puede usarse el método de fosfato de calcio. Más específicamente, puede realizarse como se describe en Cancer Res 1996, 56: 5672-7; J Immunol 1998, 161:5607-13; J Exp Med 1996, 184: 465-72; traducción japonesa publicada de la publicación internacional N.º 2000-509281. Al transferir el gen en las APC, el gen experimenta transcripción, traducción, y similares, en la célula, y entonces la proteína obtenida es procesada por clase I o clase II de MHC, y procede a través de una vía de presentación para presentar péptidos parciales.
En realizaciones preferidas, las APC de la presente invención pueden ser aquellas que presentan complejos formados entre un antígeno HLA-A24 tales como HLA-A*2402 y el péptido de la presente invención en su superficie. Alternativamente, las APC de la presente invención pueden presentar complejos formados entre un antígeno HLA-A2 tal como HLA-A*0201 y el péptido de SEQ ID NO: 4 o el péptido modificado del mismo en su superficie.
VII. Linfocitos T citotóxicos (CTL)
Un CTL inducido contra uno cualquiera de los péptidos de la presente invención refuerza la respuesta inmunitaria que dirige las células de cáncer in vivo y así pueden usarse como vacunas, en una forma similar a los péptidos por sí mismos. Así, la presente invención proporciona CTL aislados que son específicamente inducidos o activados por uno cualquiera de los presentes péptidos.
Tales CTL pueden obtenerse (1) administrando el (los) péptido(s) de la presente invención a un sujeto o (2) poniendo en contacto (estimulando) las APC derivadas del sujeto, y células CD8 positivas, o leucocitos mononucleares de sangre periférica in vitro con el (los) péptido(s) de la presente invención o (3) poniendo en contacto las células CD8 positivas o leucocitos mononucleares de sangre periférica in vitro con las APC o exosomas que presentan un complejo de un antígeno HLA y el péptido en su superficie o (4) introduciendo un gen que incluye un polinucleótido que codifica una subunidad de receptor de linfocitos T (TCR) capaz de unirse al péptido de la presente invención. Tales APC o exosomas pueden ser preparados por los métodos descritos anteriormente y los detalles del método de (4) se describen más adelante en la sección “VIII. Receptor de linfocitos T (TCR)”.
Los CTL de la presente invención pueden derivarse de pacientes que se someten a tratamiento y/o prevención, y pueden administrarse por sí mismos o en combinación con otros fármacos que incluyen los péptidos de la presente invención o exosomas con el fin de efectos de regulación. Los CTL obtenidos actúan específicamente contra células diana que presentan los péptidos de la presente invención, por ejemplo, los mismos péptidos usados para la inducción. Las células diana pueden ser células que expresan endógenamente CDC45L, tales como células de cáncer, o células que son transfectadas con el gen CDC45L; y células que presentan un péptido de la presente invención en la superficie celular debido a estimulación por el péptido también pueden servir de dianas del ataque por CTL activado.
VIII. Receptor de linfocitos T (TCR)
La presente invención también proporciona una composición que incluye ácidos nucleicos que codifican polipéptidos que son capaces de formar una subunidad de receptor de linfocitos T (TCR), y métodos de uso de la misma. Las subunidades de TCR de la presente invención tienen la capacidad de formar TCR que confieren especificidad a linfocitos T contra células de tumor que presentan CDC45L. Usando los métodos conocidos en la técnica, pueden identificarse los ácidos nucleicos que codifican las cadenas alfa y beta que constituyen las subunidades de TCR del CTL inducido con uno o más péptidos de la presente invención (documento WO2007/032255 y Morgan et al., J Immunol, 171, 3288 (2003)). Por ejemplo, se prefieren los métodos PCR para analizar las secuencias de nucleótidos que codifican las subunidades de TCR. Los cebadores de PCR para el análisis pueden ser, por ejemplo, cebadores 5'-R (5'-gtctaccaggcattcgcttcat-3') como los cebadores del lado 5' (SEQ ID NO: 23) y cebadores 3-TRa-C (5'tcagctggaccacagccgcagcgt-3') específicos para la región C de la cadena alfa de TCR (SEQ ID NO: 24), cebadores 3TRb-C1 (5'-tcagaaatcctttctcttgac-3') específicos para la región C1 de la cadena beta de TCR (SEQ ID NO: 25) o cebadores 3-TRbeta-C2 (5'-ctagcctctggaatcctttctctt-3') específicos para la región C2 de la cadena beta de TCR (SEQ ID NO: 26) como cebadores del lado 3', pero no se limitan a éstos. Los TCR de derivados pueden unirse a células diana que presentan el péptido CDC45L con alta avidez, y opcionalmente median en la eficiente destrucción de las células diana que presentan el péptido CDC45L in vivo e in vitro.
