ES2625537T3

ES2625537T3 - Un procedimiento para la resolución de la (R,S)-nicotina

Info

Publication number: ES2625537T3
Application number: ES12153473.9T
Authority: ES
Inventors: Murali Krishna Prasad Divi; Gundu Rao Padakandla; Mysore Aswatha Narayana Rao; Hari Babu Katta
Original assignee: Divis Laboratories Ltd
Current assignee: Divis Laboratories Ltd
Priority date: 2011-02-02
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2017-07-19
Anticipated expiration: 2032-02-01
Also published as: US8378111B2; EP2484673B1; EP2484673A3; EP2484673A2; US20120197022A1

Abstract

Un procedimiento para la preparación de nicotina enantioméricamente pura mediante la resolución de (R,S)- nicotina por formación de sales diastereoméricas usando ácido dibenzoiltartárico enantioméricamente puro como agente de resolución, consistiendo dicho procedimiento en: (a) disolver (R,S)-nicotina en un solvente polar o una mezcla de solventes polares y tratar con ácido dibenzoiltartárico enantioméricamente puro; (b) filtrar la sal precipitada de dibenzoiltartrato de nicotina; (c) hidrolizar la sal usando un ácido o una base; (d) extraer la nicotina enantioméricamente pura de la mezcla de reacción hidrolizada con un solvente orgánico inmiscible en agua, donde, en la etapa (a), el solvente polar es etanol o acetona, o se usa una mezcla de isopropanol y metanol, y la razón volumen:volumen de isopropranol:metanol es de entre 1,0:0,20 y 1,0:0,80

Description

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DESCRIPCION

Un procedimiento para la resolucion de la (R,S)-nicotina Campo de la invencion:

La presente invencion describe un procedimiento para la preparacion de (S)- y (R)-nicotina mediante resolucion de su mezcla racemica. La mezcla racemica puede ser preparada sinteticamente. La (S)-nicotina as^ obtenida esta libre de los alcaloides relacionados, tales como anatabina, anabasina, cotinina, miosmina, p-nicotirina, nornicotina, etc., que estan normalmente presentes como impurezas en la nicotina natural obtenida del tabaco. La presente invencion tambien proporciona un procedimiento para preparar (R)-nicotina enantiomericamente pura, que de otro modo es dificil de obtener.

Antecedentes de la invencion:

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La nicotina es un alcaloide que se encuentra principalmente en el tabaco y se corresponde qmmicamente con la (S)- 3-(1 -metil-2-pirrolidinil)piridina. El consumo de tabaco da como resultado dependencia de la nicotina y produce habito. El tratamiento de la dependencia de la nicotina para dejar de fumar requiere el uso terapeutico de nicotina. Se administra nicotina a los pacientes mediante parches dermicos, chicles, cremas, pastillas para chupar, sprays nasales o cigarrillos electricos para deshabituarlos del consumo de tabaco. Tambien se usa nicotina terapeuticamente en el tratamiento del trastorno de deficit de atencion, del smdrome de Tourette, de la esquizofrenia, de la enfermedad de Alzheimer, del Parkinsonismo, etc.

La principal fuente de nicotina es el tabaco. La nicotina aislada del tabaco contiene muchos alcaloides menores relacionados como impurezas ademas de impurezas formadas por degradacion. La monograffa de la Farmacopea Europea sobre la nicotina describe la anatabina, la anabasina, la cotinina, la miosmina, la p-nicotirina, el N-oxido de nicotina y la nornicotina como impurezas que pueden estar presentes en la nicotina natural. La Farmacopea Britanica tambien menciona la anatabina, la cotinina, la miosmina, la p-nicotirina y el N-oxido de nicotina como impurezas.

