CN114644613A - 一种人工合成消旋尼古丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其制备步骤为：以N‑烷基吡咯烷酮、烟酸酯为原料，加入碱化溶液、吸水剂和反应溶剂，经过缩合反应、离心抽滤、回流、酸化反应、催化反应，碱化反应以及多次循环还原反应最后经萃取浓缩制得高纯度尼古丁。本发明在反应液中加入吸水剂，克服了尼古丁制备过程中N－甲基吡咯烷酮易受水分影响，反应不完全，制备尼古丁纯度不高的问题，通过本发明的制备方法可得到99％以上纯度的消旋尼古丁，其中包含有55％‑65％左旋尼古丁和35％‑45％右旋尼古丁。
Description
技术领域
本发明涉及及化学合成技术领域，尤其涉及一种人工合成消旋尼古丁的制备方法。
背景技术
尼古丁，既烟碱，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分，还是典型的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，对烟碱乙酰胆碱受体及中枢神经系统均有调节作用，重要的医药和化工原料。
N－甲基吡咯烷酮作为合成尼古丁的原料之一，具有较好的化学稳定性，pH7-9，弱碱性，稍有氨的气味，属于氮杂环化合物的一种无色至淡黄色透明的油状液体。据报道，N－甲基吡咯烷酮在水相中可被羟基氧化，生成66种产物，其中可鉴定的有24种，在有水的酸性环境下会发生水解反应，生成4－甲氨基丁酸，并进一步分解为丁二酸半酰胺。在使用过程中遇到空气和水，N－甲基吡咯烷酮极易发生分解反应，在氧气和水同时存在的情况下，且在120-200℃的低温下即可发生水解和氧化反应。在合成烟碱的过程中，N－甲基吡咯烷酮容易受到水分影响导致反应不完全，产生杂质多，制备烟碱纯度低的问题。因此，在尼古丁制备过程中，因尽量较少反应液中的水分，进而可以有效避免N－甲基吡咯烷酮氧化产物对尼古丁的污染。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了可抑制N－甲基吡咯烷酮水解、适合工厂化提取尼古丁的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种人工合成消旋尼古丁的制备方法。
本发明提供了一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，包括如下步骤：
S1，将N-烷基吡咯烷酮、烟酸酯、碱化剂、吸水剂和反应溶剂加入到反应器，调整混合液的pH为7-9，在温度为80-120℃条件下，常压反应8-48小时，反应停止后冷却、离心抽滤，得到滤饼；
S2，将上述滤饼和分散剂、胶凝剂加入到回流装置中，常温下搅拌并滴加酸化剂，pH值6-8条件下，过滤，取滤液；将滤液再次加入到回流装置中，同时加入酸化剂和催化剂，在温度为80-150℃条件下回流20-110小时，得到油水分离的第一反应液，回流反应停止后，冷却；
S3，取上述第一反应液中的水溶液和碱化剂加入反应器中，在温度为5-30℃条件下，常压反应5-15小时，得到第二反应液；
S4，将第二反应液和还原剂加入反应器中，在5-30℃温度条件下，常压反应5-15小时得到第三反应液，随后在第三反应液中加入还原剂，同样的反应条件进行再一次还原反应；
S5，重复S4还原反应5-15次，制得第四反应液，在第四反应液中加入催化剂，在20-30℃温度条件下，常压反应10-15小时，制备得到尼古丁混合液；
S6，在尼古丁混合液中加入萃取剂，萃取处理后，浓缩萃取液，得到消旋尼古丁。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中的投料顺序为溶剂、吸水剂、烟酸酯、N-烷基吡咯烷酮、碱化原料，体积比为(1-10)∶(1-8)∶(1-3)∶(1-4)∶(5-25)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中N-烷基吡咯烷酮为N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮、N-丙烯基吡咯烷酮中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中烟酸酯为烟酸甲酯、烟酸乙酯、异烟酸甲酯、异烟酸乙酯、烟酸烯丙酯、异烟酸烯丙酯中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中碱化剂为叔丁醇钾、叔丁基锂、甲胺、乙胺、吡啶中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述吸水剂为氧化钡、氧化镁、氯化锌、五氧化二磷中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述溶剂为己烷、苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述吸水剂的颗粒度为0.1-1.0mm。