ES2628902T3 - Píldora de triple capa de liberación sostenida administrada por vía oral que contiene tamsulosina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma - Google Patents
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Abstract
Un comprimido de triple capa de liberación sostenida oral que comprende: (1) una capa intermedia de liberación rápida que contiene tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un excipiente soluble en agua seleccionado entre el grupo que consiste en manitol y polietilenglicol; y (2) capas superior e inferior, que cada una contiene poli(óxido de etileno), en el que el poli(óxido de etileno) es un polímero hinchable, en el que las capas superior e inferior se hinchan y rodean los lados expuestos de la capa intermedia de liberación rápida hasta estar en contacto con un medio soluble en agua para controlar la liberación de la sustancia activa.
Description
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DESCRIPCION
PMdora de triple capa de liberacion sostenida administrada por v^a oral que contiene tamsulosina o sal farmaceuticamente aceptable de la misma
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un comprimido de triple capa de liberacion sostenida para administracion oral que incluye tamsulosina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (en lo sucesivo en el presente documento se denomina colectivamente como tamsulosina), Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a una formulacion que se separa estructuralmente e incluye una capa intermedia que contiene excipientes solubles en agua para absorber una gran cantidad de agua de manera rapida y continua en comparacion con las formulaciones de matriz compuestas de solo polfmeros hinchables, permitiendo la liberacion del farmaco incluso en el tracto digestivo inferior que incluye el colon.
Antecedentes de la tecnica
La patente coreana con el n.° de registro 10-0355130 divulga una preparacion de hidrogel de liberacion sostenida producida mezclando un excipiente hidrofflico con un comprimido de matriz a base de POE como polfmero hinchable.
La patente coreana con el n.° de publicacion 10-2005-0107298 divulga un proceso para producir una composicion medicinal pulverizando una suspension de PEG sobre un polvo de PEO usando un recubridor de lecho fluidizado para preparar un comprimido, seguido por el moldeo compresor.
La patente coreana con el n.° de registro 10-0507400 proporciona un metodo para evitar las propiedades de liberacion de composiciones medicinales a pesar del almacenamiento sometido a irradiacion con luz mezclando o recubriendo un comprimido de matriz compuesto de PEO con oxido de hierro.
La patente coreana con el n.° de registro 10-0582350 divulga una composicion de clorhidrato de tamsulosina altamente estable para administracion oral que incluye clorhidrato de tamsulosina, poli(acetato de vinilo) y hidroxipropil metilcelulosa soluble en agua, y una formulacion de granulo de liberacion controlada de la misma.
El documento US 2010/0040681 divulga un comprimido de clorhidrato de tamsulosina de liberacion sostenida de tres capas (tabla 3, figura 1, figura 4). La capa intermedia contiene tamsulosina, povidona, copovidona, dextrato y lactosa. Las capas externas contienen PEO y estereato de magnesio.
Divulgacion
Problema tecnico
Las formulaciones novedosas debenan cumplir las directrices adoptadas por la Conferencia Internacional sobre Armonizacion de requisitos tecnicos para el registro de productos farmaceuticos para uso humano (ICH) para su comercializacion. Las directrices se desarrollaron con el fin de estandarizar las normativas relacionadas para la aprobacion de productos farmaceuticos en diferentes areas. Segun la descripcion de ICH Q3B (R2), en el caso de un nuevo farmaco cuya dosificacion maxima diaria es 1 mg, los productos de degradacion individuales que tienen estructuras no determinadas debenan ser menos del 0,1 % o menos y los productos de degradacion individuales que tienen estructuras determinadas debenan ser menos del 1,0 %. Estas directrices son las mismas en todo el mundo. Los nuevos farmacos no pueden comercializarse hasta que los productos de degradacion cumplan con las directrices comunes. La Provision para Especificaciones y Procedimientos de Ensayo de Farmacos (La Agencia de Alimentos y Farmacos de Corea con el n.° de notificacion 2007-47, revisada el 2 de julio de 2007) adopta las directrices para la determinacion del contenido de los farmacos.
