ES2353131T3 - Proceso para producir derivados de ácido 2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il]acético. - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un proceso para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (VII): **(Ver fórmula)** en la cual R1, R4 y R5 son como se definen a continuación, R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbonoque comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (VI): **(Ver fórmula)** en la cual R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, X1 representa un átomo de halógeno, R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y R4 y R5 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo.Con una mezcla de sal de amonio cuaternario, como agente aciloxilante, de la siguiente fórmula general (XII): **(Ver fórmula)** en la cual R15, R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y X5 representa cloro bromo, y una sal de ácido carboxílico de la siguiente fórmula general (XIII): **(Ver fórmula)** en la cual R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, M representa sodio o potasio y n representa un número entero 1, donde si X5 es cloro, M es sodio, o si X5 es bromo, M es potasio, y donde la sal de amonio cuaternario se utiliza en una cantidad de 0,05 a 2 equivalentes molares en relación con el compuesto de la fórmula general (VI):
Description
Proceso para producir derivados de ácido
2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il]acético.
La presente invención se refiere a un proceso
para producir derivados de ácido
2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il)acético
ópticamente activo, que sirven para sintetizar intermediarios de
fármacos, en particular, intermediarios de inhibidores de
HMG-CoA reductasa.
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Para producir un derivado del ácido
2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il)acético,
se conocen los procesos que se enumeran a continuación:
- (1)
- Un proceso que comienza con 3-hidroxi-\gamma-butirolactona para sintetizar un derivado del éster del ácido 3,5,6-trihidroxihexanoico a través de un derivado del éster del ácido 3,5-dihidroxihexanoico (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa no examinada Hei-4-173767).
- (2)
- Un proceso que comienza con 3,4-dihidroxibutiro-nitrilo acetonida para sintetizar un derivado del éster del ácido 3,5,6-trihidroxihexanoico a través de un derivado del éster del ácido 3,5-dihidroxihexanoico (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa no examinada Hei-2-262537).
- (3)
- Un proceso que comienza con un éster del ácido 4-cloroacetoacético para sintetizar un derivado del éster del ácido 3,5,6-trihidroxihexanoico mediante conversión en un derivado benciloxi, reducción y extensión de cadena (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa no examinada Hei-6-65226).
- (4)
- Un proceso que comienza con un éster del ácido 4-cloro-3-hidroxibutírico para sintetizar un derivado del éster del ácido 3,5,6-trihidroxihexanoico mediante reducción, extensión de cadena, etc. (Patente de EE.UU. 5278313).
- (5)
- Un proceso que comienza con ácido málico para sintetizar un éster del ácido 3,5,6-trihidroxihexanoico a través de un derivado del ácido 2,4-dihidroxiadípico (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa no examinada Hei-4-69355).
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Sin embargo, estos procesos implican reacciones
a temperaturas extremadamente bajas, cercanas a los -80ºC (1, 2, 4,
5), o una reacción de hidrogenación a una presión elevada de 100
kg/cm^{2} (3), requiriéndose el uso de equipos de reacción
especiales. Asimismo, los procesos implican el uso de reactivos
costosos en una u otra etapa y, por lo tanto, ninguno de ellos
constituye un proceso eficaz para la producción a escala
comercial.
El proceso de la técnica anterior (4), por
ejemplo, comprende hacer reaccionar un éster del ácido
4-cloro-3-hidroxibutírico
con un enolato de acetato de terc-butilo utilizando
hexametildisilazida de litio costosa a una temperatura
extremadamente baja de -78ºC en la primera etapa y realizar una
reducción estereoselectiva utilizando dietilmetoxiborano y
borohidruro de sodio costosos, también a una temperatura
extremadamente baja de -78ºC, en la segunda etapa. Además, este
proceso comprende una reacción de acetoxilación con acetato de
tetra-n-butilamonio costoso en el
disolvente costoso
1-metil-2-pirrolidinona.
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Se desarrolló un proceso conveniente para
producir un derivado del ácido
2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il)acético
ópticamente activo de la siguiente fórmula general (I), a partir de
materiales de partida económicos sin tener que recurrir a un equipo
especial tal como el requerido para reacciones a temperaturas
extremadamente bajas:
en la cual R^{1} representa
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12
átomos de carbono, R^{4} y R^{5} representan cada uno
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 7 a 12 átomos de
carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y R^{4} y R^{5} pueden
estar unidos entre sí para formar un anillo, a partir de materiales
de partida económicos y que se consiguen fácilmente, sin emplear
ningún equipo especial como el que se requiere para reacciones a
baja
temperatura.
La presente invención se refiere, por lo tanto,
a un proceso para producir dicho derivado de ácido
2-[6-(hidroxime-
til)-l,3-dioxan-4-il]acético ópticamente activo (I):
til)-l,3-dioxan-4-il]acético ópticamente activo (I):
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en el que R^{1}, R^{4} y
R^{5} son respectivamente como se definen a continuación, que
comprende
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(1) una etapa que comprende hacer reaccionar un
enolato preparado permitiendo o bien que una base o un metal con
valencia 0 actúe sobre un derivado de éster acético de la siguiente
fórmula general (II):
en la que R^{1} representa
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12
átomos de carbono, X^{2} representa hidrógeno o un átomo de
halógeno,
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con un compuesto de la siguiente fórmula general
(III):
en la que R^{2} representa un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
X^{1} representa un átomo de
halógeno
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a una temperatura no inferior a -30ºC para dar
un compuesto de la siguiente fórmula general (IV):
en la que R^{1} y X^{1} son
respectivamente como se han definido
anteriormente,
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(2) una etapa que comprende reducir este
compuesto con la ayuda de una cepa de microorganismo para dar un
compuesto de la siguiente fórmula general (V):
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en la que R^{1} y X^{1} son
respectivamente como se han definido
anteriormente,
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(3) una etapa que comprende tratar este
compuesto con un agente acetalizante en presencia de un catalizador
de ácido para dar un compuesto de la siguiente fórmula general
(VI):
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en la que R^{1} y X^{1} son
respectivamente como se han definido anteriormente, R^{4} y
R^{5} representan cada uno independientemente hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
y R^{4} y R^{5} pueden estar unidos entre sí para formar un
anillo,
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(4) una etapa que comprende aciloxilar este
compuesto con un agente aciloxilante para dar un compuesto de la
siguiente fórmula general (VII):
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en la que R^{1}, R^{4} y
R^{5} son respectivamente como se han definido anteriormente,
R^{3} representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
y
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(5) una etapa que comprende someter este
compuesto a solvolisis en presencia de una base.
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Con respecto a la etapa (4), se menciona como
técnica anterior la descripción de Muñoz-Torrero
et. al. ("Synthesis of a Key Building Block for a
Butyrolactone", European Journal of Organic Chemistry, Vol 6,
junio 1998, páginas 1031-1043).
La presente invención provee un proceso para
producir un compuesto de la siguiente fórmula general (VII):
en la que R^{1}, R^{4} y
R^{5} son como se definen a continuación, R^{3} representa
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12
átomos de
carbono,
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
la siguiente fórmula general (VI):
en la que R^{1} representa
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12
átomos de carbono, X^{1} representa un átomo de halógeno, R^{4}
y R^{5} representan cada uno independientemente hidrógeno, un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
y R^{4} y R^{5} pueden estar unidos entre sí para formar un
anillo,
con, como agente aciloxilante, una mezcla de sal
de amonio cuaternario de la siguiente fórmula general (XII):
en la que R^{15}, R^{16},
R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente un grupo
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
y X^{5} representa cloro o bromo, y una sal de ácido carboxílico
de la siguiente fórmula general
(XIII):
en la que R^{3} representa
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12
átomos de carbono, M representa sodio o potasio, en donde si
X^{5} es cloro, M es sodio, o si X^{5} es bromo, M es potasio, y
n representa un número entero de 1, en el que la sal de amonio
cuaternario se utiliza en una cantidad de 0,05 a 2 equivalentes
molares en relación al compuesto de la fórmula general
(VI).
Estas etapas de reacción (1) a (5) a
temperaturas que no son extremadamente bajas, se ilustran en el
siguiente esquema de reacción.
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A continuación se incluye una descripción etapa
por etapa de las etapas (1) a (5).