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中胶凝剂为聚丙烯酰胺凝胶、聚合氯化铝、聚合磷酸铁中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中分散剂为分枝聚乙烯亚胺、聚乙二醇辛基苯基醚中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中酸化剂为盐酸溶液、氢溴酸溶液中的1种或2种混合物。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述催化剂为D/L-酒石酸、D/L-对甲基二苯甲酰酒石酸、D/L-二苯甲酰酒石酸中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中滤饼∶酸化剂∶催化剂的体积比为(1-5)∶(10-30)∶(1-30)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S3中碱化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种混合物。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S3中第一反应液∶碱化剂的体积比为(1-10)∶(5-40)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S4中还原剂为亚硫酸钠溶液、硫代硫酸钠溶液、连二亚硫酸钠溶液、硼氢化钠溶液中的1种或多种混合物。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S4中第二反应液∶还原剂的体积比为(1-3)∶(5-9)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S5中第四反应液∶催化剂的质量比为(5-15)∶(1-15)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S6中萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲叔醚中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤S6中尼古丁混合液和萃取溶液的体积比为(3-5)∶1，萃取3-10次，得到萃取液。
本发明的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明采用吸水剂和碱性溶液为N－甲基吡咯烷酮创造无水、弱碱的反应环境，有效抑制了N－甲基吡咯烷酮发生水解反应，从而提高尼古丁制备的纯度。
(2)N-烷基吡咯烷酮、烟酸酯缩合反应后，将抽滤后的滤饼用分散剂使其与吸水剂分散，分散后的吸水剂用凝胶剂聚合，聚合后过滤去除吸水剂，从而避免了吸水剂在后续反应过程中与添加的溶剂发生反应，影响制备纯度。
(3)本发明通过加入D/L-酒石酸、D/L-对甲基二苯甲酰酒石酸、D/L-二苯甲酰酒石酸做催化剂，制备得到消旋尼古丁，根据原料和催化剂的配比，得到55％-65％左旋尼古丁和35％-45％右旋尼古丁。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备步骤：
S1，将己烷、氧化钡、烟酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、叔丁醇钾依次投入反应器中，投入料的体积比为8:4:2:1:5，调整混合液的pH为7，在温度为80℃条件下，常压反应40小时，反应停止后，冷却，离心、抽滤，去除溶剂后，得到滤饼；
S2，将上述滤饼和分枝聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺凝胶加入到回流装置中，常温下搅拌并滴加盐酸溶液，pH值7条件下，过滤，取滤液，将滤液再次加入到回流装置中，同时加入盐酸和D/L-酒石酸，在温度为80℃条件下回流110小时，得到油水分离的第一反应液，回流反应停止后，冷却；滤饼∶盐酸∶D/L-酒石酸的体积比为1∶10∶1；
S3，取上述第一反应液中的水溶液、叔丁醇钾按照体积比为1:5的比例加入反应器中，在温度为5℃条件下，常压反应15小时，得到第二反应液；
