ES2655437T3 - Péptidos de ECT2 y vacunas que incluyen los mismos - Google Patents
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Abstract
Un péptido aislado seleccionado del grupo que consiste en: (a) un péptido aislado, que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 1, 3 y 21, y (b) un péptido aislado que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 1, 3 y 21, en el que 1 o 2 aminoácidos están sustituidos o añadidos, con la condición de que dicho péptido modificado retenga la inducibilidad hacia CTL del péptido original.
Description
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residuos de aminoácido pueden ser residuos modificados, o residuos no naturales, tales como un mimético o miméticos químicos artificiales de un aminoácido o aminoácidos presentes en la naturaleza correspondientes, así como a polímeros de aminoácidos presentes en la naturaleza.
El término "oligopéptido" usado a veces en la presente memoria descriptiva se usa para referirse a péptidos de la presente divulgación que tienen una longitud de 20 residuos o menos, típicamente 15 residuos o menos y típicamente está compuesto por entre aproximadamente 8 y aproximadamente 11 residuos, a menudo 9 o 10 residuos.
El término "aminoácido", según se usa en la presente, se refiere a aminoácidos presentes en la naturaleza y sintéticos, así como análogos de aminoácidos y miméticos de aminoácidos que funcionan de forma similar a los aminoácidos presentes en la naturaleza. El aminoácido puede ser bien L-aminoácidos o bien D-aminoácidos. Los aminoácidos presentes en la naturaleza son los codificados por el código genético, así como los modificados después de la traducción en células (p. ej., hidroxiprolina, gamma-carboxiglutamato y O-fosfoserina). La expresión "análogo de aminoácido" se refiere a compuestos que tienen la misma estructura química básica (un carbono alfa unido a un hidrógeno, un grupo carboxi, un grupo amino y un grupo R) que un aminoácido presente en la naturaleza pero tienen uno o más grupos R modificados o esqueletos modificados (p. ej., homoserina, norleucina, metionina, sulfóxido, metioninametilsulfóxido). La expresión "mimético de aminoácido" se refiere a compuestos químicos que tienen diferentes estructuras pero funciones similares a los aminoácidos generales.
Los aminoácidos se pueden mencionar en la presente por sus símbolos de tres letras comúnmente conocidos o los símbolos de una letra recomendados por la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB.
Los términos "gen", "polinucleótidos", "nucleótidos" y "ácidos nucleicos" se usan intercambiablemente en la presente y, a menos que se indique específicamente otra cosa, son similares a los aminoácidos mencionados por sus códigos de tres letras aceptados comúnmente.
Los términos "agente", "sustancia" y "composición", que se usan intercambiablemente en la presente, se refieren a un producto que incluye los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Estos términos, cuando se usan en relación con el modificador "farmacéutico" (p. ej., "agente farmacéutico" y "composición farmacéutica"), están destinados a abarcar un producto que incluye el ingrediente o los ingredientes activos y cualquier ingrediente o ingredientes inertes que constituyan el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Según esto, en el contexto de la presente invención, los términos "agente farmacéutico" y "composición farmacéutica" se refieren a cualquier producto elaborado al mezclar una molécula o un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente o fisiológicamente aceptable.
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" o "portador fisiológicamente aceptable", según se usa en la presente, significa un material, una composición, una sustancia o un vehículo farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables, incluyendo, pero no limitados a, una carga, un diluyente, un excipiente, un disolvente o un material encapsulante líquido o sólido, implicado en el soporte o el transporte de los farmacóforos andamiados del sujeto desde un órgano, o una porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo.
Los agentes o las composiciones farmacéuticos de la presente invención encuentran un uso particular como vacunas. En el contexto de la presente invención, la expresión "vacuna" (también denominada una "composición inmunogénica") se refiere a una sustancia que tiene la función de inducir inmunidad antitumoral al inocular en animales.
