ES2625728T3 - Agentes de disminución de células B, como anticuerpos anti-CD20 o fragmentos de los mismos para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica - Google Patents

Agentes de disminución de células B, como anticuerpos anti-CD20 o fragmentos de los mismos para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica Download PDF

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Abstract

Un agente de disminución de células B para el uso en el tratamiento del síndrome de fatiga crónica y la encefalomielitis miálgica, por el cual el agente de disminución de células B es un anticuerpo anti-CD20 de disminución de células B o un fragmento de anticuerpo de unión a CD20 del mismo.

Description

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Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "disminución de células B" o "actividad de disminución de células B" se refiere a la capacidad de la entidad, una entidad química o biológica, p.ej. un anticuerpo, de reducir los niveles de células B circulantes en un sujeto. La disminución de células B se puede conseguir, p.ej., induciendo la muerte celular o reduciendo la proliferación.
El antígeno "CD20", o "CD20", es una fosfoproteína no glicosilada de alrededor de 35 kDa, hallada sobre la superficie de más del 90% de células B de sangre periférica u órganos linfoides en seres humanos. CD20 está presente en las células B normales y también en las células B malignas, pero no se expresa en las células madre. Otros nombres para CD20 en la bibliografía incluyen "antígeno restringido a linfocitos B" y "Bp35". El antígeno CD20 se describe en Clark et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82:1766 (1985), por ejemplo. El término CD20 incluye las moléculas equivalentes de otras especies distintas del ser humano. Recientemente, se ha informado de la expresión a nivel bajo de CD20 en un subgrupo de células T y células NK.
Una "célula B" es un linfocito que madura en la médula ósea, e incluye una célula B virgen, célula B de memoria, o célula B efectora (células plasmáticas).
Un "antagonista" o "agente de disminución de células B" que se usa de manera intercambiable en la presente memoria es una molécula que, p.ej. tras la unión a un marcador de la superficie de células B, CD20 en las células B, destruye o disminuye las células B en un mamífero y/o interfiere con una o más funciones de las células B, p.ej. reduciendo o previniendo una respuesta humoral generada por la célula B. El antagonista o agente de disminución de células B según la presente invención es capaz de disminuir las células B (es decir, reducir los niveles de células B circulantes) en un mamífero tratado con él. Tal disminución se puede conseguir por medio de diversos mecanismos tales como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y/o la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la inhibición de la proliferación de células B y/o la inducción de la muerte de células B (p.ej. por medio de apoptosis). Los antagonistas incluidos dentro del alcance de la presente invención incluyen los anticuerpos, sintéticos o de péptidos de secuencia nativa y los antagonistas de moléculas pequeñas que se unen al marcador de la superficie de células B, opcionalmente conjugados o fusionados con un agente citotóxico. Un antagonista es un anticuerpo hacia CD20 o un fragmento de anticuerpo de unión a CD20.
En la medida en que otras células distintas de las células B expresan el antígeno CD20 como un subgrupo de células T o células NK, estas células también disminuyen con el agente de disminución de células B, que es un agente que actúa por medio de CD20.
Los antagonistas que "inducen la apoptosis" son aquellos que inducen la muerte celular programada, p.ej. de una célula B, tal como se determina mediante los ensayos de apoptosis habituales, tal como la unión de anexina V, la fragmentación de ADN, el encogimiento celular, la dilatación del retículo endoplásmico, la fragmentación celular, y/o la formación de vesículas de membrana (denominadas cuerpos apoptóticos).
El término "anticuerpo" se usa en la presente memoria en el sentido más amplio, y de manera específica cubre los anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (p.ej. anticuerpos biespecíficos) formados por al menos dos anticuerpos intactos, y los fragmentos de anticuerpos con tal de que exhiban la actividad biológica deseada.
En una realización preferida, el anticuerpo útil para el tratamiento de SFC es un fragmento de anticuerpo de unión a CD20 de disminución de células B.