Las impurezas presentes en la nicotina vanan dependiendo de la fuente geografica del tabaco y de la estacion durante la cual se recolecta. Es dificil eliminar estas impurezas, ya que estan estrechamente relacionadas desde el punto de vista qmmico y exhiben propiedades ffsicas muy proximas entre sf. Por otro lado, la nicotina obtenida de fuentes sinteticas debe estar libre de las impurezas presentes en la nicotina natural. Ademas, la nicotina sintetica producida por un procedimiento validado con un perfil de impurezas bien caracterizado es un API superior en comparacion con la nicotina natural con su perfil de impurezas variable.

La primera smtesis de (S)-nicotina opticamente activa fue reportada por Charles G. Chavdarian et al., (J. Org. Chem. 1982, 41, 1069-1073) usando N-metil-L-prolinol. (Esquema 1)

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Sin embargo, la pureza optica de la (S)-nicotina obtenida era solo del 24%. El rendimiento global era tambien muy bajo. La smtesis estereoselectiva de (S)-nornicotina por aminociclacion reductora de 1,4-cetoaldehndo con pivaloil-p- D-galactosilamina fue reportada por Teck-peng et al., Tetrahedron Letters, 1999, 40, 7847-7650 (Esquema 2). La (S)-nornicotina asf obtenida puede convertirse en (S)-nicotina por N-metilacion.

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En el Esquema 2, se utiliza el nitrogeno del aminoazucar quiral para construir el sistema de anillo de pirrolidina. El aminoazucar no se regenera en el proceso para su reciclado, lo que hace que este esquema sea caro. Recientemente, se reporto otra smtesis asimetrica de S-nicotina que conllevaba la aminacion enantioselectiva de un carbonato alflico utilizando un catalizador quiral de rodio bifefos caro (Pierre Dubon. et al., Synlett 2009, 9, 14131416).

Dado que la smtesis enantioselectiva es tambien demasiado cara, se penso que la resolucion de nicotina racemica resultana mas economica. Ademas, es posible racemizar el isomero R no deseado (Bowman. E.R. et al., Synthetic Communication, 1982, 12, 871-879), lo que hace que el procedimiento resulte atractivo.

Se ha reportado la preparacion de nicotina racemica en la literatura (Craig. L.C. et al., J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 2854-2857). Tambien se puede preparar modificando los metodos reportados para la nicotina marcada con isotopos (Jones. J.P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 105, 381-387); (Hatton.W. et al., Label Compd. Radiopharm., 2009, 52, 117-122). Sin embargo, estos metodos no resultan adecuados para la fabricacion comercial de (R,S)-nicotina. Los presentes inventores han desarrollado un procedimiento comercialmente viable para la smtesis de (R,S)-nicotina, el cual constituye la materia objeto de otra solicitud de patente, la solicitud de patente india 407/CHE/2011, presentada el 14 de febrero de 2011. De este modo, se puede disponer de una fuente mejorada de nicotina racemica.

Los esfuerzos anteriores para resolver la (R,S)-nicotina para obtener (R)-nicotina usando acido l-tartarico fueron infructuosos (Barlow y Hamilton, Br. J. Pharmacol., 1965, 25, 206). Incluso tras cristalizaciones repetidas, no se pudo

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obtener (R)-nicotina opticamente pura. Varias actividades farmacologicas reportadas para la (R)-nicotina se basaban en muestras opticamente impuras (Aceto M.D et al., J. Med. Chem., 1979, 22, 174-177). Estos aislaron (R)-nicotina opticamente pura de (R,S)-nicotina usando una combinacion de acido d-tartarico y acido di-p-toluoil-l-tartarico. El proceso es laborioso y lleva tiempo. Primeramente, se trato la (R,S)-nicotina con acido d-tartarico en una mezcla de metanol y acetona. Despues de 2 a 5 dfas, se obtuvieron cuatro cosechas de di-d-tartrato principalmente de (R)- nicotina. El tratamiento de la sal con hidroxido de amonio, seguido de extraccion con eter dietilico dio (R)-nicotina, que aun contema cantidades apreciables de (S)-nicotina. Se trato ademas con acido di-p-toluoil-l-tartarico en acetona y la sal diastereomerica obtenida contema (R)-nicotina opticamente pura. Los autores no han reportado ningun metodo para hidrolizar la sal con objeto de obtener (R)-nicotina. Bowman et al. reportaron la formacion de di- p-toluoil-l-tartrato de (R)-nicotina y di-p-toluoil-d-tartrato de (S)-nicotina tratando la (R,S)-nicotina con el correspondiente acido di-p-toluoiltartarico en etanol (Bowman E.R. et al., Synthetic Communications, 1982, 12, 871879). Sin embargo, no se hidrolizaron estas sales para obtener nicotina opticamente pura. Por lo tanto, la mayona de los estudios de resolucion son para obtener (R)-nicotina, y ello tambien principalmente para estudios cientfficos. No existen informes para la obtencion del isomero natural (S)-nicotina por resolucion de la base racemica.

