ES2620459T3 - Derivados de pleuromutilina para el tratamiento de enfermedades mediadas por microbios - Google Patents

Derivados de pleuromutilina para el tratamiento de enfermedades mediadas por microbios Download PDF

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ES2620459T3 ES11005863.3T ES11005863T ES2620459T3 ES 2620459 T3 ES2620459 T3 ES 2620459T3 ES 11005863 T ES11005863 T ES 11005863T ES 2620459 T3 ES2620459 T3 ES 2620459T3
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Werner Heilmayer
Rudolf Badegruber
Dirk Strickmann
Rodger Novak
Matthias Ferencic
Atchyuta Rama Chandra Murty Bulusu
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que n es 0 a 4; m es 0 o 1 con la condición de que el átomo de azufre y R3 estén en una posición vecinal, si m >= 0 entonces R3 está en la posición 2', y si m >= 1 entonces R3 está en la posición 1'; R es etilo o vinilo; R1 es hidrógeno o alquilo (C1-6), R2 es hidrógeno o - cicloalquilo (C3-6), o - alquilo (C1-6) no sustituido, o - alquilo (C1-6) sustituido con uno o más de - hidroxi; en particular uno o dos, - metoxi, - halógeno, - cicloalquilo (C3-6), o R1 y R2, junto en el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno o 1 nitrógeno y 1 heteroátomo adicional, en particular seleccionado de N u O, o R1 es hidroxi y R2 es formilo; R3 es OH, OR4, un átomo de halógeno, o, con la condición de que R3 esté unido a 2', R3 representa -O-(CH2)p-Osiendo p 2 ó 3; R4 es alquilo (C1-6) no sustituido o cicloalquilo (C3-6), en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCION
Derivados de pleuromutilina para el tratamiento de enfermedades mediadas por microbios La presente invention se refiere a compuestos organicos, denominados pleuromutilinas. La pleuromutilina, un compuesto de formula A
5
es un antibiotico de origen natural, por ejemplo, producido por los basidiomicetos Pleurotus mutilus y P. passeckerianus, vease, por ejemplo, The Merck Index, 13a edition, articulo 7617. Se han desarrollado una serie de pleuromutilinas adicionales que tienen la estructura de anillo principal de la pleuromutilina y que estan sustituidas en el grupo hidroxilo, por ejemplo, como antimicrobianos.
10 Por el documento WO 02/04414 A1 se conocen derivados de pleuromutilina, por ejemplo, 14-O-[(aminociclohexan-2- il (y -3-il)-sulfanil)-acetil]-mutilinas; por el documento WO 07/014409 A1, por ejemplo, se conocen 14-O-[((mono- o dialquilamino)-cicloalquilsulfanil)-acetil)-mutilinas y por el documento WO 07/000004 A1, por ejemplo, se conocen [((acil-hidroxi-amino)-cicloalquilsulfanil)-acetil]-mutilinas.
Los autores de la presente invencion han encontrado nuevas pleuromutilinas con una interesante actividad 15 combinada con una estabilidad metabolica inesperadamente notable.
Los derivados de pleuromutilina de acuerdo con la invencion son compuestos de formula (I)
imagen1
imagen2
en la que n es 0 a 4;
20 m es 0 o 1 con la condition de que el atomo de azufre y R3 esten en una position vecinal (si m = 0 entonces R3 esta en la posicion 2’, y si m = 1 entonces R3 esta en la posicion 1’);
R es etilo o vinilo;
R1 es hidrogeno o alquilo (C-i-6),
R2 es hidrogeno o
25 - cicloalquilo (C3-6), o
- alquilo (C1-6) no sustituido, o
- alquilo (C1-6) sustituido con uno o mas de
- hidroxilo; preferentemente uno o dos,
- metoxi,
- halogeno,
- cicloalquilo (C3-6), o
R1 y R2, juntos en el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene al menos 1 atomo de nitrogeno o 1 nitrogeno y 1 heteroatomo adicional, por ejemplo, seleccionado de N u 5 O, o
R1 es hidroxilo y R2 es formilo;
R3 es OH, OR4, un atomo de halogeno, o
- con la condicion de que R3 este unido a 2’ R3 representa -O-(CH2)p-O-, siendo p 2 o 3; R4 es alquilo (C1-6) no sustituido o cicloalquilo (C3-6),
10 en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
Compuestos preferentes de la presente invencion son compuestos de formula (II)
imagen3
en la que n, R, R1, R2 y R3 son como se han definido antes, , en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
15 Compuestos mas preferentes de la presente invencion son compuestos de formula (III)
imagen4
en la que n, R, R1 y R2 son como se han definido antes,
en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Los compuestos mas preferentes de la presente invencion son - un compuesto de formula (IV)
imagen5
- un compuesto de formula (V)
imagen6
y
- un compuesto de formula (VI)
imagen7
5 en las que n, R1 y R2 son como se han definido antes, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
Se prefiere de forma particular un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina 10 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4R)
14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina 15 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 3S)
14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4S) 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4S) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R)
20 14-O-([(1R, 2R, 4S)-4-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4R)
14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5S) 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 3S) 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 3S) 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
5
10
15
20
25
30
35
40
(1S, 2S, 4R)
14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5R)
14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 3R/S)
14-O-{[(1R, 2R,
14-O-{[(1R, 2R,
14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5R)
14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 4S*)
14-O-{[(1R, 2R,
14-O-{[(1R, 2R,
14-O-{[(1R, 2R,
14-O-{[(1R, 2R,
14-O-{[(1R, 2R,
14-O-{[(1R, 2R,
14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5R)
14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5R)
14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5S)
5S)-5-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
3R/S)-3-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
5S)-2-Hidroxi-5-metilamino-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R) 5S)-5-Alilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R) 5S)-2-Hidroxi-5-(2-metoxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
4R*)-2-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
4R*)-4-Ciclohexilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4S*) 4R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4S*) 5S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R*) 4S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4R*) 5R*)-2-Hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsufanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5S*) 5S*)-2-Hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R*) 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina y su diastereomero
5S)-5-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina y su diastereomero
5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina y su diastereomero
14-O-{[(1R, 2R)-4-Aminometil-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (1S, 2S) 14-O-{[5-Amino-2-cloro-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina 14-O-{[4-Amino-2-cloro-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina 14-O-[(4-Amino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina
14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-5-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (1S, 2S) 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-4-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (1S, 2S) 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-Amino-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (1S, 2S) 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-Amino-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (1S, 2S) 14-O-{[(6R, 8R)-8-Amino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (6S, 8S) 14-O-{[4-Amino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y 14-O-{[5-Amino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
Un compuesto proporcionado por la presente invencion se designa tambien en el presente documento como “compuesto(s) (de acuerdo con) la presente invencion”. Un compuesto de la presente invencion incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo, en la forma de un solvato. De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion en la forma de un solvato
Las sales incluyen preferentemente sales farmaceuticamente aceptables, aunque se incluyen sales farmaceuticamente no aceptables, por ejemplo, con fines de preparacion/aislamiento/purificacion.
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Una sal de un compuesto de la presente invencion incluye una sal de base o una sal de adicion de acidos. Sales de bases farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio tales como sal de trimetilamonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinoterreos como las de calcio y magnesio, y sales con bases organicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexil amina y N-metil-D-glucamina, preferentemente sales de sodio. Las sales de adicion de acidos incluyen sales de un compuesto de la presente invencion con un acido, por ejemplo, acido hidrogeno fumarico, acido fumarico, acido tartarico, acido etano-1,2-disulfonico, acido maleico, acido naftalin- 1,5-sulfonico, acido acetico, acido maleico, acido succmico, acido salidlico, acido azelaico, acido 2-[(2,6- diclorofenil)amino]benceno acetico, acido clorddrico, acido deuteroclorddrico, preferentemente acido clorddrico.
Un compuesto de la presente invencion puede existir en forma de isomeros y sus mezclas, por ejemplo, isomeros opticos, diastereoisomeros, isomeros conformacionales cis/trans. Un compuesto de la presente invencion puede, por ejemplo, contener atomos de carbono asimetricos y asf puede existir en forma de enantiomeros o diastereoisomeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos o mezclas diastereomericas. Cualquier atomo de carbono asimetrico puede estar presente en la confirmacion (R), (S) o (R,S), preferentemente en la configuracion (R) o (S).
Por ejemplo, en un compuesto de formula I el atomo de carbono del anillo cicloalquilo que esta unido al grupo (CH2)mS, el atomo de carbono del anillo cicloalquilo que esta unido al grupo R3, y el atomo de carbono del anillo cicloalquilo al que esta unido el grupo (CH2)nN(RiR2), son todos atomos de carbono asimetricos. Los sustituyentes unidos a tales atomos de carbono asimetricos pueden estar en configuracion (R) y (S), incluyendo sus mezclas. Por ejemplo, si en un compuesto de formula I R2 es alquilo sustituido y dicho sustituyente esta unido a un atomo de carbono en la cadena lateral de dicho alquilo, el atomo de carbono al que dicho sustituyente esta unido es un atomo de carbono asimetrico y dicho sustituyente puede estar en la configuracion (R) y (S), incluyendo sus mezclas.
La configuracion de sustituyentes unidos a atomos de carbono asimetricos del triciclo de mutilina es preferentemente el mismo que en la pleuromutilina natural.
Se pueden separar mezclas isomericas segun sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo de forma similar, a un procedimiento como los convencionales, obteniendo isomeros puros. La presente invencion incluye un compuesto de la presente invencion en cualquier forma isomerica y en cualquier mezcla isomerica. La presente invencion tambien incluye tautomeros de un compuesto de la presente invencion, cuando puedan existir tautomeros.
Los compuestos de la presente invencion presentan actividad farmacologica y, por tanto, son utiles como productos farmaceuticos.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion muestran actividad antimicrobiana, por ejemplo actividad antibacteriana contra bacterias gram positivas, tales como estafilococos coagulasa positivos, por ejemplo Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos, Staphylococcus epidermis, Staphylococcus haemolyticus, y estreptococos, por ejemplo Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, enterococos, por ejemplo Enterococcus faecium y monocitogenos de Listeria y contra bacterias gram negativas tales como Moraxella, por ejemplo, Moraxella catarrhalis, y Haemophilus, por ejemplo, Haemophilus influenzae, y Legionella, por ejemplo, Legionella pneumophila, Neisseriaceae, por ejemplo, Neisseria gonorrhoeae, asf como contra Micoplasmas, Chlamydia y anaerobios obligados, por ejemplo Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Fusobacterium spp., y Propionibacterium spp.
La actividad in vitro contra bacterias aerobias se determino por la Prueba de dilucion en agar o Prueba de microdilucion segun el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, el antiguo National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)) Documento M7-A7 vol. 26, n.° 2: “Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Approved Standard; septima edicion (2006)”; y en la prueba in vitro contra bacterias anaerobias segun el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, el antiguo NCCLS) Documento M11-A6, Vol. 24, n° 2: “Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria - Approved Standard; sexta Edicion (2004) y la actividad in vivo se determino por el modelo de raton septicemico contra Staphylococcus aureus.
Los compuestos de la presente invencion son por tanto adecuados para el tratamiento y la prevencion de enfermedades que estan mediadas por microbios, por ejemplo por bacterias. Enfermedades que tambien se pueden tratar incluyen por ejemplo enfermedades mediadas por Helicobacter, tal como Helicobacter pylori, y enfermedades mediadas por Mycobacterium tuberculosis. Enfermedades que tambien se pueden tratar incluyen en general enfermedades inflamatorias, en las que los microbios estan mediando dicha inflamacion, por ejemplo incluyendo el acne.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para su uso como producto farmaceutico, preferiblemente como antimicrobiano, tal como un antibiotico, por ejemplo, y un antianaerobico.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para su uso en el tratamiento del acne.
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En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para su uso en el tratamiento de enfermedades, mediadas por microbios, tales como bacterianos, por ejemplo
- enfermedades mediadas por bacterias, por ejemplo seleccionadas de estafilococos, estreptococos, enterococos;
- enfermedades mediadas por bacterias, por ejemplo seleccionadas de Moraxella, Haemophilus, Legionella, Neisseriaceae;
- enfermedades mediadas por Helicobacter;
- enfermedades mediadas por Mycobacterium tuberculosis;
- por ejemplo, enfermedades mediadas por Micoplasmas, Chlamydia y anaerobios obligados; y para el tratamiento del acne.
Tratamiento incluye tratamiento y profilaxis.
Para un tratamiento antimicrobiano y del acne, la dosificacion apropiada, naturalmente, variara dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza qmmica y los datos farmacocineticos de un compuesto de la presente invencion empleado, el hospedador particular, el modo de administracion y la naturaleza y gravedad de los estados patologicos que se esten tratando. Sin embargo, en general, para obtener resultados satisfactorios en grandes mairnferos, por ejemplo seres humanos, una dosificacion diaria indicada esta en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 hasta 3 g de un compuesto de la presente invencion administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta en cuatro veces por dfa.
Un compuesto de la presente invencion puede administrarse por cualquier via convencional, por ejemplo por via enteral, por ejemplo incluyendo administracion nasal, bucal, rectal, oral; por via parenteral, por ejemplo incluyendo administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea; o por via topica, por ejemplo incluyendo administracion epicutanea, intranasal, intratraqueal, por ejemplo en forma de comprimidos recubiertos o no recubiertos, capsulas; soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo en forma de ampollas, viales, en forma de cremas, geles, pastas, en forma de polvo para inhalador, espumas, tinturas, lapices de labios, barras correctoras, gotas, pulverizaciones, o en forma de supositorios, por ejemplo de manera analoga a los macrolidos, tales como eritromicinas, por ejemplo claritromicina o azitromicina.
Un compuesto de la presente invencion se puede administrar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adicion de acido o una sal de adicion de base, por ejemplo una sal de metal; o en forma libre, opcionalmente en forma de un solvato. Un compuesto de la presente invencion en forma de una sal presenta el mismo orden de actividad como el compuesto en forma libre, opcionalmente en forma de un solvato.
Un compuesto de la presente invencion se puede usar para el tratamiento farmaceutico segun la presente invencion solo o en combinacion con uno o mas de otros agentes farmaceuticamente activos. Tales otros agentes farmaceuticamente activos incluyen, por ejemplo, otros antibioticos y agentes antiinflamatorios, y, si un compuesto de la presente invencion se usa en el tratamiento del acne, otros agentes farmaceuticos incluyen ademas agentes que son activos contra el acne.
Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las que dos o mas agentes farmaceuticamente activos estan en la misma formulacion; kits, en los que dos o mas agentes farmaceuticamente activos en formulaciones separadas se venden en el mismo paquete, por ejemplo con instrucciones para la administracion conjunta; y combinaciones libres en las que los agentes farmaceuticamente activos se empaquetan por separado, pero se proporcionan instrucciones para su administracion simultanea o secuencial.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable y/o en forma de un solvato en asociacion con al menos un excipiente farmaceutico, por ejemplo vehfculo o diluyente, por ejemplo incluyendo cargas, aglutinantes, disgregantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azucares y edulcorantes, fragancias, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular la presion osmotica y/o tampones.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, que comprende ademas otro agente farmaceuticamente activo.
Tales composiciones farmaceuticas se pueden preparar de acuerdo con, por ejemplo analogamente a, un procedimiento convencional, por ejemplo mediante procesos de mezclado, granulacion, recubrimiento, disolucion o liofilizacion. Una forma farmaceutica unitaria puede contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 2000 mg, tal como de 10 mg a aproximadamente 500 mg.
Los compuestos de la presente invencion son ademas adecuados como agentes veterinarios, por ejemplo
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compuestos veterinarios activos, por ejemplo en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo bacterianas, en animales, tales como aves de corral, cerdos y terneros, por ejemplo y para diluir fluidos para inseminacion artificial y para tecnicas de immersion de huevos.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para su uso como agente veterinario.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para la preparacion de una composicion veterinaria que es util como agente veterinario.
Los Ejemplos 1 a 37 presentados a continuacion muestran CIM < 2 p/ml contra Staphylococcus aureus ATCC49951 y Streptococcus pneumoniae ATCC49619.
La estabilidad metabolica para compuestos de la presente invencion se determino usando hepatocitos humanos primarios conservados criogenicamente. Se incubaron 1 x 106 celulas/ml en ausencia y en presencia de 5 y 25 pg/ml de los compuestos de prueba a 37 °C, CO2 al 5% durante 4 horas. Para evaluar la degradacion in vitro bajo las condiciones de ensayo, se incubo una muestra de cada compuesto de prueba tambien en ausencia de hepatocitos. La incubacion de detuvo congelando la mezcla de reaccion. Despues de ultrafiltracion y lavado del filtro con acetonitrilo, se analizo la solucion de muestra para determinar la desaparicion del compuesto principal o la aparicion de metabolito usando CL/EM (Cromatograffa de Lfquidos/Espectro de Masas) (trampa de iones). El valor de estabilidad metabolica corresponde al compuesto principal detectado en valor porcentual despues de la incubacion.