S4，将第二反应液、亚硫酸钠溶液按照体积比为1:9的比例加入反应器中，在5℃温度条件下，常压反应10小时得到第三反应液，随后在第三反应液中加入9倍体积的亚硫酸钠溶液，同样的反应条件进行再一次还原反应；
S5，重复S4还原反应5次，制得第四反应液，在第四反应液中加入D/L-酒石酸，在20-30℃温度条件下，常压反应10-15小时，制备得到尼古丁混合液，第四反应液∶催化剂的质量比为5∶1；
S6，将尼古丁混合液、乙酸乙酯按照体积比为3:1的比例加入萃取装置中，萃取3次后，经过浓缩萃取液，得到消旋尼古丁。
实施例2
制备步骤：
S1，将苯、氧化镁、异烟酸甲酯、N-乙基吡咯烷酮、叔丁基锂依次投入反应器中，投入料的体积比为10:8:3:4:25，调整混合液的pH为9，在温度为120℃条件下，常压反应8小时，反应停止后，冷却，离心、抽滤，去除溶剂后，得到滤饼；
S2，将上述滤饼和聚合氯化铝、聚乙二醇辛基苯基醚加入到回流装置中，常温下搅拌并滴加氢溴酸溶液，pH值8条件下，过滤，取滤液，将滤液再次加入到回流装置中，同时加入盐酸和D/L-对甲基二苯甲酰酒石酸，在温度为150℃条件下回流20小时，得到油水分离的第一反应液，回流反应停止后，冷却；滤饼∶盐酸∶D/L-对甲基二苯甲酰酒石酸的体积比为5∶30∶30；
S3，取上述第一反应液中的水溶液、碳酸钠按照体积比为10:40的比例加入反应器中，在温度为30℃条件下，常压反应5小时，得到第二反应液；
S4，将第二反应液、硫代硫酸钠溶液按照体积比为3:5的比例加入反应器中，15℃温度条件下，常压反应15小时得到第三反应液，随后在第三反应液中加入9倍体积的硫代硫酸钠溶液，同样的反应条件进行再一次还原反应；
S5，重复S4还原反应5次，制得第四反应液，在第四反应液中加入D/L-对甲基二苯甲酰酒石酸，在20-30℃温度条件下，常压反应10-15小时，制备得到尼古丁混合液，第四反应液∶催化剂的质量比为15∶13；
S6，将尼古丁混合液、乙酸丁酯按照体积比为5:1的比例加入萃取装置中，萃取10次后，经过浓缩萃取液，得到消旋尼古丁。
实施例3
制备步骤：
S1，将二氯甲烷、氯化锌、异烟酸乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、甲胺依次投入反应器中，投入料的体积比为3:5:2:4:13，调整混合液的pH为8，在温度为100℃条件下，常压反应20小时，反应停止后，冷却，离心、抽滤，去除溶剂后，得到滤饼；
S2，将上述滤饼和聚合磷酸铁、分枝聚乙烯亚胺加入到回流装置中，常温下搅拌并滴加盐酸溶液，pH值6条件下，过滤，取滤液，将滤液再次加入到回流装置中，同时加入盐酸和D/L-二苯甲酰酒石酸，在温度为120℃条件下回流90小时，得到油水分离的第一反应液，回流反应停止后，冷却；滤饼∶盐酸∶D/L-二苯甲酰酒石酸按照体积比为3∶20∶25；
S3，取上述第一反应液中的水溶液、氢氧化钾按照体积比为5:19的比例加入反应器中，在温度为20℃条件下，常压反应10小时，得到第二反应液；
S4，将第二反应液、连二亚硫酸钠溶液按照体积比为2:7的比例加入反应器中，30℃温度条件下，常压反应5小时得到第三反应液，随后在第三反应液中加入9倍体积的连二亚硫酸钠溶液，同样的反应条件进行再一次还原反应；
S5，重复S4还原反应5次，制得第四反应液，在第四反应液中加入D/L-二苯甲酰酒石酸，在20-30℃温度条件下，常压反应10-15小时，制备得到尼古丁混合液，第四反应液∶催化剂的质量比为11∶15；
S6，将尼古丁混合液、乙醚按照体积比为5:1的比例加入萃取装置中，萃取5小时后，经过浓缩萃取液，得到消旋尼古丁。
实施例4
制备步骤：
S1，将乙酸乙酯、五氧化二磷、烟酸甲酯、N-丙烯基吡咯烷酮、乙胺依次投入反应器中，投入料的体积比为5:3:2:3:23，调整混合液的pH为8，在温度为115℃条件下，常压反应15小时，反应停止后，冷却，离心、抽滤，去除溶剂后，得到滤饼；
S2，将上述滤饼和聚乙二醇辛基苯基醚、聚丙烯酰胺凝胶加入到回流装置中，常温下搅拌并滴加盐酸溶液，pH值7条件下，过滤，取滤液，将滤液再次加入到回流装置中，同时加入盐酸和D/L-酒石酸，在温度为130℃条件下回流70小时，得到油水分离的第一反应液，回流反应停止后，冷却；滤饼∶盐酸∶D/L-酒石酸的体积比为1∶25∶23；
S3，取上述第一反应液中的水溶液、氢氧化钠按照体积比为5:19的比例加入反应器中，在温度为17℃条件下，常压反应9小时，得到第二反应液；
S4，将第二反应液、硼氢化钠按照体积比为2:7的比例加入反应器中，15℃温度条件下，常压反应7小时得到第三反应液，随后在第三反应液中加入9倍体积的硼氢化钠，同样的反应条件进行再一次还原反应；
S5，重复S4还原反应7次，制得第四反应液，在第四反应液中加入D/L-酒石酸，在20-30℃温度条件下，常压反应10-15小时，制备得到尼古丁混合液，第四反应液∶催化剂的质量比为7∶10；
