ES2630128T3 - Procedimiento e intermedios para la preparación de pregabalina - Google Patents

Procedimiento e intermedios para la preparación de pregabalina Download PDF

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Padraig Mary O'neill
Rajesh Kumar
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Abstract

Un compuesto según la fórmula (VI)**Fórmula** en la que R se selecciona entre: hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3) alquilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3), cicloalquil (C3-C10) alquilo (C1-C6), en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3), arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3), arilalquilo (C1-C6), en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3), R1-C(O)-, y R2-SO2-; R1 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3) alquilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3), cicloalquil (C3-C10) alquilo (C1-C6), en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3), arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3), y arilalquilo (C1-C6), en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3); y R2 se selecciona entre: alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3) alquilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3), cicloalquil (C3-C10) alquilo (C1-C6), en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3), arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3) y arilalquilo (C1-C6), en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C3) y alquiloxi (C1-C3).

Description

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En una realización adicional A10E6 de un procedimiento según cualquiera de las realizaciones A10E1, A10E2, A10E3, A10E4 y A10E5 el isobutiraldehído se combina con la amina adecuada antes de la adición del acetaldehído.
En una realización adicional A10E6 de un procedimiento según cualquiera de las realizaciones A10E1, A10E2, A10E3, A10E4 y A10E5 el isobutiraldehído y el acetaldehído son añadidos simultáneamente al recipiente de reacción.
En otro aspecto A11, la invención proporciona un procedimiento para la fabricación del ácido 3-aminometil-5metilhexanoico (II).
imagen9
En una primera realización A11E1, la invención proporciona un procedimiento para la fabricación del ácido 3aminometil-5-metilhexanoico (II) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las siguientes etapas:
(a)
la preparación de la 5-hidroxi-4-(2-metil-1-propenil)-5H-2-furanona (VIA)
(b)
la conversión de dicha 5-hidroxi-4-(2-metil-1-propenil)-5H-2-furanona (VIA) en la 5-hidroxi-4-(2-metilpropil)3,4-dihidro-5H-2-furanona (IA)
imagen10
imagen11
y
(c) la conversión de dicha 5-hidroxi-4-(2-metilpropil)-3,4-dihidro-5H-2-furanona (IA) en el ácido 3-aminometil-5metilhexanoico (II).
En una realización adicional A11E2, la invención proporciona un procedimiento según la realización A11E1 en el que el ácido 3-aminometil-5-metilhexanoico (II) es el ácido (S)-3-aminometil-5-metilhexanoico ((S)-II)
imagen12
en el que dicho ácido (S)-3-aminometil-5-metilhexanoico tiene un exceso enantiomérico de al menos el 80 %.
En una realización adicional A11 E3, la invención proporciona un procedimiento según la realización A11 E1 o A11 E2 en el que etapa (a) comprende un procedimiento según las realizaciones A5E1, A5E2, A5E3 o A5E4 como se han descrito anteriormente.
10
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La reacción de (IA) con una deshidrogenasa de amina / reductasa de imina adecuada en presencia de amoníaco también puede ser una ruta adecuada hacia la pregabalina. Puede requerirse un cofactor tal como NADH o NADPH en una cantidad estequiométrica, o puede incluirse una segunda oxidorreductasa, tal como la deshidrogenasa de formiato, para el reciclado del cofactor.
imagen17
Cuando la dihidrofuranona (IA) tiene una estereoquímica definida en la posición C-4, esta estereoquímica puede ser conservada durante la reacción de aminación reductora. Dado que la pregabalina tiene la estereoquímica (S), puede ser preferido tener esta estereoquímica ya presente en la dihidrofuranona.
imagen18
Alternativamente, la dihidrofuranona (IA) puede usarse en su forma racémica. El estereoisómero deseado del producto puede obtenerse después bien llevando a cabo la reacción de aminación reductora en unas condiciones
14
que permitan la formación estereoselectiva de un único enantiómero, tal como llevando a cabo la transformación en presencia de una enzima transaminasa, o bien sometiendo el producto a una etapa de resolución individual, tal como mediante una cristalización con un ácido o una base quiral.
La dihidrofuranona (IA) puede prepararse convenientemente en una forma racémica o enriquecida enantioméricamente utilizando los procedimientos establecidos a continuación.