Objetivos de la invencion:

El principal objetivo de la presente invencion es proporcionar un procedimiento eficaz para obtener (S)-nicotina enantiomericamente pura por resolucion de la (R,S)-nicotina usando un agente de resolucion adecuado.

Otro objetivo de la presente invencion es obtener (R)-nicotina enantiomericamente pura por resolucion de la (R,S)- nicotina usando un agente de resolucion adecuado.

Otro objetivo es desarrollar un procedimiento para recuperar el agente de resolucion sin afectar a su pureza qmmica y quiral.

Resumen de la invencion:

La presente invencion describe una resolucion eficaz de la nicotina racemica para obtener las (S)- y (R)-nicotinas enantiomericamente puras usando acido dibenzoil-d-tartarico como agente de resolucion. El procedimiento de la invencion se define en las reivindicaciones. Tambien se ha conseguido una recuperacion eficaz del agente de resolucion.

Descripcion detallada de la invencion:

Se estudiaron varios agentes de resolucion, solventes y sus combinaciones para resolver la nicotina racemica sinteticamente obtenida. Cuando se uso el acido d-tartarico natural como agente de resolucion, solo se obtuvo la (R)-nicotina no natural con baja pureza quiral (62%). Cuando se uso acido l-tartarico, se obtuvo (S)-nicotina. Aunque su pureza quiral era alta (98,3%), el rendimiento era muy bajo (29%). Cuando se uso acido di-p-toluoil-d-tartarico, se obtuvo (S)-nicotina en un rendimiento del 60% con una pureza quiral del 88%. Cuando se uso acido di-p-toluoil-l- tartarico, se obtuvo (R)-nicotina en un rendimiento del 15% con una pureza quiral del 94,7%. En todos los casos anteriores, o bien el rendimiento o bien la pureza quiral no eran satisfactorios. Los presentes inventores tambien estudiaron el acido dibenzoil-d-tartarico como agente de resolucion en diferentes solventes (Tabla 1).

Tabla 1

Resolucion de (R,S)-nicotina usando acido dibenzoil-d-tartarico:

S. N°: Solvente (S)-Nicotina*

% Rendimiento: % Pureza quiral

1: Metanol Nulo Nulo

2: Etanol 36,4 96,4

3: Isopropanol ** 55,7

4: n-Butanol ** 63.2

5: Acetonitrilo ** 63,7

6: Tetrahidrofurano ** 64.2

7: Acetona 37,2 93,9

*Se trato la (R,S)-nicotina con las moles equivalentes de acido dibenzoil-d-tartarico en un solvente y se recogio la sal precipitada de dibenzoil-d-tartrato de (S)-nicotina, se recristalizo la sal usando el mismo solvente y se hidrolizo despues, para obtener (S)-nicotina. El rendimiento dado es el rendimiento aislado final, y su pureza quiral fue medida por HPLC. **En estos solventes, habfa poca selectividad y la mayona de las sales tanto de la (S)- como de la (R)-nicotina

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precipitaron.____________________________________________________________________________________

En etanol, solo precipito la sal de (S)-nicotina (96,4%), pero los rendimientos eran bajos (36,4%). La acetona tambien dio resultados similares (94% de pureza quiral, 37,2% de rendimiento). El metanol no dio ningun material cristalino. Otros solventes, tales como el isopropanol, el n-butanol, el acetonitrilo y el tetrahidrofurano, cuando se usaron solos, no resultaron ser tan utiles como el etanol o la acetona usados solos.

