ES2625088T3 - 5,6,7,8-Tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol, y método de preparación y uso del mismo - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que (*) representa un centro quiral, y el compuesto de fórmula (I) es una configuración R o S o una mezcla racémica.

Description

5
10
15
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30
35
40
DESCRIPCION
5,6,7,8-Tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol, y metodo de preparation y uso del mismo CAMPO
La presente divulgation pertenece al campo medico, y mas particularmente se refiere a un compuesto de referencia para determinar impurezas en rotigotina o una preparacion de la misma, ademas del metodo de preparacion de la misma.
ANTECEDENTES
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa comun del sistema nervioso para las personas de mediana edad y ancianos. El agonista del receptor de dopamina es una clase importante de farmacos usada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Actualmente, el agonista del receptor de dopamina en uso clmico comprende farmacos agonistas de dopamina tales como rotigotina, pramipexol, ropinirol, pergolida y cabergolina, etc.
La rotigotina, (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol, se representa por una formula molecular de Ci9H25NOS y tiene la siguiente estructura. En mayo de 2007, la FDA de EE.UU. autorizo su entrada con el nombre comercial NeuPro para el tratamiento auxiliar de enfermedad de Parkinson secundaria temprana y enfermedad de Parkinson avanzada.
imagen1
El documento WO2010/073124 A2 describe procesos para preparar rotigotina altamente pura o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Una impureza de un farmaco se refiere a una sustancia en el farmaco que no tiene efecto terapeutico, pero puede influir en la estabilidad o eficacia del farmaco, incluso puede ser perjudicial para la salud humana. La fuente de las impurezas comprende principalmente las siguientes: en primer lugar, las impurezas que podrian haber sido introducidas durante el proceso de production, que incluyen materiales de partida sin reaccionar, derivados qmmicos de impurezas contenidas en los materiales de partida, subproductos de smtesis y productos de degradation; y en segundo lugar, las impurezas que podrian haber sido producidas durante el almacenamiento cuando las propiedades fisicoqmmicas del farmaco cambiaron debido a las condiciones externas. Reacciones adversas producidas en uso clmico, ademas de ser atribuibles a la actividad farmacologica del propio farmaco, algunas veces tambien pueden relacionarse con impurezas presentes en el farmaco. Por tanto, la investigation normativa sobre la impureza esta directamente relacionada con la calidad y seguridad de los farmacos comercializados.
Entendiendo la estructura qmmica y la via sintetica de las impurezas e identificando los parametros que afectan el contenido de impurezas en el producto final, puede potenciarse enormemente la gestion de impurezas en la sustancia activa medicinal. Para monitorizar las impurezas en la sustancia activa medicinal, se requiere establecer un patron de calidad para determinar condiciones de separation y detection adecuadas, para controlar las impurezas bien. En el patron de calidad, los metodos de deteccion de impurezas actualmente ampliamente usados comprenden principalmente cromatografia Kquida de alta resolution (HPLC) y similares.
SUMARIO
En una realization, la presente divulgacion proporciona un nuevo compuesto aislado como compuesto de referencia para determinar una impureza en rotigotina o una preparacion de la misma. El compuesto de referencia tiene el nombre qmmico de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol y se representa por la formula (I):
imagen2
en la que (*) representa un centro quiral, y el compuesto de formula (I) es una configuration R o S o una mezcla racemica.
El compuesto de formula (I) puede prepararse por el siguiente metodo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III), y purificar el compuesto resultante de formula (I),
imagen3
en la que el compuesto de formula (II) es una configuration R o S o una mezcla racemica, y Ri es metilo, 5 trifluorometilo, metilfenilo o nitrofenilo, preferentemente 4-metilfenilo o 4-nitrofenilo, mas preferentemente 4- metilfenilo.
