KR101798558B1 - 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[n,n-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨, 이의 제조 방법, 로티고틴 또는 이의 조제물에서 불순물을 확인하기 위한 기준 화합물로서의 5,6,7,8-테트라하이드로-6- [N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 용도에 관한 것이다.

Description

5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨, 이의 제조 방법 및 용도 {5,6,7,8-TETRAHYDRO-6-[N,N-BIS[(2-THIENYL)ETHYL]]AMINO-1-NAPHTHOL, AND PREPARING METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 의학 분야에 속하며, 특히 로티고틴 및 이의 제조물에서 불순물을 확인하기 위한 기준 화합물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
파킨슨 질환은 중년 및 노년층에서 흔한 퇴행성 신경계 질환이다. 파킨슨 질환을 치료하는데 사용되는 주된 화합물 클래스는 도파민수용체 작용제이다. 현재, 임상적으로 사용되는 도파민수용체 작용제로는 로티고틴 (rotigotine), 프라미페솔 (pramipexole), 로피니롤 (ropinirole), 페르고리드 (pergolide) 및 카베르골린(cabergoline) 등의 도파민 작용제 약물 등이 있다.
로티고틴, (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨은 분자식 C19H25NOS으로 표시되며, 아래와 같은 구조를 가진다. 2007년 5월, 미국 FDA에서는 조기 이차성 파킨슨 질환과 진행형 파킨슨 질환의 보조 치료제로서 상품명 NeuPro를 승인하였다.
Figure 112014014230447-pct00001
약물의 불순물은, 치료학적 효과는 없지만, 약물의 안정성 또는 효능에 영향을 미칠 수 있으며, 심지어 인간의 건강에 유해할 수 있는, 약물내 성분을 지칭한다. 불순물들의 소스는 대부분 다음과 같다: 첫번째로, 반응하지 않은 출발 물질, 출발 물질에 함유된 불순물의 화학 유도체, 합성 부산물 및 분해 산물을 비롯하여, 생산 공정 중에 유입될 가능성이 있는 불순물; 및 두번째로, 외부 조건으로 인해 약물의 물리화학적 특성이 바뀌었을 때 보관 중에 생성될 수 있는 불순물. 임상적으로 사용할 때, 약물 자체의 약리학적 활성에 기인한 것 외에도 유해한 반응들이 발생되는데, 이는 때로는 약물에 존재하는 불순물과 관련있을 수 있다. 따라서, 불순물에 대한 규범적 연구는 시판 약물의 품질 및 안전성과 직결된다.
불순물의 화학적 구조와 합성 경로를 파악하고, 최종 산물내 불순물 함량이 영향을 주는 파라미터를 동정함으로써, 의약 활성 성분에서의 불순물 관리를 크게 강화할 수 있다. 의약 활성 성분내 불순물을 모니터링하기 위해서는, 불순물들을 잘 관리하기 위한 적절한 분리 및 검출 조건을 결정하는 품질 표준이 확립되어야 한다. 품질 표준에서, 현재 널리 사용되는 불순물 확인 방법들은 주로 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 등을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 로티고틴 또는 이의 조제물에서 불순물을 확인하기 위한 기준 화합물로서, 새로운 분리된 화합물을 제공한다. 상기 기준 화합물은 화학명이 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨이며, 식 (I)로 표시된다:
Figure 112014014230447-pct00002
식 (I)의 화합물
상기 식에서, (*)는 키랄 센터를 표시하며, 식 (I)의 화합물은 R 또는 S 배위이거나 라세믹 혼합물이다.
식 (I)의 화합물은, 식 (II)의 화합물을 식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 제조되는 식 (I)의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는, 방법으로 제조할 수 있으며,
Figure 112014014230447-pct00003
식 (II)의 화합물 식 (III)의 화합물
여기에서, 식 (II)의 화합물은 R 또는 S 배위이거나 라세믹 혼합물이며, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸페닐 또는 니트로페닐이고, 바람직하게는 4-메틸페닐 또는 4-니트로페닐이고, 더 바람직하게는 4-메틸페닐이다.