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Etapa
(1)
En esta etapa, se hace reaccionar un enolato
preparado permitiéndose que o una base o un metal con valencia de 0
actúe sobre un derivado de éster acético de la siguiente fórmula
general (II):
con un derivado del éster del ácido
hidroxibutírico con una configuración (3S) de la siguiente fórmula
general
(III):
a una temperatura no inferior a
-30ºC para producir un derivado del ácido hidroxioxohexanoico con
una configuración (5S) de la siguiente fórmula general
(IV):
Por lo general, cuando se lleva a cabo una
reacción que incluye al enolato de un éster acético, o similar, a
temperaturas que no son extremadamente bajas, por ej., no inferiores
a -30ºC, la autocondensación del enolato procede,
predominantemente, para restarle, de forma considerable, velocidad
de conversión a la reacción objetivo. No obstante, mediante el
siguiente procedimiento, desarrollado por los autores del presente
documento, la autocondensación del enolato de éster acético puede
minimizarse de forma tal que la reacción objetivo pueda llevarse a
cabo con un rendimiento satisfactorio.
En el derivado del ácido hidroxibutírico que ha
de utilizarse en la etapa (1), a saber, un compuesto de la
siguiente fórmula general (III):
la configuración de la posición 3
es (S) y R^{2} es, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, por lo que, como ejemplo
específico, pueden mencionarse metilo, etilo,
i-propilo, terc-butilo,
n-octilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo y p-nitrobencilo,
entre otros. Los preferidos son metilo o etilo, siendo etilo el
preferido de los
dos.
X^{1} representa un átomo de halógeno, por
ej., cloro, bromo y yodo, y es, preferentemente, cloro o bromo. De
éstos, el preferido es cloro.
Los derivados del ácido hidroxibutírico
ópticamente activos que tienen la configuración (3S) pueden
producirse a gran escala mediante la tecnología conocida (inter
alia, Publicación de Patente Japonesa Nº 1723728).
En referencia al derivado de éster acético para
uso en la etapa (1), R^{1} representa hidrógeno, un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono y, como
ejemplo específico, pueden mencionarse hidrógeno, metilo, etilo,
i-propilo, terc-butilo,
n-octilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo y p-nitrobencilo,
entre otros. El preferido es terc-butilo.
X^{2} representa hidrógeno o halógeno y, como
ejemplo específico, pueden mencionarse hidrógeno, cloro, bromo y
yodo. Las especies preferidas son hidrógeno y bromo.
La cantidad de uso del derivado de éster acético
es de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 5
equivalentes molares, en relación con el ácido hidroxibutírico.
En la etapa (1), un enolato se prepara por
primera vez permitiendo que o una base o un metal con valencia 0
actúen sobre el derivado de éster acético.
En términos generales, una base se utiliza en la
preparación de su enolato cuando X^{2} del éster acético es
hidrógeno, mientras que un metal con valencia 0 se utiliza cuando
X^{2} es un átomo de halógeno.
Como base para la preparación del enolato,
pueden mencionarse los compuestos amida de litio tales como amida
de litio, diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio,
hexametildisilazida de litio, etc.; amidas de magnesio tales como
diisopropilamida de cloruro de magnesio, diisopropilamida de bromuro
de magnesio, diisopropilamida de yoduro de magnesio,
diciclohexilamida de cloruro de magnesio, etc.; amidas de sodio
tales como amida de sodio, diisopropilamida de sodio, etc.; amidas
de potasio tales como amida de potasio, diisopropilamida de
potasio, etc.; compuestos alquilo-litio tales como
metil-litio,
n-butil-litio,
t-butil-litio, etc.; reactivos de
Grignard tales como bromuro de metilmagnesio, cloruro de
i-propilmagnesio, cloruro de
t-butilmagnesio, etc.; alcóxidos de metal tales
como metóxido de sodio, etóxido de magnesio,
terc-butóxido de potasio, etc.; e hidruros de metal
tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio,
hidruro de calcio, etc.; entre otros.
La base es, preferiblemente, un hidruro de
metal, una amida de magnesio, una amida de litio, o un reactivo de
Grignard.
Estas bases se utilizan por separado o
combinadas entre ellas. Por ejemplo, una amida de litio o un hidruro
de metal es más eficaz cuando se lo utiliza en combinación con un
reactivo de Grignard o una base que contiene magnesio tal como una
amida de magnesio.
La base que contiene magnesio puede utilizarse
en la combinación de la base con un compuesto de magnesio tal como
cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, o similares.
La amida de magnesio puede estar representada
mediante la siguiente fórmula general (VIII):
En la fórmula anterior, R^{6} y R^{7},
independientemente, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono, un
grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono o un grupo sililo y,
como ejemplo específico, pueden mencionarse metilo, etilo,
i-propilo, terc-butilo,
ciclohexilo, n-octilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo, p-nitrobencilo,
trimetilsililo, trietilsililo, y fenildimetilsililo, entre otros.
La especie preferida es isopropilo. X^{3} representa un átomo de
halógeno que es, preferiblemente, cloro, bromo o yodo. El preferido
de los tres es cloro.
La amida de magnesio se puede preparar mediante
el método conocido, utilizando una amida secundaria fácil de
conseguir y un reactivo de Grignard (por ej., Publicación de
Solicitud de Patente Japonesa no examinada
Hei-8-523420). Como alternativa, se
puede preparar utilizando una amida de litio y un haluro de magnesio
de acuerdo con un proceso conocido (por ej., J. Org. Chem. 1991,
56, 5978-5980).
La amida de litio se puede representar mediante
la siguiente fórmula general (X):
En la fórmula anterior, R^{9} y R^{10},
independientemente, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono, un
grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, o un grupo sililo y,
como ejemplo específico, pueden mencionarse metilo, etilo,
i-propilo, terc-butilo,
ciclohexilo, n-octilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo, p-nitrobencilo,
trimetilsililo, trietilsililo, y fenildimetilsililo. El ejemplo
preferido es isopropilo.
El reactivo de Grignard se representa mediante
la siguiente fórmula general (IX):
En la fórmula, R^{8} representa un grupo
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos
de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono y, como
ejemplo específico, pueden mencionarse metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, terc-butilo,
n-octilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo y p-nitrobencilo. Se
prefieren metilo, etilo, i-propilo,
n-butilo o terc-butilo. Se prefiere
incluso más terc-butilo. X^{4} representa un
átomo de halógeno, que es preferiblemente cloro, bromo o yodo. El
preferido de los tres es cloro.
La cantidad de uso de la base en la etapa (1) es
de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 6
equivalentes molares, en relación con el derivado del ácido
hidroxibutírico.
El metal con valencia 0 que puede utilizarse en
la preparación de dicho enolato en la etapa (1) incluye zinc,
magnesio, estaño, etc., y es, preferiblemente, zinc o magnesio.
La cantidad de uso del metal con valencia 0 en
la etapa (1) es de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de
2 a 8 equivalentes molares, en relación con el derivado del ácido
hidroxibutírico.
El disolvente que puede utilizarse en la etapa
(1) puede ser, por ejemplo, un disolvente orgánico aprótico. El
disolvente orgánico mencionado anteriormente incluye disolventes de
series de hidrocarburos, tales como benceno, tolueno,
n-hexano, ciclohexano, etc.; disolventes de series
de éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, éter metil t-butílico,
dimetoxietano, éter dimetílico de etilenglicol, etc.; disolventes
que contienen halógeno tales como cloruro de metileno, cloroformo,
1,1,1-tricloroetano, etc.; y disolventes polares
apróticos tales como dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, hexametilfosforotriamida, etc.,
entre otros. Estos disolventes pueden utilizarse por separado o en
una combinación de dos o más especies. Los preferidos, entre los
disolventes mencionados anteriormente, son los disolventes de series
de hidrocarburos tales como benceno, tolueno,
n-hexano, ciclohexano, etc. y disolventes de series
de éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, éter metil t-butílico,
dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, etc. Se prefieren
los disolventes de series de poliéteres tales como dimetoxietano y
éter dimetílico de dietilenglicol. Cada uno de los disolventes de
series de poliéteres se puede utilizar como disolvente único o como
aditivo a un disolvente de reacción distinto. La cantidad de
adición en este último caso puede ser de 1 a 10 equivalentes
molares en relación con el derivado del ácido hidroxibutírico. El
disolvente particularmente preferido es dimetoxietano.
La temperatura de reacción para la etapa (1) es,
preferiblemente, de -30ºC a 100ºC, más preferiblemente de -10ºC a
60ºC.
En la etapa (1), si bien el orden de adición de
los reaccionantes puede ser arbitrario, se puede tratar el derivado
del ácido hidroxibutírico con la base de antemano. Preferiblemente,
se trata con la base y el compuesto de magnesio de antemano.