Los presentes inventores estudiaron entonces una mezcla de solventes en diversas proporciones. Sorprendentemente, se vio que una mezcla de isopropanol y metanol es un excelente sistema solvente para la resolucion de la (S)-nicotina. (Tabla 2).

Tabla 2

Resolucion de (R,S)-nicotina con acido dibenzoil-d-tartarico en mezclas de isopropanol (IPA) y metanol (MeOH)

Solvente IPA + MeOH: (S)-Nicotina*

% Rendimiento: % Pureza quiral

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1,0: 42,9 98,6

1,0: 0,75 60,0 98,7

1,0: 0,50 57,6 99,5

1,0: 0,40 60,6 99,7

1,0: 0,30 65,5 99,9

1,0: 0,15 97 75

*Se trato (R,S)-nicotina con los moles equivalentes de acido dibenzoil-d-tartarico en solvente y se recogio la sal precipitada de dibenzoil-d-tartrato de (S)-nicotina, se hidrolizo la sal y se obtuvo (S)-nicotina, y se midio su pureza quiral por HPLC.

Aunque el isopropanol y el metanol usados solos no eran totalmente satisfactorios, su mezcla era un excelente sistema solvente para la resolucion, dando (S)-nicotina de manera selectiva. Isopropanol-metanol en una proporcion de 1,0:0,3 dio (S)-nicotina de una muy elevada pureza quiral (99,9%) en muy altos rendimientos (65,5%). Cuando se aumento ligeramente la proporcion de metanol a isopropanol, la pureza quiral no resulto significativamente afectada, pero los rendimientos fueron menores. Cuando se redujo la proporcion de metanol a isopropanol, tambien disminuyo la pureza quiral.

Cuando se uso acido dibenzoil-/-tartarico en lugar de acido dibenzoil-d-tartarico, en un sistema solvente consistente en isopropanol-metanol en una proporcion de 1,0:0,3, se obtuvo (R)-nicotina con un rendimiento del 57,6% y esta mostro una pureza quiral del 99,9%. Tambien se estudiaron otras combinaciones de solventes de un modo exhaustivo. Pero ningun otro sistema solvente dio mejores resultados que la combinacion isopropanol-metanol. Por lo tanto, no es solo el agente de resolucion, sino tambien la seleccion de un sistema solvente adecuado, lo que dio como resultado la resolucion mas eficaz posible de la (R,S)-nicotina.

Por lo tanto, en una realizacion de procedimiento ventajosa de la presente invencion, la razon volumen:volumen de isopropranol:metanol es de entre 1,0:0,20 y 1,0:0,80, preferiblemente de entre 1,0:0,20 y 1,0:0,70, y mas preferiblemente de entre 1,0:0,20 y 1,0:0,60. Esta composicion solvente preferida puede ser apropiadamente usada tanto en la fase inicial de formacion de sal entre el acido dibenzoiltartarico enantiomericamente puro y la (R,S)- nicotina, y/o en la posterior recristalizacion.

En la presente invencion, se prefiere conseguir una pureza quiral de la (S)-nicotina o la (R)-nicotina obtenida de al menos un 90%, preferiblemente de al menos un 95%, mas preferiblemente de al menos un 98% e incluso mas preferiblemente de al menos un 99%. Se prefiere un rendimiento en producto de (S)-nicotina o (R)-nicotina de al menos un 60%, mas preferiblemente de al menos un 65%, aun mas preferiblemente de al menos un 70% y aun mas preferiblemente de al menos un 80% o de al menos un 90%.