식 (I)의 화합물은, 특히 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 로티고틴 또는 이의 조제물에서 불순물을 정량적으로 또는 정성적으로 측정하기 위한 기준 화합물로서 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물을 용액에 용해시켜, 기준 용액을 제조한다. 로티고틴 또는 이의 조제물을 용액에 용해시켜, 테스트 용액을 만든다. 기준 용액 및 시험 용액의 HPLC 크로마토그램을 각각 고압 액체 크로마토그래피 분석을 통해 수득한다. 기준 용액과 시험 용액의 HPLC 크로마토그램에서의 체류 시간을 비교하여, 시험 용액에 식 (I)의 화합물이 함유되어있는지를 확인한다. 보다 구체적으로, 기준 용액과 시험 용액의 HPLC 크로마토그램에서 식 (I)의 화합물의 피크 면적을 비교함으로써, 로티고틴 또는 이의 조제물내 식 (I)의 화합물의 함량을 중량%로 외부 표준법에 의해 결정한다.
다양한 구현예들에서, 분리된 식 (I)의 화합물은 순도가 95% 이상이며, 바람직하게는, 분리된 식 (I)의 화합물은 순도가 98% 이상이며; 더 바람직하게는, 분리된 식 (I)의 화합물에는 임의의 다른 화합물 또는 불순물이 존재하지 않는다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물이 0.5 중량% 미만으로 포함된, 고순도의 로티고틴을 제공한다.
도 1은 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 고해상도 질량 스펙트럼이다.
도 2-1은 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 HPLC 크로마토그램이다.
도 2-2는 로티고틴의 HPLC 크로마토그램이다.
본 발명의 일 구현예로 식 (I)의 화합물을 제공하며:
Figure 112014014230447-pct00004
식 (I)의 화합물
여기서, (*)는 키랄 센터를 나타내고, 식 (I)의 화합물은 R 또는 S 배위이거나 라세믹 혼합물이다.
추가적인 구현예로, 본원에서 화합물은 분리되며, 즉, 화합물은 GC 또는HPLC에 의한 평가 시, 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 더 바람직하게는 적어도 95%, 가장 바람직하게는 적어도 99%의 순도를 가진다.
본 발명의 다른 구현예는, 식 (II)의 화합물을 식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 식 (I)의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
Figure 112014014230447-pct00005
식 (II)의 화합물 식 (III)의 화합물
여기서, 식 (II)의 화합물은 R 또는 S 배위이거나 라세믹 혼합물이며, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸페닐 또는 니트로페닐이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, R1은 4-메틸페닐 또는 4-니트로페닐이다.
본 발명의 바람직한 다른 구현예에 있어서, R1은 4-메틸페닐이다.
본 발명의 다른 구현예는 로티고틴 또는 이의 조제물에서 불순물을 확인하기 위한 기준 화합물로서의 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 식 (I)의 화합물의 기준 용액을 소정의 농도로 제조하는 단계; 로티고틴 또는 이의 조제물을 포함하는 시험 용액을 제조하는 단계; 상기 기준 용액과 시험 용액을 각각 고압 액체 크로마토그래피 분석으로 분석하여 HPLC 크로마토그램을 수득하는 단계; 상기 기준 용액과 시험 용액의 HPLC 크로마토그램에서 각 체류 시간을 비교하여, 상기 시험 용액이 청구항 1의 식 (I)의 화합물을 함유하는지를 확인하는 단계; 및 외부 표준 방법에 의해 로티고틴 또는 이의 조제물내 청구항 1의 화합물의 함량을 중량%로 결정하는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물이 기준 화합물로서 사용되는, 고압 액체 크로마토그래피 분석에 의해 로티고틴 또는 이의 조제물내 불순물의 함량을 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 로티고틴과 0.5 중량% 미만으로 식 (I)의 화합물을 포함하는, 고순도의 로티고틴을 제공한다.
실시예들
본 발명은 아래 실시예들과 실험예를 들어 추가로 설명되지만, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실시예 1
5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 제조
5,6,7,8-테트라하이드로-6-아미노-1-나프톨 5.0 g, 2-(2-티에닐)에틸4-메틸벤젠-설포네이트 3.0 g, 소듐 카보네이트 4.8 g 및 자일렌 100 ml을 혼합하여 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 48시간 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 적량의 물로 헹구었다. 활성탄을 첨가하여 혼합물을 탈색시켰다. 그런 후, 혼합물을 여과하고, 정치시켰다. 유기상을 확보하여 진공 농축함으로써, 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5,6,7,8-테트라-하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]] 아미노-1-나프톨 1.7 g을 수득하였다. 표 1에 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼의 특징들을 나타내었다. 도 1에 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]- 아미노-1-나프톨의 고해상도 질량 스펙트럼을 나타내었다.