En los compuestos de la presente invencion, la introduccion del grupo R3, preferentemente un grupo hidroxi, en posicion de vecindad al sustituyente azufre unido al anillo de ciclohexilo revela mejoras inesperadas en la estabilidad metabolica de los componentes microbiologicamente activos. El compuesto principal o el metabolito activo fueron mas estables despues de la incubacion con hepatocitos primarios humanos en comparacion con derivados sin el grupo R3, preferentemente el grupo hidroxi, unido al resto ciclohexilo de la cadena lateral de pleuromutilina.
Por ejemplo, despues de incubacion de 4 horas con hepatocitos humanos a una concentracion de compuesto de 5 pg/ml, para una mezcla de clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R) del mismo -Ejemplo 2 de la presente invencion - se encontro el 66% de compuestos principales, mientras que para la mezcla de clorhidrato de 14-O-{[(1R, 3R)-3-amino-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina y el clorhidrato del diastereomero (1S, 3S) del mismo - derivado analogo sin grupo hidroxilo - solo se pudo detectar el 24% de compuestos principales.
Ejemplos
El nombre trivial mutilina se refiere al nombre sistematico IUPAC (1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-dihidroxi- 2,4,7,14-tetrametil-4-vinil-triciclo[5.4.3.018]tetradecan-9-ona. En los ejemplos, los derivados de pleuromutilina se numeran de forma analoga al sistema de numeracion de mutilina descrito por H. Berner (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.):
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Pleuromutilina tiol y tosilato de pleuromutilina son compuestos de formulas:
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Ejemplo 1 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S)
Etapa A1. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-ferc-Butoxicarbomlammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma +
diastereomero (1S, 2S, 4S) y 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-ferc-Butoxicarbomlammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) y 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-ferc-Butoxicarbomlamino-2-hidroxi- ciclohexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R)
A una solucion de ester terc-butilico del acido 3,4-epoxiciclohexil-carbamico (Gomez-Sanchez, E.; Marco-Contelles J. Tetrahedron 2005, 61, 1207-1219.) (4,27 g, 20 mmol) y pleuromutilina tiol (Nagarajan, R. Eli Lilly and Company 1978, documento US 4 130 709) (7,10 g, 18 mmol) en 200 ml de tetrahidrofurano se anadio oxido de aluminio (40 g, actividad Brockmann I, neutra) y la mezcla resultante se agito durante 40 horas a temperatura ambiente. La suspension se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa ^lice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) proporcionando 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) (a) (Rf = 0,38, 1,34 g, 12%) asf como una mezcla de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxi- carbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero
(1S, 2S, 5R) y 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-terc- butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 4R) (b) (Rf = 0,26, 2,81 g, 25%) como espumas amorfas incoloras.
(a) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-da 8, ppm, inter alia): 6,74 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,55 - 3,20 (m, 6H, 1'-H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,35 (s, 9H, terc- butilo), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3 J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+).
(b) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6 8, ppm, inter alia): 6,70 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18Hz), 5,34 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,82, 4,78 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,55 - 3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'/5'-H, 11-H, 22-H), 2,97 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 12H, 15- CH3, terc-butilo), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3 J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+).
o Etapa A2. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-ferc-Butoxicarbomlammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma + diastereomero (1S, 2S, 4S) y 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-ferc-Butoxicarbomlammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2s, 5R) y 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-ferc-Butoxicarbomlamino-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R)
A una solucion de ester terc-butilico del acido 3,4-epoxiciclohexil-carbamico (10 g, 47 mmol) y pleuromutilina tiol (16,6 g, 42 mmol) en 200 ml de metanol y 20 ml de dioxano se anadio NaOH 2N (21 ml, 42 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues de finalizar la reaccion se ajusto el pH a 7 con HCl diluido y la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y salmuera y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas se secaron sobre sulfato sodico y se secaron. El filtrado se concentro a presion reducida y, despues de cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvieron 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 4S) (Rf= 0,40, 3,1 g, 12% de rendimiento) asf como una mezcla de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- terc- butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) y 14-O- {[(1R, 2R, 4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R) (Rf = 0,25, 6,35 g, 25%) como espumas blancas amorfas.
o Etapa A3. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-ferc-Butoxicarbomlammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma + diastereomero (1S, 2S, 4S) y 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-ferc-Butoxicarbomlammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
A una solucion de pleuromutilina tiol (9,25 g, 23,5 mmol) en 100 ml de acetonitrilo (secado sobre tamices
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moleculares de 4A) se anadio 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN, 2,9 pl, 23,5 mmol) y, despues de 1 hora agitando a temperatura ambiente bajo atmosfera de argon se cargo la mezcla con ester terc-butilico del acido syn- 3,4-epoxiciclohexil-carbamico (4,17 g, 19,5 mmol) y se agito durante otras 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se cargo con agua y salmuera y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas se secaron sobre sulfato sodico y se secaron. El filtrado se concentro a presion reducida y se sometio a cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) proporcionando 14-O- {[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) (Rf = 0,38, 5,07 g, 43%) asf como 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf = 0,25, 2,95 g, 16,5%) como espumas amorfas incoloras.
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S)
A una solucion de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) (1,34 g, 2,20 mmol) en 75 ml de diclorometano se anadio acido trifluoroacetico (4 ml) a 4 °C y se agito durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y se vertio cuidadosamente en una solucion saturada de NaHCO3. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavo dos veces con diclorometano. Las fases organicas reunidas se secan sobre sulfato sodico y se filtran. Despues de cromatograffa (sflice, acetato de etilo/metanol/solucion de amoniaco al 35% = 50/50/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R,- 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) (745 mg, 67% de rendimiento) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,50 - 3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2,55 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H,
16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+).
Etapa C. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-O-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S)
Se trato una solucion de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) (325 mg, 0,64 mmol) en 20 ml de dioxano con HCl 1N (0,64 ml, 0,64 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solucion se liofilizo obteniendo clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4- amino-2-hidroxi+-ciclohexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S) (rendimiento cuantitativo) como solido amorfo incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,6 (s ancho, 3H, NH3+), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,50 - 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 3,03 (m, 1H, 4'-H), 2,53 (m, 1H, 1 '-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3 J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 542 (MCl).
Ejemplo 1A - 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y 14-O-{[(1R, 2R, 4R)- 4- Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
Se separo la mezcla de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) (12 g, 23,6 mmol) del Ejemplo 1 Etapa B en una columna quiral (CHIRALCEL OD-H de 250 x 20 mm, n- heptano/ etanol / dietilamina = 80/20/0,1) proporcionando 14-O-{[(1S*,2S*,45*)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina (a) (compuesto que eluye primero, 4,76 g, 37% de rendimiento, sin corregir) y 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)- 4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}=mutilina (b) (compuesto que eluye el ultimo, 3,63 g, 30% de rendimiento, sin corregir) como espumas amorfas incoloras.
(a) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H,
J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,50-3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2,55 (m, 1H, 1'-
H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H,
16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H), 542 (MCl-).
(b) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H,
J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,50-3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2,55 (m, 1H, 1'-
H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H,
16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H)‘, 542 (MCl-).
Ejemplo 2 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina+ diastereomero (1S, 2S, 5R) y l4-O-{[(1R, 2R, 4S)4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se trato una mezcla de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) y 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R) (1,12 g, 1,84 mmol) del Ejemplo 1 Etapa A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion ^lice, acetato de etilo/metanol/solucion de amoniaco al 35% = 50/50/1) se obtuvieron 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (a) (Rf = 0,33, 524 mg, 56% de rendimiento) y 14-O- {[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R) (b) (Rf = 0,22, 160 mg, 17%) como espumas amorfas incoloras.
(a) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H,
J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,48 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB
(va = 3,37, vb = 3,23, 22-H, J = 19Hz), 2,98 (m, 1H, 1 '-H), 2,82 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H,
15-CHa), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
(b) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H,
J = 8Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (s ancho, 1H, 11-OH), 3,79 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB
(va = 3,33, vb = 3,23, 22-H, J = 15Hz), 3,04 (m, 1H, 4'-H), 2,82 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15- CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa B. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (516 mg, 1,02 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R) (533 mg, 96% de rendimiento) como solido amorfo incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,7 (s ancho, 3H, NH3+), 6,13, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,53 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,70 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,35 (m, 2H, 22-H), 3,09 (m, 2H, 1'-H, 5'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 542 (Mel-).
Ejemplo 2A - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y 14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5- Ammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma
La mezcla de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (4,91 g, 9,67 mmol) del Ejemplo 2 Etapa A se separo en una columna quiral (CHIRALCEL OD-H de 250 x 20 mm, n- heptano/ isopropanol / dietilamina = 80/20/0,1) proporcionando 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-amino-2-hidroxi-ciclohex- ilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (compuesto que eluye primero, 2,07 g, 42% de rendimiento, sin corregir) y 14-O- {[(1S*,2S*,5R*)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (compuesto que eluye el ultimo, 2,36 g, 48% de rendimiento, sin corregir) como espumas amorfas incoloras.
(a) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,72 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,47 (m, 1H, 2'-H), 3,45 -
3.20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,80 (m, I H, 5'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d; 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H)‘, 542 (MCl-).
(b) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,72 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,47 (m, 1H, 2'-H), 3,45 -
3.20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,80 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H)‘, 542 (MCl-).
Ejemplo 3 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R) (152 mg, 0,30 mmol) del Ejemplo 2 Etapa A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4R) (148 mg, 91% de rendimiento) como solido amorfo incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,8 (s ancho, 3H, NH3+), 6,14, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,20 (d, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,53 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,88 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,32 (m, 2H, 22-H), 3,22 (m, 1H, 4'-H), 2,92 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM- IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+). 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 542 (MCl-).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 4 - 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero
(1S, 2S, 5S)
Etapa A. ferc-ButN-dimetN-(cis-3,4-epoxiciclohexNoxi)-sNano
A una solucion de 3-ciclohexen-1-ol (Amburgey, J.C.; Shuey, S. W.; Pedersen, L. G.; Hiskey R., Bioorganic Chemistry 1994, 22, 172-197.) (10 g, 102 mmol) en 200 ml de diclorometano se anadio acetilacetonato de vanadilo (0,5 g, cat.) e hidroperoxido de terc-butilo (20,4 ml 5,5M en decano, 112 mmol) y se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se trato con cloruro de terc-butildimetilsililo (16,9 g, 112 mmol), imidazol (9,02 g; 132 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,49 g, 20 mmol) a 4 °C y se agito durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y, seguidamente, se extrajo con solucion al 10% de NaHSO3, solucion saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se sometio a cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 15/1) proporcionando terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclohexiloxi)-silano (Rf= 0,35, 18,3 g, 79% de
rendimiento) como aceite incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-da. 8, ppm): 3,55 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,83 (s, 9H, terc-butilo), 0,0 (s, 9H, Si(CH3)2).
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(ferc-ButM-dimetN-siNloxi)-2-hidroxi-ciclohexNsulfanM]-acetM}-mutilma + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclohexiloxi)-silano (6,41 g, 28 mmol) con pleuromutilina tiol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A2. Se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililoxi)- 2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) brutos como una espuma amorfa incolora que se uso directamente para la etapa siguiente.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,52 (d, 1H, 14-H,
J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,78 (dd, 1H, 2'-OH, J = 5Hz y 6Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,88 (m, 1H, 5'-H),
3,15 - 3,45 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-CH2), 2,92 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,86 (s, 9H, terc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz), 0,0 (s, 6H, Si(CHa)2).
Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-Dihidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
A una solucion de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililoxi)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (9,46 g, 15,1 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano se anadio una mezcla de acido acetico y agua (3: 1, 100 ml) y se agito durante 2 dfas a 40 °C. La mezcla de reaccion se concentro casi hasta sequedad a presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se sometio a cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/3) proporcionando 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-dihidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf= 0,27, 7,07 g, 92% de rendimiento) como espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz. DMSO-d6, 8 ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H,
J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,72 (dd, 1H, 2'-OH, J = 2Hz y 5Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 4,43 (t, 1H, 5'-OH),
3,68 (m, 1H, 5'-H), 3,45 - 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,94 (m, 1H, 1-H), 2,38 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15- CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z) 531 (MNa+), 1039 (2MNa+).
Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-Hidroxi-5-metanosulfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
A una solucion de 14-O-([(1R, 2R, 5S)-2,5-dihidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (6,07 g, 11,9 mmol) en 36 ml de piridina se anadio cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml, 14,3 mmol) y la mezcla resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion, se evaporo el disolvente a presion reducida; el residuo se diluyo con HCl 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) proporcionando 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi- 5-metano- sulfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf= 0,15, 2,55 g, 36% de rendimiento) como espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,07 (m, 2H, 20-H), 5,00 (t, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4,78 (m, 1H, 5'-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,55 - 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,91 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18- CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa E. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Azido-2-hidroxi-5-metanosulfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S)
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Se calento durante 6 horas a 80 °C una solucion de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-metanoslfoniloxi-ciclohexil- sulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (2,55 g, 4,35 mmol) y azida de sodio (0,85 g, 13 mmol) en 30 ml de dimetilformamida. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y salmuera y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El disolvente se elimino a presion reducida y se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) brutos (rendimiento cuantitativo, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1, Rf= 0,35) como espuma amorfa que se uso directamente para la etapa siguiente.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,56, 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4,50, 4,49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,50 - 3,25 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,64 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHa), 1,06 (s, 3H, 18-CHa), 0,81 (d, 3H, 17-CHa, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S)
Se anadio trifenilfosfina (1,18 g, 4,50 mmol) a una solucion de 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) (2,4 g, 4,50 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano y se agito durante la noche a temperatura ambiente. Seguidamente se anadio agua (aprox. 3 ml) y la mezcla de reaccion se calento durante 1 hora a reflujo. Despues de evaporar el disolvente el residuo se diluyo con agua y salmuera y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se sometieron a cromatograffa (sflice, acetato de etilo/metanol/solucion de amoniaco al 35% = 100/100/1) proporcionando 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) (Rf= 0,3, 1,74 g, 79% de rendimiento) como espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,25, 6,65 (2 s ancho, 1H, NH), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,50 (s ancho, 1H, 11-OH), 3,55 - 3,10 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11- H, 22-H), 2,58 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17- CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1037 (2MNa+).
Ejemplo 4A - 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5- Ammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma
Se separo la mezcla de 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) (4 g, 7,87 mmol) del Ejemplo 4 Etapa F en una columna quiral (CHIRALPAK IC de 250 x 20 mm, n- heptano/tetrahidrofurano / dietilamina = 70/30/0,1) proporcionando 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-amino-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (compuesto que eluye el ultimo, 1,1 g, 28% de rendimiento, sin corregir) como espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 5,76 (d, 1H, 2'-OH, J = 7Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 7Hz), 3,55 -3,15 (m, 5H, 2'-H, 11- H, 5'-H, 22-H), 2,48 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H,
17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H)-, 542 (MCl-).
Ejemplo 5 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 3S)
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-ferc-Butoxicarbomlammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma +
diastereomero (1S, 2S, 3S)
Se trato ester terc-bufflico del acido (cis)-2,3-epoxiciclohexil-carbamico (O'Brien, P.; Childs, A., C.; Ensor, G. Organic Letters 2003, 5(26), 4955 - 4957.) (1 g, 4,69 mmol) con pleuromutilina tiol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A1. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvo 14-O-([(1R, 2R, 3R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (Rf = 0,5, 1,32 g, 46%) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,12 (m, 2H, NH, 19-Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,96 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4,50, 4,99 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz)), 3,65 (m, 1H, 2'-H), 3,57 (m, 1H, 3'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz). sistema AB (va = 3,30, 3,29, vb = 3,23, 3,22, 22-H, J = 15Hz), 3,06 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 12H, terc-butilo, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,63 (d, 3H,
16-CH3, J = 6Hz).
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (400 mg, 0,658 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, acetato de etilo / metanol = 1/5) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3- amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (Rf = 0,1, 249 mg, 75%) como una
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espuma amorfa incolora. EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+).
Etapa C. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidroxi-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (249 mg, 0,49 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O- {[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 3S) (247 mg, 93% de rendimiento) como solido amorfo incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 7,8 (s ancho, 3H, NH3+), 6,13 (d, 2H, 19-Hz, J = 11Hz y 18Hz), 5,80 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,55, 4,54 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz)), 3,87 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), sistema AB (va = 3,35, vb = 3,24, 22-H, J = 15Hz), 3,20, 3,13 (2m, 1H, 3'-H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHa), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CHa, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CHa, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 508 (MH+), 1015 (2MH+), 542 (MCl-).