El procedimiento de la presente invencion es llevado a cabo en una serie de etapas consistentes en:

(a) disolver (R,S)-nicotina en un solvente polar, que es etanol o acetona, o una mezcla de solventes polares en forma de una mezcla de isopropanol y metanol, y tratar con acido dibenzoiltartarico enantiomericamente puro;

(b) filtrar la sal precipitada de dibenzoiltartrato de nicotina;

(c) hidrolizar la sal usando un acido o una base, que se puede anadir tfpicamente como solucion acuosa;

(d) extraer la nicotina enantiomericamente pura de la mezcla de reaccion hidrolizada con un solvente organico inmiscible en agua.

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En una realizacion preferida, el procedimiento anterior puede incluir ademas la etapa de:

(e) extraer el acido dibenzoiltartarico enantiomericamente puro de la mezcla de reaccion hidrolizada con un solvente organico inmiscible en agua.

Un procedimiento para la obtencion de (S)-nicotina consiste en tratar una solucion de (R,S)-nicotina en isopropanol con acido dibenzoil-d-tartarico. Es preferible agitar la suspension resultante al menos durante una hora para la completa formacion de sal. Cuando se redujo el tiempo de agitacion, los rendimientos y la pureza quiral fueron inferiores. Despues de agitar, se calento la mezcla de reaccion y, mientras se encontraba a reflujo, se anadio metanol para obtener una solucion transparente. Se continuo tipicamente con el reflujo durante aproximadamente 10 minutos y se enfrio. Al cabo de 1 hora, se recogio la sal precipitada de dibenzoil-d-tartrato de (S)-nicotina por filtracion. Si la pureza quiral no es satisfactoria, se puede recristalizar la sal usando una mezcla de isopropanol- metanol (1:0,3, volumen:volumen). Se puede hidrolizar la sal con un acido o una base. Los presentes inventores prefenan un acido, especialmente el acido clortndrico, ya que se puede recuperar el acido dibenzoiltartarico facilmente y con buenos rendimientos (>90%) extrayendo con acetato de etilo. La nicotina permanecera en solucion acuosa como sal clorhidrato. Usando un alcali, tal como hidroxido de sodio, se libera (S)-nicotina libre, pero permanece en la solucion. Se estudiaron varios solventes para extraer la (S)-nicotina de su solucion acuosa. Se obtuvieron los mejores resultados con diclorometano. Con otros solventes, tales como acetato de etilo, eter diisopropflico y dicloruro de etileno, los rendimientos eran mas bajos incluso tras varias extracciones. La eliminacion del solvente da (S)-nicotina pura. Mediante un procedimiento similar, se puede obtener (R)-nicotina usando acido dibenzoil-/-tartarico.

Tambien se puede usar una base, tal como hidroxido de sodio, para la hidrolisis de la sal de dibenzoil-d-tartrato de (S)-nicotina. Aunque se podfa obtener facilmente (S)-nicotina por extraccion con diclorometano, la condicion alcalina provoco hidrolisis del ester del acido dibenzoil-d-tartarico en un grado significativo. Debido a esta hidrolisis, la recuperacion de acido dibenzoil-d-tartarico era baja.

Las realizaciones de la presente invencion son ilustradas en los siguientes ejemplos, que no pretenden en modo alguno limitar el alcance de la invencion.

Ejemplos:

A menos que se indique lo contrario, todas las razones de solvente son volumen:volumen.

Ejemplo 1:

Se agito una mezcla de acido dibenzoil-d-tartarico (58 g, 0,154 mol), 100 ml de isopropanol y (R,S)-nicotina (25 g, 0,154 mol) durante 1 h y se calento a reflujo. Mientras se encontraba a reflujo, se anadieron 30 ml de metanol y se continuo con el reflujo durante 10 min., se enfrio hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se filtro la sal de dibenzoil-d-tartrato de S-nicotina (31,3 g, 75,4%) asf obtenida. Se recristalizo ademas la sal usando una mezcla de isopropanol-metanol (1:0,3) para obtener dibenzoil-d-tartrato de S-nicotina (28,6 g, 68,9% de rendimiento). Se trato la sal con 10 ml de agua y 10 ml de HCl, se agito durante 10 min. y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2), para recuperar el acido dibenzoil-d-tartarico. Se alcalinizo la capa acuosa usando NaOH a 0°C y se extrajo con diclorometano (50 ml x 4). Se secaron los extractos de diclorometano reunidos sobre Na2SO4 y se evaporo el solvente por completo, para obtener un residuo oleoso (8,5 g, 68% de rendimiento). Este fue purificado por destilacion a elevado vacfo, para obtener (S)-nicotina pura incolora (8,18 g, 65,5% de rendimiento, 99,85% GC), rotacion optica: -140° (de-130° a -143°, USP 31, 2008, p. 2801), 99,9% de pureza quiral por HPLC.

