CN116354849A - 一种亚胺化合物及其制备方法、用途 - Google Patents

一种亚胺化合物及其制备方法、用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种1‑(2‑氯苯基)‑1‑(环戊基‑1‑烯‑1‑基)‑N‑甲基亚胺(式A化合物)及其制备方法、用途。

Description

一种亚胺化合物及其制备方法、用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体提供了化合物1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺(式A化合物)及其制备方法、用途。
背景技术
抑郁症是一种以情绪低落为主要表现的常见精神疾病，造成患者社会功能丧失和生活质量下降，常导致患者并发其他躯体疾病甚至死亡。
2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮是一种临床上常用的麻醉药，在小儿麻醉中应用尤其广泛。2000年开始有研究发现，其具有非常迅速的抗抑郁作用，研究表明2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮与传统抗抑郁药相比，具有起效快、作用时间长、对难治性抑郁症疗效佳等特点，但少数抑郁症患者在使用2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮治疗后出现了精神活性副作用，包括出现解离症状、精神症状等。
为了保证用药安全，活性药物成分中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即建立保证安全性的杂质限度。根据人用药品注册技术标准国际协调会(ICH)要求，原料药或其制剂组合物中的单个杂质量如果超过0.05％，应需要报告；单个杂质量如超过0.1％，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15％，则需要有安全性数据支持，因此，需要对杂质进行结构确认、含量控制，以满足药品制备的要求，为毒理学研究提供基础，同时也为合成工艺过程控制、原料药储存、制剂工艺控制、药品储存提供参考。
发明内容
本发明提供了化合物1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺(式A化合物)及其制备方法、用途。
本发明提供一种化合物1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺(式A化合物)制备方法，包括：
Figure BDA0003440151720000011
步骤1：将式1化合物(2-氯苯基)(环戊基)甲酮在加热条件下与溴代试剂得到式2化合物(1-溴代环戊基)(2-氯苯基)甲酮；
步骤2：将式2化合物(1-溴代环戊基)(2-氯苯基)甲酮在碱性试剂条件下加热进行消除反应得到式3化合物(2-氯苯基)(环戊基-1-烯-1-基)甲酮；
步骤3：将式3化合物(2-氯苯基)(环戊基-1-烯-1-基)甲酮溶于有机溶剂中，在脱水剂或催化剂作用下和甲胺缩合得到式A化合物1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺。
进一步地，所述的式A化合物的制备方法，步骤1中的加热条件为30-70℃，优选40-60℃，所述溴代试剂为溴素、溴化酮、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化氢/过氧化氢、溴化钾/过氧化氢等，优选溴化氢/过氧化氢。
进一步地，所述的式A化合物的制备方法，步骤1中(2-氯苯基)(环戊基)甲酮：溴化氢：过氧化氢摩尔比＝1：1.1～2.0：1.1～2.0，优选1：1.1～1.5：1.1～1.5。
进一步地，所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中的加热条件为80-140℃，优选90-120℃。
进一步地，所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选吡啶。
进一步地，所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，步骤3中所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇，优选甲苯；所述脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、氯化钙、分子筛或氧化钙任意一种或多种，优选分子筛。
进一步地，所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，步骤3中所述催化剂选自硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、阳离子交换树脂、乙酸、三氟乙酸、L-脯氨酸、三氟化硼、三甲基铝、四氯化钛、三氟甲磺酸锡、氯化铝、氯化镍等质子酸、路易斯酸的一种或多种，优选四氯化钛。
本发明还提供一种式A化合物在2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮、(R)异构体、(S)异构体或可药用盐原料药、制剂的有关物质检测时作为对照品的用途，
Figure BDA0003440151720000031
本发明还提供一种2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮、(R)异构体、(S)异构体或其可药用盐的原料药，其中式A化合物含量低于0.2％，优选低于0.1％，更优选低于0.015％。
Figure BDA0003440151720000032
本发明提供一种化合物1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺(式A化合物)，
Figure BDA0003440151720000033
本发明的一个实施例方案中，所述盐酸2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮包括但不限于注射剂、鼻喷剂、胶囊剂、片剂、贴剂、锭剂、混悬剂、糖浆剂或膏剂等形式，优选注射剂。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1
Figure BDA0003440151720000034
步骤1：制备式2化合物((1-溴代环戊基)(2-氯苯基)甲酮)
将24.00g(2-氯苯基)(环戊基)甲酮和25.00g氢溴酸(48％)水溶液加入反应瓶中，开启搅拌(快速)，控制内温于40-60℃滴加14.00g双氧水，滴毕，控温于50-60℃下保温搅拌1小时。
计时毕，将反应液冷却，于20-30℃加入150mL正庚烷和150mL15％亚硫酸钠水溶液，搅拌30分钟，分液，有机相再用15％亚硫酸钠水溶液洗两次(80mL/次)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用25mL正庚烷淋洗，滤液于50-60℃下减压浓缩蒸除溶剂，得30.32g(1-溴代环戊基)(2-氯苯基)甲酮(黄色油状物)，收率96.4％。
步骤2：制备式3化合物((2-氯苯基)(环戊基-1-烯-1-基)甲酮)
将26.40g(1-溴代环戊基)(2-氯苯基)甲酮和135ml吡啶加至反应瓶，加热至105℃并于105-115℃保温反应，TLC监测反应。
反应毕，减压蒸除溶剂；向其中加入180ml乙酸乙酯，用10％的柠檬酸水溶液洗三次(80ml/次)，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得深棕色油状物，加入150ml二氯甲烷、150ml石油醚和15.00g硅胶搅拌10分钟，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到12.18g浅黄色油状物。
步骤3：制备式A化合物(1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺)
将8.90g(2-氯苯基)(环戊基-1-烯-1-基)甲酮和90ml甲胺甲苯混合溶液加至反应瓶，搅拌下用冰水浴降温，至5℃滴加16.33g四氯化钛，控温在0-20℃滴加，滴加完毕，于15-25℃下反应。
反应毕，反应液用冰水浴降温，加入100ml乙酸乙酯和100ml水，用氨水调pH为9-10，过滤(滤纸上铺一层硅藻土)，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，滤液分液，有机相用水洗两次(100ml/次)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到7.90g式A化合物。
氢谱归属如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.98–2.00(dd,J＝7.30,3.67Hz,2H),2.45(s,2H),2.76(s,2H),3.08(s,3H),5.56(s,1H),7.07–7.08(d,1H),7.32–7.44(m,3H)。
(+)-ESI-TOF/MS高分辨质谱测得相应的[M+H]+离子峰(m/z 220.0885)，测得其离子式准确质量与C13H15ClN+的元素组成一致。二级质谱采集模式Target MS/MS，碰撞能量CID 20eV，测得其[M+H]+的主要碎片离子峰m/z分别为：163.0307、156.0927、128.0615、125.0150与1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺结构特征相对应。
实施例2
精密称取2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐供试品10mg，置10mL量瓶中，用流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取式A化合物、式3化合物对照品适量，置同一量瓶中，用乙腈溶解并稀释制成每1ml中含式A化合物、式3化合物均为10μg的混合溶液，作为杂质对照品贮备液；另精密称取2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐对照品约10mg，置10mL量瓶中，加杂质对照品贮备液1ml，用流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(取磷酸氢二铵1.32g，加水1000ml使溶解，加三乙胺0.5ml，用磷酸调节pH值至7.5)-乙腈(80:20)为流动相A，0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(取磷酸氢二铵1.32g，加水1000ml使溶解，加三乙胺0.5ml，用磷酸调节pH值至7.5)-乙腈(20:80)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为215nm；进样体积20μl。
Figure BDA0003440151720000051
精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。(2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐与式A化合物依次出峰，各峰之间的分离度均应符合要求。系统适用性符合要求后对供试品溶液进行检测。
系统适用性溶液检测结果见下表1：
表1系统适用性溶液检测结果
Figure BDA0003440151720000052
Figure BDA0003440151720000061
通过上述实施例2的结果可知，本发明提供的式A化合物作为(2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐及其(R)异构体、(S)异构体或其药物组合物的杂质对照品，可用于其质量控制，对(2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮及其(R)异构体、(S)异构体或其药物组合物的质量监控具有非常重要的作用。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作出的详细描述，而应当属于权利要求书。