Como base preferida, pueden mencionarse hidruros
metálicos y amidas de litio.
Como compuesto de magnesio preferido, pueden
mencionarse cloruro de magnesio y bromuro de magnesio.
La base y el compuesto de magnesio no son,
necesariamente, compuestos independientes sino que se puede utilizar
una base que contiene magnesio.
Como base que contiene magnesio preferida,
pueden mencionarse reactivos de Grignard tales como bromuro de
metilmagnesio, cloruro de i-propilmagnesio, cloruro
de terc-butilmagnesio, etc. y amidas de magnesio
tales como diisopropilamida de cloruro de magnesio,
diisopropilamida de bromuro de magnesio, diisopropilamida de yoduro
de magnesio, diciclohexilamida de cloruro de magnesio y
similares.
En el pre-tratamiento del
derivado del ácido hidroxibutírico, se permite un
pre-tratamiento de una solución mixta de derivado
del ácido hidroxibutírico y derivado de éster acético. Después de
este pre-tratamiento, la reacción puede llevarse a
cabo de manera ventajosa agregando gota a gota la base, tal como
amida de litio, por ej., amida de litio, diisopropilamida de litio,
diciclohexilamida de litio o hexametildisilazida de litio, o una
amida de magnesio, o una solución de la base.
La proporción de la base para uso en el
pre-tratamiento es 0,01 a 3 equivalentes molares,
preferiblemente 0,5 a 1,5 equivalentes molares, en relación con el
derivado del ácido hidroxibutírico.
La proporción del compuesto de magnesio para uso
en el pre-tratamiento es 0,1 a 10 equivalentes
molares, preferiblemente 0,5 a 1,5 equivalentes molares, en
relación con el derivado del ácido hidroxibutírico.
La proporción de la base que contiene magnesio
para uso en el pre-tratamiento es 0,01 a 3
equivalentes molares, preferiblemente 0,5 a 1,5 equivalentes
molares, en relación con el derivado del ácido hidroxibutírico.
La proporción de la base que ha de ser
reaccionada después del pre-tratamiento es 1 a 20
equivalentes molares, preferiblemente 2 a 8 equivalentes molares,
en relación con el ácido hidroxibutírico.
Por lo tanto, esta etapa (1) puede llevarse a
cabo de manera ventajosa tratando el derivado del ácido
hidroxibutírico con una base y un derivado de magnesio en primer
lugar y, después, haciendo que una base actúe sobre dicho derivado
en presencia de un derivado de éster acético.
Como alternativa, el derivado del ácido
hidroxibutírico puede pre-tratarse con un reactivo
de Grignard y, a continuación, hacerse reaccionar con un enolato
preparado permitiéndose que un metal de valencia 0 actúe sobre un
derivado de éster acético.
Una vez que se ha completado la reacción en la
etapa (1), se puede recuperar el producto de la reacción a partir
de la mezcla de reacción mediante el
post-tratamiento de rutina. Por ejemplo, una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se une con el ácido
común orgánico o inorgánico, por ej., ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético o ácido cítrico, y la mezcla
se extrae luego con el disolvente de extracción común, por ej.,
acetato de etilo, éter dietílico, cloruro de metileno, tolueno o
hexano. Del extracto obtenido, el disolvente de reacción y el
disolvente de extracción se separan por destilación con
calentamiento bajo presión reducida, etc. para aislar el compuesto
objetivo. El producto obtenido de este modo es un compuesto
sustancialmente puro pero puede purificarse incluso más mediante una
técnica convencional tal como recristalización, destilación
fraccionada, cromatografía de columna o
similares.
similares.
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Etapa
(2)
En esta etapa, el derivado del ácido
hidroxioxohexanoico obtenido en la etapa (1), a saber, un derivado
del ácido hidroxioxohexanoico con una configuración (5S) de la
siguiente fórmula general (IV);
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se somete a la reducción con una
cepa de microorganismo para proporcionar un derivado del ácido
dihidroxihexanoico con una configuración (3R,5S) de la siguiente
fórmula general
(V):
En el caso de la reducción estereoselectiva del
grupo carbonilo de dicho derivado del ácido hidroxioxohexanoico, la
técnica, generalmente, se adapta de forma tal que la reacción de
reducción se lleva a cabo con un agente reductor de series de
hidruros tal como borohidruro de sodio en presencia de un
alquilborano a una temperatura extremadamente baja (por ej., EE.UU.
5278313).
Los autores de la presente invención
desarrollaron una tecnología de reducción microbiológica mediante la
cual se puede reducir un derivado del ácido hidroxioxohexanoico con
un coste bajo, con buena estereoselectividad y a una temperatura
que no es extremadamente baja.
El microorganismo capaz de reducir un derivado
de ácido hidroxioxohexanoico a un derivado de ácido
dihidroxihexanoico, para utilizarse en esta etapa (2), puede
seleccionarse mediante el método que se describe a continuación.
Por ejemplo, se carga un matraz de Sakaguchi de 500 mL con 50 mL de
Medio A (pH 6,5) que comprende 5% de glucosa, 0,5% de peptona, 0,2%
de dihidrógeno fosfato de potasio, 0,1% de hidrogenofosfato de
dipotasio, 0,02% de sulfato de magnesio y 0,1% de extracto de
levadura. Después de la esterilización, el matraz se inocula con una
cepa de microorganismo y se incuba sacudiéndose a 30ºC durante 2 a
3 días. Las células se recogen mediante centrifugación y se colocan
en suspensión en 25 mL de una solución tampón fosfato con 0,1 a 0,5%
de
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo y 5% de glucosa, y la suspensión
resultante se sacude en un matraz de Sakaguchi de 500 mL a 30º
durante 2 a 3 días. Una vez que se completa la reacción de
conversión, la mezcla de reacción se extrae con un volumen de
acetato de etilo y el extracto se analiza en cuanto a
6-cloro-3,5-dihidroxihexanoato
de terc-butilo mediante cromatografía de líquidos
de alta resolución [columna: Nakalai-Tesque,
Cosmocil 5CN-R (4,6 mm x 250 mm), eluyente: 1 mM
ácido fosfórico/agua:acetonitrilo = 5:1, caudal: 0,7 mL/min.,
detección a 210 nm, temperatura de columna 30ºC, tiempo de elusión
[(3S,5S)-6-cloro-3,
5-dihidroxihexanoato de terc-butilo:
12,5 min.;
(3S,5S)-6-cloro-3,5-dihidroxihexanoato
de terc-butilo: 13,5 min.,
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo: 17 min.].
La cepa bacteriana capaz de reducir un derivado
de ácido hidroxioxohexanoico a un derivado de ácido
dihidroxihexanoico, que puede utilizarse en la etapa 2, se puede
seleccionar mediante el método descrito a continuación. Por ejemplo,
se carga un tubo de ensayo grande con 7 mL de Medio B (pH 7,0) que
comprende 1% de extracto de carne, 1% de polipeptona, 0,5% de
extracto de levadura y 0,5% de glucosa. Después de la
esterilización, el tubo de ensayo se inocula con una cepa de prueba
y se lleva a cabo un cultivo agitado a 30ºC durante 1/2 día. Las
células se recogen mediante centrifugación y se colocan en
suspensión en 0,5 mL de una solución tampón fosfato que contiene
0,1 a 0,5% de
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo y glucosa. Esta suspensión se sacude
en un tubo de ensayo de tapón esmerilado de 10 mL a 30ºC durante 1 a
2 días. Después de completarse la reacción de conversión, la mezcla
de reacción se extrae agregando un volumen de acetato de etilo y el
extracto se analiza en cuanto a
6-cloro-3,5-dihidroxihexanoato
de terc-butilo mediante cromatografía de líquidos de
alta resolución.
Como cepas de microorganismo que se pueden
utilizar en la práctica de esta invención, pueden mencionarse las
que pertenecen a los géneros Hormoascus, Candida, Cryptococcus,
Debaryomyces, Geotrichum, Kuraishia, Hansenulla, Kluyveromyces,
Pichia, Yamadazyma, Rhodotorula, Saccharomyces,
Schizoblastosporon, y Zygosaccharomyces. Más
particularmente, pueden utilizarse cepas como Hormoascus
platypodis IFO1471, Candida catenulata IFO0745,
Candida diversa IFO1019, Candida fructus IFO1581,
Candida glaebosa IFO1353, Candida guillermondii
IFO0454, Cryptococcus humicola IFO0760, Candida
intermedia IFO0761, Candida magnoliae IFO0705, Candida
musae IFO1582, Candida pintolopesii var.
pintolopenii IFO0729, Candida pinus IFO0741,
Candida sake IFO0435, Candida sonorensis IFO10027,
Candida tropicalis IFO1401, Cryptococcus laurentii
IFO0609, Cryptococcus terreus IFO0727, Debaryomyces
hansenii var. fabryi IFO0058, Geotrichum eriense
ATCC22311, Kuraishia capsulata IFO0721, Kluyveromyces
marxianus IFO0288, Pichia bovis IFO1886, Yamadazyma
haplophila IFO0947, Pichia membranaefaciens IFO0458,
Rhodotorula glutinis IFO1099, Saccharomyces
cerevisiae IFO0718, Schizoblastosporon kobayasii IFO1644,
Candida claussenii IFO0759, Debaryomyces robertsii
IFO1277 y Zygosaccharomyces rouxii IFO0493, entre otros.