El término "ingrediente activo" se refiere en la presente a una sustancia en un agente o una composición que es biológicamente o fisiológicamente activo. Particularmente, en el contexto de un agente o una composición farmacéuticos, el término "ingrediente activo" se refiere a una sustancia que muestra un efecto farmacológico objetivo. Por ejemplo, en el caso de agentes o composiciones farmacéuticos para el uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, los ingredientes activos en los agentes o las composiciones pueden conducir a al menos una acción biológica o fisiológica sobre células y/o tejidos cancerosos directamente o indirectamente. Esta acción puede incluir reducir o inhibir el crecimiento de células cancerosas, dañar o destruir células y/o tejidos cancerosos, etc. Típicamente, el efecto indirecto de los ingredientes activos son inducciones de CTLs que reconocen o destruyen células cancerosas. Antes de formularse, el "ingrediente activo" también se puede denominar "principio activo", "sustancia farmacológica" o "producto técnico".
A menos que se defina de otro modo, el término "cáncer" se refiere a los cánceres que sobreexpresan el gen ECT2, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, carcinoma colangiocelular, CML, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, NSCLC, linfoma, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma renal y SCLC.
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A menos que se definan de otro modo, los términos "linfocito T citotóxico", "célula T citotóxica" y "CTL" se usan intercambiablemente en la presente y, a menos que se indique específicamente otra cosa, se refieren a un subgrupo de linfocitos T que son capaces de reconocer células extrañas (p. ej., células tumorales/cancerosas, células infectadas con virus) e inducir la muerte de estas células.
A menos que se defina otra cosa, el término "HLA-A2", según se usa en la presente, se refiere representativamente a los subtipos, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a, HLA-A*0201, HLA-A*0202, HLA-A*0203, HLAA*0204, HLA-A*0205, HLA-A*0206, HLA-A*0207, HLA-A*0210, HLA-A*0211, HLA-A*0213, HLA-A*0216, HLAA*0218, HLA-A*0219, HLA-A*0228 y HLA-A*0250.
A menos que se defina otra cosa, el término "estuche", según se usa en la presente, se usa en referencia a una combinación de reactivos u otros materiales. Se contempla en la presente que el estuche puede incluir una micromatriz, un chip, un marcador, etc. No se pretende que el término "estuche" esté limitado a una combinación particular de reactivos y/o materiales.
Según se usa en la presente, en el contexto de un sujeto o paciente, la expresión "positivo a HLA-A2" se refiere a que el sujeto o paciente posee homocigóticamente o heterocigóticamente gen de antígeno HLA-A2, y antígeno HLA-A2 se expresa en células del sujeto o paciente como un antígeno HLA.
En la medida en que los métodos y las composiciones de la presente invención encuentren uso en el contexto del "tratamiento" del cáncer, un tratamiento se considera "eficaz" si conduce a un beneficio clínico tal como reducción en la expresión del gen ECT2, o una disminución en el tamaño, la prevalencia o el potencial metastásico del cáncer en el sujeto. Cuando el tratamiento se aplica profilácticamente, "eficaz" significa que retarda o previene la formación de cánceres o previene o alivia un síntoma clínico del cáncer. La eficacia se determina en asociación con cualquier método conocido para diagnosticar o tratar el tipo de tumor particular.
En la medida en que los métodos y las composiciones de la presente invención encuentren utilidad en el contexto de la "prevención" y la "profilaxis" del cáncer, estos términos se usan intercambiablemente en la presente para referirse a cualquier actividad que reduzca la carga de mortalidad o morbidez de la enfermedad. La prevención y la profilaxis se pueden producir "a niveles de prevención primario, secundario y terciario". Mientras que la prevención y la profilaxis primarias evitan el desarrollo de una enfermedad, los niveles secundario y terciario de prevención y profilaxis abarcan actividades dirigidas a la prevención y la profilaxis del avance de una enfermedad y la aparición de síntomas así como reducir el impacto negativo de una enfermedad ya establecida al restaurar la función y reducir complicaciones relacionadas con la enfermedad. Alternativamente, la prevención y la profilaxis pueden incluir una amplia gama de terapias profilácticas dirigidas a aliviar la gravedad del trastorno particular, p. ej. reducir la proliferación y metástasis de tumores.
El tratamiento y/o la profilaxis del cáncer y/o la prevención de la recaída posoperatoria del mismo pueden incluir cualquiera de las siguientes etapas, tales como la extirpación quirúrgica de células cancerosas, la inhibición del crecimiento de células cancerosas, la involución o regresión de un tumor, la inducción de la remisión y la supresión de la presencia del cáncer, la regresión de un tumor y la reducción o la inhibición de metástasis. El tratamiento y/o la profilaxis eficaz del cáncer disminuye la mortalidad y mejora el pronóstico de individuos que tienen cáncer, disminuye los niveles de marcadores tumorales en la sangre, y alivia síntomas detectables que acompañan al cáncer. Por ejemplo, la reducción o la mejora de síntomas constituye el tratamiento y/o la profilaxis eficaces incluyen 10%, 20%, 30% o más de reducción, o una enfermedad estable.
