ES2623900T3 - Compuestos de dihidropirido pirimidina como inhibidores de autotaxina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** en la que A está seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula** L es un enlace o alquilo de C1-C3; y B está seleccionada entre el grupo que consiste en**Fórmula** o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Description
disolvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó etanol y el sólido se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe (3,01 g, >100%). LCMS (m/z): 194,0 (M+1).
Preparación 21
Síntesis de 1-(1H-triazol-4-ilmetil)pirazol-4-carboxilato de etilo.
5
Se introdujo 1-(3-trimetilsililprop-2-inil)pirazol-4-carboxilato de etilo (0,751 g, 3,00 mmoles) en un recipiente de reacción de microondas y se disolvió en dimetilformamida (12,00 ml) y agua (18 ml). Se agregó sulfato de cobre(II) pentahidrato (150 mg, 0,6 mmoles) y sal sódica de ácido L-ascórbico (1,19 g, 6,06 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó tres veces. Se agregó azidotrimetilsilano (1,60 ml, 12,00 mmoles) y se calentó a 90ºC durante 15 horas.
10 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo tres veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con salmuera. Se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ultrarrápida con metanol/acetatonitrilo, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,5 g, 75%). LCMS (m/z): 222,0 (M+1).
Preparación 22
15 Síntesis de 1-(3-trimetilsililprop-2-inil)pirazol-4-carboxilato de etilo.
Se introdujo 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (700,7 mg, 5 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se disolvió en dimetilformamida (11 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se agregó hidruro sódico (180 mg, 4,5 mmoles) en porciones durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y, a continuación, se 20 agregó 3-bromoprop-1-inil(trimetil)silano (0,92 ml, 6,5 mmoles) y se agitó durante un tiempo adicional de 30 minutos. La mezcla de reacción se interrumpió con agua (20 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con salmuera. Se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ultrarrápida con acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,75 g, 60%). LCMS (m/z):
Ejemplo 8
Síntesis de [2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-[1-(1H-triazol-4-ilmetil)pirazol-4-il]metanona.
Un nombre químico alternativo para el compuesto del Ejemplo 8 es [2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il][1-(1H-1,2,3-triazol-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]metanona.
16
Se introdujo ácido 1-(1H-triazol-4-ilmetil)pirazol-4-carboxílico (2,28 g, 5,70 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se disolvió en dimetil sulfóxido (28,5 ml). Se agregó diisopropiletilamina (6,8 ml, 39,2 mmoles) y tetrafluoborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (3,5 g, 11,00 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. Se 5 agregó N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (1,52 g, 5,7 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos. La reacción se interrumpió con agua (40 ml) y se extrajo tres veces con metanol al 10%/acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron una vez con salmuera. Se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa y se cristalizó con metanol/acetato de etilo/hexano, proporcionando el com
10 puesto del epígrafe (0,45 g, 18%). LCMS (m/z): 442,2 (M+1).
Preparación 23
Síntesis de (4-bromo-2-piridil)-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona.
Se introdujo N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (2,66 g, 10 mmoles), ácido 4-bromopiridino
15 2-carboxílico (2,24 g, 11,0 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,88 g, 15,0 mmoles) y 4-piridamina, N,N-dimetil-(61 mg, 0,50 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se disolvió en diclorometano (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ultrarrápida con acetonitrilo/diclorometano, proporcionando el compuesto del epígrafe (2,9 g, 64%). LCMS (m/z): 452,0 (M+1).
20 Preparación 24
Síntesis de [2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-[4-(2-trimetilsililetinil)-2-piridil]metanona.