Estos microorganismos, por lo general, pueden obtenerse, de forma
gratuita o no, en bacteriotecas de fácil acceso. O se los puede
aislar del reino natural. Asimismo, esos microorganismos pueden
someterse a mutación para derivar cepas que tengan los caracteres
más favorables para la presente reacción.
Si bien los microorganismos que se pueden
utilizar en la presente invención incluyen bacterias de los géneros
Brevibacterium, Corynebacterium, y Rhodococcus, se
pueden utilizar, específicamente, las siguientes cepas bacterianas,
entre otras. Brevibacterium stationis IFO12144,
Corynebacterium ammoniagenes IFO12072, Corynebacterium
flavescens IFO14136, Corynebacterium glutamicum
ATCC13287, Rhodococcus erythropolis IAM1474. Estos
microorganismos, por lo general, se pueden obtener de forma
gratuita o no, en bacteriotecas de fácil acceso. O se los puede
aislar del reino natural. Asimismo, estas bacterias pueden someterse
a mutación para derivar cepas que tengan los caracteres más
favorables para la presente reacción.
En el cultivo de las cepas de microorganismos
mencionadas anteriormente, los microorganismos, en general,
utilizan cualquier fuente de nutrientes. Por ejemplo, como fuentes
de carbono, se pueden utilizar diversos azúcares tales como
glucosa, sacarosa, maltosa, etc.; ácidos orgánicos tales como ácido
láctico, ácido acético, ácido cítrico, ácido propiónico, etc.;
alcoholes tales como etanol, glicerol, etc.; hidrocarburos tales
como parafina, etc.; aceites tales como aceite de soja, aceite de
semilla de colza, etc.; y diversas mezclas de dichas fuentes de
carbono. Como fuentes de nitrógeno, se pueden utilizar varias
sustancias nitrogenosas tales como sulfato de amonio, fosfato de
amonio, urea, extracto de levadura, extracto de carne, peptona, y
licor macerado de maíz, entre otras. El medio de cultivo se puede
complementar incluso más con sales inorgánicas, vitaminas y otros
nutrientes.
En términos generales, el cultivo de
microorganismos se puede llevar a cabo bajo condiciones de rutina,
por ejemplo, dentro del intervalo de pH de 4,0 a 9,5 a una
temperatura de 20ºC a 45ºC, aeróbicamente, durante 10 a 96 horas.
Al permitir que una cepa de microorganismo actúe sobre el derivado
del ácido hidroxioxohexanoico, el caldo de cultivo obtenido, por lo
general, puede suministrarse a la reacción tal como está, aunque
también puede utilizarse un concentrado del caldo. Asimismo, si se
sospechara que algún componente del caldo de cultivo afecta
negativamente a la reacción, las células separadas mediante, por
ejemplo, centrifugación del caldo pueden utilizarse tal como están
o después de un procesamiento adicional.
El producto disponible después de dicho
procesamiento adicional no es particularmente restringido, por el
contrario, se pueden mencionar células disecadas que pueden
obtenerse mediante deshidratación con acetona o pentóxido
difosforoso o secándolas sobre un desecante o con la corriente de
aire de un ventilador, el producto de un tratamiento con
tensioactivo, el producto de un tratamiento con enzimas
bacteriolíticas, células inmovilizadas, y un extracto libre de
células que se puede obtener a partir de células desorganizadas.
Incluso otra alternativa comprende purificar la enzima que cataliza
una reacción de reducción quiral a partir del caldo de cultivo y
emplear la enzima purificada.
Al llevar a cabo la reacción de reducción, el
sustrato derivado del ácido hidroxioxohexanoico puede agregarse en
su totalidad al comienzo de la reacción o en partes distintas a
medida que avanza la reacción.
La temperatura de la reacción es, por lo
general, de 10º a 60ºC, preferiblemente, de 20ºC a 40ºC, y el pH de
la reacción es de 2,5 a 9, preferiblemente, de 5 a 9.
La concentración de los microbios en el sistema
de reacción se puede seleccionar prudentemente de acuerdo con la
habilidad de la cepa para reducir el sustrato. La concentración de
sustrato del sistema de reacción es, preferiblemente, de 0,01% a
50% (peso/volumen), más preferiblemente de 0,1% a 30%.
Por lo general, la reacción se lleva a cabo o
sacudiendo o ventilando y agitando la mezcla de dicha reacción. La
graduación de los tiempos de reacción se selecciona de acuerdo con
la concentración de sustrato, la concentración de los microbios y
otras condiciones de reacción. Por lo general, se prefiere fijar
diversas condiciones para que la reacción alcance su compleción en
un período de 2 a 168 horas.
Con el fin de acelerar la reacción de reducción,
se puede agregar, ventajosamente, a la mezcla de reacción una
cantidad de 1% a 30% de fuente de energía, tal como glucosa o
etanol. Además, se puede acelerar la reacción agregando una
coenzima, tal como
nicotinamida-adenina-dinucleótido
reducido (NADH) o
nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato
reducido (NADPH), conocida por ser usualmente necesaria para
sistemas de reducción biológica en general. Por lo tanto, dicha
coenzima puede ser agregada directamente a la mezcla de reacción o,
como alternativa, se pueden agregar a la mezcla de reacción, en
forma conjunta, un sistema de reacción que da origen a NADH o NADPH
y una coenzima en su forma oxidada. Por ejemplo, se puede utilizar
un sistema de reacción en el que la
formato-deshidrogenasa reduce NAD a NADH cuando se
producen dióxido de carbono y agua a partir de ácido fórmico o un
sistema de reacción en el que la
glucosa-deshidrogenasa reduce NAD o NADP a NADH o
NADPH cuando se produce gluconolactona a partir de glucosa. También
resulta útil agregar un tensioactivo tal como Triton
(Nakalai-Tesque), Span (Kanto Chemical) o Tween
(Nakalai-Tesque) al sistema de reacción. Asimismo,
con el propósito de evitar la inhibición de la reacción por parte
del sustrato y/o el alcohol producto de la reducción, se puede
agregar al sistema de reacción un disolvente orgánico insoluble en
agua tal como acetato de etilo, acetato de butilo, éter de
isopropilo, tolueno, o similares. Asimismo, para optimizar la
solubilidad del sustrato, se puede agregar un disolvente orgánico
soluble en agua tal como metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano
o dimetilsulfóxido.
El producto de la reducción derivado del ácido
dihidroxihexanoico se puede recoger directamente del caldo de
cultivo o aislar de células recogidas mediante extracción con un
disolvente tal como acetato de etilo, tolueno, o similar y, a
continuación, se separa el disolvente.
El producto puede purificarse incluso más
mediante recristalización, cromatografía en columna de gel de
sílice, o procedimiento similar, para proporcionar el derivado del
ácido dihidroxihexanoico de mayor pureza.
\newpage
Etapa
(3)
En esta etapa, el derivado del ácido
dihidroxihexanoico con una configuración (3R,5S) obtenido en la
etapa (2), a saber, el compuesto de la siguiente fórmula general
(V):
se somete a la reacción de
acetalización conocida, por ejemplo, tratamiento con un agente
acetalizante en presencia de un catalizador ácido, para
proporcionar un derivado del ácido halometildioxanilacético con una
configuración (4R,6S) de la siguiente fórmula general
(VI).
Como agente acetalizante que se puede utilizar
en esta etapa (3), se pueden mencionar cetonas, aldehídos,
alcoxialcanos y alcoxialquenos. Como ejemplos específicos de dichas
cetonas, aldehídos, alcoxialcanos y alcoxialquenos, se pueden
mencionar acetona, ciclohexanona, formaldehído, benzaldehído,
dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano,
2-metoxipropeno,
1,1-dimetoxiciclohexano, y similares. Los agentes
acetalizantes preferidos son acetona,
2-metoxipropeno y
2,2-dimetoxipropano.