S6，将尼古丁混合液、甲叔醚按照体积比为5:1的比例加入萃取装置中，萃取5小时后，经过浓缩萃取液，得到消旋尼古丁。
实施例5
制备步骤：
S1，将己烷、氧化钡、烟酸烯丙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、吡啶依次投入反应器中，投入料的体积比为6:7:2:3:9，调整混合液的pH为8，在温度为105℃条件下，常压反应30小时，反应停止后，冷却，离心、抽滤，去除溶剂后，得到滤饼；
S2，将上述滤饼和分枝聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺凝胶加入到回流装置中，常温下搅拌并滴加盐酸溶液，pH值6条件下，过滤，取滤液，将滤液再次加入到回流装置中，同时加入盐酸和D/L-对甲基二苯甲酰酒石酸，在温度为90℃条件下回流70小时，得到油水分离的第一反应液，回流反应停止后，冷却；滤饼∶盐酸∶D/L-对甲基二苯甲酰酒石酸的体积比为4∶22∶19；
S3，取上述第一反应液中的水溶液、碳酸钾按照体积比为5:19的比例加入反应器中，在温度为15℃条件下，常压反应9小时，得到第二反应液；
S4，将第二反应液、亚硫酸钠溶液按照体积比为2:7的比例加入反应器中，10℃温度条件下，常压反应8小时得到第三反应液，随后在第三反应液中加入9倍体积的亚硫酸钠溶液，同样的反应条件进行再一次还原反应；
S5，重复S4还原反应10次，制得第四反应液，在第四反应液中加入D/L-对甲基二苯甲酰酒石酸，在20-30℃温度条件下，常压反应10-15小时，制备得到尼古丁混合液，第四反应液∶催化剂的质量比为10∶13；
S6，将尼古丁混合液、乙酸乙酯按照体积比为4:1的比例加入萃取装置中，萃取8小时后，经过浓缩萃取液，得到消旋尼古丁。
实施例6
制备步骤：
S1，将反应溶剂、吸水剂、异烟酸烯丙酯、N-乙基吡咯烷酮、碱化原料依次投入反应器中，投入料的体积比为3:5:2:3:11，调整混合液的pH为8，在温度为90℃条件下，常压反应25小时，反应停止后，冷却，离心、抽滤，去除溶剂后，得到滤饼；
S2，将上述滤饼和分枝聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺凝胶加入到回流装置中，常温下搅拌并滴加盐酸溶液，pH值8条件下，过滤，取滤液，将滤液再次加入到回流装置中，同时加入氢溴酸溶液和D/L-二苯甲酰酒石酸，在温度为100℃条件下回流90小时，得到油水分离的第一反应液，回流反应停止后，冷却；滤饼∶氢溴酸∶D/L-二苯甲酰酒石酸的体积比为2∶23∶14；
S3，取上述第一反应液中的水溶液、氢氧化钾按照体积比为3:20的比例加入反应器中，在温度为15℃条件下，常压反应10小时，得到第二反应液；
S4，将第二反应液、连二亚硫酸钠溶液按照体积比为2:6的比例加入反应器中，30℃温度条件下，常压反应5小时得到第三反应液，随后在第三反应液中加入9倍体积的连二亚硫酸钠溶液，同样的反应条件进行再一次还原反应；
S5，重复S4还原反应13次，制得第四反应液，在第四反应液中加入D/L-二苯甲酰酒石酸，在20-30℃温度条件下，常压反应10-15小时，制备得到尼古丁混合液，第四反应液∶催化剂的质量比为8∶15；
S6，将尼古丁混合液、乙醚按照体积比为4:1的比例加入萃取装置中，萃取7小时后，经过浓缩萃取液，得到消旋尼古丁。
实施例7
制备步骤：
S1，将N-Cbz吡咯烷酮、烟酸酯、碱性催化剂和反应溶剂加入容器中反应，淬灭至体系呈中性，去除溶剂后，得到第一固体混合物；
S2，将所述第一固体混合物加入到酸性溶液中，回流反应，得到第二反应混合物；
S3，在所述第二反应混合物中加入甲酸和甲醛溶液，反应后提纯产物，得到消旋尼古丁。
实施例1-6为本发明的制备方法，实施例7为不添加吸水剂的常规制备方法，
分别对上述实施例1-7所制备的尼古丁用HPLC法检测纯度，结果如下：
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 纯度 | 99.91％ | 99.93％ | 99.91％ | 99.90％ | 99.94％ | 99.95％ | 99.68％ |
采用本发明的备方法，纯度可以达到99.90％-99.95％，而采用常规未在反应液中加入吸水剂的制备方法，制备得到的尼古丁经过萃取浓缩后，纯度仅达到99.68％，表明加入吸水剂不仅对制备过程没有不良影响，还提高了尼古丁的纯度。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，包括如下步骤∶
S1，将N-烷基吡咯烷酮、烟酸酯、碱化剂、吸水剂和溶剂加入到反应器，调整混合液的pH为7-9，在温度为80-120℃条件下，常压反应8-48小时，反应停止后冷却、离心抽滤，得到滤饼；