Los "fragmentos de anticuerpos de unión a CD20" comprenden una porción de un anticuerpo intacto que comprende la región de unión al antígeno del mismo. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen los fragmentos Fab, Fab', F(ab')2, y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpo de cadena simple; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. Para los fines de la presente memoria, un "anticuerpo intacto" es uno que comprende dominios variables pesados y ligeros, así como una región Fc.
Los "anticuerpos nativos" son normalmente glicoproteínas heterotetraméricas de alrededor de 150.000 daltons, compuestas de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera está unida a una cadena pesada mediante un enlace disulfuro covalente, mientras el número de uniones disulfuro varía entre las cadenas pesadas de los diferentes isotipos de inmunoglobulinas. Cada cadena pesada y ligera tiene además puentes disulfuro intracatenarios espaciados con regularidad. Cada cadena pesada tiene en un extremo un dominio variable (V11) seguido de varios dominios constantes. Cada cadena ligera tiene un dominio variable en un extremo (V1) y un dominio constante en su otro extremo; el dominio constante de la cadena ligera está alineado con el primer dominio constante de la cadena pesada, y el dominio variable de la cadena ligera está alineado con el dominio variable de la cadena pesada. Se cree que residuos de aminoácidos particulares forman una interfase entre los dominios variables de la cadena ligera y de la cadena pesada.
El término "variable" se refiere al hecho de que ciertas porciones de los dominios variables difieren ampliamente en secuencia entre anticuerpos, y se usan en la unión y la especificidad de cada anticuerpo particular a su antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no está distribuida uniformemente a lo largo de los dominios variables de los anticuerpos. Se concentra en tres segmentos denominados regiones hipervariables en los dominios variables de la cadena ligera y de la cadena pesada. Las porciones más conservadas de los dominios variables se denominan
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estructural particular derivada de la secuencia consenso de todos los anticuerpos humanos de un subgrupo particular de regiones variables de las cadenas ligeras o pesadas. Se puede usar la misma región estructural para varios anticuerpos humanizados diferentes (Carter et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al, J. Immunol, 151:2623 (1993)). Además es importante que los anticuerpos se humanicen con la retención de una afinidad elevada hacia el antígeno y otras propiedades biológicas favorables. Para conseguir este objetivo, según un método preferido, los anticuerpos humanizados se preparan mediante un procedimiento de análisis de las secuencias originales y diversos productos humanizados conceptuales mediante el uso de modelos tridimensionales de las secuencias originales y humanizadas. Los modelos de inmunoglobulinas tridimensionales están disponibles de manera habitual, y son conocidos para los expertos en la técnica. Hay disponibles programas informáticos que ilustran y representan estructuras conformacionales tridimensionales probables de secuencias de inmunoglobulinas candidatas seleccionadas. La inspección de estas representaciones permite el análisis del papel probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de la inmunoglobulina candidata, es decir, el análisis de los residuos que influyen en la capacidad de la inmunoglobulina candidata de unirse a su antígeno. De esta manera, se pueden seleccionar los residuos de FR y combinarlos a partir de las secuencias receptoras e importadas de manera que se consigue una característica deseada para el anticuerpo, tal como una afinidad incrementada por el/los antígeno(s) objetivo(s). En general, los residuos de las regiones hipervariables están implicados directamente y sustancialmente en influir en la unión al antígeno.