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terapéuticas en el propio medicamento, los medicamentos de la presente invención también pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente con uno o varios de los otros agentes farmacológicos o composiciones. Las cantidades de medicamento y agente farmacológico o composición dependen, por ejemplo, de qué tipo de agente(s) farmacológico(s) o composición (composiciones) se use, la enfermedad que esté tratándose, y los programas y vías de administración.
Debe entenderse que, además de los componentes particularmente mencionados en el presente documento, los agentes farmacéuticos o composiciones de la presente invención pueden incluir otros agentes o composiciones convencionales en la técnica que tienen en cuenta el tipo de formulación en cuestión.
En una realización de la presente invención, los presentes agentes farmacéuticos o composiciones pueden incluirse en artículos de fabricación y kit que contienen materiales útiles para tratar las afecciones patológicas de la enfermedad que va a tratarse, por ejemplo, cáncer. El artículo de fabricación puede incluir un recipiente de cualquier de las presentes sustancias farmacéuticas o composiciones con una etiqueta. Recipientes adecuados incluyen frascos, viales y tubos de ensayo. Los recipientes pueden formarse de una variedad de materiales, tales como vidrio
o plástico. La etiqueta en el recipiente debe indicar la sustancia o composición que se usa para el tratamiento o prevención de una o más condiciones de la enfermedad. La etiqueta también puede indicar indicaciones para administración, etc.
Además del recipiente descrito anteriormente, un kit que incluye un agente farmacéutico o composición de la presente invención puede incluir opcionalmente un segundo recipiente que alberga un diluyente farmacéuticamente aceptable. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, que incluyen otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas y prospectos con instrucciones para su uso.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse, si se desea, en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el principio activo. El paquete puede incluir, por ejemplo, hoja de metal o de plástico, tal como un envase alveolado. El paquete o dispositivo dispensador pueden ir acompañados de instrucciones para la administración.
(1) Agentes farmacéuticos o composiciones que contienen los péptidos como principio activo
Los péptidos de la presente invención pueden administrarse directamente como un agente farmacéutico o composición, o si fuera necesario, formularse mediante métodos de formulación convencionales. En el último caso, además de los péptidos de la presente invención, pueden incluirse según convenga vehículos, excipientes, y similares que son generalmente usados para fármacos, sin limitaciones particulares. Ejemplos de tales vehículos son agua esterilizada, solución salina fisiológica, tampón fosfato, líquido de cultivo y similares. Además, los agentes farmacéuticos o composiciones pueden contener, según sea necesario, estabilizadores, suspensiones, conservantes, tensioactivos y similares. Los agentes farmacéuticos o composiciones de la presente invención pueden usarse para fines contra el cáncer.