Ejemplo 2:

Se agito una mezcla de acido dibenzoil-d-tartarico (58 g, 0,154 mol), 100 ml de isopropanol y (R,S)-nicotina (25 g, 0,154 mol) durante 1 h y se calento a reflujo. Mientras se encontraba a reflujo, se anadieron 50 ml de metanol, se continuo con el reflujo durante 10 min., se enfrio hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se filtro la sal de dibenzoil-d-tartrato de S-nicotina (27,8 g, 66,9%). Se recristalizo ademas la sal usando una mezcla de isopropanol-metanol (1:0,3), para obtener dibenzoil-d-tartrato de S-nicotina (24,5 g, 59% de rendimiento). Se trato ademas la sal como en el ejemplo 1, para obtener (S)-nicotina (7,2 g, 57,6% de rendimiento) 99,85% GC, rotacion optica: -137°, 99,5% de pureza quiral por HPLC.

Ejemplo comparativo 1:

Se agito una mezcla de acido di-p-toluoil-d-tartarico (23,8 g, 0,0617 mol), 100 ml de etanol y (R,S)-nicotina (10 g,

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0,0617 mol) durante 1 h, se sometio a reflujo durante 15 min., se enfrio hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se filtro la sal y se recristalizo luego usando etanol, para obtener di-p-toluoil-d-tartrato de S-nicotina (10,5 g, 62,1% de rendimiento). Se trato ademas la sal como en el ejemplo 1, para obtener (S)-nicotina (3 g, 60% de rendimiento), 87,9% de pureza quiral por HPLC.

Ejemplo 3:

Se agito una mezcla de acido dibenzoil-d-tartarico (23,2 g, 0,0617 mol), 40 ml de etanol y (R,S)-nicotina (10 g, 0,0617 mol) durante 1 h, se sometio a reflujo durante 15 min., se enfrio hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se filtro la sal, para obtener dibenzoil-d-tartrato de S-nicotina (7,2 g, 43,3% de rendimiento). Se trato ademas la sal como en el ejemplo 1, para obtener (S)-nicotina (1,82 g, 36,4% de rendimiento), 99,8% de pureza por GC, 96,4% de pureza quiral por HPLC.

Ejemplo 4:

Se anadio (R,S)-nicotina (10 g, 0,0617 mol) a una solucion de acido dibenzoil-d-tartarico (23,2 g, 0,0617 mol) en 50 ml de acetona, se sometio a reflujo durante 15 min., se enfrio hasta la temperatura ambiente, se agito durante 3 h y se filtro, para obtener la sal de dibenzoil-d-tartrato de S-nicotina (7,4 g 44,57% de rendimiento). Se hidrolizo la sal como en el ejemplo 1, para obtener (S)-nicotina (1,86 g, 37,2% de rendimiento), 99,85% de pureza por GC, rotacion optica: -121°, 93,9% de pureza quiral por HPLC.

Ejemplo 5 (R-nicotina):

Se agito una mezcla de acido dibenzoil-/-tartarico (58 g, 0,154 mol), 100 ml de isopropanol y (R,S)-nicotina (25 g, 0,154 mol) durante 1 h y se calento a reflujo. Mientras se encontraba a reflujo, se anadieron 50 ml de metanol y se continuo como en el Ejemplo 1, para obtener (R)-nicotina (7,2 g, 57,6% de rendimiento), 99,85% GC, rotacion optica: + 141°, 99.9% de pureza quiral por HPLC.