En el contexto de la presente invención, el término "anticuerpo" se refiere a inmunoglobulinas y fragmentos de las mismas que son específicamente reactivos con una proteína indicada o péptido de la misma. Un anticuerpo puede incluir anticuerpos humanos, anticuerpos primatizados, anticuerpos quiméricos, anticuerpos biespecíficos, anticuerpos humanizados, anticuerpos fusionados a otras proteínas o radiomarcadores, y fragmentos de anticuerpo. Por otra parte, un anticuerpo se usa en la presente en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (p. ej. anticuerpos biespecíficos) formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpo con la condición de que exhiban la actividad biológica deseada. Un "anticuerpo" indica todas las clases (p. ej. IgA, IgD, IgE, IgG y IgM).
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que es entendido comúnmente por un experto en la técnica norma a la que pertenece la presente invención.
II. Péptidos
Para demostrar que los péptidos derivados de ECT2 funcionan como un antígeno reconocido por CTLs, se analizaron péptidos derivados de ECT2 (SEQ ID NO: 42) para determinar si eran epítopos antigénicos restringidos por HLA-A2 que son alelos de HLA comúnmente encontrados (Date Y y cols., Tissue Antigens 47: 93-101, 1996; Kondo A y cols., J Immunol 155: 4307-12, 1995; Kubo RT y cols., J Immunol 152: 3913-24, 1994).
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- (i)
- Peptide Synthesis, Interscience, Nueva York, 1966;
- (ii)
- The Proteins, Vol. 2, Academic Press, Nueva York, 1976;
(iii) Peptide Synthesis (en japonés), Maruzen Co., 1975;
- (iv)
- Basics and Experiment of Peptide Synthesis (en japonés), Maruzen Co., 1985;
- (v)
- Development of Pharmaceuticals (segundo volumen) (en japonés), Vol. 14 (síntesis de péptidos), Hirokawa, 1991;
- (vi)
- el documento WO99/67288; y
(vii) Barany G. & Merrifield R.B., Peptides Vol. 2, "Solid Phase Peptide Synthesis", Academic Press, Nueva York, 1980, 100-118.
Alternativamente, los presentes péptidos se pueden obtener adoptando cualesquiera métodos de manipulación genética conocidos para producir péptidos (p. ej., Morrison J, J Bacteriology 1977, 132: 349-51; Clark-Curtiss & Curtiss, Methods in Enzymology (eds. Wu y cols.) 1983, 101: 347-62). Por ejemplo, en primer lugar, un vector adecuado que aloja un polinucleótido que codifica el péptido objetivo de una forma expresable (p. ej., aguas abajo de una secuencia reguladora correspondiente a una secuencia promotora) se prepara y se transforma en una célula hospedadora adecuada. Estos vectores y células hospedadoras también son proporcionados por la presente invención. A continuación, la célula hospedadora se cultiva para producir el péptido de interés. El péptido también se puede producir in vitro adoptando un sistema de traducción in vitro.
IV. Polinucleótidos
La presente invención proporciona polinucleótidos que codifican cualquiera de los susodichos péptidos de la presente invención. Estos incluyen polinucleótidos derivados del gen ECT2 presente en la naturaleza (Nº de Registro del GenBank AY376439 (por ejemplo, SEQ ID NO: 41)) y los que tienen secuencias nucleotídicas modificadas conservativamente de los mismos. En la presente, la expresión "secuencia nucleotídica modificada conservativamente" se refiere a secuencias que codifican secuencias de aminoácidos idénticas o esencialmente idénticas. Debido a la degeneración del código genético, un gran número de ácidos nucleicos funcionalmente idénticos codifican cualquier proteína dada. Por ejemplo, los codones GCA, GCC, GCG y GCU codifican todos el aminoácido alanina. Así, en cada posición en la que una alanina es especificada por un codón, el codón se puede alterar hasta cualquiera de los correspondientes codones descritos sin alterar el polipéptido codificado. Estas variaciones en los ácidos nucleicos, denominadas en la técnica "variaciones sinónimas", representan una especie de variante modificada conservativamente. Cada secuencia de ácido nucleico descrita en la presente por codificar un péptido también describe cada posible variación sinónima del ácido nucleico. Un experto en la técnica reconocerá fácilmente que cada codón en un ácido nucleico (excepto AUG, que normalmente es el único codón para metionina, y TGG, que normalmente es el único codón para triptófano) se puede modificar para dar una molécula funcionalmente idéntica. Según esto, cada secuencia nucleotídica que codifica un péptido divulgada representa una divulgación implícita de las variaciones sinónimas asociadas con la misma.