Ejemplo 6 - 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) y 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S)
A una solucion de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) (900 mg, 1,77 mmol) del Ejemplo 1 Etapa B en 10 ml diclorometano se anadio acetaldehfdo (2,77 ml, 1M en diclorometano) y acido acetico (77 pl, 1,77 mmol) y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se trato con triacetoxiborohidruro sodico (750 mg, 3,54 mmol) y se agito durante la noche a temperatura ambiente, se diluyo con diclorometano y, seguidamente, se extrajo con solucion de NaHCO3 y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se filtro. El filtrado se sometio a cromatogratia (sflice, acetato de etilo-metanol/solucion de amoniaco al 35% = 5015011) proporcionando 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-dietilamino- 2- hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2s, 4S) (a) (92 mg, 9% de rendimiento) y 14-O- {[(1R, 2R, 4R)-4-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) (b) (163 mg, 17% de rendimiento) como espumas amorfas incoloras.
(a) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,83 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4,47 (d, 1H, 1-OH, J = 6Hz), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (va = 3,50, 3,42, vb = 3,30 ,3,27, 22-H, J = 15Hz), 3,25 (m, 1H, 2'-H), 2,50 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,40 (m, 5H, NCH2, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,92 (t, 6H, NCH2CH3, J = 7Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH. 3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 562 (M-H)-.
(b) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (va = 3,48, vb = 3,25, 22- H, J = 15Hz), 2,55 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,95 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16=CH3, J = 6Hz). EM-IEP (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 534 (M-H)‘.
Ejemplo 7 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5r)
Etapa A. Ester ferc-butilico del acido N-etil-N-(ciclohex-3-enil)-carbamico
A una solucion de ester terc-butilico del acido ciclohex-3-enil-carbamico (Kapferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789) (4,34 g, 22 mmol) en 20 ml de DMSO se anadio hidruro sodico (880 mg, dispersion al 60%, 22 mmol) y, despues de agitar durante una hora, yoduro de etilo (1,78 ml, 22 mol). Despues de agitar otras 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y salmuera y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas se secaron sobre sulfato sodico y se secaron. El filtrado se concentro a presion reducida y, despues de cromatogratia (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 12/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf = 0,30, 2,88 g, 58% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, CDCh, 8, ppm): 5,61 (m, 2H, doble enlace), 4,08 (s ancho, 1H, NCH), 3,15 (m, 2H, NCH2), 2,15, 1,75 (2m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butilo), 1,13 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7Hz).
Etapa B. Ester ferc-butilico del acido N-etil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico
Se disolvio ester terc-butilico del acido N-etil-N-(ciclohex-3-enil)-carbamico (2,87 g, 12,7 mmol) en 75 ml de diclorometano y se trato con acido 3-cloroperbenzoico (4,50 g, 70%, 19 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo y, seguidamente, se extrajo con solucion al 10% de NaHSO3, solucion saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y, despues de cromatogratia (sflice, ciclohexano / dioxano = 5/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf= 0,2, 1,50 g, 49% de rendimiento).
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RMN de 1H (400MHz, CDCI3, 8, ppm): 4,0 (s ancho, 1H, NCH), 3,14 (m, 2H, NCH2), 3,06 (s ancho, 2H, epoxido), 2,13, 2,08, 1,88, 1,60, 1,36 (4m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butilo), 0,08 (t, 3H, NCH2CH3).
Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(ferc-Butoxicarboml-etil-ammo)-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato ester terc-bufflico del acido N-etil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico (1,5 g, 6,2 mmol) con pleuromutilina tiol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A1. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion ^lice, ciclohexano / dioxano = 3/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 55)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)- 2- hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5r) (Rf = 0,4, 2,57 g, 65% de rendimiento) como una espuma amorfa incolora.
EM-IEP (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 534 (M-H)".
Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (2,57 g, 4,04 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, acetato de etilo/metanol/solucion de amoniaco al 35% = 100/100/1) se obtuvo 14-O-([(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf= 0,3, 1,08 g, 50%) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (500MHz, CDCla, 8, ppm, inter alia): 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 10Hz y 18Hz), 5,77 (m, 1H, 14-H), 5,36 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 20-H, J = 17Hz), 3,45 (d, 1H, 2'-H), 3,37 (d, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,25 (m, 1H, 22-H), 2,97 (m, 1H, 1 '-H), 2,91 (m, 1H, 5'-H), 2,63 (q, 2H, NCH2, J = 7Hz), 2,10 (s ancho, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CHa), 1,18 (s, 3H,
18-CH3), 1,12 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7Hz), 0,98 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa E. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (86 mg, 0,16 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R) (83 mg, 90% de rendimiento) como solido amorfo incoloro.
RMN de 1H (400MHz, CDCl3, 8, ppm, inter alia): 9,3 (s ancho, 2H, NH2+), 6,45 (m, 1H, 19-H), 5,73 (d, 1H, 14-H, J = 10Hz), 5,35 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 22-H, J = 18H), 3,85 (m, 1H, 2'-H), 3,33 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,07 (m, 2H, NCH2), 2,10 (s ancho, 1H, 4-H), 1,50 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7Hz), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CHa, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 536 (MH+), 570 (MCl-).
Ejemplo 8 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Dietilamino-2-hidroxi-ciclobexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (250 mg, 0,47 mmol) del Ejemplo 7 Etapa D se trato con acetaldehffdo (53 pl, 0,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, acetato de etilo / metanol = 1/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf = 0,2, 230 mg, 87%) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, CDCla, 8, ppm, inter alia): 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 17Hz), 5,77 (d, 1H, 14-H, J= 8Hz), 5,36 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 20-H, J = 17Hz), 3,57, 3,36, 3,21, 3,03, 2,72 (5m, 6H, 1'-H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,59 (m, 4H, NCH2), 2,11 (s ancho, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (t, 6H, NCH2CH3, J = 7Hz), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa B. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (230 mg, 0,41 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R) (223 mg, 91% de rendimiento) como solido amorfo incoloro.
RMN de 1H (400MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 11,5 (s ancho, 3H, NH+), 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 17Hz), 5,74 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,34 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 22-H, J = 17Hz), 3,98 (m, 1H, 2'-H), 3,60 - 2,90 (m, 9H, 1 '-H, 5'-H, 11-H, 22-H, NCH2), 2,10 (s ancho, 1H, 4-H), 1,48 (m, 9H, NCH2CH3, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H,
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17-CHa, J = 7Hz), 0,73 (d, 3H, I6-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 1149 (2MNa+, 598 (MCI-).
Ejemplo 9 - 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R) (680 mg, 1,34 mmol) del Ejemplo 2 Etapa A se trato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion ^lice, acetato de etilo / metanol = 1/1) se obtuvo 14-O- {[(1R, 2R, 4S)-4-dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R) (Rf = 0,2, 129 mg, 17%) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H,
J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,70 (d, 1H, 2'-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,70 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H,
J = 6Hz), sistema AB (va = 3,36, vb = 3,22, 22-H, J = 15Hz), 2,72 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,47 (m, 2H, NCH2), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHa), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,95 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CHa J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 534 (M-H)-
Ejemplo 10 - 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) (420 mg, 0,827 mmol) del Ejemplo 4 Etapa F de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, acetato de etilo/metanol/solucion de amoniaco al 35% = 50/50/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) (Rf = 0,2, 95 mg, 20%) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H,
J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,79 (m, 1H, 2'-OH), 3,55 -3,15 (m, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,58 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (m,
5H, NCH2, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,92 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7Hz), 0,83 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 562 (M-H)-, 598 (MCl-).
Ejemplo 11 - 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S)
Etapa A. Ester ferc-butilico del acido [(1R, 2R, 3R)-2-hidroxi-3-(2,4,6-trimetil-bencilsulfaml)-ciclohexil]- carbamico + diastereomero (1S, 2S, 3S)
A una solucion de eter terc-bufflico del acido (cis)-2,3-epoxiciclohexil-carbamico (O'Brien, P.; Childs, A., C.; Ensor, G. Organic Letters 2003, 5(26), 4955 - 4957.) (14,9 g, 68,9 mmol) y 2,4,6-trimetilbencil mercaptano (11,5 g, 68,9 mmol) en 50 ml de metanol se anadio NaOH 10N (5 ml, 50 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y salmuera y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases organicas se secaron sobre sulfato sodico y se secaron. El filtrado se sometio a cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 5/1) proporcionando ester terc-bufflico del acido [(1R, 2R, 3R)-2-hidroxi-3- (2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)-ciclohexil]-carbamico + diastereomero (1S, 2S, 3S) (Rf = 0,25; 5,92 g, 23% de rendimiento) como espuma amorfa incolora. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 6,78 (s, 2H, H-aromatico), 6,15 (d ancho, OH), 4,95 (d ancho, NH), 3,75 (d, 1H, SCH2), 3,68 (m, 2H), 3,02 (m, 1H, SCH), 2,30 (s, 9H, CH3), 2,30, 1,90, 1,40 (3m, 6H), 1,35 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa B. Ester ferc-butilico del acido [(1R, 2R, 3R)-2-(ferc-butil-dimetil-silamloxi)-3-(2,4,6-trimetil-bencil- sulfanil)-ciclohexil]-carbamico + diastereomero (1S, 2S, 3S)
Se trato una solucion de ester terc-bufflico del acido [(1R, 2R, 3R)-2-hidroxi-3-(2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)- ciclohexil]-carbamico + diastereomero (1S, 2S, 3S) (2,46 g, 6,49 mmol) en 50 ml de dimetilformamida con cloruro de terc-butildimetilsililo (978 mg, 6,49 mmol) y imidazol (552 mg, 8,11 mmol) y se agito a 80 °C durante 5 dfas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con HCl 0,1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. Despues de cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 10/1) se obtuvo ester terc-bufflico del acido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-3-(2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)- ciclohexil]-carbamico +
diastereomero (1S, 2S, 3S) (Rf= 0,25, 3,0 g, 94% de rendimiento).
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 6,80 (s, 2H, H-aromatico), 6,20 (d ancho, NH), 3,90, 3,75, 3,63 (3m, 4H, NCH, OCH, SCH2), 2,98 (m, 1H, SCH), 2,30 (s, 9H, CH3), 1,90, 1,50, 1,33 (3m, 6H), 1,35 (s, 9H, C -terc-butilo), 0,85 (s, 9H, Si-terc-butilo), 0,0 (s, 6H, Si(CH3)2).
Etapa C. Ester ferc-butilico del acido [(1R, 2R, 3R)-2-(ferc-butil-dimetil-silamloxi)-3-(2,4,6-trimetil-bencil - sulfanil)-ciclohexil]-etil-carbamico + diastereomero (iS, 2S, 3S)
Se trato una solucion de ester terc-bufflico del acido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(2,4,6-trimetil-
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bencilsulfanil)-ciclohexil]-carbamico + diastereomero (1S, 2S, 3S) (3,0 g, 6,08 mmol) con yoduro de etilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa A. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion ^lice, ciclohexano / acetato de etilo = 3/1) se obtuvo ester ferc-bufflico del acido [(1 R, 2R, 3R)-2-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)-3-(2,4,6-trimetil-bencilsulfanil)-ciclohexil]-etil-carbamico + diastereomero (1S, 2S, 3S) (1,2o g, 38%). EM- IEP (m/z): 544 (MNa+), 1065 (2MNa+).
Etapa D. Ester ferc-butffico del acido[(1R, 2R, 3R)-2-(ferc-butN-dimetN-sNanMoxi)-3-mercapto-cidohexN]-etN- carbamico + diastereomero (1S, 2S, 3S)
Se trato una solucion de ester ferc-bufflico del acido [(1R, 2R, 3R)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(2,4,6-trimetil- bencilsulfanil)-ciclohexil]-etil-carbamico + diastereomero (1S, 2S, 3S) (1,20 g, 2,30 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de amoniaco ffquido a -78 °C bajo una atmosfera de argon con sodio (106 mg, 4,60 mmol) y se agito a -78 °C durante una hora. Se anadio entonces cloruro amonico solido y la mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente, se diluyo con tetrahidrofurano y se cubrio con nitrogeno. La mezcla residual se filtro y se concentro a presion reducida proporcionando ester ferc-bufflico del acido [(1R, 2R, 3R)-2-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)-3-mercapto- ciclohexil]-etil-carbamico bruto + diastereomero (1S, 2S, 3S) (rendimiento cuantitativo) que se uso directamente para la etapa siguiente. EM-IEP (m/z): 412 (MNa+), 801 (2MNa+).
Etapa E. 1,4-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-(ferc-ButoxicarbonM-etN-ammo)-2-(ferc-butM-dimetN-sNanMoxi)-cidohexM- sulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S)
Se disolvio ester ferc-bufflico del acido[(1R, 2R, 3R)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-mercapto-ciclohexil]-etil- carbamico + diastereomero (1S, 2S, 3S) bruto (895 mg, 2,30 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano y se trato seguidamente con tosilato de pleuromutilina (979 mg, 1,84 mmol) y ferc-butoxido potasico (206 mg, 1,84 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues de evaporar el disolvente el residuo se diluyo con HCl 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se lavaron con solucion de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. Despues de cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 10/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-(ferc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-(ferc- butil- dimetil-silaniloxi)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (Rf= 0,5, 468 mg, 27% de rendimiento).
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, infer alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (m, 1H, 11-OH). 3,94 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,28, 3,04 (2m, 5H, 1'-H, 22-H, NCH2), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,40 (s, 9H, ferc-butilo), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-NCHa), 1,05 (s, 3H,
18-CH3), 0,87 (s; 9H, Si-ferc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CH J = 7Hz), 0,64, 0,62 (2d, 3H, 16-CHa J = 7Hz) 0,05, -0,05 (2s, 6H, Si(CH3)2).
Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-EtNammo-2-(ferc-butM-dimetM-sNanMoxi)-ddobexNsulfanM]-acetM}-mutilma + diastereomero (1S, 2S, 3S) y 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S)
Se trato 14-O-{((1R, 2R, 3R)-3-(ferc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilsulfanil]- acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (468 mg, 0,624 mmol) con acido trifluoroacetico durante la noche de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, acetato de etilo / metanol = 1/2) se obtuvieron 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (a) (Rf = 0,6, 144 mg, 36% de rendimiento) y 14-O- {[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (b) (Rf = 0,25, 177 mg, 53% de rendimiento) como solidos incoloros.
(a) : EM-IEP (m/z): 672 (MNa+), 1321 (2MNa+).
(b) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, infer alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,76 (m, 1H, 2'-OH), 4,49, 4,48 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,55 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), sistema AB (va = 3,37, vb = 3,18, 22-H, J = 15Hz), 3,05 (m, 1H, 3'-H), 2,66 (m, 1H, 1'-H), 2,50 (m, 2H, NCH2), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 1071 (2MH+), 1093 (2MNa+), 534 (M-H)-.
Ejemplo 12 - 14-O-{[(1R, 2R; 3R)-3-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S)
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-DietNammo)-2-(ferc-butN-dimetN-sNanMoxi)-ddohexNsulfanM]-acetN}-mutiNna + diastereomero (1s, 2S, 3S)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 3s) (144 mg, 0,222 mmol) del Ejemplo 11 Etapa F con acetaldehfdo (25 pl, 0,444 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, acetato de etilo / metanol = 2/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-
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ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (Rf=0,5, 110 mg, 73%) como una espuma amorfa incolora. RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-
H, J = 7Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,98 (m, 1H, 11-OH), 3,97 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,24 (m, 2H, H- 22), 3,00 (m, 1H, 1 '-H), 2,70 (m, 1H, 3'-H), 2,55 (m, 4H, NCH2), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHa), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (m, 15H, NCH2CH3, Si-terc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CHa, J = 7Hz), 0,62, 0,60 (2d, 3H, 16-CHa, J = 7Hz), 0,07 (s, 6H, Si (CH3B
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S)
A una solucion de 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (101 mg, 0,149 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (0,44 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 0,447 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 dfas la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se diluyo con solucion de NaHCO3 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato sodico y se secaron. El filtrado se sometio a cromatograffa (sflice, acetato de etilo / metanol = 1/2) obteniendo 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3S) (Rf = 0,2, 8 mg, 10% de rendimiento) como espuma amorfa incolora. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,15, 6,14 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz),
5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,99, 4,42 (2m, 2H, 11-OH, 2'-OH), 3-87-(m,-1-H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11H, J = 6Hz), 3,25 (m, 2H, H-22), 3,05-(m, 1H, 1'-H), 2,60 (m, 3H, 3'-H, NCH2), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H,
15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 (m, 6H, NCH2C^), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62, 0,61 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 1149 (2MNa+), 562 (M-H)-
Ejemplo 13 - 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 4R)
Etapa A1. 14-O-{[(7R, 8R)-7-Hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S)
Se trato 7,8-epoxi-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (Zhang, L.; Koreeda, M. Organic Letters 2002, 4(21), 3755-3758.) (6,25 g, 40 mmol) y pleuromutilina tiol (8 g, 20 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A2. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvo 14-O- {[(7R, 8R)-7-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) (Rf= 0,3, 8,40 g, 76% de rendimiento) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,95 (d, 1H, 2'-OH, J = 6Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,82 (m, 4H, OCH2CH2O),
3.55 - 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, H-22), 2,58,(m, 1H, 1 '-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35, 1,34 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 573 (MNa+), 549 (M-H)‘.
o Etapa A2. 14-O-{[(7R, 8R)-7-Hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S)y l4-O-{[(7R, 8R)-8-Hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S)
Se trataron 7,8-epoxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]decano (6,24 g, 39,95 mmol) y pleuromutilina tiol (16,4 g, 41,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A3. Despues de procesado y cromatograffa de la reaccion (sflice, acetato de etilo / tolueno = 1/1) se obtuvo una mezcla de 14-O-{[(7R, 8R)-7-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8- ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) asf como 14-O-{[(7R, 8R)-8-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7- ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) (Rf = 0,24, 4,40 g, 20% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,14, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55, 5,53 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,95, 4,87 (d+dd, 1H, 2'-OH, J = 6Hz), 4,50, 4,49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,83 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,55 - 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, H-22), 2,77, 2,57 (2m, 1H, 1 '-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36,
I, 36 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3 J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 573 (MNa+), 549 (M-H)‘.