El compuesto de formula (I) puede usarse como compuesto de referencia para determinar cualitativa o cuantitativamente una impureza en rotigotina o una preparation de la misma, particularmente, por analisis de cromatografia fiquida de alta presion. El compuesto de formula (I) se disuelve en una disolucion para preparar una 10 disolucion de referencia. La rotigotina o la preparacion de la misma se disuelve en una disolucion para preparar una disolucion de prueba. Se obtienen cromatogramas de HPLC de la disolucion de referencia y la disolucion de prueba por analisis de cromatografia fiquida de alta presion, respectivamente. El tiempo de retention en los cromatogramas de HPLC de la disolucion de referencia y la disolucion de prueba se comparan para determinar que la disolucion de prueba contiene el compuesto de formula (I). Mas espedficamente, se comparan las areas del pico del compuesto 15 de formula (I) en los cromatogramas HPLC de referencia de la disolucion de referencia y la disolucion de prueba, y el contenido del compuesto de formula (I) en rotigotina o la preparacion de la misma en porcentaje en peso se determina por un metodo convencional externo.
En diversas realizaciones, el compuesto aislado de formula (I) tiene una pureza de al menos el 95 %, preferentemente, el compuesto aislado de formula (I) tiene una pureza de al menos 98 %; y mas preferentemente, el 20 compuesto aislado de formula (I) esta libre de cualquier otro compuesto o impureza.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1 es un espectro de masas de alta resolution de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol.
La Fig. 2-1 es un cromatograma de HPLC de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol.
La Fig. 2-2 es un cromatograma de HPLC de rotigotina.
25 DESCRIPCION DETALLADA
Una realization de la presente divulgation
en la que (*) representa un centro quiral, racemica.
30 En otra realizacion, el compuesto como se usa en el presente documento se aisla, es decir, el compuesto es al menos el 80%, preferentemente al menos el 90%, incluso mas preferentemente al menos el 95%, y lo mas preferentemente al menos el 99 % puro, como se determina por CG o HPLC.
Otra realizacion de la presente divulgacion proporciona un metodo de preparacion de un compuesto de formula (I), que comprende: hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III),
imagen4
proporciona un compuesto de formula (I):
imagen5
y el compuesto de formula (I) es una configuracion R o S o una mezcla
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en la que el compuesto de formula (II) es una configuracion R o S o una mezcla racemica, y R1 es metilo, trifluorometilo, metilfenilo o nitrofenilo; y purificar el compuesto de formula (I).
En una realizacion preferida de la presente divulgacion, R1 es 4-metilfenilo o 4-nitrofenilo.
En otra realizacion preferida de la presente divulgacion, R1 es 4-metilfenilo.
Otra realizacion de la presente divulgacion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) como un compuesto de referencia para determinar una impureza en rotigotina o una preparacion de la misma.
Otra realizacion de la presente divulgacion proporciona un metodo de determinacion del contenido de una impureza en rotigotina o una preparacion de la misma por analisis de cromatograffa lfquida de alta presion, en el que el compuesto de formula (I) se usa como un compuesto de referencia, que comprende: preparar una disolucion de referencia del compuesto de formula (I) en una concentracion predeterminada; preparar una disolucion de prueba que contiene rotigotina o una preparacion de la misma; obtener cromatogramas de HPLC de la disolucion de referencia y la disolucion de prueba por analisis de cromatograffa lfquida de alta presion, respectivamente; comparar tiempos de retencion respectivos en los cromatogramas de referencia de la disolucion de referencia y la disolucion
de prueba para determinar que la disolucion de prueba contiene el compuesto de formula (I); y determinar el
contenido del compuesto de formula (I) en rotigotina o la preparacion de la misma en porcentaje en peso por un metodo convencional externo.
EJEMPLOS
La presente divulgacion se ilustrara ademas por los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba, que no limitaran el alcance de la presente invencion de ningun modo.
Ejemplo 1
Preparacion de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol
Se mezclaron 5,0 g de 5,6,7,8-tetrahidro-6-amino-1-naftol, 3,0 g de 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo, 4,8 g de carbonato sodico y 100 ml de xileno para formar una mezcla, y la mezcla se sometio a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbono activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se guardo una fase organica y se concentro a vacfo para obtener un residuo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 1,7 g de 5,6,7,8-tetra- hidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol. Las atribuciones de los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol se mostraron en la Tabla 1. Se mostro un espectro de masas de alta resolucion de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol en la Fig. 1.