El polinucleótido de la presente invención puede estar compuesto por ADN, ARN y derivados de los mismos. Como se sabe bien en la técnica, una molécula de ADN está compuesta adecuadamente por bases tales como las bases presentes en la naturaleza A, T, C y G, y T se reemplaza por U en un ARN. Un experto reconocerá que también se pueden incluir en los polinucleótidos bases no presentes en la naturaleza.
El polinucleótido puede codificar múltiples péptidos de la presente invención, con o sin secuencias de aminoácidos intermedias. Por ejemplo, la secuencia de aminoácidos intermedia puede proporcionar un sitio de escisión (p. ej., secuencia de reconocimiento de enzima) del polinucleótido o los péptidos traducidos. Por otra parte, el polinucleótido puede incluir secuencias adicionales a la secuencia codificante que codifica el péptido de la presente invención. Por ejemplo, el polinucleótido puede ser un polinucleótido recombinante que incluye secuencias reguladoras requeridas para la expresión del péptido o puede ser un vector de expresión (plásmido) con genes marcadores, etc. En general, estos polinucleótidos recombinantes se pueden preparar mediante la manipulación de polinucleótidos a través de técnicas recombinantes convencionales usando, por ejemplo, polimerasas y endonucleasas.
Se pueden usar técnicas de síntesis tanto recombinantes como químicas para producir los polinucleótidos de la presente invención. Por ejemplo, un polinucleótido se puede producir mediante inserción en un vector apropiado, que se puede expresar cuando se transfecta en una célula competente. Alternativamente, un polinucleótido se puede amplificar usando técnicas de PCR o expresión en hospedadores adecuados (véase, p. ej., Sambrook y cols., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York, 1989). Alternativamente, un
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Ventajosamente, la presente divulgación proporciona una composición en existencias que permita la codificación rápida de las propias células T de un paciente (o las de otro mamífero) para producir rápidamente y fácilmente células T modificadas que tengan excelentes propiedades de destrucción de células cancerosas.
El TCR específico es un receptor capaz de reconocer específicamente un complejo de un péptido de la presente invención y una molécula de HLA, dando una actividad específica de células T contra la célula diana cuando el the TCR se presenta sobre la superficie de la célula T. Un reconocimiento específico del complejo anterior se puede confirmar mediante cualesquiera métodos conocidos, y los métodos pueden incluir, por ejemplo, análisis de tinción de multímeros de HLA usando moléculas de HLA y péptidos de la presente invención, y un ensayo ELISPOT. Al realizar el ensayo ELISPOT, se puede confirmar que una célula T que expresa el TCR sobre la superficie celular reconoce una célula mediante el TCR, y que la señal se transmite intracelularmente. La confirmación de que el complejo mencionado anteriormente puede dar una actividad citotóxica de células T cuando el complejo existe sobre la superficie de células T también se puede llevar a cabo mediante un método conocido. Un método puede incluir, por ejemplo, la determinación de la actividad citotóxica contra una célula diana positiva a HLA, tal como un ensayo de liberación de cromo.
Además, la presente divulgación proporciona CTLs que se preparan mediante transducción con los ácidos nucleicos que codifican los polipéptidos de las subunidades de TCR que se unen al péptido de ECT2 de, p. ej., SEQ ID NOs: 1 a 40 en el contexto de HLA-A2.