Etapa B. 14-O-{[(7R, 8R)-7-(ferc-Butil-difeml-silamloxi)-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilsulfaml]-acetM}-mutilma + diastereomero (7S, 8S)
Se trato una solucion de 14-O-{[(7R, 8R)-7-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) (8,4 g, 15,3 mmol) de la Etapa A1 en 50 ml de dimetilformamida con cloruro de terc- butildifenilsililo (5,16 ml, 19,8 mmol) e imidazol (1,66 g, 24,4 mmol) y se agito durante la noche a 80 °C. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y salmuera y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. Despues de cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvo 14-O-{[(7R, 8R)-7-(terc- butil-difenil-silaniloxi)- 1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) (Rf=0,7, 8,03 g, 67% de rendimiento).
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,7 - 7,35 (m, 10H, H-aromatico), 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
J = 11Hz y 18Hz), 5,57, 5,53 (2d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (m, 1H, 11-OH), 3,30 (m, 1H, 2'-H),
3,70 - 2,80 (m, 8H, OCH2CH2O, 1'-H, 11-H, 22-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,39, 1,36 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (s, 9H, Si-terc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62, 0,60 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 811 (MNa+).
Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(ferc-ButN-difenN-sNanMoxi)-4-oxo-cidohexNsulfanM]-acetM}-mutilma +
diastereomero (1S, 2S)
Se disolvio 14-O-{[(7R, 8R)-7-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1,4-dioxa-spiro [4.5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) (8,03 g, 10,2 mmol) en 100 ml de diclorometano y se trato con montmorillonita K10 (10 g) durante 3 dfas a temperatura ambiente. Despues de filtrar sobre Celite, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se sometio a cromatograffa ^lice, ciclohexano / acetato de etilo = 2/1) proporcionando 14-O-{[(1R, 2R)-2- (terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) (Rf= 0,38, 5,24 g, 69% de rendimiento).
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,65 - 7,40 (m, 10H, H-aromatico), 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 4,24 (m, 1H, 2'-H), 3,41 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,20 - 3,00 (m, 2H, 22-H), 2,60 (m, 1H, 1 '-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35, 1,33 (2s, 3H, 15- CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,97 (s, 9H, Si-terc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,58 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(ferc-ButM-difenN-sNanMoxi)-4-hidroxiimmo-ddohexNsulfanM]-acetM}-mutilma + diastereomero (1S, 2S)
A una solucion de 14-O-{[(1R, 2R)-2-(ferc-butil-difenil-silaniloxi)-4-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S) (2,50 g, 3,36 mmol) en 10 ml de dimetilformamida se anadio clorhidrato de hidroxilamina (233 mg, 3,36 mmol) y trietilamina (0,47 ml, 3,36 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se diluyo con agua y salmuera y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se lavaron dos veces con agua y se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El disolvente se elimino a presion reducida y se obtuvo 14-O-{[(1 R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4- hidroxiimino- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) (rendimiento cuantitativo, ciclohexano / acetato de etilo = 2/1, Rf= 0,25, 0,35), que se uso para la Etapa siguiente sin purificacion posterior.
Etapa E. 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(ferc-ButN-difeml-sNanMoxi)-4-hidroxiammo-ddohexNsulfanM]-acetM}-mutiNna + diastereomero (1S, 2S, 4R) y 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-2-(ferc-butM-difeml-sNanMoxi)-4-hidroxiammo-ddohexM- sulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S)
Se disolvio 14-O-{[(1R, 2R)-2-(ferc-butil-difenil-silaniloxi)-4-hidroxiimino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S) (2,55 g, 3,36 mmol) en 10 ml de acido acetico y se trato con cianoborohidruro sodico (210 mg, 3,36 mmol) durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con solucion de NaHCO3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato sodico y se secaron. El filtrado se sometio a cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 2/3) proporcionando 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4- hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R) (a) (Rf= 0,5, 590 mg, 23% de rendimiento) y 14-O-{[(1R, 2R, 4R)- 2-(ferc-butil-difenil-silaniloxi)-4-hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S) (b) (Rf = 0,3, 670 mg, 26% de rendimiento).
(a) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6 8, ppm, inter alia): 7,6 - 7,35 (m, 10H, H-aromatico), 6,93 (s ancho, 1H, NH/OH), 6,12, 6,08 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,50 (m, 2H, 14-H, NH/OH), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,95 (m, 1H, 2'-H), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,10 - 2,60 (m, 4H, 1'-H, 4'-H, 22-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,31, 1,30 (2s, 3H, 15-CHa), 1,00 (s, 12H, 18-CH3 Si-terc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
(b) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,7-7,35 (m, 10H, H-aromatico), 6,85 (s, 1H, NH/OH), 6,16,
6,04 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (m, 2H, 14-H, NH/OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,55 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), sistema AB (va = 3,37, vb = 3,18, 22-H, J = 14Hz), 2,88 (m, 1H, 1'-H), 2,54 (m, 1H, 4'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,39, 1,37 (2s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (s, 9H, Si-terc-butilo), 0,83 (d, 3H, 17-CHs J = 7Hz), 0,64, 0,62 (2d, 3H, 16-CH3 J = 7Hz).
Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(ferc-ButN-difeml-sNanMoxi)-4-(formN-hidroxi-ammo-ddohexNsulfanM]-acetM}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R)
A una solucion de 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4r) (474 mg, 0,622 mmol) en 15 ml de eter terc-butil metflico se anadio formiato de 2,2,2- trifluoroetilo (594 pl, 6,22 mmol) y se calento hasta reflujo durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadio gota a gota a 150 ml de heptano. El precipitado resultante se aislo por filtracion dando 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-(formil-hidroxi-amino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R) (307 mg, 62% de rendimiento, ciclohexano / acetato de etilo = 1/3, Rf = 0,5) como solido incoloro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 9,6, 9,2 (2 s ancho, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 7,65 - 7,35 (m, 10H, H-aromatico), 6,12, 6,08 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 2,37 (s ancho, 1H, 4-H), 1,31, 1,30 (2s, 3H, 15-CH3), 1,03 (s, 12H, 18-CHa Si-terc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz).
Etapa G. 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4r)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-(formil-hidroxi-aminociclohexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1s, 2S, 4R) (215 mg, 0,272 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano con fluoruro de tetrabutilamonio (1,36 ml, 1M en THF, 1,36 mmol) y se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con una mezcla de agua, solucion de NaHCO3 y salmuera (1:1:1) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se anadio gota a gota has 250 ml de heptano. El precipitado resultante se aislo por filtracion proporcionando 14-O- {[(1R, 2R, 4S)-4-(formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R) (97 mg, 65% de rendimiento, diclorometano / metanol = 9/1, Rf = 0,4) como solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 9,65, 9,25 (2 s ancho, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 12H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). EM-IEP (m/z): 574 (MNa+), 550 (M-H)', 1101 (2M-H)'.
Ejemplo 14 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 5R)
Etapa A. (7R, 8R)-8-(2,4,6-Trimetilbencilsufanil)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-7-ol + diastereomero (7S, 8S)
Se trato 7,8-epoxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]decano (Zhang, L.; Koreeda, M. Organic Letters 2002, 4(21), 3755-3758.) (22 g, 120 mmol) con 2,4,6-trimetilbencil mercaptano (20 g, 120 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A2. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 2/1) se obtuvo (7R, 8R)-8-(2,4,6-trimetilbencilsufanil)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-7-ol + diastereomero (7S, 8S) (Rf = 0,4, 33 g, 85% de rendimiento) como aceite. EM-IEP (m/z): 345 (MNa+), 667 (2MNa+).
Etapa B. Ester (7R, 8R)-7-(2,4,6-trimetilbencilsufanil)-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilico del acido acetico + diastereomero (7S, 8S)
A una solucion de trifenilfosfina (26,5 g, 101 mmol) en 500 ml de tetrahidrofurano bajo atmosfera de argon se anadio azodicarboxilato de isopropilo (19,6 ml, 101 mmol) y se agito durante 30 minutos. A continuacion se anadieron (7R, 8R)-8-(2,4,6-trimetilbencilsulfanil)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-7-ol + diastereomero (7S, 8S) (27,7 g, 86 mmol) en 150 ml de tetrahidrofurano y acido acetico (7,7 ml, 135 mmol) y la mezcla de reaccion se calento hasta 80 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion resultante se concentro a presion reducida y se sometio a cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo/metanol = 3/1) proporcionando ester (7R, 8R)-7-(2,4,6-trimetilbencilsulfanil)-1,4-dioxa- spiro[4.5]dec-84lico del acido acetico + diastereomero (7S, 8S) (Rf = 0,4, 7,0 g, 22% de rendimiento).
RMN de 1H (500MHz, CDCl3, 8, ppm): 6,81 (s, 2H, H-aromatico), 4,85 (m, 1H, CHO), 3,96 (m, 4H, OCH2CH2O), sistema AB (va = 3,83, vb = 3,79, J = 11Hz, SCH2), 2,99 (m, 1H, CHS), 2,36 (s, 6H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 2,18 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H, COCH3), 1,90-1,58 (m, 4H). EM-IEP (m/z): 387 (MNa+).
Etapa C. (7R, 8R)-7-Mercapto-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol + diastereomero (7S, 8S)
Se trato ester (7R, 8R)-7-(2,4,6-trimetilbencilsulfanil)-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-84lico del acido acetico + diastereomero (7S, 8S) (6,33 g, 17,4 mmol) con sodio (1,6 g, 69,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 Etapa D. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvo (7R, 8R)-7-mercapto-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol + diastereomero (7S, 8S) (Rf = 0,4, 1,36 g, 38%).
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 4,89 (d, 1H, OH), 3,83 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,17 (m, 1H, CHO), 2,76 (m, 1H, CHS), 2,43 (s, 1H, SH), 1,90 - 1,30, 6H). EM-IEP (m/z): 189 (M-H)‘.
Etapa D. 14-O-{[(7R,8R)-8-Hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S)
Se trato (7R, 8R)-7-mercapto-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol + diastereomero (7S, 8S) (1,36 g, 7,15 mmol) con tosilato de pleuromutilina (3,8 g, 7,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 Etapa E. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvo 14-O- {[(7R, 8R)-8-hidroxi-1,4-dioxa-spiro [4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) (Rf - 0,25, 1,90 g, 48%) como espuma amorfa incolora. EM-IEP (m/z): 573 (MNa+), 1123 (2MNa+), 549 (M-H)-, 585 (MCI-).
Etapa E. 14-O-{[(7R, 8R)-8-(ferc-Butil-difenil-silaniloxi)-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S)
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Se trato 14-O-{[(7R, 8R)-8-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil)-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) (1,90 g, 3,45 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion ^lice, ciclohexano / acetato de etilo = 3/2) se obtuvo 14-O-{[(7R, 8R)-8-(terc-butil-difenil- silaniloxi)-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) (Rf = 0,6, 1,65 g, 61%) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 7,7 - 7,35 (m, 10H, H-aromatico), 6,13, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (m, 1H, 11-OH), 3,78 (m, 4H, OCH2CH2O),
3,70 (m, 1H, 1'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), 3,05 (m, 3H, 2'-H, 22-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36, 1,34 (2s, 3H, 15-CHa),
1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (s, 9H, Si-terc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CHa, J = 7Hz), 0,60, 0,58 (2d, 3H, 16-NCH3, J = 7Hz).
Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(ferc-Butil-difeml-silamloxi)-5-oxo-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma +
diastereomero (1S, 2S)
Se trato 14-O-{[(7R, 8R)-8-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (7S, 8S) (1,65 g, 2,09 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 Etapa C. Se obtuvo 14- O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) bruto (1,34 g, 86% de rendimiento, ciclohexano / acetato de etilo = 2/1, Rf = 0,3) como una espuma amorfa incolora que se uso directamente para la etapa siguiente.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,7 - 7,35 (m, 10H, H-aromatico), 6,11, 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,48 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 4,98 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 4,03 (m, 1H, 1'-H), 3,45 - 2,95 (m, 4H, 11-H, 2'-H, 22-H), 2,37 (s ancho, 1H, 4-H), 1,31, 1,29 (2s, 3H, 15-CH3), 1,02 (s, 12H, 18-CH3 Si-terc- butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CHa, J = 7Hz), 0,53 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 767 (MNa+), 779 (MCl-).
Etapa G. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(ferc-Butil-difeml-silamloxi)-5-hidroxiimmo-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma + diastereomero (1S, 2S)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R)-2=(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) (1,34 g, 1,80 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 Etapa D. Se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R)-2- (terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-hidroxiimino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) bruto (rendimiento cuantitativo, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1, Rf = 0,6) como una espuma amorfa incolora que se uso directamente para la etapa siguiente.
Etapa H. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(ferc-Butil-difeml-silamloxi)-5-hidroxiammo-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma + diastereomero (1S, 2S, 5R) y 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-2-(ferc-Butil-difeml-silamloxi)-5-hidroxiammo- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-hidroxiimino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S) (2,55 g, 3,36 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 Etapa E. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/3) se obtuvieron 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero
(1S, 2S, 5R) (a) (Rf = 0,4, 220 mg, 16% de rendimiento) y 14-O-{[(1R, 2R, 5R)- 2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5- - hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) (b) (Rf= 0,25, 560 mg, 41% de rendimiento).
(a) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,65 - 7,35 (m, 10H, H aromatico), 7,00 (s ancho, 1H, NH/OH), 6,11, 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,80 (m, 1H, 2'-H), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,00 (m, 1H, 1'-H), sistema AB (va = 3,93, vb = 3,80, 22-H, J = 15Hz), 2,68 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,31, 1,29 (2s, 3H, 15-CH3), 1,00 (s, 12H, 18-CH3 Si-terc- butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
(b) : RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,7-7,35 (m, 10H, H-aromatico), 6,97 (s, 1H, NH/OH), 6,16, 6,14 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,56 (m, 2H, 14-H), 5,40 (s ancho, 1H, NH/OH), 5,07 (m, 2H, 20-H), 4,49, 4,48 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,48 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,24 (m, 2H, 22-H), 2,79 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 2,33 (m, 1H, 5'-H), 1,38, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (s, 9H, Si-terc- butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63, 0,61 (2d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz).
Etapa I. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(ferc-Butil-difeml-silamloxi)-5-(formil-hidroxi-ammo-ciclohexilsulfaml]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 5R) (215 mg, 0,282 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 Etapa F. El aislamiento del precipitado por filtracion proporciono 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-(formil- hidroxi-amino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (135 mg, 61% de rendimiento, ciclohexano / acetato de etilo = 1/3, Rf = 0,65) como solido incoloro.
5
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RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 9,8, 9,3 (2 s ancho, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2 s ancho, 1H, CHO), 7,60 - 7,35 (m, 10H, H-aromatico), 6,11, 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 2,37 (s ancho, 1H, 4-H), 1,32, 1,30 (2s, 3H, 15- CH3), 1,03 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butilo), 0,82, 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz).