Los péptidos de la presente invención puede prepararse como una combinación compuesta de dos o más péptidos de la presente invención, para inducir CTL in vivo. La combinación de péptido puede tomar la forma de una mezcla o pueden conjugarse entre sí usando técnicas convencionales. Por ejemplo, los péptidos pueden unirse químicamente o expresarse como una secuencia de polipéptidos de fusión simple que puede tener uno o varios aminoácidos como conector (por ejemplo, Lysine linker: K. S. Kawamura et al. J. Immunol. 2002, 168: 5709-5715). Los péptidos en la combinación pueden ser iguales o diferentes. Al administrar los péptidos de la presente invención, los péptidos son presentados en alta densidad por los antígenos HLA en las APC, entonces se inducen los CTL que reaccionan específicamente hacia el complejo formado entre el péptido presentado y el antígeno HLA. Alternativamente, las APC (por ejemplo, DC) se eliminan de los sujetos y entonces son estimuladas por los péptidos de la presente invención para obtener las APC que presentan cualquiera de los péptidos de la presente invención en su superficie celular. Estas APC se vuelven administrar a los sujetos para inducir CTL en los sujetos, y como resultado, puede aumentarse la agresividad hacia el endotelio asociado a tumor.
Los agentes farmacéuticos o composiciones para el tratamiento y/o la prevención de cáncer que contienen como principio activo un péptido de la presente invención también pueden incluir un adyuvante conocido por establecer eficazmente inmunidad celular. Alternativamente, las sustancias farmacéuticas o composición pueden administrarse con otros principios activos, y pueden ser administrados por la formulación en gránulos. Un adyuvante se refiere a cualquier compuesto, sustancia o composición que potencie la respuesta inmunitaria contra la proteína cuando se administran juntas (o sucesivamente) con la proteína que tiene actividad inmunológica. Un adyuvante contemplado en el presente documento incluye los descritos en la bibliografía (Clin Microbiol Rev 1994, 7: 277-89). Ejemplos de adyuvantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio, alumbre, toxina del cólera, toxina de salmonella, adyuvante incompleto de Freund (IFA), adyuvante completo de Freund (CFA), ISCOMatrix, GM-CSF, CpG, emulsión O/W y similares, aunque no se limitan a éstos. Además, pueden usarse convenientemente formulaciones de liposoma, formulaciones granulares en las que el péptido está unido a perlas de pocos micrómetros de diámetro, y formulaciones en las que un lípido se une al péptido.
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En otra realización de la presente invención, los péptidos de la presente invención también pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales preferidas incluyen sales con un metal alcalino, sales con un metal, sales con una base orgánica, sales con un ácido orgánico y sales con un ácido inorgánico.
En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos o composiciones de la presente invención pueden incluir además un componente que sensibiliza a los CTL. Se han identificado lípidos como agentes o composiciones capaces de sensibilizar a CTL in vivo contra antígenos virales. Por ejemplo, pueden unirse restos de ácido palmítico a los grupos épsilon-y alfa-amino de un resto de lisina, y entonces unirse a un péptido de la presente invención. El péptido lipidado puede entonces administrarse ya sea directamente en una micela o partícula, incorporarse en un liposoma o emulsionarse en un adyuvante. Como otro ejemplo de sensibilización de lípidos de respuestas de CTL, pueden usarse lipoproteínas de E. coli, tal como tripalmitoil-S-glicerilcisteinil-seril-serina (P3CSS) para sensibilizar CTL cuando se unen covalentemente a un péptido apropiado (véase, por ejemplo, Deres et al., Nature 1989, 342: 561-4).
El método de administración puede ser oral, inyección intradérmica, subcutánea, intravenosa, o similares, y administración sistémica o administración local en los alrededores de los sitios dirigidos. La administración puede realizarse mediante administración simple o reforzarse por múltiples administraciones. La dosis de péptidos de la presente invención puede ajustarse apropiadamente según la enfermedad que va a tratarse, edad del paciente, peso, método de administración y similares, y generalmente es 0,001 mg a 1.000 mg, por ejemplo, 0,001 mg a 1.000 mg, por ejemplo, 0,1 mg a 10 mg, y puede administrarse una vez en unos cuantos días hasta unos cuantos meses. Un experto en la técnica puede seleccionar en forma adecuada una dosis adecuada.