Se introdujo (4-bromo-2-piridil)-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona (2,9 g, 6,44
mmoles), trimetilsililacetileno (1,1 ml, 7,73 mmoles), trietilamina (16 ml, 116 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)25 paladio(II) (219 mg, 0,31 mmoles) y yoduro de cobre(I) (32 mg, 0,2 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50
ml. Se disolvió en dimetilformamida (32 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó tres veces. La mezcla de reacción
se calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo
tres veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron una vez
con salmuera. Se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se 30 purificó mediante cromatografía de gel de sílice ultrarrápida con acetato de etilo/hexano, proporcionando el com
puesto del epígrafe (1,3 g, 43%). LCMS (m/z): 468,2 (M+1).
Preparación 25
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Síntesis de (4-etinil-2-piridil)-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona.
Se introdujo [2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-[4-(2-trimetilsililetinil)-2-piridil]metanona (1,3 g, 2,78 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se disolvió en tetrahidrofurano (18 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1 N (3,06 ml, 3,06 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con agua (40 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron una vez con salmuera. Se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ultrarrápida con metanol/acetato de etilo, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,89 g, 81%). LCMS (m/z): 396,0 (M+1).
Ejemplo 9
Síntesis de [2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-[4-(1H-triazol-5-il)-2-piridil]metanona.
Un nombre químico alternativo para el compuesto del Ejemplo 9 es [2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il][4-(1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-2-il]metanona.
Se introdujo (4-etinil-2-piridil)-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona (2,3 g, 4,92 mmoles) en un vial de microondas y se disolvió en dimetilformamida (29 ml) y agua (29 ml). Se agregó sulfato de cobre(II) pentahidrato (249 mg, 1 mmoles) y sal sódica de ácido L-ascórbico (1,9 g, 9,8 mmoles) y dimetilformamida (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó tres veces. Se agregó azidotrimetilsilano (2,3 ml, 20 mmoles), gota a gota durante 20 minutos. Se calentó a 90ºC durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo tres veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con salmuera. Se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,47 g, 22%). LCMS (m/z): 439,0 (M+1).
Preparación 26
Síntesis de (6-cloropiridazin-3-il)-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona.
Se agitó una suspensión de ácido 6-cloropiridazin0-3-carboxílico (1,93 g, 1,20 equiv., 12,17 mmoles), N-indan-2-il5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (2,70 g, 1,00 equiv., 10,14 mmoles), e hidrocloruro de 1-(3dimetilaminiopropil)-3-etilcarbodiimida (2,14 g, 1,10 equiv., 11,16 mmoles) en diclorometano (25 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna (0 a 5% de metanol/cloruro de metileno), proporcionando el compuesto del epígrafe (3,70 g, 90%). MS (m/z): 407 (M+H).
Preparación 27
Síntesis de 2-ciano-2-[6-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil]piridazin-3-il]acetato de terc-butilo.
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Se irradió un vial de microondas con una suspensión de (6-cloropiridazin-3-il)-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5Hpirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona (0,505 g, 1,00 equiv., 1,24 mmoles), yoduro de cobre(I) (0,014 g, 0,06 equiv., 0,073 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (0,043 g, 0,05 equiv., 0,061 mmoles) y trimetilsililacetileno (0,69 ml, 3,94 equiv., 4,90 mmoles) en dimetilformamida (0,9 ml) y trietilamina (10 ml) a 140ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N y se separó. La capa orgánica se agitó con SiliCycle (SiliaMets Thiol) durante 30 minutos, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 50% de acetona/hexanos y se purificó usando un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe 0,44 g, 76%). MS (m/z): 469 (M+H).
Preparación 30
Síntesis de [6-(2,2-dimetoxietil)piridazin-3-il]-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona.
Un nombre químico alternativo para el compuesto de la Preparación 30 es (6-etinilpiperazin-3-il)-[2-indan-2-ilamino)7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona.
Se agitó una suspensión de [2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-[6-(2-trimetilsililetil)piridazin3-il]metanona (0,50 g, 1,00 equiv., 1,07 mmoles) y carbonato potásico (0,42 g, 2,8 equiv., 3,01 mmoles) en metanol (10 ml) durante 15 minutos. La reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno y las capas se separaron y, a continuación, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (50% de acetona/hexanos), proporcionando el compuesto del epígrafe (0,082 g, 16%). MS (m/z): 397 (M+H).