Etapa J. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5r)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-(formil-hidroxi-aminociclohexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1s, 2S, 5R) (130 mg, 0,164 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 Etapa G. El aislamiento del precipitado por filtracion proporciono 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexil- sulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (77 mg, 85% de rendimiento, diclorometano / metanol = 9/1, Rf = 0,4) como solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 9,7, 9,3 (2 s ancho, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,91 (d, 1H, 2'-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 4,2, 3,7 (2m, 2H, 2'-H, 5'-H), 3,41 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,28 (m, 2H, 22-H), 3,13 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 12H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3 J = 6Hz). EM-IEP (m/z): 574 (MNa+), 1125 (MNa+), 550 (M-H)‘, 1101 (2M-H)-
Ejemplo 15 - 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3R/S)
Etapa A. 14-O-{[(6R,7R)-6-Hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (6S, 7S)
Se trataron 6,7-epoxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]decano (Vankar, Y.D.; Reddy M. V.; Chaudhuri, N. C. Tetrahedron 1994, 50 (37), 11057-11078.) (16,24 g, 104 mmol) y pleuromutilina tiol (20,5 g, 52 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A1. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / dioxano = 2/1) se obtuvo 14-O-{[(6R, 7R)-6-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (6S, 7S) (Rf = 0,5, 15,6 g, 55% de rendimiento) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (m, 1H, 2'-OH), 4,47 (m, 1H, 11-OH) 3,97 (m, 1H, 2'-H), 3,32 (m, I H, 11-H), 3,50 - 3,20 (m, 2H, 22-H), 2,80 (m, I H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35, 1,34 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz).
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-3-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S)
Se trato 14-O-{[(6R, 7R)-6-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (6S, 7S) (15,6 g, 28,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 Etapa C. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-3-oxo- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) (Rf = 0,4, 3,14 g, 22% de rendimiento) se obtuvo como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,23 (m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 4,00 (m, 1H, 2'-H), 3,50 - 3,30 (m,
3H, 11-H, 22-H), 2,86 (m, 1H, 1 '-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H,
17-CH3, J = 7Hz), 0,61 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 529 (MNa+), 1035 (2MNa+).
Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-3-hidroxiimino-ciclobexilsulfanil)-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-3-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) (3,14 g, 6,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 Etapa D. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-3-hidroxiimino- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) (Rf = 0,2, 1,75 g; 54% de rendimiento) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6 8, ppm, inter alia): 10,5 (s, 1H, NOH), 6,13, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz),
5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,33 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (m, 1H, 11-OH), 3,96 (m, 1H, 2'- H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,25 (m, 2H, 22-H), 3,14 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3),
1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-2-Hidroxi-3-hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3R/S)
5
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25
30
35
40
45
50
hidroxiamino-ciclohexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3R/S) (Rf=0,2, 1,34 g, 65% de
rendimiento) como una espuma amorfa incolora.
RMN de 1H (400MHz. DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 7,1 (s ancho, 1H, NH/OH), 6,12, 6,11 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (m ,1H, 2'-OH), 4,5 (m, 1H, 11-OH), 3,41 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,73, 3,53, 3,30, 3,14, 3,01, 2,87 (6m, 5H, 1'-H, 2'-H, 3'-H, 22-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (2s, 3H, 15- CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa E. 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3R/S)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-2-hidroxi-3-hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3R/S) (899 mg, 1,72 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 Etapa F. Despues de aislar el precipitado por filtracion se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 3R/S) (724 mg, 76% de rendimiento, diclorometano / metanol = 9/1, Rf = 0,5) como un solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6. 8, ppm, inter alia): 9,6, 9,9,4, 9,1 (3 s ancho, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 6,13, 6,11 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,24 (m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (m, 1H, 11-OH), 3,86, 3,60 (2m, 1H, 2'-H), 3,39 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,28, 3,13, 2,64 (3m, 4H, 1'-H, 3'-H, 22- H), 2,38 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 12H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H,
16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 574 (MNa+), 1125 (2MNa+), 550 (M-H)-, 1101 (2M-H)'.
Ejemplo 16 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-metilamino-ciclobexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Etapa A. Ester terc-butilico del acido N-metil-N-(ciclohex-3-eml)-carbamico
Se trataron ester terc-butilico del acido ciclohex-3-enil-carbamico (Kapferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789) (3 g, 15,2 mmol) y yoduro de metilo (0,95 ml, 15,2 mmol) durante 1 hora de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa A. Despues de procesado y cromatogratia de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 10/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf = 0,22, 2,04 g, 64% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (200MHz, CDCh, 8, ppm): 5,64 (s ancho, 2H, doble enlace), 4,17 (s ancho, 1H, NCH), 2,74 (s, 3H, NCH3), 2,13, 1,70 (2m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa B. Ester ferc-butilico del acido N-metil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico
Se trataron ester terc-butilico del acido N-metil-N-(ciclohex-3-enil)-carbamico (2 g, 9,5 mmol) y acido 3- cloroperbenzoico (2,2 g, 70%, 8,9 mmol) durante 1 hora de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa B. Despues del procesado se obtuvo el compuesto del epfgrafe (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 3/1, Rf = 0,25,
1,70 g, 79% de rendimiento).
RMN de 1H (200MHz, CDCh, 8, ppm): 4,0 (s ancho, 1H, NCH), 3,15 (s ancho, 2H, epoxido), 2,67 (s, 3H, NCH3), 2,30 -1,10 (m, 6H), 1,45 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa C. 14-O=([(1R, 2R, 5S)-5-(ferc-Butoxicarboml-metil-ammo)-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml)-acetil}-mutilma + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato ester terc-butilico del acido N-metil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico (1,7 g, 7,5 mmol) con pleuromutilina tiol (2,95 g, 7,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A3, Despues de procesado y cromatogratia de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 2/1) se obtuvo 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil}-mutilina + diastereomero
(1S, 2S, 5R) (Rf = 0,23, 1,3 g, 28% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6. 8, ppm, inter alia): 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,9 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,97 (m, 1H, 5'-H), 3,70 (s ancho, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), 3,28 (m, 2H, 22-H), 3,11 (m, 1H, 1'-H), 2,62 (s, 3H, NCH3), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,37 (s, 9H, terc-butilo), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa D. 14-O-{(1R, 2R, 5S)-2-Hidroxi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 5R) (1,3 g, 2,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatogratia de la mezcla de reaccion (sflice, diclorometano/metanol/i-propanol/agua/acido acetico = 80/20/6/3/2) con posterior extraccion basica se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-metilamino-
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ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf= 0,4, 690 mg, 63%) como un solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,81 (s ancho, 1H, 2'-OH), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,51 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (m, 1H, 11-H), 3,30 (m, 2H, 22-H), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,63 (m, 1H, 5'-H), 2,41 (s ancho, 1H, 4-H), 2,29 (s, 3H, NCH3),
1.37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,64 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa E. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (690 mg, 1,32 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R) (731 mg, rendimiento cuantitativo) como solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6. 8, ppm, inter alia): 8,65 (s ancho, 2H, NH2+), 6,14 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz),
5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3:72 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (m, I H, 11-H),
3.37 - 3,00 (m, 4H, 22-H, 1'-H, 5'-H), 2,50 (s, 3H, NCH3), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 522 (MH+, 556 (MCl-).
Ejemplo 17 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Etapa A. Ester terc-butilico del acido N-alil-N-(ciclohex-3-eml)-carbamico
Se trataron durante la noche ester terc-butilico del acido ciclohex-3-enil-carbamico (Kapferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789) (3 g, 15,2 mmol) y yoduro de alilo (1,4 ml, 15,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa A. Despues de procesado y cromatogratia de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 10/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf = 0,55, 2,0 g, 55% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (200MHz, CDCh, 8, ppm): 5,60 (m, 2H, doble enlace), 5,80, 5,10, 3,64 (3m, 5H, alilo), 4,18 (s ancho, 1H, NCH), 2,14, 1,74 (2m, 6H), 1,45 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa B. Ester ferc-butilico del acido N-alil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico
Se trataron durante la noche ester terc-butilico del acido N-alil-N-(ciclohex-3-enil)-carbamico (2 g, 8,4 mmol) y acido 3-cloroperbenzoico (2,2 g, 70%, 8,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa B. Despues del procesado se obtuvo el compuesto del epfgrafe bruto (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 3/1, Rf = 0,31, 1,90 g, 89% de rendimiento).
RMN de 1H (200MHz, CDCh, 8, ppm): 5,76. 5,10, 3,66 (3m, 5H, alilo), 4,04 (s ancho, 1H, NCH), 3,12 (s ancho, 2H, epoxido), 2,30 -1,20 (m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa C,14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(ferc-Butoxicarboml-alil-ammo)-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}-mutilma + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato ester terc-butilico del acido N-alil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico (1,9 g, 7,5 mmol) con pleuromutilina tiol (2,95 g, 7,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A-2. Despues de procesado y cromatogratia de la reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 3/1 ^ 1/1) se obtuvo una mezcla de 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-alil-amino)-2-hidroxi-cicloexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero
(1S, 2S, 5R) y disulfuro de pleuromutilina (ciclohexano / acetato de etilo = 1/1, Rf = 0,21, 2,49 g).
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,74 (m, 1H, NCH2CHCH2), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 4H, 20-H, NCH2CHCH2), 4,87 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,95 (m, 1H, 5'-H), 3,68 (s ancho, 3H, 2'-H, NCH2CHCH2), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,26 (m, 2H, 22-H), 3,09 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (s ancho, 1H, 4-H), 1,3,7 (s, 9H, terc-butilo), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18- CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-NCH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 670 (MNa+), 1317 (2MNa+), 646 (M-H)‘.
Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Alilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato la mezcla de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-alil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) y disulfuro de pleuromutilina (2,4 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatogratia de la mezcla de reaccion (sflice, diclorometano/metanol/i-propanol/ agua/acido acetico= 80/20/6/3/2) con posterior extraccion basica se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf = 0,5, 250 mg) como un solido incoloro.
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RMN de 1H (500MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,82 (m, 1H, NCH2CHCH2), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,10 (m, 4H, 20-H, NCH2CHCH2), 4,77 (m, 1H, 2'-OH), 4,51 (d, 1H, 11- OH, J = 6Hz), 3,50 - 3,10 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, NCH2CHCH2), 2,99 (m, 1H, 1'-H), 2,68 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 548 (MH+), 546 (M-H)-, 582 (MCl-).
Etapa E. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Alilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (250 mg, 0,46 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-etilamino-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R) (273 mg, rendimiento cuantitativo, sin corregir) como solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 8,85 (s ancho, 2H, NH2+), 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,87 (m, 1H, NCH2CHCH2), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,47, 5,37 (2d, 2H, NCH2CHCH2, J = 17Hz y 10Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,72 (m, 1H, 2'-H), 3,56 (d, 2H, NCH2CHCH2, J = 6Hz), 3,43 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,34 (m, 2H, 22-H), 3,13 (m, 2H, 1'-H, 5'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18- CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3), J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 548 (MH+), 582 (MCl-).
Ejemplo 18 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-(2-metoxi-etilammo)-ciclobexilsulfaml]-acetil}- mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Etapa A. Ester terc-butilico del acido N-(2-metoxi-etil)-N-(ciclohex-3-enil)-carbamico
Se trataron durante la noche ester terc-butilico del acido ciclohex-3-enil-carbamico (Kapferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789) (3 g, 15,2 mmol) y eter 2-bromoetil metilico (1,43 ml, 15,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa A. Despues de procesado y cromatogratia de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 7/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf= 0,33, 1,2 g, 31% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (200MHz, CDCl3, 8, ppm): 5,61 (m, 2H, doble enlace), 4,10 (s ancho, 1H, NCH), 3,50-3,15 (m, 7H, NCH2CH2OCH3), 2,15, 1,72 (2m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa B. Ester ferc-butilico del acido N-(2-Metoxi-etil)-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico
Se trataron durante el fin de semana ester terc-butilico del acido N-(2-metoxi-etil)-N-(ciclohex-3-enil)-carbamico (1,2 g, 4,7 mmol) y acido 3-cloroperbenzoico (1,2 g, 70%, 4,87 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa B. Despues de procesar se obtuvo el compuesto del epfgrafe bruto (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 3/1, Rf = 0,33, 1,08 g, 85% de rendimiento).
RMN de 1H (200MHz, CDCl3, 8, ppm): 3,94 (s ancho, 1H, NCH), 3,50 - 3,05 (m, 9H, NCH2CH2OCH3, epoxido), 2,301,20 (m, 6H), 1,45 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-Butoxicarboml-(2-metoxi-etil)-ammo)-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato ester terc-butilico del acido N-(2-metoxi-etil)-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico (1,08 g, 4,0 mmol) con pleuromutilina tiol (1,57 g, 4,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A2. Despues de procesado y cromatogratia de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/2) se obtuvo 14-O- 1{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-(2-metoxi-etil)-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf = 0,5, 500 mg, 19% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,88 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,85 (m, 1H, 5'-H), 3,68 (s ancho, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,35 - 3,05 (m, 10H, 22-H, NCH2CH2OCH3 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4- H), 1,38 (s, 9H, terc-butilo), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-Hidroxi-5-(2-metoxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-(2-metoxietil)-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1s, 2S, 5R) (500 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatogratia de la mezcla de reaccion (sflice, diclorometano / metanol / i-propanol / agua / acido acetico = 80/20/6/3/2) con extraccion posterior basica se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-(2-metoxi-etilamino)- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf = 0,6, 330 mg, 78%) como un solido incoloro.
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J = 8Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,74 (m, 1H, 2'-OH), 4,51 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,50 - 3,20 (m, 9H, 11-H, 2'-H, 22- H, NCH2CH2OCH3), 2,97 (m, 1H, 1'-H), 2,63 (m, 3H, 5'-H, NCH2CH2OCH3), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15- CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa E. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-(2-metoxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-(2-metoxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (330 mg, 0,58 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-(2-metoxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R) (355 mg, rendimiento cuantitativo, sin corregir) como solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6. 8, ppm, inter alia): 8,65 (s ancho, 2H, NH2+), 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz),
5,55 (d, I H, 14-H, J = 8Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,7 (m, 1H, 2'-H), 3,57 (m, 5H, NCH2CH2OCH3), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,33 (m, 2H, 22-H), 3,20 - 3,00 (m, 4H, 1'-H, 5'-H, NCH2CH2OCH3),
2.40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (2d, 3H, 16- CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 566 (MH+), 600 (MCl-).
Ejemplo 19 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilammo)-ciclohexilsulfaml]-acetil}- mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S*)
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R,4R/S)-2-(ferc-Butil-difeml-silamloxi)-4-(2-hidroxi-etilammo)-ciclohexilsulfaml]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R/S)
A una solucion de 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S) (1,50 g, 2,01 mmol) del Ejemplo 13 Etapa C en 20 ml de diclorometano se anadio etanolamina (0,12 ml, 2,01 mmol) e isopropoxido de titanio(IV)(0,7 ml, 2,52 mmol) y se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se trato con cianoborohidruro sodico (126 mg, 2 mmol) durante la noche a temperatura ambiente, se diluyo con mas diclorometano y se extrajo con solucion de NaHCO3. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se filtro. El filtrado se sometio a cromatograffa (sflice, diclorometano / metanol = 30/1) proporcionando 14-O-{[(1R, 2R,4R/S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-(2-hidroxi- etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R/S) (Rf= 0,3, 230 mg, 14% de rendimiento).
RMN de 1H (500MHz, CDCl3, 8, ppm, inter alia): 7,8-7,30 (m, 10H, H-aromatico), 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,75, 5,69 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,40 - 5,15 (m, 1H, 20-H), 4,04, 3,65 (2m, 1H, 2'-H), 3,64, 3,51 (2m, 2H, NCH2CH2OH), 3,36 (m, 1H, 11-H), 2,74, 2,54 (2m, 2H, NCH2CH2OH), 2,11 (s ancho, 1H, 4-H), 1,44, 1,45 (2s, 3H, 15-CH3), 1,17, 1,16 (s, 3H, 18-CH3), 1,08 (s, 9H, Si-terc-butilo), 0,88 (2d, 3H, 17-CH3), 0,75 - 0,65 (m, 3H, 16-CH3). EM-IEP (m/z): 790 (MH+), 824 (MCl-).
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil}-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4s*)
Se trato una solucion de 14-O-{[(1R, 2R,4R/S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-(2-hidroxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1s, 2S, 4R/S) (230 mg, 0,29 mmol) en 15 ml de acetonitrilo con Hf (40% acuoso, 2 gotas) y se agito durante la noche a temperatura ambiente. La reaccion se cargo con solucion de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y concentraron a presion reducida. Despues de cromatograffa (sflice, diclorometano / metanol = 6/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf=0,4, 50 mg, 31% de rendimiento).