La cantidad de agente acetalizante que ha de ser
utilizada en la etapa (3) es, preferiblemente, de 1 a 10
equivalentes molares, más preferiblemente de 1 a 5 equivalentes
molares, en relación con el derivado del ácido dihidroxihexanoico.
Para acelerar la reacción, el agente acetalizante puede utilizarse
como el disolvente de reacción.
El catalizador ácido que puede utilizarse en la
etapa (3) es un ácido de Lewis o un ácido de Brønstead. Como el
ácido de Lewis y el ácido de Brønstead mencionados anteriormente, se
pueden incluir ácidos de Lewis tales como tricloruro de aluminio,
trifluoruro de boro, dicloruro de zinc, tetracloruro de estaño,
etc.; ácidos carboxílicos tales como ácido oxálico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido trifluoroacético, etc.; ácidos
sulfónicos tales como ácido metanosulfónico,
p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico,
p-toluenosulfonato de piridinio, etc.; y ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico y ácido bórico. Se prefieren el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido canforsulfónico y el
p-toluenosulfonato de piridinio.
La cantidad de catalizador ácido que ha de ser
utilizado en la etapa (3) es, preferiblemente, de 0,001 a 0,5
equivalente molar, más preferiblemente de 0,005 a 0,1 equivalente
molar, respecto del derivado del ácido dihidroxihexanoico.
La reacción en la etapa (3) puede llevarse a
cabo en ausencia de disolvente pero se pueden utilizar diversos
disolventes orgánicos como disolvente de reacción. Como estos
disolventes orgánicos, es posible mencionar disolventes de series
de hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, etc;
disolventes de series de éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter metil
t-butílico, dimetoxietano, etc.; disolventes de
series de ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo,
etc.; disolventes de series de cetonas tales como acetona, cetona
metil etílica, etc,; disolventes que contienen halógeno tales como
cloruro de metileno, cloroformo,
1,1,1-tricloroetano, etc.; disolventes que contienen
nitrógeno tales como dimetilformamida, acetamida, formamida,
acetonitrilo, etc.; y disolventes polares apróticos tales como
dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, triamida
hexametilfosfórica, etc., entre otros. Estos disolventes orgánicos
pueden utilizarse por separado o en combinación de dos o más
especies. Los disolventes preferidos son tolueno, acetona, cloruro
de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetamida,
formamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y
N-metilpirrolidona.
La temperatura de reacción en la etapa (3) es de
-20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
Una vez que se completa la reacción en la etapa
(3), el producto se puede recuperar a partir de la mezcla de la
reacción mediante el post-tratamiento de rutina. Un
post-tratamiento típico comprende agregar agua a la
mezcla de reacción al completarse la reacción, llevar a cabo una
extracción utilizando el disolvente de extracción común, tal como
acetato de etilo, éter dietílico, cloruro de metileno, tolueno o
hexano, y separar el disolvente de reacción y el disolvente de
extracción del extracto mediante, por ejemplo, destilación por
calentamiento bajo presión reducida para proporcionar el producto
objetivo. Un post-tratamiento alternativo comprende
separar por destilación el disolvente de reacción por calentamiento
bajo presión reducida inmediatamente después de la reacción y,
luego, llevar a cabo el mismo procedimiento que se describió más
arriba. El producto objetivo obtenido de este modo es
sustancialmente puro pero puede purificarse incluso más mediante un
procedimiento convencional, tal como recristalización, destilación
fraccionada o cromatografía.
En el compuesto obtenido de este modo en la
etapa (3), es decir, un derivado del ácido halometildioxanilacético
de la siguiente fórmula general (VI):
en la cual R^{4} y R^{5} pueden
ser, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
incluyéndose metilo, etilo, terc-butilo, hexilo,
fenilo, bencilo y p-metoxibencilo, entre otros.
Entre éstos, se prefiere
metilo.
R^{4} y R^{5} pueden unirse entre sí para
formar un anillo, por ejemplo, R^{4} y R^{5} pueden formar
entre sí un anillo ciclopentano, un anillo ciclohexano, un anillo
cicloheptano o un anillo benzociclopentano para constituir un
espiro-sistema con el anillo
1,3-dioxano.
Etapa
(4)
En esta etapa, se hace reaccionar el compuesto
obtenido en la etapa (3), a saber, un derivado del ácido
halometildioxanilacético con una configuración (4R,6S) de la
siguiente fórmula general (VI):
con un agente aciloxilante para
proporcionar un derivado del ácido aciloximetildioxanilacético con
una configuración (4R,6S) de acuerdo con la invención de la
siguiente fórmula general
(VII):
En la fórmula anterior, R^{3}, por ejemplo,
puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, incluyéndose,
específicamente, hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, terc-butilo,
n-octilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo, y p-nitrobencilo,
entre otros. De estos grupos, el preferido es metilo.
Como el agente aciloxilante para uso en esta
etapa (4), es posible mencionar sales de amonio cuaternario de
ácido carboxílico de la siguiente fórmula general (XI):
En la fórmula anterior, R^{11}, R^{12},
R^{13} y R^{14}, independientemente, representan cada uno un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
incluyéndose metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
terc-butilo, n-octilo, fenilo,
naftilo, p-metoxifenilo y
p-nitrobencilo, entre otros. De éstos, el preferido
es n-butilo.
La cantidad de uso de la sal de amonio
cuaternario de ácido carboxílico es de 1 a 5 equivalentes molares,
preferiblemente de 1 a 3 equivalentes molares, en relación con el
derivado del ácido halometildioxanilacético.
De acuerdo con la invención, como agente
aciloxilante en la etapa (4), por ejemplo, se pueden utilizar,
igualmente, una mezcla de una sal de amonio cuaternario de la
siguiente fórmula general (XII):
y una sal de ácido carboxílico de
la siguiente fórmula general
(XIII):
La reacción de aciloxilación que utiliza la
mezcla descrita anteriormente de una sal de amonio cuaternario y
una sal de ácido carboxílico representa una ruta de síntesis que no
requiere dicha sal de amonio cuaternario de ácido carboxílico
costosa sino que implica, únicamente, el uso de una sal de amonio
cuaternario menos costosa en una cantidad más pequeña y constituye
una tecnología de reacción nueva desarrollada por los autores de la
presente invención.
En la sal de amonio cuaternario mencionada
anteriormente, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} pueden ser,
independientemente, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un
grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a
12 átomos de carbono, incluyéndose metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, terc-butilo,
n-octilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo y p-nitrobencilo,
entre otros. Se prefiere n-butilo.
X^{5} puede ser, por ejemplo, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo aciloxi. Específicamente,
pueden mencionarse cloro, bromo, yodo, hidroxi, acetoxi, butiloxi,
benciloxi, trifluoroacetoxi, etc. y, entre ellos, se prefieren
cloro, bromo, hidroxi y acetoxi. De éstos, se prefieren incluso más
cloro o bromo.
La cantidad de uso de dicha sal de amonio
cuaternario es de 0,05 a 2 equivalentes molares, preferiblemente no
más de una cantidad catalítica o, específicamente, de 0,1 a 0,9
equivalente molar, en relación con el derivado del ácido
halometildioxanilacético.
En la sal de ácido carboxílico mencionada
anteriormente, R^{3} puede ser, por ejemplo, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12
átomos de carbono, incluyéndose hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, terc-butilo,
n-octilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo y p-nitrobencilo,
entre otros. De éstos, el preferido es metilo.
M representa un metal alcalino o un metal
alcalino-térreo, incluyéndose litio, sodio, potasio,
magnesio, calcio y bario, entre otros. Los metales preferidos son
sodio y potasio.
El símbolo n representa un número entero 1 ó 2
dependiendo de la valencia de M.
La cantidad de uso de dicha sal de ácido
carboxílico es de 1 a 15 equivalentes molares, preferiblemente de 1
a 5 equivalentes molares, en relación con el derivado del ácido
halometildioxanilacético.
Las combinaciones preferidas de X^{5} en la
sal de amonio cuaternario con M en la sal de ácido carboxílico son
la combinación de cloro para X^{5} en dicha sal de amonio
cuaternario con sodio para M en dicha sal de ácido carboxílico y la
combinación de bromo para X^{5} en dicha sal de amonio cuaternario
con potasio para M en dicha sal de ácido carboxílico.
Para la reacción de la etapa (4), se pueden
utilizar diversos disolventes orgánicos como disolvente de reacción.