S2，将上述滤饼和分散剂、胶凝剂加入到回流装置中，常温下搅拌并滴加酸化剂，pH值6-8条件下，过滤，取滤液；将滤液再次加入到回流装置中，同时加入酸化剂和催化剂，在温度为80-150℃条件下回流20-110小时，得到油水分离的第一反应液，回流反应停止后，冷却；
S3，取上述第一反应液中的水溶液和碱化剂加入反应器中，在温度为5-30℃条件下，常压反应5-15小时，得到第二反应液；
S4，将第二反应液和还原剂加入反应器中，在5-30℃温度条件下，常压反应5-15小时得到第三反应液，随后在第三反应液中加入还原剂，同样的反应条件进行再一次还原反应；
S5，重复S4还原反应5-15次，制得第四反应液，在第四反应液中加入催化剂，在20-30℃温度条件下，常压反应10-15小时，制备得到尼古丁混合液；
S6，在尼古丁混合液中加入萃取剂，萃取处理后，浓缩萃取液，得到消旋尼古丁。
2.如权利要求1所述的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的投料顺序为溶剂、吸水剂、烟酸酯、N-烷基吡咯烷酮、碱化剂，体积比为(1-10)∶(1-8)∶(1-3)∶(1-4)∶(5-25)。
3.如权利要求1所述的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中N-烷基吡咯烷酮为N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮、N-丙烯基吡咯烷酮中的一种；烟酸酯为烟酸甲酯、烟酸乙酯、异烟酸甲酯、异烟酸乙酯、烟酸烯丙酯、异烟酸烯丙酯中的一种。
4.如权利要求1所述的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中碱化剂为叔丁醇钾、叔丁基锂、甲胺、乙胺、吡啶中的一种；吸水剂为氧化钡、氧化镁、氯化锌、五氧化二磷中的一种；溶剂为己烷、苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
5.如权利要求1所述的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述吸水剂的颗粒度为0.1-1.0mm。
6.如权利要求1所述的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中胶凝剂为聚丙烯酰胺凝胶、聚合氯化铝、聚合磷酸铁中的一种；分散剂为分枝聚乙烯亚胺、聚乙二醇辛基苯基醚中的一种。
7.如权利要求1所述的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中酸化剂为盐酸溶液、氢溴酸溶液中的一种或两种混合物，催化剂为D/L-酒石酸、D/L-对甲基二苯甲酰酒石酸、D/L-二苯甲酰酒石酸中的一种，滤饼∶酸化剂∶催化剂的体积比为(1-5)∶(10-30)∶(1-30)。
8.如权利要求1所述的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中碱化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种混合物；所述第一反应液∶碱化剂的体积比为(1-10)∶(5-40)。
9.如权利要求1所述的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中还原剂为亚硫酸钠溶液、硫代硫酸钠溶液、连二亚硫酸钠溶液、硼氢化钠溶液中的1种或多种混合物；第二反应液∶还原剂的体积比为(1-3)∶(5-9)。
10.如权利要求1所述的一种人工合成消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中第四反应液∶催化剂的质量比为(5-15)∶(1-15)；步骤S6中萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲叔醚中的一种，尼古丁混合液和萃取溶液的体积比为(3-5)∶1，萃取3-10次，得到萃取液。
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| CN (1) | CN114644613A (zh) |
Citations (4)
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-
2020
- 2020-12-18 CN CN202011505709.9A patent/CN114644613A/zh active Pending
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