Segun las especificaciones de contenido, las sustancias de farmaco debenan ajustarse a mas del 99,0 %, las preparaciones de un solo principio activo debenan ajustarse al 95,0-105,0 %, y las preparaciones de principios activos combinados debenan ajustarse al 90,0-110,0%. Sin embargo, se estableceran de forma diferente si se dan especificaciones permitidas del pafs de fabricacion o del pafs de origen o se establece un razonamiento adecuado como valor de especificacion necesario para garantizar la estabilidad y la eficacia en funcion del procedimiento de produccion, error cuantitativo, estabilidad, etc. En el caso en el que los datos de razonamiento son datos de ensayo, las especificaciones de contenido pueden ajustarse para materiales de ensayo de al menos 3 lotes teniendo en consideracion los valores estadfsticos reales obtenidos sometiendo a ensayo cada lote en 3 veces o mas. Puesto que la presente invencion pretende proporcionar una formulacion de liberacion sostenida que contiene tamsulosina como unico principio activo, el contenido de tamsulosina por comprimido debena estar en el intervalo del 95,0 % al 105,0 %, los productos de degradacion individuales que tienen estructuras no determinadas debenan ser del 0,1 % o menos, y los productos de degradacion individuales que tienen estructuras determinadas debenan ser menos del 1,0 %. Dentro de estos intervalos, puede prepararse la formulacion para su comercializacion. En estas circunstancias, los presentes inventores han descubierto que cuando una composicion esta compuesta de tamsulosina, no se observa ningun
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producto de degradacion del farmaco ni ninguna reduccion en el contenido del farmaco, que son ventajosos en terminos de la estabilidad de la formulacion. Basandose en este descubrimiento, los presentes inventores llegaron a la presente invencion.
Los inventores de la presente invencion habfan realizado una investigacion exhaustiva sobre formulaciones de liberacion sostenida usando polfmeros hinchables y, como resultado, descubrieron que una formulacion debena contener la cantidad mas grande posible de agua durante la estancia en el tracto digestivo superior tal como el intestino delgado con el fin de liberar un farmaco incluso en el colon en el que esta presente una pequena cantidad de agua. Los presentes inventores tambien han descubierto que cuando un comprimido esta disenado para tener una estructura de triple capa en la que las capas superior e inferior contienen bases de liberacion sostenida y una capa intermedia contiene una sustancia hidrofflica o excipientes no hinchables, tiene mayor captacion de agua que un comprimido de matriz preparado a partir de una mezcla simple de un polfmero hinchable y un excipiente hidrofflico.
Sin embargo, el poli(oxido de etileno) como polfmero de liberacion sostenida usado en la presente invencion se somete a una reduccion del peso molecular dependiendo de con que otros excipientes esta compuesto el polfmero. La autooxidacion del polfmero promueve una reduccion del peso molecular y, como resultado, el polfmero perdera gradualmente su papel como base de liberacion sostenida. En particular, el poli(oxido de etileno) es incompatible con un oxidante fuerte (Manual de excipientes farmaceuticos, 4a ed.). En CRS3 2008, DOW informo que cuando la lactosa o el manitol esta compuesto de poli(oxido de etileno) para preparar un comprimido, el comportamiento de la disolucion de un farmaco se cambia despues de la vida util del comprimido. Es decir, el excipiente es incompatible con el poli(oxido de etileno). Este informe tambien describe que la influencia de la reduccion de azucar tal como lactosa o manitol en la reduccion de peso molecular de poli(oxido de etileno) es porque la autooxidacion promovida por el aire causa la degradacion del polfmero en monomeros. Como consecuencia, la viscosidad del poli(oxido de etileno) degradado se reduce en un medio, y, por lo tanto, el polfmero pierde su papel como base de liberacion sostenida para el comprimido de liberacion sostenida almacenado en condiciones de almacenamiento para estabilidad, causando un aumento de la disolucion del farmaco. Sin embargo, el comprimido de liberacion sostenida de tamsulosina de la presente invencion esta dividido en tres capas. En particular, puesto que el poli(oxido de etileno) incompatible con manitol esta compuesto en una capa de liberacion rapida que contiene el farmaco, la degradacion del polfmero de liberacion sostenida en monomeros puede minimizarse a traves de la separacion de entrecapa de poli(oxido de etileno) a partir de manitol, conduciendo a la formacion de unos cuantos productos de degradacion mientras se asegura la estabilidad del farmaco en terminos de comportamiento de la disolucion. Ademas, los presentes inventores han descubierto que la estabilidad del comprimido de liberacion sostenida de tamsulosina puede variar ampliamente dependiendo de las propiedades fisicoqmmicas de excipientes compuestos en el comprimido, y el uso de manitol o polietilenglicol conduce a una interaccion insignificante entre la tamsulosina como farmaco y el poli(oxido de etileno) como base de liberacion sostenida, no causa problemas durante la preparacion, induce una perdida insignificante de la eficacia de tamsulosina segun las condiciones de almacenamiento, y da como resultado la formacion de productos de degradacion a un nivel que cumple con las grnas adoptadas por la ICH. La presente invencion se ha logrado basandose en este descubrimiento.