Como dichos disolventes orgánicos, se pueden mencionar disolventes
de series de hidrocarburos tales como benceno, tolueno,
ciclohexano, etc.; disolventes de series de éteres tales como éter
dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter
metil t-butílico, dimetoxietano, etc.; disolventes
de series de ésteres tales como acetato de etilo, acetato de
butilo, etc.; disolventes que contienen halógenos tales como cloruro
de metileno, cloroformo, 1,1,1-tricloroetano, etc.;
disolventes que contienen nitrógeno tales como
N,N-dimetilformamida, acetamida, formamida,
acetonitrilo, etc.; y disolventes polares apróticos tales como
dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, triamida
hexametilfosfórica, etc. Cada uno de estos disolventes orgánicos
puede utilizarse por separado o en una combinación de dos o más
especies. Los disolventes preferidos son los disolventes que
contienen nitrógeno tales como N,N-dimetilformamida,
acetamida, formamida, acetonitrilo, etc.; y los disolventes polares
apróticos tales como dimetilsulfóxido,
N-metilpirrolidona, triamida hexametilfosfórica,
etc., prefiriéndose N,N-dimetilformamida.
La temperatura de reacción en la etapa (4) es de
0ºC a 200ºC, preferiblemente de 50ºC a 150ºC.
Una vez que se completa la reacción en la etapa
(4), el producto se puede recuperar a partir de la mezcla de
reacción mediante el post-tratamiento de rutina. Un
post-tratamiento típico comprende agregar agua a la
mezcla de reacción al completar dicha reacción y llevar a cabo una
extracción utilizando un disolvente de extracción común, tal como
acetato de etilo, éter dietílico, cloruro de metileno, tolueno,
hexano o heptano, y separar el disolvente de reacción y el
disolvente de extracción del extracto resultante mediante, por
ejemplo, destilación por calentamiento bajo presión reducida para
proporcionar el producto objetivo. Un método alternativo comprende
separar por destilación el disolvente de reacción mediante
calentamiento bajo presión reducida inmediatamente después de
completarse la reacción y, luego, llevar a cabo el mismo
procedimiento que se describe más arriba. El producto objetivo
obtenido de este modo es sustancialmente puro pero puede purificarse
incluso más mediante un procedimiento convencional tal como
recristalización, destilación fraccionada o cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(5)
En esta etapa, el compuesto obtenido en la etapa
(4), a saber, un derivado del ácido aciloximetildioxanilacético con
una configuración (4R,6S) de la siguiente fórmula general (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
se somete a solvolisis en presencia
de una base según un método conocido, por ejemplo, para proporcionar
el correspondiente derivado del ácido hidroximetildioxanilacético
con una configuración (4R,6S) de la siguiente fórmula general
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
Como la base que puede utilizarse para esta
solvolisis en la etapa (5), es posible mencionar tanto bases
orgánicas como inorgánicas, tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de
bario, hidróxido de magnesio, acetato de sodio, acetato de potasio,
amoníaco, trietilamina, piridina, piperidina,
N,N-dimetilaminopiridina y similares. La base
preferida es carbonato de potasio.
La cantidad de uso de la base en esta reacción
es de 0,001 a 5 equivalentes, preferiblemente de 0,01 a 1,0
equivalente, en relación con el derivado del ácido
aciloximetildioxanilacético.
La reacción de solvolisis en la etapa (5) se
lleva a cabo en agua o en un disolvente orgánico prótico, o en una
mezcla de o agua o disolvente orgánico prótico con un disolvente
orgánico aprótico. Como el disolvente orgánico prótico mencionado
anteriormente, se pueden mencionar disolventes de series de
alcoholes tales como metanol, etanol, butanol, alcohol
isopropílico, etilenglicol, metoxietanol, etc. y disolventes de
series de aminas tales como dietilamina, pirrolidina, piperidina y
similares. Como el disolvente orgánico aprótico mencionado más
arriba, pueden mencionarse disolventes de series de hidrocarburos
tales como benceno, tolueno, ciclohexano, etc.; disolventes de
series de éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, éter metil t-butílico,
dimetoxietano, etc.; disolventes de series de ésteres tales como
acetato de etilo, acetato de butilo, etc.; disolventes de series de
cetonas tales como acetona, cetona metil etílica, etc.; disolventes
que contienen halógenos tales como cloruro de metileno, cloroformo,
1,1,1-tricloroetano, etc.; disolventes que
contienen nitrógeno tales como dimetilformamida, acetonitrilo, etc.;
y disolventes polares apróticos tales como dimetilsulfóxido,
N-metilpirrolidona, triamida hexametilfosfórica y
similares.
El disolvente de reacción preferido incluye
agua, metanol y etanol.
La temperatura de reacción en la etapa (5) es de
-20ºC a 100ºC, preferiblemente de -10ºC a 50ºC.
Una vez que se ha completado la reacción, se
puede recuperar el producto de la reacción a partir de la mezcla de
reacción mediante el método de post-tratamiento de
rutina. Un método de post-tratamiento típico
comprende agregar agua a la mezcla de reacción al final de la
reacción, extraer el producto de la reacción dentro del disolvente
común tal como acetato de etilo, éter dietílico, cloruro de
metileno, tolueno o hexano y separar el disolvente de reacción y el
disolvente de extracción por calentamiento bajo presión reducida
para, de este modo, aislar el compuesto objetivo. Un método
alternativo comprende separar el disolvente de reacción, por
ejemplo, mediante calentamiento bajo presión reducida,
inmediatamente después de completarse la reacción y, luego, llevar
a cabo el procedimiento mencionado más arriba.
El compuesto objetivo obtenido de este modo es
sustancialmente puro pero puede purificarse incluso más mediante un
procedimiento de rutina tal como recristalización, destilación
fraccionada o cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente
invención con mayor detalle, si bien no se pretende con ellos
definir el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En atmósfera de argón, se agregaron, gota a
gota, 3,34 g (33 mmol) de diisopropilamina a 16,7 g (30 mmol) de
cloruro de n-butilmagnesio en
tolueno/tetrahidrofurano (relación peso = 1:2,5) (1,8 mol/kg) a 40ºC
con agitación constante para preparar una solución de
diisopropilamida de cloruro de magnesio.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Por separado, se disolvieron 1,0 g (6,0 mmol) de
(3S)-4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo (Publicación de Patente Japonesa Nº 1723728) y 1,74 g (15
mmol) de acetato de terc-butilo en 5,0 mL de
dimetoxietano y la solución se agitó en atmósfera de argón de 0ºC a
5ºC. A esta solución se agregó, gota a gota durante 3 horas, la
solución de diisopropilamida de cloruro de magnesio mencionada
anteriormente, y la mezcla se volvió a agitar a 20ºC durante 16
horas.
Utilizando un recipiente separado, se mezclaron,
con agitación, 7,88 g de ácido clorhídrico concentrado, 20 g de
agua y 20 mL de acetato de etilo y la mezcla de reacción mencionada
anteriormente se vertió en este recipiente. Después de dejarla
reposar, se separó la capa orgánica, se lavó con solución de cloruro
de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se separó por destilación mediante
calentamiento bajo presión reducida.
El residuo se purificó con cromatografía en
columna de gel de sílice (Merck, Kieselgel 60, hexano:acetato de
etilo = 80:20) para proporcionar 1,14 g de
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (aceite incoloro) con un rendimiento
de 80%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 1,48 (9H, s), 2,84 (1H, dd), 2,91 (1H, dd), 3,05 (1H, bs),
3,41 (2H, s), 3,55-3,64 (2H, m),
4,28-4,36 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
En 5,0 mL de tetrahidrofurano se disolvieron 1,0
g (6,0 mmol) de
(3S)-4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo y 2,78 g (24 mmol) de acetato de
terc-butilo y, a continuación, la mezcla se agitó en
atmósfera de argón a una temperatura de 0ºC a 5ºC. A esta solución
se le agregó, gota a gota durante 20 minutos, una solución de
tetrahidrofurano que contenía 24 mmol de diisopropilamida de litio,
y la mezcla se continuó agitando a una temperatura de 5ºC a 20ºC
durante 16 horas.
En un recipiente separado, se mezclaron con
agitación 6,31 g de ácido clorhídrico concentrado, 20 g de agua y
20 mL de acetato de etilo, y la mezcla de reacción mencionada
anteriormente se vertió en esta mezcla. Después de dejarla reposar,
se separó la capa orgánica, se lavó con cloruro de sodio
saturado/agua y se deshidrató sobre sulfato de magnesio anhidro y,
a continuación, el disolvente se separó por destilación mediante
calentamiento bajo presión reducida.