Tabla 1 Atribuciones de espectros de RMN de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol
RMN 'H
RMN IJC
RMN ‘H
RMN IJC
N.°
N.°
153,4
2,55
25,3
6,65
111,7
142,6
6,95
126,1
6,80
124,4
6,52
121,4
6,92
126,8
3,04, 2,79
32,5
7,11
123,3
2,74
69,6
2,74
56,7
1,57, 1,81
30,1
2,55
25,7
2,85, 2,88
23,6
142,6
122,7
6,80
124,7
10
138,2
6,92
126,6
2,74
52,5
7,11
123,4
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
1
7
2
8
3
9
4
5
1
6
La numeracion de los atomos de carbono en la estructura de RMN de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2- tienil)etil]]amino-1-naftol fue del siguiente modo:
imagen6
Ejemplo 2
Preparacion de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1 -naftol
Se mezclaron 5,0 g de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-amino-1-naftol, 3,0 g de 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo, 5 4,8 g de carbonato sodico y 100 ml de xileno para formar una mezcla, y la mezcla se sometio a reflujo durante 48 h a
50 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbono activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se guardo una fase organica y se concentro a vado para obtener un residuo. El residuo se purifico por cromatografia en columna para obtener 1,7 g de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol. Las atribuciones de espectros de resonancia 10 magnetica nuclear (RMN) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol se mostraron en la Tabla 2.
Tabla 2 Atribuciones de espectros de RMN de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol
N.°
RMN 'H RMN 13C N.° RMN 1H RMN 13C
1
153,5 2' 2,56 25,6
2
6,66 111,9 3' 142,9
3
6,97 126,4 4' 6,80 124,6
4
6,56 121,6 5' 6,91 126,6
5
3,04, 2,79 32,3 6' 7,11 123,3
6
2,74 67,9 1" 2,75 56,9
7
1,57, 1,83 30,1 2" 2,56 25,7
8
2,85, 2,90 23,5 3" 142,9
9
122,9 4" 6,80 124,6
10
138,2 5" 6,91 126,6
1'
2,75 52,7 6" 7,11 123,3
La numeration de los atomos de carbono en la estructura de RMN de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2- tienil)etil]]amino-1-naftol fue del siguiente modo:
15
Ejemplo 3
Preparacion de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1 -naftol
Se mezclaron 5,0 g de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-amino-1-naftol, 3,3 g de 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo, 4,8 g de carbonato sodico y 100 ml de xileno para formar una mezcla, y la mezcla se sometio a reflujo durante 48 h a 20 50 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio
carbono activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se guardo una fase organica y se concentro a vatio para obtener un residuo. El residuo se purifico por cromatografia en columna para obtener 1,5 g de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol.
imagen7
5
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Ejemplo 4
Preparacion de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol
Se mezclaron 5,0 g de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-amino-1-naftol, 2,2 g de metanosulfonato de 2-(2-tienil)etilo, 4,8 g de carbonato sodico y 100 ml de xileno para formar una mezcla, y la mezcla se sometio a reflujo durante 48 h a 50 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbono activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se guardo una fase organica y se concentro a vado para obtener un residuo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 1,3 g de (S)-5,6,7,8- tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol.
Ejemplo de prueba 1
Uso de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol como compuesto de referencia para determinar el contenido de impureza en rotigotina
Preparacion de muestras:
Se peso una cantidad apropiada de rotigotina y se disolvio en una disolucion de acetonitrilo-0,05 % de acido metanosulfonico (20:80) para preparar una disolucion con una concentracion de 1 mg/ml como disolucion de prueba. Se peso con precision una cantidad apropiada de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol y se disolvio en una disolucion de acetonitrilo-0,05 % de acido metanosulfonico (20:80) para preparar una disolucion, que se diluyo cuantitativamente para preparar una disolucion con una concentracion de 0,001 mg/ml como disolucion de referencia.