Solucion tecnica
La presente invencion proporciona un comprimido de triple capa de liberacion sostenida de tamsulosina para administracion oral, tal como se define en las reivindicaciones.
La estabilidad del comprimido de triple capa de liberacion sostenida de tamsulosina puede variar dependiendo de que capa contiene tamsulosina en vista de las caractensticas estructurales del comprimido que incluye tres capas acopladas entre sf, a diferencia de los comprimidos de matriz. Puesto que un principio activo se distribuye uniformemente en un comprimido de matriz, la compatibilidad del principio activo con todos los excipientes combinados en el comprimido necesita confirmarse. En el caso de un comprimido de triple capa, sin embargo, debena asegurarse preferencialmente la compatibilidad de un principio activo con todos los excipientes que van a combinarse en una capa que contiene el principio activo. Otro requisito es que debe minimizarse la influencia de los excipientes combinados con el principio activo en el poli(oxido de etileno) como base de liberacion sostenida. La pobre compatibilidad entre la tamsulosina y los excipientes causa una reduccion del contenido del principio activo y un aumento de la cantidad de productos de degradacion con el paso del tiempo aunque hay diferencia dependiendo de las condiciones de almacenamiento. Los presentes inventores han realizado esfuerzos con el fin de solucionar los problemas anteriores y, como resultado, descubrieron que cuando se usan D-manitol, polietilenglicol y electrolitos solos o como mezcla con otros excipientes hidrofflicos en una capa intermedia que contiene farmaco de un comprimido de triple capa de liberacion sostenida de tamsulosina, no se causa cambio alguno en la compatibilidad con los excipientes.
Por lo tanto, la presente invencion esta caracterizada por que la compatibilidad entre excipientes y tamsulosina en la capa intermedia se asegura para controlar la liberacion del principio activo de manera continua sin la separacion de la entrecapa del comprimido de triple capa y sin la perdida de actividad del principio activo.
El comprimido de triple capa de liberacion sostenida de tamsulosina de la presente invencion se describira ahora con mas detalle.
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Efectos ventajosos
El comprimido de triple capa de liberacion sostenida de tamsulosina para administracion oral segun la presente invencion esta disenado de manera que la tamsulosina puede absorberse facilmente incluso en el trato gastrointestinal humano en el que esta presente una pequena cantidad de agua. Los excipientes combinados en la capa intermedia que contienen tamsulosina causan menos aumento de la cantidad de productos de degradacion y menos reduccion del contenido de tamsulosina, dando como resultado una mejora notable de la estabilidad del comprimido de triple capa. Ademas, la liberacion de tamsulosina se controla eficazmente independientemente de las condiciones de almacenamiento, de manera que la concentracion en sangre eficaz de tamsulosina pueda mantenerse constante ventajosamente durante un penodo de tiempo largo.
Descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra las captaciones de agua de comprimidos preparados en el Ejemplo 2 y Ejemplo comparativo 1. Mejor modo
El comprimido de triple capa de la presente invencion incluye una capa intermedia de liberacion rapida. La capa intermedia esta presente en una cantidad del 5 al 60 % en peso, preferentemente del 10 al 40 % en peso, basandose en el peso total del comprimido.
La cantidad de tamsulosina en la capa intermedia de liberacion rapida puede ser del 0,1 al 60 % en peso, basandose en el peso total del comprimido.