Los CTLs transducidos son capaces de dirigirse a células cancerosas in vivo, y se pueden expandir mediante métodos de cultivo muy conocidos in vitro (p. ej., Kawakami y cols., J Immunol., 142, 3452-3461 (1989)). Los CTLs se pueden usar para formar una composición inmunogénica útil en el tratamiento o la prevención del cáncer en un paciente que necesite terapia o protección (documento WO2006/031221).
IX. Sustancias o composiciones farmacéuticas
Puesto que la expresión de ECT2 es específicamente elevada en cáncer tal como cáncer de vejiga urinaria, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, carcinoma colangiocelular, CML, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, NSCLC, linfoma, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma renal y SCLC en comparación con tejido normal, los péptidos de o los polinucleótidos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y/o para la profilaxis del cáncer, y/o la prevención de la recaída posoperatoria del mismo. Así, la presente invención proporciona una sustancia o composición farmacéutica para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis y/o la prevención de la recaída posoperatoria del cáncer, incluyendo este agente, sustancia o composición como un ingrediente activo uno o más de los péptido o polinucleótidos de la presente invención como un ingrediente activo según se define en las reivindicaciones. Alternativamente, los presentes péptidos se pueden expresar sobre la superficie de cualesquiera exosomas o células precedentes, tales como APCs para el uso como sustancias o composiciones farmacéuticas. Además, los susodichos CTLs que orientan cualesquiera de los péptidos de la presente invención también se pueden usar como el ingrediente activo de las presentes sustancias o composiciones farmacéuticas.
Los presentes agentes, sustancias o composiciones farmacéuticos encuentran uso como una vacuna. En la presente invención, la expresión "vacuna" (también denominada una composición inmunogénica) se refiere a una sustancia que tiene la función de inducir inmunidad antitumoral con la inoculación en animales.
Los agentes, las sustancias o las composición farmacéuticos de la presente invención se pueden usar para tratar y/o prevenir cánceres, y/o la prevención de la recaída posoperatoria de los mismos en sujetos o pacientes incluyendo un ser humano y cualquier otro mamífero incluyendo, pero no limitado a, ratón, rata, cobaya, conejo, gato, perro, oveja, cabra, cerdo, vaca, caballo, mono, babuino y chimpancé, particularmente un animal comercialmente importante o un animal domesticado.
También se describe el uso de un ingrediente activo en la fabricación de un agente, una sustancia o una composición farmacéuticos para el tratamiento y/o la prevención de cánceres o tumores, dicho ingrediente activo seleccionado de entre:
- (a)
- un péptido de la presente invención;
- (b)
- un ácido nucleico que codifica este péptido según se divulga en la presente en una forma expresable;
- (c)
- una APC o un exosoma que presenta un péptido de la presente invención sobre su superficie; y
- (d)
- una célula T citotóxica de la presente invención.
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Por otra parte, se pueden usar convenientemente formulaciones liposómicas, formulaciones granulares en las que el péptido está unido a cuentas de una pocos micrómetros de diámetro y formulaciones en las que un lípido está unido al péptido.
En otra realización de la presente invención, los péptidos de la presente invención se pueden usar para la administración en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de las sales incluyen sales con un metal alcalino, sales con un metal, sales con una base orgánica, sales con un ácido orgánico y sales con un ácido inorgánico.
En algunas realizaciones, las sustancias o composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen un componente que ceba CTL. Los lípidos se han identificado como sustancias o composiciones capaces de cebar CTL in vivo frente a antígenos virales. Por ejemplo, residuos de ácido palmítico se pueden ligar a los grupos amino épsilon y alfa de un residuo de lisina y a continuación conectarse a un péptido de la presente invención. A continuación, el péptido lipidado se puede usar para la administración bien directamente en una micela o partícula, incorporado en un liposoma, o emulsionado en un adyuvante. Como otro ejemplo de cebado lipídico de respuestas de CTL, se pueden usar lipoproteínas de E. coli tales como tripalmitoil-S-glicerilcisteinil-seril-serina (P3CSS), para cebar CTL cuando están ligadas covalentemente a un péptido apropiado (véase, p. ej., Deres y cols., Nature 1989,
342: 561-4).