(iv) Anticuerpos humanos
Como alternativa a la humanización, se pueden generar anticuerpos humanos. Por ejemplo, actualmente es posible producir animales transgénicos (p.ej., ratones) que son capaces, tras la inmunización, de producir un repertorio completo de anticuerpos humanos sin la producción de inmunoglobulinas endógenas. Por ejemplo, se ha descrito que la deleción homocigota del gen de la región que une las cadenas pesadas de anticuerpos (J11) en ratones mutantes quiméricos y de la línea germinal da como resultado la inhibición completa de la producción de anticuerpos endógenos. La transferencia de la colección de genes de inmunoglobulinas de la línea germinal humana en tales ratones mutantes de la línea germinal dará como resultado la producción de anticuerpos humanos tras la exposición al antígeno. Véase, p.ej., Jakobovits et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al, Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al, Year in Immuno., 7:33 (1993); y las patentes de EE.UU. nºs 5.591.669,
5.589.369 y 5.545.807. De manera alternativa, se puede usar la tecnología de expresión en fagos (McCafferty et al, Nature 348:552-553 (1990)) para producir anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpos in vitro, a partir de repertorios de genes de dominios variables (V) de inmunoglobulinas de donantes sin inmunizar. Según esta técnica, se clonan los genes de los dominios variables V de los anticuerpos en el marco de lectura en el gen de la proteína de revestimiento mayor o menor de un bacteriófago filamentoso, tal como M13 o fd, y se expresan en forma de fragmentos de anticuerpos funcionales en la superficie de la partícula de fago. Debido a que la partícula filamentosa contiene una copia de ADN monocatenario del genoma del fago, las selecciones basadas en las propiedades funcionales del anticuerpo también dan como resultado la selección del gen que codifica el anticuerpo que exhibe esas propiedades. Así, el fago imita algunas de las propiedades de la célula B. La expresión en fagos se puede llevar a cabo en una diversidad de formatos; para su revisión véase, p.ej., Johnson, Kevin S. y Chiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3:564-571 (1993). Se pueden usar varias fuentes de segmentos de genes V para la expresión en fagos. Clackson et al, Nature, 352:624-628 (1991) aisló una colección diversa de anticuerpos anti-oxazolona a partir de una biblioteca combinatoria aleatoria pequeña de genes V derivados de los bazos de ratones inmunizados. Se puede construir un repertorio de genes V a partir de donantes humanos sin inmunizar, y se pueden aislar anticuerpos hacia una colección variada de antígenos (que incluyen auto-antígenos) básicamente siguiendo las técnicas descritas por Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991), o Griffith et al, EMBOJ. 12:725734 (1993). Véanse, además, las patentes de EE.UU. nºs 5.565.332 y 5.573.905. También se pueden generar anticuerpos humanos mediante células B activadas in vitro (véanse las patentes de EE.UU. nºs 5.567.610 y 5.229.275).
(v) Fragmentos de anticuerpos
Se han desarrollado diversas técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpos. Tradicionalmente, estos fragmentos se obtuvieron por medio de la digestión proteolítica de anticuerpos intactos (véase, p.ej., Morimoto et al, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992) y Brennan et al, Science, 229:81 (1985)). Sin embargo, estos fragmentos se pueden producir en la actualidad directamente mediante células hospedadoras recombinantes. Por ejemplo, los fragmentos de anticuerpos se pueden aislar a partir de las bibliotecas de anticuerpos en fagos discutidas anteriormente. De manera alternativa, se pueden recuperar directamente fragmentos Fab'-SH a partir de E. coli y acoplarlas químicamente para formar fragmentos F(ab')2 (Carter et al, Bio/Technology 10:163-167 (1992)). Según otra aproximación, se pueden aislar fragmentos F(ab')2 directamente a partir del cultivo de células hospedadoras recombinantes. Otras técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpos serán evidentes para el profesional experto. En otras realizaciones, el anticuerpo de elección es un fragmento Fv de cadena simple (scFv). Véase el documento WO 93/16185; patente de EE.UU. nº 5.571.894; y patente de EE.UU. nº
5.587.458. El fragmento de anticuerpo también puede ser un "anticuerpo lineal", p.ej., como se describió en la patente de EE.UU. 5.641.870, por ejemplo. Tales fragmentos de anticuerpos lineales pueden ser monoespecíficos o biespecíficos.
Formulaciones farmacéuticas
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Las formulaciones terapéuticas de los agentes de disminución de células B, como anticuerpos u otros antagonistas usados de acuerdo con la presente invención, se preparan para el almacenamiento mezclando un anticuerpo o un fragmento del mismo que tiene el grado deseado de pureza con vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables opcionales (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª edición, Osol, A. Ed. (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o disoluciones acuosas. Los vehículos, excipientes, o estabilizantes aceptables son atóxicos para los receptores a las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; cyclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de peso molecular bajo (menos de alrededor de 10 residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicocola, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa, o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; carbohidratos tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones que forman sales tales como sodio; complejos metálicos (p.ej. complejos Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilen glicol (PEG).