En un primer procedimiento, la dihidrofuranona (IA) se prepara mediante la reducción de la 5-hidroxi-4-(2-metil-1propenil)-5H-2-furanona (VIA).
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La reducción puede llevarse a cabo convenientemente mediante una hidrogenación en presencia de un catalizador
10 adecuado. Algunos catalizadores adecuados incluyen catalizadores homogéneos y heterogéneos. El catalizador comprende normalmente un metal de transición tal como paladio, platino, rodio, rutenio o níquel, o una sal o un óxido de los mismos. Los catalizadores heterogéneos incluyen metales finamente divididos y metales y óxidos metálicos soportados sobre sustratos, en los que el sustrato puede ser carbono, sílice, alúmina o cualquier otro material inerte adecuado. Algunos catalizadores homogéneos incluyen complejos de ligando con fosfina de metales
15 de transición. Cuando el ligando de fosfina es quiral, entonces el catalizador es quiral. Cuando se usa un catalizador aquiral, entonces el producto es la dihidrofuranona racémica (IA). El uso de un catalizador quiral puede proporcionar la dihidrofuranona (IA) de una forma enantioselectiva.
La selectividad de la reacción de hidrogenación y el rendimiento global pueden mejorarse cuando la reacción se lleva a cabo en un medio alcalino. Sin estar ligados a teoría alguna, se cree que en presencia de una base, la
20 furanona existe predominantemente en forma de la sal con el anillo abierto (IX).
imagen20
Puede usarse cualquier base adecuada siempre que no interfiera en el procedimiento de hidrogenación, tal como mediante un envenenamiento del catalizador. Algunos ejemplos de bases adecuadas incluyen óxidos, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos (tales como Li, Na, K y Rb) y alcalinotérreos (tales como Ca y Mg).
25 También pueden usarse otras sales metálicas, tales como sales de cinc. Las sales de metales alcalinos pueden ser preferidas debido a su buena solubilidad y/o baja toxicidad. Pueden usarse bases de amina tales como amoniaco y aminas primarias, secundarias y terciarias para la preparación de sales de amonio. También puede usarse hidróxido de tetraalquilamonio, dando lugar a la formación de sales de tetraalquilamonio.
La hidrogenación de la sal de fórmula (IX) proporciona una sal de fórmula (X).
imagen21
La dihidrofuranona (IA) se recupera, después de la reacción de hidrogenación, mediante el tratamiento de esta sal con un ácido adecuado. Alternativamente, la sal puede convertirse directamente en el ácido 3-aminometil-5
15
metilhexanoico (Il) mediante el tratamiento con una enzima transaminasa u oxidasa de amina / reductasa de imina. En este caso puede ser preferible el uso de la sal de amonio (M+ = NH4+) o de una sal primaria de alquilamonio (M+ = alquil-NH3+) dado que el ión amonio o alquilamonio proporciona el cosustrato para la enzima. El uso de la sal de isopropilamonio junto con una enzima transaminasa es un ejemplo preferido.
imagen22
Las furanonas de fórmula (VI) en las que R es distinto a hidrógeno también pueden ser reducidas mediante una hidrogenación. Cuando R es un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo alquenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo
o aril-alquilo, estas furanonas pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (VIA) mediante una reacción con un alcohol R-OH en presencia de un catalizador ácido. Cuando R es R1-C(O)-las furanonas pueden prepararse a
10 partir del compuesto de fórmula (VIA) mediante una reacción con un anhídrido de ácido (R1-C(O))2O o un cloruro de ácido R1-C(O)-Cl, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria. Cuando R es R2-SO2las furanonas pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (VIA) mediante una reacción con un cloruro de sulfonilo R2-SO2-Cl, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria.
Después de la etapa de hidrogenación, la dihidrofuranona de fórmula (IA) puede ser generada a partir del producto 15 de la reducción mediante del tratamiento con un ácido (en el que R es un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo alquenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o aril-alquilo) o una base (en la que R es R1-C(O)-o R2-SO2-).
El uso de un grupo R quiral puede proporcionar un producto de hidrogenación quiral sin la necesidad de un catalizador quiral.
Por ejemplo, se hace reaccionar la furanona (VIA) con un alcohol quiral R*-OH para proporcionar un derivado de 20 éter quiral (VIB).
imagen23
Algunos alcoholes quirales adecuados pueden incluir α-aril alcoholes tales como 1-feniletanol y 1-naftiletanol, así como alcoholes terpénicos tales como mentol y borneol. La hidrogenación del derivado (VIB) puede realizarse de una forma enantioselectiva, y el tratamiento del producto resultante con un ácido adecuado y en presencia de agua
25 proporciona entonces la dihidrofuranona (IA) en su forma quiral.