La composicion de la capa intermedia de liberacion rapida usa uno o mas excipientes solubles en agua farmaceuticamente aceptables seleccionados entre manitol y polietilenglicol.
Cada una de las capas superior e inferior contiene un polfmero hinchable. Las capas superior e inferior estan presentes en una cantidad del 40 al 95 % en peso, preferentemente del 60 al 90 % en peso, basandose en la cantidad total del comprimido. La composicion y la cantidad de la capa superior pueden ser las mismas que las de la capa inferior. Como alternativa, las capas superior e inferior pueden disenarse para tener composiciones y cantidades diferentes.
El polfmero hinchable es poli(oxido de etileno).
El polfmero es preferentemente poli(oxido de etileno) que tiene una viscosidad de 400 cps o mas (solucion acuosa al 2 %).
La tamsulosina puede anadirse opcionalmente a las capas superior e inferior asf como a la capa intermedia de liberacion rapida con el fin de asegurar diversos perfiles de liberacion.
Cada una de las capas superior e inferior puede incluir ademas al menos un aditivo. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen: excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, dextrato, manitol, sorbitol, xilitol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, hidrogenofosfato de calcio, acido cttrico, y celulosa microcristalina; aglutinantes, tales como copovidona, polivinilpirrolidona, e hidroxipropilcelulosa; y lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico, estearil fumarato de sodio, y acido silfcico anhidro ligero.
La capa intermedia incluye tamsulosina y esta compuesta esencialmente de excipientes hidrofflicos. La capa intermedia sirve para permitir que el comprimido tenga un comportamiento de disolucion constante independientemente de la solubilidad de otros ingredientes principales. El uso de los excipientes en la capa intermedia contribuye a una mayor captacion de agua del comprimido que los comprimidos de matriz de liberacion sostenida simples.
Por otra parte, la presente invencion proporciona un metodo para preparar el comprimido de triple capa de liberacion sostenida de tamsulosina para administracion oral. El metodo incluye: mezclar una sustancia farmacologicamente activa con aditivos farmaceuticamente permitidos y granular opcionalmente la mezcla para producir materiales de comprimidos, que van a distribuirse en la capa intermedia de liberacion rapida; mezclar un polfmero hinchable, un aditivo farmaceuticamente permitido y una sustancia farmacologicamente activa, y granular opcionalmente la mezcla para producir los materiales de comprimidos, que van a distribuirse en las capas superior e inferior; y comprimir secuencialmente las mezclas.
Los materiales de comprimidos pueden producirse mediante metodos generales. Espedficamente, el comprimido de triple capa de liberacion sostenida para administracion oral se prepara mezclando los ingredientes constituyentes de las respectivas capas usando un mezclador, y comprimiendo directamente las mezclas usando una prensa de comprimidos de multiples capas. Como alternativa, el comprimido de triple capa de liberacion sostenida puede preparase mezclando los ingredientes constituyentes de las respectivas capas, granulando las mezclas usando un
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dispositivo mecanico tal como un granulador vertical o un compresor de rodillo, y comprimiendo los granulos usando una prensa de comprimidos de multiples capas.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se explicara con mas detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invencion.
Modo de la invencion
Ejemplo 1
Tal como se muestra en la Tabla 1, el clorhidrato de tamsulosina como principio activo se mezclo con el excipiente en una relacion de 1:10 teniendo en consideracion la cantidad del farmaco presente por comprimido. Se confirmo con tiempo la compatibilidad del clorhidrato de tamsulosina con el excipiente. La Tabla 1 muestra los cambios del contenido del clorhidrato de tamsulosina en condiciones de ensayo extremas durante el penodo de ensayo.