El residuo se purificó con cromatografía en
columna de gel de sílice (Merck, Kieselgel 60, hexano:acetato de
etilo = 80:20) para proporcionar 86 mg (aceite incoloro) de
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo con un rendimiento de 6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En 10,0 mL de tetrahidrofurano se disolvieron
3,0 g (18,0 mmol) de
(3S)-4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo, 5,22 g (45 mmol) de acetato de
terc-butilo, y 6,86 g (72 mmol) de cloruro de
magnesio, y la solución se agitó en atmósfera de argón a una
temperatura de 0ºC a 5ºC. A esta solución se le agregó, gota a gota
durante una hora, una solución de tetrahidrofurano que contenía 90
mmol de diisopropilamida de litio, y la mezcla se volvió a agitar a
25ºC durante tres horas.
En un recipiente separado, se mezclaron con
agitación 21,7 g de ácido clorhídrico concentrado, 30 g de agua y
30 mL de acetato de etilo y la mezcla de reacción mencionada
anteriormente se vertió en esta mezcla. Después de dejarla reposar,
se separó la capa orgánica y se lavó con agua dos veces, y, a
continuación, el disolvente se separó por destilación mediante
calentamiento bajo presión reducida para proporcionar 5,62 g de un
aceite color rojo que contenía
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo.
Este aceite se analizó mediante cromatografía de
líquidos de alta resolución (columna:
Nakalai-Tesque, Cosmoseal 5CN-R
(4,6 mm x 250 mm), eluyente:agua/acetonitrilo = 9/1, caudal: 1,0
mL/min., detección a 210 nm, temperatura de columna 40ºC). El
rendimiento de reacción hallado de este modo fue 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En atmósfera de argón, se agregó gota a gota una
solución compuesta de 26,71 g (264 mmol) de diisopropilamina y 18,8
g de tetrahidrofurano a 150 mL (240 mmol) de una solución de
n-butil-litio (1,6 mol/L) en hexano
para preparar una solución de diisopropilamida de litio.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En 20 mL de tetrahidrofurano se disolvieron 12,5
g (75 mmol) de
(3S)-4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo y 17,4 g (150 mmol) de acetato de
terc-butilo, y la solución resultante se agitó en
atmósfera de argón a una temperatura de 0ºC a 5ºC. A esta solución
se agregaron, gota a gota durante 30 minutos, 42,9 g (75 mmol) de
una solución de cloruro de terc-butilmagnesio en
tolueno/tetrahidrofurano (1:2,5 en peso) (1,8 mol/kg), y la mezcla
entera se volvió a agitar a 5ºC durante 30 minutos. A continuación,
se agregó, gota a gota durante 3 horas, la solución de
diisopropilamina de litio preparada según se explicó anteriormente,
y la mezcla resultante se volvió a agitar a 5ºC durante 16
horas.
horas.
En un recipiente separado, se mezclaron con
agitación 60,38 g de ácido clorhídrico concentrado, 31,3 g de agua
y 50 mL de acetato de etilo, y la mezcla de reacción mencionada
anteriormente se vertió en esta mezcla. Después de dejarla reposar,
se separó la capa orgánica y se lavó dos veces con agua, y el
disolvente se separó por destilación mediante calentamiento bajo
presión reducida para proporcionar 22,0 g de un aceite color rojo
que contenía
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo.
Según el análisis realizado con el método
descrito en el Ejemplo 2, el rendimiento de reacción fue 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se cargaron, respectivamente, matraces de
Sakaguchi de 500 mL de capacidad con 50 mL del medio A mencionado
y, después de ser esterilizados, se inocularon con las cepas
microbianas que se indican en la Tabla 1, respectivamente. A
continuación, se llevó a cabo un cultivo agitado aerobio a 30ºC
durante 2 días. De cada uno de los caldos de cultivo, se recogieron
las células mediante centrifugación y se colocaron en suspensión en
25 mL de tampón fosfato 50 mM (pH 6,5) con 1% de
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (sintetizado mediante el proceso
descrito en el Ejemplo 1) y 2% de glucosa. La suspensión se colocó
en un matraz de Sakaguchi de 500 mL y se llevó a cabo una reacción
sacudiendo dicha suspensión a 30ºC durante 20 horas. Una vez que se
completó la reacción, se extrajo dos veces la mezcla de reacción con
un volumen de acetato de etilo por vez y se analizó la fase de
acetato de etilo mediante cromatografía de líquidos de alta
resolución (columna: Nakalai-Tesque, Cosmocil
5CN-R (4,6 mm x 250 mm), eluyente: 1 mM ácido
fosfórico/H_{2}O:acetonitrilo = 5:1, caudal: 0,7 mL/min.,
detección a 210 nm, temperatura de columna: 30ºC) en cuanto a
velocidad de reacción y relación diastereomérica del producto
(3R,5S)-6-cloro-3,5-dihidroxihexanoato
de terc-butilo. Los resultados se muestran en la
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
5
Se inoculó una unidad fermentadora de jarra
pequeña de 5 L que contenía 3 L de medio A con Candida
magnoliae IFO0705 y se incubó a 30ºC con 0,5 vvm de aireación y
agitación a 500 rpm durante 24 horas. Una vez que se completó el
cultivo, se agregaron 30 g de
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (sintetizado mediante el proceso
descrito en el Ejemplo 1) y 60 g de glucosa, y la reacción se llevó
a cabo, manteniéndose el pH a 6,5 con hidróxido de sodio, durante
18 horas. Después de completarse la reacción, las células fueron
separadas por centrifugación y el sobrenadante se extrajo dos veces
utilizando 1,5 L de acetato de etilo por vez. La fase orgánica fue
separada y deshidratada sobre sulfato de sodio anhidro y el
disolvente se separó por destilación mediante calentamiento bajo
presión reducida para recuperar 24 g de
(3R,5S)-6-cloro-3,5-dihidroxihexanoato
de terc-butilo como sólido. Según el análisis
realizado con el método descrito en el Ejemplo 4, la relación
diastereomérica de este producto fue (3R,5S)/(3S,5S)=100/0.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 1,47 (9H, s), 1,62-1,78 (2H, m), 2,43 (2H,
d, J=6,4 Hz), 3,51-3,58 (2H, m), 3,75 (1H, bs),
3,84(1H, bs), 4,07-4,13 (1H, m),
4,23-4,28 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
En 4,0 mL de acetona se disolvieron 1,08 g (4,52
mmol) de
(3R,5S)-6-cloro-3,5-dihidroxihexanoato
de terc-butilo (sintetizado mediante el proceso
descrito en el Ejemplo 5), y, a continuación, se agregaron 0,83 mL
(6,8 mmol) de 2,2-dimetoxipropano y 8,6 mg (0,045
mmol) de ácido p-toluenosulfónico en el orden
mencionado. La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante
4,5 horas, al cabo de las cuales el disolvente de reacción y el
exceso de 2,2-di-metoxipropano se
separaron por destilación mediante calentamiento bajo presión
reducida. El residuo se diluyó con 10 mL de hidrogenocarbonato de
sodio saturado/H_{2}O y se extrajo tres veces con
n-hexano.
El extracto orgánico se lavó con solución de
cloruro de sodio acuosa saturada y se deshidrató sobre sulfato de
sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación mediante
calentamiento bajo presión reducida para proporcionar 1,25 g
(aceite incoloro) de
2-[(4R,6S)-6-clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo con un rendimiento de 99%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 1,25 (1H, dd), 1,39 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,47 (3H, s),
1,77 (1H, dt), 2,33 (1H, dd), 2,46 (1H, dd), 2,40 (1H, dd), 2,51
(1H, dd), 4,03-4,10 (1H, m),
4,25-4,30 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
En 10 mL de N,N-dimetilformamida
se suspendieron 1,00 g (3,60 mmol) de
2-[(4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo (sintetizado mediante el proceso
descrito en el Ejemplo 6), 1,16 g (3,60 mmol) de bromuro de
tetra-n-butilamonio y 1,76 g (18,0
mmol) de acetato de potasio, y la suspensión se agitó a 100ºC
durante 20 horas. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de agua y se extrajo 3
veces utilizando n-hexano.