표 1. 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 NMR 스펙트럼 특징
번호 1H-NMR 13C-NMR 번호 1H-NMR 13C-NMR
1 ----------- 153.4 2' 2.55 25.3
2 6.65 111.7 3' ----------- 142.6
3 6.95 126.1 4' 6.80 124.4
4 6.52 121.4 5' 6.92 126.8
5 3.04，2.79 32.5 6' 7.11 123,3
6 2.74 69.6 1'' 2.74 56.7
7 1.57, 1.81 30.1 2'' 2.55 25.7
8 2.85, 2.88 23.6 3'' ----------- 142.6
9 ------------ 122.7 4'' 6.80 124.7
10 ----------- 138.2 5'' 6.92 126.6
1' 2.74 52.5 6'' 7.11 123,4
5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 NMR 구조에서 탄소 원자의 번호는 다음과 같다:
Figure 112014014230447-pct00006
실시예 2
(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 제조
(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-아미노-1-나프톨 5.0 g, 2-(2-티에닐)에틸4-메틸벤젠-설포네이트 3.0 g, 소듐 카보네이트 4.8 g 및 자일렌 100 ml을 혼합하여 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 48 - 50시간 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 적량의 물로 헹구었다. 활성탄을 첨가하여 혼합물을 탈색시켰다. 그런 후, 혼합물을 여과하고, 정치시켰다. 유기상을 확보하여 진공 농축함으로써, 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨 1.7 g을 수득하였다. 표 2에 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼의 특징들을 나타내었다.
표 2. (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 NMR 스펙트럼의 특징들
번호 1H-NMR 13C-NMR 번호 1H-NMR 13C-NMR
1 ----------- 153.5 2' 2.56 25.6
2 6.66 111.9 3'- ---------- 142.9
3 6.97 126.4 4' 6.80 124.6
4 6.56 121.6 5' 6.91 126.6
5 3.04, 2.79 32.3 6' 7.11 123,3
6 2.74 67.9 1'' 2.75 56.9
7 1.57, 1.83 30.1 2'' 2.56 25.7
8 2.85, 2.90 23.5 3'' ----------- 142.9
9 ------------ 122.9 4'' 6.80 124.6
10 ----------- 138.2 5'' 6.91 126.6
1' 2.75 52.7 6'' 7.11 123,3
(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 NMR 구조에서 탄소 원자의 번호는 다음과 같다:
Figure 112014014230447-pct00007
실시예 3
(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 제조
(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-아미노-1-나프톨 5.0 g, 2-(2-티에닐)에틸4-메틸벤젠-설포네이트 3.3 g, 소듐 카보네이트 4.8 g 및 자일렌 100 ml을 혼합하여 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 48 - 50시간 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 적량의 물로 헹구었다. 활성탄을 첨가하여 혼합물을 탈색시켰다. 그런 후, 혼합물을 여과하고, 정치시켰다. 유기상을 확보하여 진공 농축함으로써, 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨 1.5 g을 수득하였다.
실시예 4
(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 제조
(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-아미노-1-나프톨 5.0 g, 2-(2-티에닐)에틸 메탄-설포네이트 2.2 g, 소듐 카보네이트 4.8 g 및 자일렌 100 ml을 혼합하여 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 48 - 50시간 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 적량의 물로 헹구었다. 활성탄을 첨가하여 혼합물을 탈색시켰다. 그런 후, 혼합물을 여과하고, 정치시켰다. 유기상을 확보하여 진공 농축함으로써, 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨 1.3 g을 수득하였다.
실험예 1
로티고틴에서 불순물 함량을 결정하기 위한 기준 화합물로서 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 용도
시료 준비:
적량의 로티고틴을 칭량하고, 아세토니트릴-0.05% 메탄설폰산 용액 (20:80)에 용해하여, 시험 용액으로서 1 mg/ml 농도의 용액을 제조하였다. 적량의 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨을 정확하게 칭량하여, 아세토니트릴-0.05% 메탄설폰산 용액 (20:80)에 용해하여 용액을 제조하고, 이를 정량적으로 희석하여, 기준 용액으로서 0.001 mg/ml 농도의 용액을 제조하였다.