Ejemplo comparativo 2 (racemizacion de la R-nicotina):

Se lavo hidruro de sodio (14,8 g, 0,616 mol de una dispersion al 60% en aceite mineral) con tolueno para eliminar el aceite mineral y se anadio a 100 ml de o-xileno. Se anadio a esto (R)-nicotina (10 g, 0,0617 mol). Se sometio la mezcla de reaccion a reflujo durante 15 h, se enfrio hasta 0°C, se descompuso el exceso de hidruro de sodio usando HCl diluido (15%, 100 ml), se separo la capa acuosa, se ajusto el pH de la capa acuosa a >13 a 0°C y se extrajo con diclorometano. Se elimino entonces el solvente por completo y se purifico luego el producto bruto obtenido por destilacion a vado a 0,1 mm de Hg, para obtener (R,S)-nicotina (6,68 g, 66,8% Y, 98,5% de pureza por GC, rotacion optica: 0,8°).

Un procedimiento de racemizacion para la nicotina, tal como el procedimiento anterior, llevado a cabo en este caso por la accion del hidruro de sodio en un solvente hidrocarbonado, puede mejorar la viabilidad comercial de un procedimiento global que incluye la racemizacion (de un producto de nicotina obtenido, v.g., como una forma enantiomerica), seguida de resolucion segun la presente invencion.

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparacion de nicotina enantiomericamente pura mediante la resolucion de (R,S)- nicotina por formacion de sales diastereomericas usando acido dibenzoiltartarico enantiomericamente puro como agente de resolucion, consistiendo dicho procedimiento en:

(a) disolver (R,S)-nicotina en un solvente polar o una mezcla de solventes polares y tratar con acido dibenzoiltartarico enantiomericamente puro;

(b) filtrar la sal precipitada de dibenzoiltartrato de nicotina;

(c) hidrolizar la sal usando un acido o una base;

(d) extraer la nicotina enantiomericamente pura de la mezcla de reaccion hidrolizada con un solvente organico inmiscible en agua,

donde, en la etapa (a), el solvente polar es etanol o acetona, o se usa una mezcla de isopropanol y metanol, y la razon volumen:volumen de isopropranol:metanol es de entre 1,0:0,20 y 1,0:0,80.
2. El procedimiento como en la reivindicacion 1, que incluye ademas la etapa de:

(e) extraer el acido dibenzoiltartarico enantiomericamente puro de la mezcla de reaccion hidrolizada con un solvente organico inmiscible en agua.
3. El procedimiento como en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde la nicotina enantiomericamente pura preparada es (S)-nicotina y el agente de resolucion usado es acido dibenzoil-d-tartarico.
4. El procedimiento como en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde la nicotina enantiomericamente pura preparada es (R)-nicotina y el agente de resolucion usado es acido dibenzoil-/-tartarico.
5. El procedimiento como en la reivindicacion 1, donde la razon volumen:volumen de isopropranol:metanol es de entre 1,0:0,20 y 1,0:0,70.
6. El procedimiento como en la reivindicacion 1, donde la razon volumen:volumen de isopropranol:metanol es de entre 1,0:0,20 y 1,0:0,60.
7. El procedimiento como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde, en la etapa (d), el solvente organico inmiscible en agua es seleccionado entre el grupo consistente en: acetato de etilo, diclorometano, eter diisopropflico y dicloruro de etileno.
8. El procedimiento como en la reivindicacion 7, donde el solvente seleccionado es diclorometano.
9. El procedimiento como en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, donde, en la etapa (e), el solvente organico inmiscible en agua es seleccionado entre el grupo consistente en: acetato de etilo, eter diisopropflico, diclorometano y dicloruro de etileno.
10. El procedimiento como en la reivindicacion 9, donde el solvente seleccionado es acetato de etilo.