Condiciones de ensayo extremas
©1 Temperatura 40 °C, humedad relativa del 75 %
© Estado de envasado: no envasado ® Penodo de ensayo: 2 semanas
[Tabla 1]
- N.°
- Principio activo Excipiente 0 d 3 d 7 d 14 d Cambios en estado y apariencia
- 1
- Clorhidrato de tamsulosina - 100,0 100,0 95,0 93,5 Blanco
- 2
- Clorhidrato de tamsulosina Monohidrato de dextrato 100,0 87,4 86,0 85,5 Pardo
- 3
- Clorhidrato de tamsulosina D-manitol 100,0 100,0 100,0 98,3 Blanco
- 4
- Clorhidrato de tamsulosina Polietilenglicol 6.000 100,0 100,0 100,0 98,4 Blanco
- 5
- Clorhidrato de tamsulosina D-sorbitol 100,0 53,0 - - Disuelto
- 6
- Clorhidrato de tamsulosina Lactosa anhidra 100,0 100,0 100,0 94,0 Pardo claro
- 7
- Clorhidrato de tamsulosina Celulosa microcristalina 100,0 100,0 98,3 98,2 Pardo claro
- 8
- Clorhidrato de tamsulosina Maltodextrina 100,0 86,4 85,2 84,0 Blanco
- 9
- Clorhidrato de tamsulosina Maltosa 100,0 100,0 92,1 90,0 Blanco
Segun los resultados de ensayo de la Tabla 1, se espera que el D-manitol y el polietilenglicol 6.000 sean solubles en agua, no experimenten ningun cambio de estado y de apariencia, y causen menos reduccion del contenido de clorhidrato de tamsulosina o menos aumento de la cantidad de productos de degradacion cuando se preparan los comprimidos mediante la composicion con clorhidrato de tamsulosina, seguido por el envasado. Se indica que el contenido de clorhidrato de tamsulosina se redujo lentamente cuando se combino el clorhidrato de tamsulosina con manitol o polietilenglicol 6.000, en comparacion a cuando el clorhidrato de tamsulosina se almaceno solo. Por lo tanto, se espera que el uso de manitol o polietilenglicol 6.000 estabilice eficazmente el clorhidrato de tamsulosina. En vista de estos resultados, se usaron los dos excipientes sin someterlos a cambios en el estado y la apariencia y sin causar menos reduccion del contenido como ingredientes para constituir una capa intermedia.
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Ejemplo 2
Tal como se muestra en la Tabla 2, se mezclo la misma cantidad y tipo de poKmero hinchable con el lubricante y la mezcla se uso sin tamizado adicional para formar las capas superior e inferior. Los excipientes disponibles y el clorhidrato de tamsulosina se hicieron pasar a traves de un tamiz de 50 de malla y se mezclaron. Finalmente, el estearato de magnesio se anadio sin tamizado adicional. La mezcla resultante se uso para formar una capa intermedia. Despues del envasado con una lamina de aluminio de PTP, se observaron cambios en clorhidrato de tamsulosina y la cantidad de productos de degradacion en las siguientes almacenamiento. La Tabla 2 muestra la composicion (unidad: mg) del comprimido del Ejemplo 2 y la los cambios de la cantidad de productos de degradacion.
Condiciones de almacenamiento
© Condiciones aceleradas: temperatura 40 C, humedad relativa del 75 %
© Condiciones de almacenamiento a largo plazo: temperatura 25 C, humedad relativa del 60 %
® Penodo de ensayo: 6 meses © Material de envasado: lamina de aluminio de PTP
[TABLA 21
- Capa
- Ingrediente Ejemplo 2
- Capa superior
- Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR 303 NF) 100,00
- Estearato de magnesio
- 0,50
- Capa intermedia
- Clorhidrato de tamsulosina 0,40
- D-manitol
- 30,00
- Polietilenglicol 6000
- 20,00
- Cloruro de sodio
- 9,50
- Estearato de magnesio
- 0,50
- Capa inferior
- Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR 303 NF) 100,0
- Estearato de magnesio
- 0,50
- Total 261,40
[TABLA 31
- Ejemplo 2
- Temperatura 40 °C, humedad relativa del 75 % Temperatura 25 °C, humedad relativa del 60 %
- Meses
- Media (%) Media (%)
- 0 meses
- 100,0 100,0
- 3 meses
- 97,7 99,4
- 6 meses
- 96,5 102,0
[TABLA 4]
- Ejemplo 2
- Temperatura 40 °C, Humedad relativa del 75 % Temperatura 25 °C, Humedad relativa del 60%
- Meses
- Media (%) Media (%)
- 0 meses
- 0,02 0,02
- 3 meses
- 0,05 0,04
- 6 meses
- 0,08 0,04
Tal como puede verse en los resultados de las Tablas 3 y 4, cuando se usaron D-manitol como excipiente, polietilenglicol 6000 como aglutinante, y cloruro de sodio como adyuvante de disolucion en el Ejemplo 2, no se observo
el contenido del condiciones de Tabla 4 muestra
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cambio alguno de estado y de apariencia, menos reduccion del contenido de clorhidrato de tamsulosina, y menos aumento de la cantidad de productos de degradacion. Estos resultados se basan en los resultados mostrados en el Ejemplo 1 y confirman que se aseguro la estabilidad a largo plazo del comprimido, conduciendo a una mejora en la estabilidad de almacenamiento y el comprimido de triple incluyendo la capa intermedia que contiene clorhidrato de tamsulosina es adecuado para uso practico.