RMN de 1H (400MHz, CDCla, 8, ppm, inter alia): 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 17Hz), 5,76, 5,68 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,40 - 5,15 (m, 1H, 20-H), 3,66 (t, 2H, NCH2 CH2OH, J = 5Hz), 3,50 - 3,15 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22H), 2,80 (m, 2H, NCH2CH2OH), 2,63 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,11 (s ancho, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3), 0,73 (2d, 3H, 16-CH3). EM-IEP (m/z): 552 (MH+).
Etapa C. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S*)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S*) (50 mg, 0,091 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S*) (43 mg, 80% de rendimiento) como solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 17Hz), 5,76 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz),
5,37 (d, 1H, 20-H, J = 11Hz), 5,23 (d, 1H, 20-H, J = 17Hz), 3,95 (m, 2H, NCH2CH2OH, J = 5Hz), 3,58 (m, 1H, 2'-H),
3.40 -3,10 (m, 5H, 11-H, 22H, NCH2CH2OH), 2,72 (m, 1H, 1'-H), 2,11 (s ancho, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-NCH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 552 (MH+), 586 (MCl-).
Ejemplo 20 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-ciclohexilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-
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mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S*).
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(ferc-Butil-difeml-silamloxi)-4-(2-hidroxi-etilammo)-ciclohexilsulfaml]-acetM}- mutilina + diastereomero (1S, 2s, 4S*)
Se hizo reaccionar 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-oxo-cianohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S) (1,50 g, 2,01 mmol) del Ejemplo 13 Etapa C con ciclohexilamina (0,23 ml, 1,01 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19 Etapa A. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, diclorometano / metanol = 30/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4- ciclohexilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S*) (Rf= 0,13, 150 mg, 9% de rendimiento).
RMN de 1H (500MHz, CDCla, 8, ppm, inter alia): 7,8 - 7,3 (m, 10H, H-aromatico), 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 17Hz), 5,76 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,40 - 5,15 (m, 1H, 20-H), 3,62 (m, 1H, 2'-H), 3,40 - 3,10 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,77 (m, 1H, 1'-H), 2,11 (s ancho, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CHa), 1,16 (s, 3H, 18-CH3), 1,07 (s, 9H, Si-terc-butilo), 0,88 (2d, 3H, 17-CHs), 0,74, 0,73 (2d, 3H, 16-CH3), EM-IEP (m/z): 828 (MH+), 862 (MCl-).
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclohexil-2-hidroxi-ciclobexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S*)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-ciclohexilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S*) (100 mg, 0,121 mmol) con HF (acuoso al 40%, 30 gotas) durante 5 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, diclorometano metanol = 10/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf = 0,13, 23 mg, 32% de rendimiento).
RMN de 1H (500MHz, CDCla, 8, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 17Hz), 5,75 (m, 1H, 14-H), 5,40 -
5,15 S (m, 1H, 20-H), 3,49 (m, 1H, 2'-H), 3,35 (m, 1H, 11-H), sistema AB (va = 3,30, vb = 3,20, 22-H, J = 15Hz), 3,01 (m, 1H, 4'-H), 2,67 (m, 1H, 1'-H) 2,09 (s ancho, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,16 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (d, 3H, 17- CH3, J = 7Hz), 0,72 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 591 (MH+).
Etapa C. Clorhidrato de 14-O-[{(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclohexil-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S*)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclohexil-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S*) (23 mg, 0,039 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O- {[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclohexil-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 4S*) (26 mg, rendimiento cuantitativo, sin corregir) como solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 9,3 (s ancho, 2H, NH2+), 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 17Hz), 5,75 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,38 (d, 1H, 20-H, J = 12Hz), 5,22 (d, 1H, 20-H, J = 17Hz), 3,50 - 3,00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22H, NcHex), 2,65 (m, 2H, 1'-H, 3a'-H), 2,10 (s ancho, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 591 (MH+), 624 (MCI').
Ejemplo 21 - 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 4S*)
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(ferc-Butil-difeml-silamloxi)-4-ciclopropilammo-ciclohexilsulfaml]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S*)
Se hizo reaccionar 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S) (750 mg, 1,01 mmol) del Ejemplo 13 Etapa C con ciclopropilamina (0,07 ml, 1,01 mmol) en 40 ml de diclorometano de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19 Etapa A. Despues de tratamiento con cianoborohidruro sodico se anadio etanol (0,7 ml) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, diclorometano / metanol = 30/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-ciclopropilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2s, 4S*) (Rf= 0,35, 283 mg, 36% de rendimiento).
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,65 - 7,35 (m, 10H, H-aromatico), 6,12 (m, 1H, 19-H), 5,5,2, 5,51 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,00 (m, 1H, 20-H), 4,50 (t, 1H, 11-OH, J = 5,5Hz), 3,94 (m, 1H, 2'-H), 3,41 (m, 1H, 11- H), 3,05 -2,80 (m, 4H, 22-H, 1'-H, 4'-H), 2,39 (s ancho, 1H, 4-H), 1,86 (m, 1H, cPr), 1,33 (2s, 3H, 15-CH3), 1,12 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,57, 0,56 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz), 0,25, 0,06 (2m, 4H, cPr). EM-IEP (m/z): 786 (MH+), 784 (M-H)-.
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4S*)
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55
diclorometano / metanol = 10/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf= 0,2, 10 mg, 6% de rendimiento).
RMN de 1H (500MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 17Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5,05 (m, 1H, 20-H), 4,87 (m, 1H, 2'-OH), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,55 - 3,20 (m, 4H, 22-H, 2'-H, 11- H), 2,50 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 2,01 (m, 1H, cPr), 1,35 (s, 3H, 15-CHa), 1,04 (s, 3H, 18-CHa), 0,81 (d, 3H, 17-CHa, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz), 0,32, 0,15 (2m, 4H, cPr). EM-IEP (m/z): 548 (MH+), 1095 (2MH+), 1117 (2MNa+), 582 (MCl-).
Ejemplo 22 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-Ciclopropilammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}- mutilina + clorhidrato del diastereomero (1s, 2S, 5R*)
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-4-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) y 14-O- {[(1R, 2R)-2-Hidroxi-5-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S)
Se disolvieron 14-O-{[(7R, 8R)-7-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) asf como 14-O-{[(7R, 8R)-8-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (7S, 8S) (3,96 g, 7,19 mmol) en 50 ml de dioxano y se trato con HCl 4N (5 ml, 20 mmol) durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se cargo con solucion de NaHCO3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas se secaron sobre sulfato sodico y se secaron. El filtrado se concentro a presion reducida y se sometio a cromatograffa (sflice, ciclohexano / dioxano = 2/1) proporcionando una mezcla de los compuestos del epfgrafe (Rf= 0,30, 860 mg, 24% de rendimiento).
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,56, 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,38, 5,32 (2m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 5Hz), 3,95, 3,83 (2m, 1H, 2'-H), 3,50 - 3,20 (m, 3H, 11- H, 22-H), 3,17, 3,07 (2m, 1H, 1'-H), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35, 1,33 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63, 0,62 (2d, 3H, 16-CH3). 529 (MNa+), 505 (M-H)-
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-5-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R*) y 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R*)
Se hicieron reaccionar 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-4-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) y 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-5-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) (250 mg, 0,493 mmol) con ciclopropilamina (0,03 ml, 0,493 mmol) en 15 ml de diclorometano de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19 Etapa A. Despues del tratamiento con cianoborohidruro sodico se anadio etanol (0,7 ml) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, diclorometano / metanol = 20/1) se obtuvieron 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R*) (a) (diclorometano / metanol = 10/1, Rf = 0,22, 34 mg, 13% de rendimiento) y 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R*) (b) (diclorometano / metanol = 10/1, Rf = 0,13, 26 mg, 4% de rendimiento).
(a) : RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,06 (m, 1H, 20-H), 4,67 (t, 1H, 2'-OH), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,50 - 3,20 (m, 4H, 11-H, 2'-H, 22-H) 2,92 (m, 1H, 1 '-H), 2,71 (m, 1H, 5'-H), 2,39 (s ancho, 1H, 4-H), 1,96 (m, 1H, cPr), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz), 0,32, 0,16 (2m, 4H, cPr). EM-IEP (m/z): 548 (MH+), 546 (M-H)‘.
(b) : RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 y 18Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 1H, 20-H), 4,70 (d, 1H, 2'-OH; J = 5Hz), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,68 (m, 1H, 2'-H), 3,45 -
3,15 (m, 3H, 11-H, 22-H) 2,86 (m, 1H, 4'-H), 2,71 (m, 1H, 1 '-H), 2,39 (s ancho, 1H, 4-H), 1,96 (m, 1H, cPr), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz), 0,32, 0,15 (2m, 4H, cPr). EM-IEP (m/z): 548 (MH+), 546 (M-H)‘.
Etapa C. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-5-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R*)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R*) (34 mg, 0,062 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-4-ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5S*) (24 mg, 66% de rendimiento) como solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,05 (m, 1H, 20-H), 5,00 (m, 1H, 2'-OH), 4,54 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,66 (m, 1H, 2'-H), 3,45 - 3,05 (m, 5H, 11-H, 22-H, 1'-H, 5'-H), 2,41 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (m, 7H, 16-CH3, cPr). EM-IEP (m/z): 548 (MH+), 582 (MCl-).
5
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15
20
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30
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40
45
50
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 4R*) (10 mg, 0,018 mmol) del Ejemplo 21 Etapa B de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo el compuesto del epfgrafe (20 mg, rendimiento cuantitativo, sin corregir) como solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 8,6 (s ancho, 2H, NH2+), 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,26 (m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 1H, 20-H), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,93 (m, 1H, 2'-H), 3,45 - 3,20 (m, 4H, 11-H, 22-H, 4'-H), 2,95 (m, 1H, 1'-H), 2,64 (m, 1H, cPr), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15- CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,74 (m, 4H, cPr), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 548 (MH+), 582 (MCI").
Ejemplo 24 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5S*)
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-Hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S*) y 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-Hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R*)
Se hizo reaccionar 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-4-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) y 14- O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-5-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) (270 mg, 0,533 mmol) del Ejemplo 22 Etapa A con morfolina (0,05 ml, 0,533 mmol) en 10 ml de diclorometano de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19 Etapa A. Despues del tratamiento con cianoborohidruro sodico se anadio etanol (0,6 ml) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, diclorometano / metanol =20/1) se obtuvieron 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S*) (a) (diclorometano / metanol = 10/1, Rf= 0,32, 23 mg, 7% de rendimiento) y 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R*) (b) (diclorometano / metanol = 10/1, Rf= 0,27, 40 mg, 13% de rendimiento).
(a) : RMN de 1H (500MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,77, 5,75 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,35 (dd, 1H, 20-H, J = 3 y 11Hz), 5,21 (d, 1H, 20-H, J = 17Hz), 3,70 (s, 4H, morfolina), 3,40 - 3,15 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22H), 2,53 (m, 5H, 1'-H, morfolina), 2,10 (s ancho, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,17 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (d, 3H, 17- CH3, J = 7Hz), 0,73, 0,72 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 576 (M-H)-, 612 (MCI').
(b) : RMN de 1H (500MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,77, 5,75 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,40 -
1,15 (m, 2H, 20-H), 3,70 (s, 4H, morfolina), 3,47 (m, 1H, 2'-H), 3,35 (m, 1H, 11-H), 3,22 (m, 2H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1 '-H), 2,54, 2,45 (2m, 4H, morfolina), 2,10 (s ancho, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,17 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (d, 3H,
17-CH3, J = 6Hz), 0,72 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 576 (M-H)-, 612 (MCI-).
Etapa B. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-Hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5S*)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S*) (10 mg, 0,017 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O- {[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5S*) (20 mg, rendimiento cuantitativo, sin corregir) como solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 13 (s ancho, 1H, NH+), 6,47 (m, 1H, 19-H)-, 5,78, 5,76 (2d, 1H, 14-H, J = 9Hz); 5,36 (dd, 1H, 20-H, J = 4 y 11Hz), 5,23 (d, 1H, 20-H; J = 17Hz), 4,40, 3,98 (2 s ancho, 4H, morfolina), 3,45 - 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,91, 2,56 (2m, 5H, morfolina, 1 '-H), 2,11 (s ancho, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,20, 1,19 (2s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,74, 0,73 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 612 (MCl-).
Ejemplo 25 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R*)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R*) (26 mg, 0,045 mmol) del Ejemplo 24 Etapa A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo el compuesto del epfgrafe (15 mg, 54% de rendimiento) como solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 12,8 (s ancho, 1H, NH+), 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,75 (m, 1H, 14-H),
5,40 - 5,15 (m, 2H, 20-H), 4,40, 3,98 (2 s ancho, 4H, morfolina, 2'-H), 3,50 - 3,15 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, morfolina), 2,98 (m, 2H, morfolina), 2,11 (s ancho, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,19 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,74 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 612 (MCI-).
Ejemplo 26 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Amino-2'-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro- mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
5
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50
A una solucion de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (1 g, 1,65 mmol) del Ejemplo 1 Etapa A en 20 ml de etanol se anadio paladio sobre carbon (10%, 515 mg, 0,48 mmol) y se sometio a hidrogenacion durante la noche temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se trato con diclorometano, se filtro y el filtrado se concentro hasta sequedad a presion reducida obteniendo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilanino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (1 g, rendimiento cuantitativo) como solido incoloro. EM-IEP (m/z): 632 (MNa+).
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (1 g, 1,64 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, acetato de etilo/metanol/solucion de amoniaco al 35% = 33/66/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf= 0,35, 590 mg, 71% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 5,51 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4,74 (s ancho, 1H, 2'-OH), 4,37 (m, 1H, 11-OH), 3,49 (m, 1H, 2'-H), 3,45 -3,15 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,82 (m, 1H, 5'-H), 2,35 (s ancho, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H).
Etapa C. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (590 mg, 1,16 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R) (566 mg, 89% de rendimiento) como solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 7,9 (s ancho, 3H, NH3+), 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 3,80 - 3,00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, 1'-H, 5'-H), 2,35 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). EM-IEP (m/z): 510 (MH+), 544 (MCl-).
Ejemplo 27 - Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Etilammo-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}-19,20-dihidro- mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Etapa A. 19,20-Dihidro-pleuromutilina tiol
Se trato con tiourea (1,69 g, 22,2 mmol) bajo reflujo durante 1,5 horas una solucion de tosilato de 19,20-dihidro- pleuromutilina (Egger, H.; Reinshagen, H. Journal of Antibiotics 1976, 29, 915-927.) (11,5 g, 22,2 mmol) en 50 ml de acetona. La mezcla de reaccion se evaporo hasta sequedad a presion reducida y se disolvio en etanol. La solucion se cargo con metabisulfito sodico (4,57 g, 24,0 mmol) disuelto en 20 ml de agua, y 100 ml de acetato de etilo. La mezcla bifasica se llevo a reflujo durante 1,5 horas bajo agitacion intensa. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y el disolvente se evaporo a presion reducida. Despues de cromatograffa (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 2/1) se obtuvo 19,20-dihidro-pleuromutilina tiol (ciclohexano / acetato de etilo = 4/3, Rf= 0,24, 3 g, 34% de rendimiento).
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4,40 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,36 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,25 (m, 2H, 22-H), 2,85 (t, 1H, SH, J = 8Hz), 2,38 (s ancho, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 0,87 (s, 3H, 18-CH3), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,65 (m, 6H, 16-CH3, 20-H).
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(ferc-Butoxicarboml-etil-ammo)-2-hidroxi-ciclobexilsulfaml]-acetil}-19,20- dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato ester terc-bufflico del acido N-etil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico (2,8 g, 11,6 mmol) del Ejemplo 7 Etapa B con 19,20-dihidro-pleuromutilina tiol (4,60 g, 11,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A3 durante el fin de semana a temperatura ambiente. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-Butoxicarbonil-etil-amino)- 2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (Rf= 0,35, 1,98 g, 27% de rendimiento).
Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (1,98 g, 3,10 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, acetato de etilo/metanol/solucion de amoniaco al 35% = 100/10/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-
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dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (acetato de etilo /metanol/solucion de amoniaco al 35% = 100/100/1, Rf= 0,7, 150 mg, 9% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 4,72 (m, 1H, 2'-OH), 4,36 (d, 1H, 11- OH, J = 6Hz), 3,50 - 3,15 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,97 (m, 1H, 1'-H), 2,62 (m, 1H, 5'-H), 2,47 (m, 2H, NCH2), 2,35 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHa), 0,98 (m, 3H, NCH2CH3), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 7-CHa, J = 7Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CHa, 20-H). EM-IEP (m/z): 538 (MH+), 560 (MNa+), 536 (M-H)-, 572 (MCI').