Claims (10)

1.制备1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺(式A化合物)的方法，包括：
Figure FDA0003440151710000011
步骤1：将式1化合物(2-氯苯基)(环戊基)甲酮在加热条件下与溴代试剂得到式2化合物(1-溴代环戊基)(2-氯苯基)甲酮；
步骤2：将式2化合物(1-溴代环戊基)(2-氯苯基)甲酮在碱性试剂条件下加热进行消除反应得到式3化合物(2-氯苯基)(环戊基-1-烯-1-基)甲酮；
步骤3：将式3化合物(2-氯苯基)(环戊基-1-烯-1-基)甲酮在有机溶剂中，在脱水剂或催化剂作用下和甲胺缩合得到式A化合物1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺。
2.如权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中的加热条件为30-70℃，优选40-60℃，所述溴代试剂为溴素、溴化酮、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化氢/过氧化氢、溴化钾/过氧化氢等，优选溴化氢/过氧化氢。
3.如权利要求2所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中的式1化合物(2-氯苯基)(环戊基)甲酮：溴化氢：过氧化氢摩尔比＝1：1.1～2.0：1.1～2.0，优选1：1.1～1.5：1.1～1.5。
4.如权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中的加热条件为80-140℃，优选90-120℃。
5.如权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选吡啶。
6.如权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，步骤3中所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇，优选甲苯；所述脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、氯化钙、分子筛或氧化钙任意一种或多种，优选分子筛。
7.如权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，步骤3中所述催化剂选自硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、阳离子交换树脂、乙酸、三氟乙酸、L-脯氨酸、三氟化硼、三甲基铝、四氯化钛、三氟甲磺酸锡、氯化铝、氯化镍等质子酸、路易斯酸的一种或多种，优选四氯化钛。
8.式A化合物在2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮、其(R)异构体、(S)异构体或可药用盐原料药、制剂的有关物质检测时作为对照品的用途，
Figure FDA0003440151710000021
9.一种2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮、其(R)异构体、(S)异构体或其可药用盐的原料药，其中式A化合物含量低于0.2％，优选低于0.1％，更优选低于0.015％，
Figure FDA0003440151710000022
10.化合物1-(2-氯苯基)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-N-甲基亚胺(式A化合物)，
Figure FDA0003440151710000023
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