(2) Agentes farmacéuticos o composiciones que contienen polinucleótidos como principio activo
Los agentes farmacéuticos o composiciones de la presente invención también puede contener ácidos nucleicos que codifican el (los) péptido(s) desvelado(s) en el presente documento en una forma expresable. En el presente documento, la expresión “en una forma expresable” significa que el polinucleótido, cuando se introduce en una célula, se expresará in vivo como un polipéptido que induce inmunidad antitumoral. En una realización ejemplificada, la secuencia de ácidos nucleicos del polinucleótido de interés incluye elementos reguladores necesarios para la expresión del polinucleótido. El (Los) polinucleótido(s) puede(n) equiparse de manear que se logre la inserción estable en el genoma de la célula diana (véase, por ejemplo, Thomas KR & Capecchi MR, Cell 1987, 51: 503-12 para una descripción de los vectores de casete de recombinación homologa. Véanse, por tanto, por ejemplo, Wolff et al., Science 1990, 247: 1465-8; patentes de EE.UU. N.º 5.580.859; 5.589.466; 5.804.566; 5.739.118; 5.736.524; 5.679.647; y documento WO 98/04720). Ejemplos de tecnologías de administración basadas en ADN incluyen “ADN desnudo”, administración facilitada (mediada por bupivacaína, polímeros, péptido), complejos de lípido catiónicos y administración mediada por partículas (“pistola de genes”) o presión (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N.º 5.922.687).
Los péptidos de la presente invención también pueden expresarse por vectores virales o bacterianos. Ejemplos de vectores de expresión incluyen hospedadores virales atenuados tales como variolovacuna o viruela aviar. Este enfoque implica el uso de virus de la variolovacuna, por ejemplo, como un vector para expresar secuencias de nucleótidos que codifican el péptido. Tras la introducción en un hospedador, el virus de la variolovacuna recombinante expresa el péptido inmunogénico, y así provoca una respuesta inmunitaria. Los vectores de la variolovacuna y métodos útiles en protocolos de inmunización se describen en, por ejemplo, la patente de EE.UU. N.º 4.722.848. Otro vector es BCG (bacilo de Calmette Guerin). Vectores de BCG se describen en Stover et al., Nature 1991, 351: 456-60. Serán evidentes una amplia variedad de otros vectores útiles para administración terapéutica o inmunización, por ejemplo, vectores de adenovirus y virus adenoasociados, vectores retrovirales, vectores de Salmonella typhi, vectores de toxina del carbunco desintoxicados y similares. Véanse, por ejemplo, Shata et al., Mol Med Today 2000, 6: 66-71; Shedlock et al., J Leukoc Biol 2000, 68: 793-806; Hipp et al., In Vivo 2000, 14: 571-85.
La administración de un polinucleótido en un paciente puede ser ya sea directa, en la que el paciente se expone directamente a un vector transportador de polinucleótido, o indirecta, en la que las células se transforman primero con el polinucleótido de interés in vitro, entonces las células se trasplantan en el paciente. Estos dos enfoques son conocidos, respectivamente, como terapias génica in vivo y ex vivo.
Para revisiones generales de los métodos de terapia génica, véanse Goldspiel et al., Clinical Pharmacy 1993, 12: 488-505; Wu and Wu, Biotherapy 1991, 3: 87-95; Tolstoshev, Ann Rev Pharmacol Toxicol 1993, 33: 57396; Mulligan, Science 1993, 260: 926-32; Morgan & Anderson, Ann Rev Biochem 1993, 62: 191-217; Trends in Biotechnology 1993, 11(5): 155-215). También puede usarse para la presente invención métodos comúnmente conocidos en la técnica de la tecnología de ADN recombinante. Véanse, por ejemplo, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY, 1993; y Krieger, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY, 1990.
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El método de administración puede ser oral, inyección intradérmica, subcutánea, intravenosa, o similares, y encuentra uso la administración sistémica o administración local en los alrededores de los sitios dirigidos. La administración puede realizarse por administración simple o reforzarse mediante múltiples administraciones. La dosis del polinucleótido en el vehículo adecuado o las células transformadas con el polinucleótido que codifica los péptidos de la presente invención pueden ajustarse apropiadamente según la enfermedad que va a tratarse, edad del paciente, peso, método de administración y similares, y generalmente es 0,001 mg a 1000 mg, por ejemplo, 0,001 mg a 1000 mg, por ejemplo, 0,1 mg a 10 mg, y puede administrarse una vez cada unos cuantos días, hasta una vez cada unos cuantos meses. Un experto en la técnica puede seleccionar apropiadamente la dosis adecuada.