Etapa D. Clorhidrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etMammo-2-hidroxi-ciclohexNsulfaml]-acetM}-19,20-dihidro- mutilina + clorhidrato del diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (38 mg, 0,071 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C obteniendo los compuestos del epfgrafe (40 mg, rendimiento cuantitativo) como solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4,97 (m, 1H, 2'-OH), 4,40 (d, 1H, 11- OH, J = 6Hz), 3,64 (m, 1H, 2'-H), 3,45 -3,20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,94 (m, 1H, 5'-H), 2,88 (m, 2H, NCH2), 2,37 (s ancho, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,98 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7Hz), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). EM-IEP (m/z): 538 (MH+),
Ejemplo 28 - 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina +
diastereomero (1S, 2S, 5S)
Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(ferc-ButM-dimetN-siNloxi)-2-hidroxi-ciclohexNsulfaml]-acetM}-19,20-dihidro- mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclohexiloxi)-silano (864 mg, 3,78 mmol) del Ejemplo 4 Etapa A con 19,20- dihidropleuromutilina tiol (1,5 g, 3,78 mmol) del Ejemplo 27 Etapa A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A3. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 3:1) se obtuvo 14-O-{ [(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililoxi)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20 - dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (ciclohexano / acetato de etilo = 1/1, Rf= 0,45, 1,2 g, 51% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 5,50 (d, I H, 14-H, J = 8Hz), 4,81 (m, 1H, 2'-OH), 4,3 8 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,88 (m, 1H, 5'-H), 3,50 - 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,95 (m, 1H, 1'-H), 2,34 (s ancho, 1H, 4- H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,84 (m, 12H, 18-CH3, terc-butilo), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20- H), 0,02 (s, 6H, Si(CH3)2).
Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-Dihidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil)-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililoxi)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (1,2 g, 1,92 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 Etapa C. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/4) se obtuvo 14-O- {[(1R, 2R, 5S)-2,5-dihidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (ciclohexano / acetato de etilo =1:1, Rf= 0,2, 720 mg, 73% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4,74 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4,42 (m, 1H, 5'-OH), 4,38 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3,67 (m, 1H, 5'-H), 3,50- 3,20 (m, 4H, 2'-N, 11-H, 22-H), 2,96 (m, 1H, 1'-H), 2,34 (s ancho, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,84 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H).
Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-Hidroxi-5-metanoslfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-dihidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (720 mg, 1,41 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 Etapa D. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1/1) se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2- hidroxi-5-metanoslfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil} 19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (ciclohexano / acetato de etilo = 1/2, Rf= 0,4, 640 g, 77% de rendimiento) como un solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 5,51 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4,79 (m, 1H, 5'-H), 4,38 (s ancho, 1H, 11-OH), 3,60 - 3,20 (m, 7H, 2'-H, 11-H, 22-H, SO2CH3), 2,93 (m, 1H, 1'-H), 2,35 (s ancho, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 0,84 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H).
Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Azido-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S)
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diastereomero (1S, 2S, 5R) (640 mg, 1,09 mmol) con azida de sodio de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 Etapa E. Despues de procesado se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20- dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) bruto (rendimiento cuantitativo, ciclohexano / acetato de etilo = 1/2, Rf = 0,7) y se uso directamente en la etapa siguiente.
Etapa E. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S)
Se trato 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) (584 mg, 1,09 mmol) con trifenilfosfina (342 mg, 1,30 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 Etapa F. Despues de procesado y cromatograffa (sflice, diclorometano / metanol / i-propanol / agua / acido acetico = 80/20/6/3/2) con posterior extraccion basica se obtuvo 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2- hidroxiciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5S) (sflice, diclorometano / metanol /solucion de amoniaco al 35% = 100/10/1, Rf = 0,3, 50,5 mg, 9% de rendimiento) como espuma incolora.
RMN de 1H (500MHz, DMSO-da, 8, ppm, inter alia): 5,51 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4,77 (m, 1H, 2'-OH), 4,38 (d, 1H, 11- OH, J = 8Hz), 3,60 - 3,15 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,60 (m, 1H, 1'-H), 2,50 (m, 1H, 5'-H), 2,35 (s ancho, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CHa), 0,84 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). EM-IEP (m/z): 510 (MH+).
Ejemplo 29 - Diastereomeros de 14-O-{[(1R, 2R)-4-aminometil-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomeros (1S, 2S)
Etapa A. Ester terc-butilico del acido ciclohex-3-emlmetil-carbamico
A una solucion de C-Ciclohex-3-enil-metilamina (3,28 g, 29,5 mmol) y N-metilmorfolina (2,98 g, 29,5 mmol) en 70 ml de diclorometano anhidro se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (6,44 g, 29,5 mmol) bajo enfriamiento. La mezcla resultante se agito durante 20 horas a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo y se lavo con HCl 1N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases organicas reunidas se lavaron con agua y salmuera. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida proporcionando 6,57 g de un aceite marron. La cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 12/1 hasta 8/1) dio el ester terc-butilico del acido ciclohex-3-enilmetil-carbamico (eter de petroleo / acetato de etilo = 10/1, Rf = 0,62, 3,06 g, 49% de rendimiento) como solido incoloro.
RMN de 1H (200MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,90 -6,83 (m, 1H, NH), 5,66 - 5,63 (m, 2H, H olefrnico), 2,86 (t, 2H, CH2N, J = 6Hz), 2,21 -1,50 (m, 6H, 2 x CH2), 2,21 -0,95 (m, 16H, terc-butilo, 3 x CH2 y CH).
Etapa B. Ester ferc-butilico del acido (7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-ilmetil)-carbamico
A una solucion de ester terc-butilico del acido ciclohex-3-enilmetil-carbamico (1,5 g, 7,10 mmol) en 20 ml de diclorometano anhidro se anadio acido 3-cloroperoxibenzoico (2,45 g, 14,2 mmol) bajo enfriamiento. La mezcla resultante se agito durante 19 horas a temperatura ambiente y se lavo con bicarbonato sodico saturado y solucion acuosa 0,5M de tiosulfato sodico. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y las fases organicas reunidas se lavaron con salmuera. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida proporcionando 1,48 g de producto bruto. La cromatograffa en columna de 3,17 g de producto bruto (sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 3/1) proporciono ester terc-butilico del acido (7- oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-ilmetil)-carbamico (Rf = 0,19, 2,68 g, 81% de rendimiento) como solido incoloro.
RMN de 1H (200MHz, DMSO-d6, 8, ppm, inter alia): 6,84 - 6,78 (m, 1H, NH), 3,09 - 3,03 (m, 2H, CHO), 2,71 - 2,70 (m, 2H, CH2N), 1,37 (s, 9H, terc-butilo). EM-IEP (m/z): 250 (MNa+), 477 (2MNa+).
Etapa C. Diastereomeros de 14-O-{[(1R, 2R)-4-(terc-butoxicarbomlammo-metil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]- acetil}-mutilina + diastereomeros (1S, 2S)
A una solucion de ester terc-butilico del acido (7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-ilmetil)-carbamico (1,34 g, 5,90 mmol) y pleuromutilina tiol (2,32 g, 5,90 mmol) en 25 ml de metanol se anadio NaOH 2M (2,95 ml, 5,90 mmol) gota a gota bajo enfriamiento. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo y se lavo con salmuera. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases organicas reunidas se lavaron con salmuera. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida proporcionando 3,86 g de un producto bruto. La cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 1/1) proporciono diastereomeros de 14-O-{[(1R, 2R)-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomeros (1S, 2S) (Rf = 0,24, 2,11 g, 58% de rendimiento) como solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 6,32 -6,40 (m, 1H, 19-H), 5,80 - 5,71 (m, 1H, 14-H), 5,40 -5,15 (m, 2H, 20-H), 4,64, 4,55 (2 s ancho, 1H, NH), 3,79 - 3,67, 3,58 - 3,45 (2m, 1H, 2'-H), 3,40 - 3,31 (m, 1H, 11-H), 3,29 - 3,11 (m, 2H, 22-H), 3,10 -2,92 (m, 2H, CH2N), 2,89 - 2,77, 2,74 -2,64 (2m, 1H, 1'-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,43 (s,
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9H, terc-butilo), 1,17 (s, 3H, I8-CH3), 0,78 -0,66 (m, 3H, I6-CH3). EM-IEP (m/z): 644 (MNa+).
Etapa D. Diastereomeros de 14-O-{[(1R, 2R)-4-aminometil-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomeros (1S, 2S)
A una solucion de diastereomeros de 14-O-{[(1R, 2R)-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomeros (1S, 2S) (1,14 g, 1,83 mmol) en 20 ml de diclorometano anhidro se anadieron 20 ml de HCl 1M en eter diefflico gota a gota bajo enfriamiento. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante dos d^as y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se diluyo con diclorometano y se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas resultantes se reunieron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino a presion reducida. La cromatograffa en columna (sflice, diclorometano / metanol = 5/1 hasta 1/1) proporciono diastereomeros de 14-O-{[(1R, 2R)-4-aminometil-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomeros (1S, 2S) (39 mg, 8% de rendimiento) como solido incoloro.
RMN de 1H (400MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 6,58 -6,38 (m, 1H, 19-H), 5,87 - 5,68 (m, 1H, 14-H); 5,44 -5,12 (m, 2H, 20-H), 4,52 - 4,34 (m, 1H, 1'-H), 2,68 - 2,52 (m, 2H, CH2N), 1,46(s, 3H, 15-CH3), 1,19(s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,74 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 544 (MNa+).
Ejemplo 30 - Acetato de 14-O-{[5-amino-2-cloro-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y acetato de 14-O-{[4- amino-2-cloro-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
Etapa A. Ester ferc-butffico del acido (1R, 3S, 6S)-(7-tiabiciclo[4.1.0]hept-3-il)-carbamico + diastereomero (1S, 3R, 6R)
A una solucion de ester terc-bufflico del acido syn-3,4-epoxiciclohexil-carbamico (3,55 g, 16,6 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (500 mg, 1,80 mmol) en 50 ml de eter terc-butil mefflico se anadio una solucion de tiocianato potasico (8,07 g, 83,0 mmol) en 50 ml de agua. La mezcla resultante se agito durante 7 dfas a temperatura ambiente y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases organicas reunidas se lavaron con salmuera. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida proporcionando 4,33 g de un producto bruto como solido incoloro. La cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 7/1 hasta 3/1) proporciono ester terc-bufflico del acido (1R, 3S, 6S)-(7-tiabiciclo[4.1.0]hept-3-il)-carbamico + diastereomero (1S, 3R, 6R) (eter de petroleo / acetato de etilo = 5/1, Rf = 0,54, 1,88 g, 49% de rendimiento en base al material de partida recuperado) como cristales incoloros. PF = 105-108 °C.
RMN de 1H (500MHz, CDCla, 8, ppm, inter alia): 4,40 (s ancho, 1H, NH), 3,78 (s ancho, 1H, 1-H), 3,28 - 3,20 (m, 1H, 3-H), 3,18 - 3,09 (m, 1H, 4-H), 2,54 (dd, 1H, 2a-H, J = 5Hz y J = 15Hz), 2,40 - 2,18 (m, 2H, 5-H), 1,98 - 1,87 (m, 1H, 2b-H), 1,86 - 1,72 (m, 1H, 6a-H), 1,58 (s, 9H, terc-butilo), 1,34 - 1,20 (m, 1H, 6b-H). EM-IEP (m/z): 252 (MNa+).
Etapa B. 14-O-{[(1R, 5R, 8R)-3-oxo-2-oxa-4-aza-biciclo[3.3.1]non-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 5S, 8S)
A una solucion de ester terc-bufflico del acido (1R, 3S, 6S)-(7-tiabiciclo[4.1.0]hept-3-il)-carbamico + diastereomero (1S, 3R, 6R)(2,95 g, 12,9 mmol) en 160 ml de diclorometano se anadio acido p-toluenosulfonico (1,21 g, 6,50 mmol) bajo enfriamiento. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente se elimino a presion reducida proporcionando 3,26 g de un solido incoloro. El producto bruto se disolvio a continuacion en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro y se anadio tosilato de pleuromutilina (13,1) g, 24,6 mmol) seguido por 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 4,2 ml, 28,2 mmol) bajo enfriamiento. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y se anadio agua. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo y las fases organicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimino a presion reducida proporcionando 9,32 g de un solido incoloro. La cromatograffa (sflice, diclorometano metanol = 1,9/1) proporciono 14-O-{[(1R, 5R, 8R)-3-oxo-2-oxa-4-aza-biciclo[3.3.1]non-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 5S, 8S) (diclorometano / metanol = 20/1, Rf = 0,45, 4,36 g, 63% de rendimiento) como solido incoloro.
RMN de 1H (500MHz, CDCh, 8, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 7Hz y J = 11Hz), 5,77 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz),
5,52 (s ancho, 1H, NH), 5,40 - 5,17 (m, 2H, 20-H), 4,68 - 4,55 (m, 1H, 2'-H), 3,63 (s ancho, 1H, 4'-H), 3,41 - 3,30 (m, 2H, 1'-H, 11-H), 3,27 - 3,12 (m, 2H, 22-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3 J = 7Hz), 0,73 (dd, 3H, 16-CH3, J = 2Hz y J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 556 (MNa+).
Etapa C. Acetato de 14-O-{[5-amino-2-cloro-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y acetato de 14-O-{[4-amino-2- cloro-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
A una solucion de 14-O-{[(1R, 5R, 8R)-3-oxo-2-oxa-4-aza-biciclo[3.3.1]non-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 5S, 8S) (500 mg, 0,94 mmol) en 2,5 ml de dioxano se anadio HCl 6M (7 ml) bajo enfriamiento. La mezcla resultante se agito durante 23 horas y se anadio a una solucion saturada de bicarbonato sodico. La solucion resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases organicas reunidas se lavaron con salmuera. La fase
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organica resultante se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida proporcionando 473 mg de producto bruto. La cromatograffa en columna ^lice, diclorometano / metanol = 10/1 que contema acido acetico al 1% y diclorometano / metanol / eter diisopropflico / agua / acido acetico = 80/20/6/3/2) proporciono acetato de 14-O-{[5-amino-2-cloro-ciclohexilsulfanil]acetil}-mutilina (a) (diclorometano / metanol / eter diisoprc^lico / agua / acido acetico = 80/20/6/3/2, Rf=0,5, 178 mg, 36% de rendimiento) y acetato de 14-O-{[4- amino-2-cloro-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina (b) (diclorometano / metanol / eter diisoprc^lico / agua / acido acetico = 80/20/6/3/2, Rf = 0,43, 91 mg, 18% de rendimiento) como solidos incoloros.
(a) : RMN de 1H (500MHz, CDCl3, 8, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y J = 17 Hz), 5,78 (d, 1H, 14-H, J =-8Hz), 5,45 - 5,15 (m, 2H, 20-H), 4,32 (m, 1H, 2'-H), 3,41 -3,30 (m, 2H, 11-H, 1'-H), 3,28 - 3,14 (m, 2H, 22-H), 3,13 - 3,00 (m, 1H, 5'-H), 2,02 (s, 3H, CH3 de acetato), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,19 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 526 (MH+).
(b) : RMN de 1H (500MHz, CDCl3, 8, ppm, inter alia): 6,49 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y J = 17Hz), 5,77 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,40 - 5,15 (m, 2H, 20-H), 3,88 - 3,73 (m, 1H, 2'-H), 3,50 -3,15 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,00 -2,70 (m, 2H, 1'-
H, 4'-H), 2,03 (s, 3H, CH3 de acetato), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,74 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 526 (MH+).
Ejemplo 31 - Clorhidrato de 14-O-[(4-amino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina Etapa A. Ester ferc-butflico del acido (1-oxa-spiro[2.5]oct-6-il)-carbamico
Se trato ester terc-butilico del acido (4-metilen-ciclohexil)-carbamico (Raju, B. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004,14(12), 3103-3107) (2,3 g, 10,9 mmol) con acido 3-cloroperbenzoico (70% de pureza, 3,76 g, 21,8 mmol, sin corregir) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa B. Despues del procesado, se obtuvo el compuesto del epfgrafe (2,3 g, 93% de rendimiento) como un solido amarillo.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, 8, ppm): 6,77 (d ancho, 1H, NH, J = 7Hz), 3,35 (m, 1H), 2,55, 2,51 (2s, 2H), 1,86 -
I, 75 (m, 2H), 1,73 - 1,67 (m, 2H), 1,47 - 1,28 (m, 2H), 1,36 (s, 9H, terc-butilo), 1,22 -1,13 (m, 2H).
Etapa B. 14-O-(4-ferc-Butoxicarbomlammo-1-hidroxi-ciclohexNmetMsulfanM)-acetN]-mutiNna
Se trato pleuromutilina tiol (2,6 g, 6,59 mmol) con ester terc-butflico del acido (1-oxa-spiro[2.5]oct-6-il)-carbamico (1 g, 4,40 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A3. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla (sflice, tolueno / acetato de etilo = 5/1^ 3/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (tolueno / acetato de etilo = 1/1, Rf = 0,44, 0,41 g, 15% de rendimiento, sin corregir) como una espuma incolora.