크로마토그래피 조건:
스테아릴기가 결합된 실리카를 필터로 사용하였다. 0.05% 메탄설폰산 용액 (메탄설폰산 0.5 ml을 위하여, 물에 1000 ml로 희석함)을 이동상 A로, 아세토니트릴/0.05% 메탄설폰산 (메탄설폰산 0.5 ml을 취하여 아세토니트릴에 1000 ml로 희석함)을 이동산 B로 사용하였고, 아래 표에 따라 농도 구배 용출을 수행하였다. 컬럼의 온도는 30℃였다. 확인 파장은 220 nm이었다. 로티고틴 피크로 계산된 이론적인 플레이트 수는 5000 미만이 아니어야 한다. 기준 용액 10 ㎕와 시험 용액 10 ㎕을 취하여, 각각 고성능 액체 크로마토그래피에 주입하였다.
이동상 농도 구배
시간 (분) 이동상 A (%) 이동상 B (%)
0-2 95 5
35 40 60
35-38 40 60
도 2-1 및 도 2-2는 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨과 로티고틴 각각의 HPLC 크로마토그램이다. 3가지 배치의 로티고킨 각각에 대해 외부 표준 방법으로 계산한 바에 따르면, 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 함량은 0.5 중량% 미만이었다.
실험예 2
로티고틴 마이크로스피어 조제물에서 불순물 함량을 결정하기 위한 기준 화합물로서 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 사용
시료 준비:
적량의 로티고틴 서방성 마이크로스피어 (로티고틴 약 10 mg에 해당됨)를 취하여 정확하게 칭량하고, 10 ml 부피의 플라스크에 넣었다. 여기에 아세토니트릴 5 ml을 첨가하여 로티고틴을 용해시켜 용액을 제조하고, 이를 로티고틴 10 ml 용액을 제조하기 위한 스케일로 0.01 mol/L 염산 용액으로 희석하였다. 로티고틴 용액 10 ml을 상하 교반하고, 원심분리 튜브 안에 넣었다. 원심분리 튜브를 5분간 13000 rpm의 회전 속도로 원심분리하였다. 상층액을 취하여 시험 용액으로 사요아였다. 적량의 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨을 정확하게 칭량하여, 아세토니트릴-0.05% 메탄설폰산 용액 (20:80)에 용해하여 용액을 제조하고, 이를 정량적으로 희석하여, 기준 용액으로서 0.005 mg/ml 농도의 용액을 제조하였다.
크로마토그래피 조건: 실험예 1과 동일함
3 배치의 로티고킨 각각에 대해 외부 표준 방법으로 계산한 바에 따르면, 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[N,N-비스[(2-티에닐)에틸]]아미노-1-나프톨의 함량은 0.5 중량% 미만이었다.

Claims (8)

  1. R 또는 S 배위이거나 라세믹 혼합물인, 식 (I)의 화합물:
    Figure 112014014230447-pct00008
    (I)
    상기 식 (I)에서, (*)는 키랄 센터를 나타냄.
  2. R 또는 S 배위이거나 라세믹 혼합물인 식 (II)의 화합물을 식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    식 (I)의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는,
    제1항에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112014014230447-pct00009

    (II) (III)
    상기 식에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸페닐 또는 니트로페닐임.
  3. 제2항에 있어서, R1이 4-메틸페닐 또는 4-니트로페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, R1이 4-메틸페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    로티고틴 또는 이의 조제물에서 불순물을 검출하기 위한 기준 화합물로서 사용되는, 화합물.
  6. 고압 액체 크로마토그래피 분석에 의해 로티고틴 또는 이의 조제물내 불순물의 함량을 측정하는 방법으로서,
    제1항의 화합물이 기준 화합물로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    소정의 농도로 식 (I)의 화합물의 기준 용액을 제조하는 단계;
    로티고틴 또는 이의 조제물을 포함하는 시험 용액을 제조하는 단계;
    상기 기준 용액과 시험 용액을 각각 고압 액체 크로마토그래피 분석으로 분석하여, HPLC 크로마토그램을 수득하는 단계;
    상기 기준 용액과 시험 용액의 HPLC 크로마토그램에서 각 체류 시간을 비교하여, 상기 시험 용액이 제1항의 식 (I)의 화합물을 함유하는지를 확인하는 단계; 및
    외부 표준 방법에 의해 로티고틴 또는 이의 조제물내 제1항의 화합물의 함량을 중량%로 결정하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 삭제
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