X. Métodos de uso de los péptidos, exosomas, APC y CTL
Los péptidos y polinucleótidos de la presente invención pueden usarse para preparar o inducir APC y CTL. Los exosomas y APC de la presente invención también pueden usarse para inducir CTL. Los péptidos, polinucleótidos, exosomas y APC pueden usarse en combinación con cualquier otro compuesto, siempre que los compuestos no inhiban su inducibilidad de CTL. Así, cualquiera de los agentes farmacéuticos o composiciones de la presente invención pueden usarse para inducir CTL, y además de esto, los que incluyen los péptidos y polinucleótidos también pueden usarse para inducir APC tal como se trata en mayor detalle más adelante.
(1) Método de inducción de células presentadoras de antígenos (APC)
La presente invención proporciona métodos de inducción de APC con alta inducibilidad de CTL usando péptidos o polinucleótidos de la presente invención.
Los métodos de la presente invención incluyen la etapa de poner en contacto APC con los péptidos de la presente invención in vitro, ex vivo o in vivo. Por ejemplo, el método de poner en contacto APC con los péptidos ex vivo o in vitro puede incluir las etapas de:
a: recolectar APC de un sujeto; y
b: poner en contacto las APC de la etapa a con el péptido.
Las APC no se limitan a un tipo particular de células e incluyen DC, células de Langerhans, macrófagos, linfocitos B y linfocitos T activados, que son conocidas por presentar antígenos proteináceos en su superficie celular de manera que sean reconocidos por linfocitos. Preferentemente, pueden usarse DC que tienen la inducibilidad de CTL más fuerte entre las APC. Puede usarse cualquier péptido de la presente invención por sí mismo o con otros péptidos de la presente invención.
Por otra parte, cuando los péptidos de la presente invención se administran a un sujeto, las APC se ponen en contacto con los péptidos in vivo, por consiguiente, las APC con alta inducibilidad de CTL son inducidas en el cuerpo del sujeto. Así, la presente invención incluye administrar los péptidos de la presente invención a un sujeto. Similarmente, cuando los polinucleótidos de la presente invención se administran a un sujeto en una forma expresable, los péptidos de la presente invención se expresan y se ponen en contacto con APC in vivo, por consiguiente, las APC con alta inducibilidad de CTL se inducen en el cuerpo del sujeto. Así, la presente invención también puede incluir administrar los polinucleótidos de la presente invención a un sujeto. “Forma expresable” se describe anteriormente en la sección “IX. Agentes farmacéuticos o composiciones, (2) Agentes farmacéuticos o composiciones que contienen polinucleótidos como el principio activo”.
La presente invención también puede incluir la etapa de introducir el polinucleótido de la presente invención en APC para inducir las APC con inducibilidad de CTL. Un ejemplo ilustrativo de un método tal puede incluir las etapas de:
a: recolectar las APC de un sujeto;
b: introducir un polinucleótido que codifica el péptido de la presente invención.
La etapa b puede realizarse como se ha descrito anteriormente en la sección de “VI. Células presentadoras de antígenos”.
Alternativamente, la presente invención proporciona un método de preparación de una célula presentadora de antígenos (APC) que induce específicamente la actividad de CTL contra CDC45L, en el que el método puede incluir una de las siguientes etapas:
- (a)
- poner en contacto una APC con un péptido de la presente invención in vitro, ex vivo o in vivo; y
- (b)
- introducir un polinucleótido que codifica un péptido de la presente invención en una APC.
(2) Método de inducción de CTL
Además, la presente invención proporciona métodos de inducción de CTL usando los péptidos, polinucleótidos, exosomas o APC de la presente invención.
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