Condicion cromatografica:
Se uso sflice unida a estearilo como carga. Se uso una disolucion al 0,05 % de acido metanosulfonico (se tomaron 0,5 ml de acido metanosulfonico y se diluyeron con agua hasta 1000 ml) como fase movil A, se uso acetonitrilo/0,05 % de acido metanosulfonico (se tomaron 0,5 ml de acido metanosulfonico y se diluyeron con acetonitrilo hasta 1000 ml) como fase movil B, y se llevo a cabo elucion en gradiente segun la siguiente tabla. La temperatura de la columna fue 30 °C. La longitud de onda de deteccion fue 220 nm. El numero de platos teoricos calculado por el pico de rotigotina no debe ser inferior a 5000, se tomaron 10 pl de la disolucion de referencia y 10 pl de la disolucion de prueba y se inyectaron en un cromatografo de lfquidos de alto rendimiento, respectivamente.
Gradiente de fase movil
Tiempo (min)
Fase movil A (%) Fase movil B (%)
0-2
95 5
35
40 60
35-38
40 60
Las Figs. 2-1 y 2-2 son cromatogramas de HPLC de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol y rotigotina, respectivamente. Como se calcula por el metodo convencional externo, en cada uno de los 3 lotes de rotigotina, el contenido de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol fue mas debajo del 0,5% en porcentaje en peso.
Ejemplo de prueba 2
Uso de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol como compuesto de referencia para determinar el contenido de impureza en la preparacion de microesferas de rotigotina
Preparacion de muestras:
Se tomo una cantidad apropiada de microesferas de liberacion sostenida de rotigotina (equivalente a aproximadamente 10 mg de rotigotina), se peso con precision y se puso en un matraz volumetrico de 10 ml. Se anadieron 5 ml de acetonitrilo para disolver la rotigotina para preparar una disolucion, que se diluyo con una disolucion de 0,01 mol/l de acido clorlddrico hasta la escala para preparar una disolucion de 10 ml de disolucion de rotigotina. La disolucion de 10 ml de rotigotina se agito y se puso en un tubo de centnfuga. El tubo de centnfuga se centrifugo a una velocidad de rotacion de 13000 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Se tomo el sobrenadante y se uso como una disolucion de prueba. Se peso con precision una cantidad apropiada de (S)- 5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol y se disolvio en una disolucion de acetonitrilo-0,05 % de acido metanosulfonico (20:80) para preparar una disolucion, que se diluyo cuantitativamente para preparar una disolucion con una concentracion de 0,005 mg/ml como disolucion de referencia.
Condicion cromatografica: la misma que en el Ejemplo de prueba 1
Como se calcula por el metodo convencional externo, en cada uno de los 3 lotes de microesferas de rotigotina, el contenido de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[N,N-bis[(2-tienil)etil]]amino-1-naftol fue mas bajo que el 0,5 % en porcentaje en peso.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    en la que (*) representa un centro quiral, y el compuesto de formula (I) es una configuration R o S o una mezcla racemica.
  2. 2. Un metodo de preparation de un compuesto de formula (I) de la reivindicacion 1, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III),
    imagen2
    en el que el compuesto de formula (II) es una configuracion R o S o una mezcla racemica, y Ri es metilo, trifluorometilo, metilfenilo o nitrofenilo; y
    purificar el compuesto de formula (I).
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 2, en el que R1 es 4-metilfenilo o 4-nitrofenilo.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 3, en el que R1 es 4-metilfenilo.
  5. 5. Uso de un compuesto de formula (I) de la reivindicacion 1 como un compuesto de referencia para determinar una impureza en rotigotina o una preparacion de la misma.
  6. 6. Un metodo de determination del contenido de una impureza en rotigotina o una preparacion de la misma por analisis de cromatografia Kquida de alta presion, en el que el compuesto de la reivindicacion 1 se usa como un compuesto de referencia.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, que comprende:
    preparar una disolucion de referencia del compuesto de formula (I) en una concentration predeterminada;
    preparar una disolucion de prueba que contiene rotigotina o una preparacion de la misma;
    obtener cromatogramas de HPLC de la disolucion de referencia y la disolucion de prueba por analisis de cromatografia Kquida de alta presion, respectivamente;
    comparar tiempos de retention respectivos en los cromatogramas HPLC de referencia de la disolucion de referencia y la disolucion de prueba para determinar que la disolucion de prueba contiene el compuesto de formula (I) de la reivindicacion 1; y
    determinar el contenido del compuesto de la reivindicacion 1 en rotigotina o la preparacion de la misma en porcentaje en peso por un metodo convencional externo.
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