Ejemplo 11
Síntesis de [2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)][6-(1H)-1,2,3-triazol-5-il)piridazin-3-il]metanona.
Se desgasificó y volvió a llenar (2x) una suspensión agitada de (6-etinilpiperazin-3-il)-[2-indan-2-ilamino)-7,8-dihidro5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona (0,082 g, 1,00 equiv., 0,21 mmoles), sulfato de cobre(II) pentahidrato (0,005 g, 0,1 equiv.,0,020 mmoles), y sal sódica de ácido L-ascórbico (0,012 g, 0,3 equiv., 0,061 mmoles) en dimetilformamida (1 ml) y agua (1 ml). Se agregó azidotrimetilsilano (0,053 ml, 1,8 equiv., 0,375 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre ácido clorhídrico 0,1 N y acetato de etilo y se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,031 g, 35%). MS (m/z): 440 (M+H).
Preparación 31
Síntesis de (5-bromo-3-piridil)-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona.
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les) en dimetilformamida (1,8 ml) y agua (1,8 ml). Se agregó azidotrimetilsilano (0,36 ml, 1,5 equiv., 2,73 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y cloruro sódico saturado al 50%. Las capas acuosas se extrajeron con cloroformo:isopropanol 3:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con metanol y acetato de etilo, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,173 g, 22%), en forma de un sólido blanquecino. MS (m/z): 439 (M+H).
Preparación 34
Síntesis de 1H-imidazol-4-il-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona.
Se agitó una mezcla de N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidro[4,3-d]pirimidin-2-amina (1,00 g, 1,00 equiv., 3,75 mmoles), ácido 1H-imidazol-4-carboxílico (0,46 g, 1,10 equiv., 4,10 mmoles), dicloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,79 g, 1,10 equiv., 4,17 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,63 g, 1,10 equiv., 4,11 mmoles), y trietilamina (1,6 ml, 3,1 equiv., 11,48 mmoles) en dimetilformamida (12,5 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La solución se repartió entre acetato de etilo y solución de cloruro de litio al 5% y las capas se separaron y, a continuación, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de columna (0 a 20% de metanol/diclorometano), proporcionando el compuesto del epígrafe (0,842 g, 62%) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (m/z): 361 (M+H).
Ejemplo 13
Síntesis de [2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)][1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-1H-imidazol-4-il]metanona.
Se agregó en porciones durante 5 minutos hidruro sódico (0,22 g, 2,00 equiv., 5,55 mmoles) a una solución a 0ºC de 1H-imidazol-4-il-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona (1,00 g, 1,00 equiv., 2,77 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agregó bromuro de propargilo (0,46 ml, 1,5 equiv., 4,16 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de columna (0 a 5% de metanol/diclorometano), proporcionando el compuesto intermedio N-alquil imidazol en forma de una mezcla de isómeros N-propargílico (0,697 g, 63%) y N-alénico (0,123 g, 11%).
Estos productos se combinaron y se agregaron a una solución de sulfato de cobre pentahidrato (0,024 g, 0,05 equiv., 0,096 mmoles) en dimetilformamida (16,4 ml) y agua (4 ml). El sistema se desgasificó y volvió a llenar con nitrógeno 3 veces y, a continuación, se agregó sal sódica de ácido L-ascórbico (0,090 g, 0,23 equiv., 0,45 mmoles). Se agregó azidotrimetilsilano (0,40 ml, 1,50 equiv., 3,00 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla se repartió entre agua y cloroformo:alcohol isopropílico 3:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en vacio. El producto se purificó mediante cromatografía de fase inversa, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,035 g, 5%), en forma de un sólido de color blanco. MS (m/z): 442 (M+H).
Preparación 35
Síntesis de (4-bromo-2-piridil)-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]metanona.
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