Las formulaciones ejemplares de anticuerpos anti-CD20 se describen en el documento WO98/56418, expresamente incorporado en la presente memoria como referencia. Esta publicación describe una formulación líquida multidosis que comprende 40 mg/mL de rituximab, acetato 25 mM, trehalosa 150 mM, 0,9% de alcohol bencílico, 0,02% de polisorbato 20 a pH 5,0 que tiene un tiempo de conservación mínimo de dos años de almacenamiento a 2-8 °C. Otra formulación anti-CD20 de interés comprende 10 mg/mL de rituximab en 9,0 mg/mL de cloruro sódico, 7,35 mg/mL de citrato sódico dihidrato, 0,7 mg/mL de polisorbato 80, y agua estéril para inyección, pH 6,5. Las formulaciones liofilizadas adaptadas para la administración subcutánea se describen en la pat. de EE.UU. nº 6.267.958 (Andya et al). Tales formulaciones liofilizadas se pueden reconstituir con un diluyente adecuado a una concentración de proteína elevada, y la formulación reconstituida se puede administrar de manera subcutánea al mamífero a tratar en la presente memoria. También se contemplan las formas cristalizadas del anticuerpo o antagonista. Véase, por ejemplo, el documento US 2002/0136719A1.
Los ingredientes activos se pueden atrapar también en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Tales técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16ª edición, Osol, A. Ed. (1980). Se pueden preparar preparaciones de liberación prolongada. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación prolongada incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el antagonista, y cuyas matrices están en forma de artículos moldeados, p.ej. películas, o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), o poli(alcohol vinílico)), polilactidas (pat. de EE.UU. nº 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y γ-L-glutamato de etilo, acetato de etilen-vinilo no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como el LUPRON DEPOTTM (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida), y poli(ácido D-(-)-3-hidroxibutírico). Las formulaciones a usar para la administración in vivo deben ser estériles. Esto se consigue fácilmente mediante filtración a través de membranas de filtración estéril.
Ejemplos
En el Departamento de Oncología y Física Médica, Hospital Universitario de Haukeland, se observó una mejora sintomática sorprendente tras la quimioterapia citotóxica en una paciente de 43 años con SFC estable (comienzo en 1997, precedido por una infección por Epstein-Barr). Desarrolló la enfermedad de Hodgkin en 2003, y se le trató con quimioterapia y radiación. Tuvo una recidiva del linfoma en 2004, y se trató con quimioterapia. Al contrario de lo esperado (los pacientes de SFC en general toleran mal todos los tipos de fármacos y estrés), la paciente experimentó una disminución notable de los síntomas de SFC durante y después de esta quimioterapia. No se interpretó que los cambios estuvieran relacionados con la actividad del linfoma, y los efectos duraron aproximadamente 5 meses después del inicio de la quimioterapia, con una recidiva gradual de síntomas similares a SFC. Además de los efectos citotóxicos, los agentes quimioterápicos también habían proporcionado un efecto inmunomodulador. Se supone que los efectos sobre los síntomas de SFC están mediados principalmente a través del fármaco Metotrexato administrado durante la quimioterapia.
Cuando se revisa la bibliografía sobre SFC en un intento de entender lo que la paciente experimentó durante y después de la quimioterapia del cáncer, la conclusión fue que la modificación del sistema inmunitario pareció una explicación probable de la mejora notable, pero transitoria, experimentada en los síntomas. Puede ser que la activación crónica de las células B observada en los pacientes de SFC sea importante para los síntomas y también para los cambios fisiológicos informados, tales como las alteraciones de la circulación sanguínea en el sistema nervioso central, y los informes sobre la infiltración de linfocitos en el tejido cerebral, las raíces de los nervios espinales o el músculo cardiaco.
Los posibles modos de acción de la disminución de células B podrían darse en varios puntos, tales como las
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Claims (1)

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