El método de administración puede ser oral, inyección intradérmica, subcutánea, intravenosa, etc., y administración sistémica o administración local a la proximidad de las zonas elegidas como diana. La administración se puede realizar mediante una sola administración o reforzada por múltiples administraciones. La dosis de los péptidos de la presente invención se puede ajustar apropiadamente según la enfermedad que se vaya a tratar, la edad del paciente, el peso, el método de administración, etc., y normalmente es de 0,001 mg a 1.000 mg, por ejemplo, de 0,01 mg a 100 mg, por ejemplo, de 0,1 mg a 10 mg, y el péptido de la invención se puede usar para la administración, una vez en de unos pocos días a pocos meses. Un experto en la técnica puede seleccionar apropiadamente una dosis adecuada.
(2) Sustancias o composiciones farmacéuticas que contienen polinucleótidos como ingrediente activo
El agente, las sustancias o las composiciones farmacéuticos de la presente invención también pueden incluir ácidos nucleicos que codifican el péptido o los péptidos divulgados en la presente en una forma expresable. En la presente, la expresión "en una forma expresable" significa que el polinucleótido, cuando se introduce en una célula, se expresará in vivo como un polipéptido que induce inmunidad antitumoral. En una realización ejemplificada, la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido de interés incluye elementos reguladores necesarios para la expresión del polinucleótido. El polinucleótido o los polinucleótidos pueden estar equipados a fin de alcanzar una inserción estable en el genoma de la célula diana (véase, p. ej., Thomas KR & Capecchi MR, Cell 1987, 51: 503-12 para una descripción de vectores de casetes de recombinación homóloga. Véase además, p. ej., Wolff y cols., Science 1990, 247: 1465-8; las Patentes de EE. UU. Nº 5.580.859, 5.589.466, 5.804.566, 5.739.118, 5.736.524,
5.679.647 y el documento WO 98/04720). Ejemplos tecnologías de aporte basadas en ADN incluyen "ADN desnudo", aporte facilitado (bupivacaína, polímeros, mediado por péptidos), complejos de lípidos catiónicos y aporte mediado por partículas ("pistola génica") o mediado por presión (véase, p. ej., la Patente de EE. UU. Nº 5.922.687).
Los péptidos de la presente invención también pueden ser expresados por vectores virales o bacterianos. Ejemplos de vectores de expresión incluyen hospedadores virales atenuados, tales como variolovacuna o viruela aviar. Este enfoque implica el uso de virus variolovacunal, p. ej., como un vector para expresar secuencias nucleotídicas que codifican el péptido. Al introducir en un huésped, el virus variolovacunal recombinante expresa el péptido inmunogénico, y de ese modo provoca una respuesta inmunitaria. Vectores variolovacunales métodos útiles en protocolos de inmunización se describen, p. ej., en la Patente de EE. UU. Nº 4.722.848. Otro vector es BCG (bacilo de Calmette Guerin). Vectores de BCG se describen en Stover y cols., Nature 1991, 351: 456-60. Será evidente una amplia variedad de otros vectores útiles para la administración terapéutica o la inmunización, p. ej., vectores de adenovirus y virus adenoasociados, vectores retrovirales, vectores de Salmonella typhi, vectores de toxina del carbunco destoxificada, y similares. Véase, p. ej., Shata y cols., Mol Med Today 2000, 6: 66-71; Shedlock y cols., J Leukoc Biol 2000, 68: 793-806; Hipp y cols., In Vivo 2000, 14: 571-85.
El aporte de un polinucleótido a un paciente puede ser bien directo, en cuyo caso el paciente se expone directamente a un vector que soporta polinucleótido, o bien indirecto, en cuyo caso las células se transforman en primer lugar con el polinucleótido de interés in vitro, cuando las células se trasplantan al paciente. Estos dos enfoques se conocen, respectivamente, como terapias génicas in vivo y ex vivo.
Para revisiones generales de los métodos de terapia génica, véanse Goldspiel y cols., Clinical Pharmacy 1993, 12: 488-505; Wu y Wu, Biotherapy 1991, 3: 87-95; Tolstoshev, Ann Rev Pharmacol Toxicol 1993, 33: 573-96; Mulligan, Science 1993, 260: 926-32; Morgan & Anderson, Ann Rev Biochem 1993, 62: 191-217; Trends in Biotechnology 1993, 11(5): 155-215). Métodos comúnmente conocidos en la técnica de la tecnología de ADN recombinante que son aplicables a la presente invención son descritos por Ausubel y cols., en Current Protocols in Molecular Biology,
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