El extracto orgánico se lavó con solución de
cloruro de sodio acuosa saturada y se deshidrató sobre sulfato de
sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación mediante
calentamiento bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Merck, Kieselgel
60, hexano:acetato de etilo = 80:20) para proporcionar 0,88 g de
2-{(4R,6S)-2,2-dimetil-6-[(metilcarboniloxi)metil]-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo (sólido blanco) con un rendimiento
de 81%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 1,27 (1H, dd, J=23,9, 11,7 Hz), 1,39 (3H, s), 1,45 (9H,
s), 1,47 (3H, s), 1,57 (1H, dm, J=10,3 Hz), 2,08 (3H, s), 2,32 (1H,
dd, J=15,1, 5,9 Hz), 2,45 (1H, dd, J=15,1, 6,8 Hz),
3,97-4,16 (3H, m), 4,25-4,33 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
En 10 mL de N,N-dimetilformamida
se colocaron en suspensión 1,00 g (3,60 mmol) de
2-[(4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo [sintetizado mediante el proceso
descrito en el Ejemplo 6], 0,5 g (1,80 mmol) de cloruro de
tetra-n-butilamonio y 0,89 g (10,8
mmol) de acetato de sodio, y la suspensión se agitó a 100ºC durante
20 horas. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de agua y se extrajo 3 veces
con n-hexano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El extracto orgánico se lavó con solución de
cloruro de sodio acuosa saturada y se deshidrató sobre sulfato de
sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación mediante
calentamiento bajo presión reducida. Al residuo se le agregó
nuevamente 8,0 mL de n-hexano, y la mezcla se
calentó a 50ºC para alcanzar disolución, y, a continuación, se
enfrió a -20ºC. Los cristales que se separaron se recuperaron
mediante filtración, se lavaron con n-hexano frío y
se secaron mediante calentamiento bajo presión reducida para
proporcionar 0,76 g de
2-{(4R,6S)-2,2-dimetil-6-[(metilcarboniloxi)metil]-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo (agujas blancas) con un rendimiento
de 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
En 100 mL de metanol se disolvieron 10 g (33,1
mmol) de
2-{(4R,6S)-2,2-dimetil-6-[(metilcarboniloxi)metil]-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo [sintetizado mediante el proceso
descrito en el Ejemplo 8], y se agregó 0,46 g (3,3 mmol) de
carbonato de potasio enfriándose con hielo y agitándose. La mezcla
se agitó nuevamente enfriándose con hielo durante 4 horas. De esta
mezcla de reacción, se separó el disolvente por destilación mediante
calentamiento bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con 50
mL de agua y se neutralizó con 0,1 ácido
N-clorhídrico. Esta solución se extrajo con acetato
de etilo y la capa orgánica resultante se lavó con agua y se
deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, se
separó el disolvente por destilación mediante calentamiento bajo
presión reducida. El residuo aceitoso se descomprimió a 1 Torr o
menos con una bomba de vacío para separar el disolvente casi por
completo. Como resultado, se obtuvieron 8,6 g de
2-[(4R,6S)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo (aceite incoloro) con un rendimiento
de 100%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 1,29-1,52 (2H, m), 1,39 (3H, s), 1,45 (9H,
s), 1,47 (3H, s), 2,05 (1H, bs), 2,33 (1H, dd, J=15,1, 5,9 Hz),
2,44 (1H, dd, J=15,1, 6,8 Hz), 3,47-3,53 (1H, m),
3,58-3,64 (1H, m), 3,99-4,04 (1H,
m), 4,27-4,33 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se cargaron tubos de ensayo grandes con 7 mL del
medio B mencionado y, después de ser esterilizados, se inocularon
con las bacterias que se indican en la Tabla 2, respectivamente. A
continuación, se llevó a cabo un cultivo agitado aerobio a 30ºC
durante un día. Del caldo de cultivo resultante, se recogieron las
células por centrifugación y se colocaron en suspensión en 0,5 mL
de tampón fosfato 50 mM (pH 6,5) con 0,5% de
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo y 1,5% de glucosa. La suspensión se
colocó en un tubo de ensayo de 10 mL con tapón y la reacción se
realizó sacudiendo la suspensión mencionada a 30ºC durante 20 horas.
Después de completarse la reacción, se extrajo la mezcla de la
reacción con 0,5 mL de acetato de etilo y se analizó la fase de
acetato de etilo mediante cromatografía de líquidos de alta
resolución (columna: Nakalai-Tesque, Cosmocil
5CN-R (4,6 mm x 250 mm), eluyente: 1 mM ácido
fosfórico/H_{2}O:acetonitrilo = 5:1, caudal: 0,7 mL/min.,
detección a 210 nm, temperatura de columna: 30ºC) en cuanto a
velocidad de reacción y a la relación diastereomérica del producto
(3R,5S)-6-cloro-3,5-dihidroxihexanoato
de terc-butilo. Los resultados se exhiben en la
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
11
En atmósfera de argón, se agregó, gota a gota,
una solución compuesta de 2,67 g (26,4 mmol) de diisopropilamina y
5 ml de tetrahidrofurano a 15 mL (240 mmol) de una solución de
n-butil-litio (1,5 mol/L) en hexano
a 5ºC con agitación constante para preparar una solución de
diisopropilamida de litio.
Por separado, se lavaron 240 mg (6 equivalentes
mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) con hexano y, a
continuación, se agregaron 6 ml de tetrahidrofurano. Luego, a una
temperatura de 5ºC, se agregaron 1,71 g (18,0 mmol) de cloruro de
magnesio, 1,74 g (15,0 mmol) de acetato de
terc-butilo y 1,0 g (6 mmol) de
(3S)-4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla se
agregó, gota a gota durante 10 minutos, la solución de
diisopropilamida de litio preparada según se describe anteriormente
a la misma temperatura, y la mezcla de reacción se volvió a agitar
a una temperatura elevada de 25ºC durante 3 horas.
La mezcla de reacción mencionada más arriba se
vertió en una mezcla de 6,47 g de ácido sulfúrico concentrado y 10
ml de agua. Después de separarse la capa acuosa, se lavó la capa
orgánica con 10 ml de agua y el disolvente se separó por
destilación mediante calentamiento bajo presión reducida para
proporcionar 1,78 g de aceite. Según el análisis de este producto
mediante el método descrito en el Ejemplo 2, el rendimiento fue
64%.
Ejemplo Comparativo
2
Omitiéndose la adición de cloruro de magnesio,
se repitió, de otra manera, el procedimiento del Ejemplo 11. Según
el análisis realizado a través del método descrito en el Ejemplo 2,
el rendimiento fue 3%.
De acuerdo con la presente invención, descrita
en lo precedente, se puede producir un derivado del ácido
2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il)acético
ópticamente activo que sirve como intermediario de fármacos, en
particular como intermediario de un inhibidor de
HMG-CoA reductasa, a partir de un material inicial
económico y fácil de conseguir sin que sea necesario ningún equipo
especial tal como un equipo para reacciones a baja temperatura.
Claims (8)
1. Un proceso para producir un compuesto de la
siguiente fórmula general (VII):
en la cual R^{1}, R^{4} y
R^{5} son como se definen a continuación, R^{3} representa
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12
átomos de
carbono
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
la siguiente fórmula (VI):
en la cual R^{1} representa
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12
átomos de carbono, X^{1} representa un átomo de halógeno, R^{4}
y R^{5} representan cada uno independientemente hidrógeno, un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
y R^{4} y R^{5} pueden estar unidos entre sí para formar un
anillo.
Con una mezcla de sal de amonio cuaternario,
como agente aciloxilante, de la siguiente fórmula general (XII):
en la cual R^{15}, R^{16},
R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente un grupo
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
y X^{5} representa cloro bromo, y una sal de ácido carboxílico de
la siguiente fórmula general
(XIII):
en la cual R^{3} representa
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12
átomos de carbono, M representa sodio o potasio y n representa un
número entero 1, donde si X^{5} es cloro, M es sodio, o si X^{5}
es bromo, M es potasio, y donde la sal de amonio cuaternario se
utiliza en una cantidad de 0,05 a 2 equivalentes molares en relación
con el compuesto de la fórmula general
(VI):
2. El proceso según la reivindicación 1, en el
cual en la sal de amonio cuaternario R^{15}, R^{16}, R^{17} y
R^{18} son grupos butilo.
3. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en el cual la sal de amonio cuaternario se
utiliza catalíticamente en una cantidad no superior a la cantidad
estequiométrica.
4. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que se utiliza
N,N-dimetilformamida como el disolvente para la
reacción de aciloxilación.
5. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es un grupo
terc-butilo.
6. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es un grupo metilo.
7. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} y R^{5} son grupos
metilo.
8. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que X^{1} es cloro.
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