imagen24
La furanona (VIA) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VII)
16
imagen25
en la que -X-representa un enlace sencillo, -CH2-, -O-, -NH-, -N(alquilo (C1-C3))-, -N(bencil)-, o
imagen26
mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (VII) con agua en presencia de un catalizador ácido. Algunos ácidos adecuados incluyen ácidos minerales tales como el ácido sulfúrico. Alternativamente, el compuesto de fórmula (VII) puede tratarse con un alcohol R-OH para proporcionar directamente un compuesto de fórmula (VI) en el que R es un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo alquenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o aril-alquilo.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse mediante la reacción de una dienamina de fórmula (VIII).
imagen27
10 en la que -Y-representa un enlace sencillo, -CH2-, -O-; -NH-, -N(alquilo (C1-C3))-, -N(bencil)-, o
imagen28
con ácido glioxílico o su hidrato.
imagen29
o
15 Se entenderá que -X-en la fórmula (VII) se corresponde con -Y-en el material de partida de fórmula (VIII), excepto porque cuando -Y-es
17
imagen30
imagen31
5
10
15
20
Litro CLEM Cromatografía de líquidos / espectroscopia de masas m Multiplete mbar Milibar MeOH Metanol min Minuto ml Mililitro mmol Milimol mol Mol
p. f. Punto de fusión MTBE Metil terc-butil éter NAD+ Dinucleótido de nicotinamida y adenina (oxidado) NADP+ Fosfato del dinucleótido de nicotinamida y adenina (oxidado) NADH Dinucleótido de nicotinamida y adenina (reducido) NADPH Fosfato del dinucleótido de nicotinamida y adenina (reducido) PLP Fosfato de piridoxal ppm Partes por millón pTsOH Ácido paratoluensulfónico q Cuartete qRMN Espectroscopía de resonancia magnética nuclear cuantitativa Rf Factor de retención TA Temperatura ambiente s Singlete t Triplete ThDP Difosfato de tiamina TLC Cromatografía en capa fina TsOH Ácido toluensulfónico (= pTsOH) UPLC Cromatografía de líquidos de resolución ultra alta XRD Cristalografía de difracción de rayos X δ Desplazamiento químico
Los productos químicos comerciales se usaron según se recibieron, salvo que se establezca de otro modo. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo en placas de plástico prerrecubiertas (Merck silica 60F254) y se visualizó utilizando luz UV y una inmersión en KMnO4. Los espectros de RMN de protón (1H) y de carbono (13C) fueron registrados con un espectrómetro Varian INOVA 300 MHz. Los desplazamientos químicos están indicados con respecto a tetrametilsilano y referenciados a los picos del disolvente residuales según sea apropiado. Salvo que se indique de otro modo, el análisis de la HPLC quiral se llevó a cabo utilizando un sistema Agilent 1200 HPLC y los datos fueron procesados utilizandol programa informático Chemstation o con una HPLC semiprep/analítica Varian utilizandol programa informático Galaxie.
Ejemplo 1
Preparación de la 4-(2-metil-1-propenil)-5-morfolin-5H-2-furanona a partir del 4-metil-2-pentenal
imagen32
Se añadió una solución al 50 % de ácido glioxílico en agua (29,6 g, 0,2 mol) a una mezcla bifásica agitada de morfolina (17,8 g, 0,2 mol) y heptanos (75 ml), que había sido enfriada previamente a 0-10 ºC. La temperatura se mantuvo por debajo de los 10 ºC. La mezcla se calentó hasta 20 ºC y se añadió 4-metil-2-pentenal (19,6 g, 0,2 mol). La mezcla se agitó a 45 ºC durante 20 h. Se formó una gran cantidad de sólido. Se añadió agua (100 ml) a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se extrajo con ciclopentil metil éter (100 ml) y la solución orgánica se lavó dos veces con agua (100 ml) y se concentró para dar 30,4 g del producto en bruto. Este sólido se purificó mediante una recristalización en metanol (100 ml) para proporcionar 17,7 g (40 %) de la 4-(2-metil1-propenil)-5-morfolin-5H-2-furanona pura.
CG/EM: m/z = 223
RMN 1H: δ 6,0 (s, 1 H); 5,9 (s, 1 H); 5,5 (s, 1 H), 3,7 (d, 4H), 2,7 (d, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
20
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imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
(continuación)
Entrada
Variante de la -transaminasa de V. fluvialis % de conversión % de ee
14
F86G 32,1 64,1
15
1254V 32,1 64,0
16
H326N 15,9 63,8
17
C414I 10,1 63,0
18
W57F/K163L/V153A 46,1 41,2
19
W57F/K163L 43,5 36,1
20
D21Y 45,1 34,2
21
W57F/D21Y 46,3 34,0
22
M294V 42,4 33,2
23
W57F/M294V 41,2 32,5
24
W57F/V177I 39,9 29,0
251
Vat 565 20,0 90,5
261
Vfat665 15,0 93,1
271
Vfat701 9,0 94,4
281
Vfat707 7,5 95,7
291
Vfat747 50,0 97,5
301
Vfat825 75,0 95,7
311
Vfat 850 81,3 94,6
321
Vfat 875 80,5 95,1
331
Vfat888 2 95,0 95,5
Nota -1: entrada 25 hasta la 33 – las reacciones se llevaron a cabo utilizando ácido 3-formil-5metilhexanoico 400 mM, PLP 3 mM, IPM 800 mM a 45 ºC, 2: Vfat 888:
SECUENCIA DE ADN
31
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