Ejemplo comparativo 1
Los ingredientes se mezclaron en las cantidades (unidad: mg) mostradas en la Tabla 5. La mezcla se hizo pasar a traves de un tamiz de 30 de malla para preparar un material de comprimido. El material de comprimido se relleno en un troquel que tiene un diametro de 9,0 mm y se comprime a una presion de 6 MPa usando una prensa hidraulica para preparar un comprimido.
[TABLA 5]
- Ingrediente
- Ejemplo comparativo 1
- Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR 303 NF)
- 200,0
- Polietilenglicol (Macrogol 6000)
- 40,0
- Estearato de magnesio
- 0,5
- Total
- 240,5
Medicion de las captaciones de agua dependientes del tiempo de los comprimidos
Se ponen 900 ml de la segunda solucion de ensayo de disgregacion segun la Farmacopea de Corea en un vaso de precipitados de 1 l. Cada uno de los comprimidos y la solucion de ensayo de disgregacion se agitaron a aproximadamente 500 rpm con un una barra magnetica larga de 2,5 cm en el Mag-Mixer MG600 (Yamato). Cada hora de 1 a 6 h despues del inicio del ensayo, el comprimido gelificado se saco del mezclador y se peso para calcular un incremento del peso en comparacion con el peso inicial del comprimido.
* Captation de agua (%)
wt - w w
x100
Wt: Peso del comprimido gelificado despues de T h
Wi: Peso inicial del comprimido antes del ensayo de gelificacion
Los resultados del ensayo se muestran en la Figura 1. En el Ejemplo comparativo 1 y Ejemplo 2, se usaron los polfmeros hinchables en la misma cantidad de aproximadamente 200 mg. Las captaciones de agua de los comprimidos eran diferentes por un mmimo de aproximadamente el 50 % y un maximo de aproximadamente el 100 % con tiempo debido a su diferencia estructural. Ademas, la captacion de agua del comprimido del Ejemplo comparativo 1 mostro una tendencia a disminuir despues de 4 h debido a la saturacion del polfmero hinchable, mientras que la captacion de agua del comprimido del Ejemplo 2 en contraste con el Ejemplo 1 aumento constantemente durante 6 h debido a la presencia de los excipientes hidrofflicos en la capa intermedia.
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Un comprimido de triple capa de liberacion sostenida oral que comprende:5 (1) una capa intermedia de liberacion rapida que contiene tamsulosina o una sal farmaceuticamente aceptable dela misma y al menos un excipiente soluble en agua seleccionado entre el grupo que consiste en manitol y polietilenglicol; y(2) capas superior e inferior, que cada una contiene poli(oxido de etileno), en el que el poli(oxido de etileno) es un polfmero hinchable, en el que las capas superior e inferior se hinchan y rodean los lados expuestos de la capa 10 intermedia de liberacion rapida hasta estar en contacto con un medio soluble en agua para controlar la liberacion de la sustancia activa.
- 2. El comprimido segun la reivindicacion 1, en el que las capas superior e inferior comprenden ademas tamsulosina o una sal farmaceutica de la misma.15
- 3. El comprimido segun la reivindicacion 1, en el que la captacion de agua del comprimido se aumenta constantemente durante 6 horas en un tampon de pH 6,8 de la segunda solucion de ensayo de disgregacion segun la Farmacopea de Corea.20 4. El comprimido segun la reivindicacion 3, en el que el comprimido puede liberar tambien tamsulosina en el colon.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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