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz, 8, ppm, inter alia): 6,66 (d, 1H, NH, J = 8Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz y 11Hz),
5,54 (d, 1H, 14 H, J = 8Hz), 5,10 -5,02 (m, 2H, 20-H), 4,49 (s ancho, 1H, 11-OH), 4,23 (s ancho, 1H), 3,46 -3,28 (m, 3H), 3,08 (s ancho, 3H, 4'-H), 2,60 (s, 2H, COHCH2S), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 2,18 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 3H), 1,69 - 1,54 (m, 3H), 1,52 - 1,43 (m, 3H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,35 (s, 9H, terc-butilo), 1,32 - 1,21 (m, 4H), 1,08 (s, 3H, 18-CH3), 1,14 - 0,98 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM- IEP (m/z): 644 (MNa+).
Etapa C. 14-O-[(4-Amino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina
Se trato 14-O-[(4-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,36 g, 0,58 mmol) con acido trifluoroacetico (0,72 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla (sflice, acetato de etilo / metanol / NH4OH (25%) = 50/50/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf= 0,04, 0,13 g, 43% de rendimiento) como una espuma incolora.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, 8, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz y 11Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,10 (d, 1H, 20-H, J = 2Hz), 5,02 (d, 1H, 20-H, J = 2Hz), 4,49 (s ancho, 1H), 4,21 (s ancho, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,23 (q, 2H, H-22, J = 14Hz), 2,60 (s, 2H, COHCH2S), 2,47 - 2,36 (m, 2H), 2,23 -2,14 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 3H), 1,68 - 1,54 (m, 3H), 1,41 - 1,20 (m, 5H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,03 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z) = 522 (MH+), 544 (MNa+).
Etapa D. Clorhidrato de 14-O-[(4-amino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina
Se trato una solucion de 14-O-[(4-amino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,1 g, 0,19 mmol) en 1 ml dioxano con acido clorhidrico acuoso (0,05 M, 11,6 ml, 0,58 mmol) bajo agitacion de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C. Despues de 1 hora, se liofilizo la mezcla durante la noche dando el compuesto del epfgrafe (107 mg, 99% de rendimiento) como solido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, 8, ppm, inter alia): 7,88 (s, 3H, NH3+), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz y 11Hz), 5,52 (d, 1H, J = 8Hz), 5,08 (dd, 1H, 20-H, J = 5Hz y 18Hz), 5,03 (dd, 1H, 20-H, J = 5Hz y 11Hz), 3,25 (q, 2H, 22-H, J = 14Hz), 2,85 (m, 1H, 4'-H), 2,62 (s, 2H, COHCH2S), 2,40 (s, 1H, 4-H), 2,23 - 2,03 (m, 4H), 1,71 - 1,56 (m, 6H),
1,47 (m, 1H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,41 - 1,19 (m, 4H), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
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Ejemplo 32 - 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-5-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S, 2S) y 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-4-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S)
Etapa A. 3-Ciclohex-3-enil-N-metil-propionamida
Se anadio metilamina (8 M en EtOH, 75 ml, 600 mmol) a una mezcla de ester metilico del acido 3-ciclohex-3-enil- propionico (patente alemana DE 4023848 A1 19920130) (20,0 g, 119 mmol) en 75 ml de metanol. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante un dfa. Se anadio mas metilamina (8 M en EtOH, 40 ml, 320 mmol) a la mezcla y se continuo agitando durante un dfa mas. La mezcla se concentro y el residuo se recogio en acetato de etilo, se lavo con HCl acuoso 0,5 M, se seco y el disolvente se elimino por destilacion dando el compuesto del epfgrafe (19,50 g, 98% de rendimiento, sin corregir) como solido naranja palido.
RMN de 1H (CDCla, 200 MHz, 8, ppm): 5,58 (s, 2H, H olefrnico), 5,57 (m, 1H, NH), 2,74 (d, 3H, NCH3, J = 5Hz), 2,20 - 1,90 (m, 5H), 1,75 - 1,40 (m, 5H), 1,15 (m, 1H).
Etapa B. (3-Ciclohex-3-enil-propil)-metil-amina
Se anadio una solucion de 3-ciclohex-3-enil-N-metil-propionamida (15,5 g, 92,7 mmol) en 55 ml de tetrahidrofurano, gota a gota durante un penodo de 25 minutos a una suspension de hidruro de litio y aluminio (95% de pureza, 5,3 g, 139 mmol, corregido) en 120 ml de tetrahidrofurano a 0 °C bajo agitacion. La mezcla se llevo a reflujo durante 4 horas, se agito la noche a temperatura ambiente y se inactivo con NaOH acuoso 2 M, se diluyo con tetrahidrofurano, se agito y se filtro. El filtrado se concentro y el residuo se acidifico con HCl acuoso 1 M y se lavo con diclorometano. La fase acuosa se basifico con NaOH acuoso 1M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco y se concentro obteniendo el compuesto del epfgrafe (9,38 g, 66% de rendimiento) como aceite amarillo palido.
RMN de 1H (CDCla, 200 MHz, 8, ppm): 5,58 (d, 2H, H olefrnico, J = 2Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7Hz), 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,15 -1,90 (m, 3H), 1,75 - 1,05 (m, 9H).
Etapa C. Ester ferc-butilico del acido (3-ciclohex-3-eml-propil)-metil-carbamico
Se anadieron etil-diisopropil-amina (11,3 ml, 66,0 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (14,4 g, 66,0 mmol) a una solucion de (3-ciclohex-3-enil-propil)-metil-amina (7,50 g, 48,9 mmol) en 75 ml de dioxano. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con HCl acuoso 0,1 M frio y bicarbonato sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a vacio dando una mezcla. Despues de cromatogratia de la mezcla (sflice, diclorometano) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (14,24 g, rendimiento cuantitativo, sin corregir) como aceite amarillo palido.
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, 8, ppm): 5,65 (d, 2H, H olefrnico, J = 2Hz), 3,19 (t, 2H, CH2N, J = 7Hz), 2,84 (s, 3H, NCH3), 2,15 -1,90 (m, 3H), 1,75 - 1,30 (m, 5H), 1,45 (s, 9H, ferc-butilo), 1,30-1,05 (m, 3H).
Etapa D. Ester ferc-butilico del acido metil-[3-(7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-propil]-carbamico
Se trato ester ferc-butilico del acido (3-ciclohex-3-enil-propil)-metil-carbamico (14,24 g, 56,2 mmol) con acido 3- cloroperbenzoico (70% de pureza, 14,8 g , 60 mmol, corregido) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa B y se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Despues del procesado, se obtuvo el compuesto del epfgrafe (14,6 g, 96% de rendimiento, sin corregir) como aceite amarillo palido.
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, 8, ppm): 3,15 - 3,00 (m, 4H), 2,75 (s, 3H, NCH3), 2,15 - 0,70 (m, 11H), 1,38 (s, 9H, ferc-butilo).
Etapa E. 14-O-{{(1R, 2R)-5-[3-(ferc-Butoxicarboml-metil-ammo)-propil]-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml}-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S) y 14-O-{{(1R, 2R)-4-[3-(ferc-Butoxicarboml-metil-ammo)-propil]-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil}-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S)
Se trato ester ferc-butilico del acido metil-[3-(7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-propil]-carbamico (3,00 g, 11,1 mmol) con pleuromutilina tiol (6,57 g, 16,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A3 y se agito durante 3 dfas a temperatura ambiente. Despues de procesado y cromatogratia de la mezcla (sflice, ciclohexano / acetato de etilo = 1:1) se obtuvo una mezcla de los compuestos del epfgrafe (Rf= 0,29, 3,20 g, 43% de rendimiento, sin corregir) como espuma blanca. La mezcla se llevo a la etapa siguiente.
Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-5-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) y 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-4-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero
(1S,2S)
Se anadio HCl (4 M en dioxano, 5,30 ml, 21,2 mmol) a la mezcla de compuestos del Ejemplo 32 Etapa E (5,63 g,
8,48 mmol, sin corregir) en 50 ml de dioxano. La mezcla se agito durante 4 horas y se elimino el disolvente por destilacion. El residuo se repartio entre diclorometano y bicarbonato acuoso saturado y se separo la fase organica, se seco y se elimino el disolvente por destilacion dando una mezcla. Despues de cromatogratia (sflice,
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diclorometano / metanol / NH3 acuoso al 28% = 91/6/3) se obtuvieron 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-5-(3-metilamino- propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) (a) (diclorometano / metanol / NH3 acuoso al 28% = 88/8/4, Rf = 0,18, 117 mg, 3% de rendimiento, sin corregir) y 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-4-(3-metilamino- propil)- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (diclorometano / metanol / NH3 acuoso al 28% = 88/8/4, Rf = 0,10, 172 mg, 4% de rendimiento, sin corregir) como espumas blancas.
(a) : RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y. 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,1-5,0 (m, 2H, 20-H), 4,74 (s ancho, 1H, 2'-OH), 4,49 (s ancho, 1H, 11-OH), 3,59 (m, 1H), 3,42 (m, 1H, 11- H), 3,20 (m), 2,90 (m, 1H), 2,42 -2,36 (m, 3H), 2,24 (s, 3H, CH3-N), 2,21 -2,01 (m), 1,72 - 1,56 (m), 1,55 - 1,10 (m), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18- CH3), 1,00 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3 H, 16-CH3, J = 7Hz).
(b) : RMN de 1H: (500 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (d, 1H, H-14, J = 9Hz), 5,10 - 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,74 (s ancho, 1H, 2'-OH), 4,48 (s ancho, 1H, 11-OH), 3,70 (s ancho, 1H, 2'-H), 3,41 (m, 1H, 11-H), 3,20 (m, 2H, H-22), 2,85 (m, 1H), 2,43 - 2,37 (m, 3H), 2,24 (s, 3H, CH3-N), 2,22 - 1,89 (m), 1,70 - 0,96 (m),1,35 (s, 3H, 15-CH3). 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Ejemplo 33 - 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-Amino-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) y 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-Amino-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero
(15.25)
Etapa A. Ester terc-butilico del acido N-ferc-butoxicarboml-(3-ciclohex-3-eml-propil)-carbamico
Se anadio hidruro sodico (60% en aceite mineral, 2,5 g, 62,5 mmol, corregido) en varias porciones durante un periodo de 15 min a una mezcla enfriada en hielo de iminodicarboxilato de di-terc-butilo (22,0 g, 100 mmol) en 60 ml de dimetilformamida y 180 ml de tetrahidrofurano bajo agitacion. Se cargo en la mezcla, gota a gota durante 30 minutos, una solucion de ester 3-ciclohex-3-enil-propflico del acido tolueno-4-sulfonico (Marvell, E.; Stummer, D.; Kunston, R. Journal of Organic Chemistry 1968, 33, 2991-2993) (14,8 g, 50,0 mmol) en una mezcla de 15 ml de dimetilformamida y 45 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agito durante 7 horas a 70 °C y 16 horas a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con eter terc-butil metilico. El extracto organico se lavo con agua, salmuera y se elimino el disolvente por destilacion dando una mezcla. Despues de cromatogratia de la mezcla (sflice, tolueno / ciclohexano = 75/25) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (acetato de etilo/tolueno = 15/85, Rf= 0,19, 14,7 g, 86% de rendimiento, sin corregir) como aceite amarillo transparente.
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, 6, ppm): 5,57 (d, 2H, H olefrnico, J = 2Hz), 3,46 (t, 2H, CH2N, J = 8Hz), 2,15 - 1,90 (m, 3H), 1,75 - 1,30 (m, 5H), 1,43 (s, 18H, terc-butilo), 1,30 - 1,00 (m, 3H).
Etapa B. Ester ferc-butilico del acido N-terc-butoxicarboml-[3-(7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-propil]-carbamico
Se trato ester terc-butilico del acido N-terc-butoxicarbonil-(3-ciclohex-3-enil-propil)-carbamico (12,2 g, 29,4 mmol, corregido) con acido 3-cloroperbenzoico (70% de pureza, 8,7 g, 35,3 mmol, corregido) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 Etapa B y se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Despues del procesado, se obtuvo el compuesto del epfgrafe (9,38 g, 90% de rendimiento) como aceite amarillo claro.
RMN de 1H (CDCh, 200 MHz, 6, ppm): 3,43 (t, 2H, CH2N, J = 8Hz), 3,06 (s ancho, 2H), 2,15 -0,70 (m, 11H), 1,43 (s, 18H, terc-butilo).
Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-N,N-Bis-(ferc-butoxicarboml)-ammo-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfaml]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S, 2S) y 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-N,N-Bis-(terc-butoxicarboml)-ammo-propil)-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S)
Se trato ester terc-butilico del acido N-terc-butoxicarbonil-[3-(7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-propil]-carbamico (3,00 g,
8.44 mmol) se trato con pleuromutilina tiol (5,00 g, 12,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A3 y se agito durante 24 h. Despues de cromatogratia de la mezcla (sflice, benceno procedente de petroleo / acetato de etilo = 7/3 ^ 1/1) se obtuvo una mezcla de los compuestos del epfgrafe (benceno procedente de petroleo / acetato de etilo = 3/2, Rf = 0,30, 3,68 g, 58% de rendimiento, sin corregir) como espuma blanca.
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,10-5,00 (m, 2H, 20-H), 4,75 (s ancho, 1H), 4,48 (s ancho, 1H, 11-OH), 3,69 (m, 0,5H), 3,60 (m, 0,5H),
3.45 - 3,38 (m, 3H), 3,26 (d, 1H, 22-H, J = 12Hz), 3,21 (d, 1H, 22-H, J = 13Hz), 2,91 (m, 0,5H), 2,85 (m, 0,5H), 2,39 (s ancho, 1H, 4-H), 2,18 (dd, 1H, 2-H, J = 11Hz y 19Hz), 2,12 -2,01 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,70 - 0,96 (m), 1,41 (s, 18H, terc-butilo), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-Amino-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S) y 14-O{[(1R, 2R)-4-(3-Amino-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero
(15.25)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se trato una mezcla de la mezcla del Ejemplo 33 Etapa C (250 mg, 0,33 mmol) con acido trifluoroacetico (6 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B, y se agito a temperatura ambiente durante 5 dfas. Despues de procesado y cromatograffa ^lice, diclorometano / metanol / NH4OH acuoso al 28% = 86:10:4) se obtuvo una mezcla de los compuestos del epfgrafe (Rf= 0,08 y 0,12, 50 mg, 27% de rendimiento, sin corregir) como espuma blanca.
RMN de 1H (DMSO-da, 500 MHz, 8, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,13 - 5,02 (m, 2H, 20-H), 4,75 (s ancho, 1H), 4,50 (s ancho, 1H, 11-OH), 3,72 (m, 0,5H), 3,61 (m, 0,5H), 3,50 - 3,05 (m), 2,92 (m, 0,5H), 2,86 (m, 0,5H), 2,47 (m, 2H, CH2N), 2,41 (s ancho, 1H, 4-H), 2,19 (dd, 1H, 2-H), 2,13 - 2,03 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,73 -0,82 (m), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,63 (d, J = 7 Hz, 3H, 16-CH3). EM-IEP (m/z): 550 (MH+), 572 (MNa+),
Ejemplo comparativo 34. 14-O-[(4-Amino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina
Etapa A. Ester S-((1R, 2R, 4R)-4-ferc-butoxicarbomlammo-2-hidroxi-ciclohexilico) del acido tiobenzoico + diastereomero (1S, 2S, 4S) y ester S-((1R, 2R, 5S)-5-ferc-butoxicarbomlammo-2-hidroxi-ciclohexilico) del acido tiobenzoico + diastereomero (1S, 2S, 5R)
A una solucion de ester terc-butilico del acido syn-3,4-epoxiciclohexil-carbamico (63,3 g, 0,29 mol) en 630 ml de tolueno se anadio acido tiobenzoico (105,13 ml, 0,90 mmol) seguido por cloruro de tetrabutilamonio monohidratado (2,66 g, 9,00 mmol). La mezcla se agito bajo argon durante 3,5 horas y se cargo con bicarbonato sodico acuoso saturado, se agito durante 10 minutos y se separo la fase organica. La fase organica se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado, salmuera, se seco y el disolvente se elimino a vacfo obteniendo la mezcla bruta de los compuestos del epfgrafe. La mezcla se cristalizo en una mezcla de tolueno / heptano (1/1) dando ester S-((1R, 2R, 4R)-4-terc- butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexflico) del acido tiobenzoico + diastereomero (1S, 2S, 4S) (a) (22,1 g, 21 % de rendimiento) como un solido. Las aguas madres se sometieron a cromatograffa (sflice, tolueno/acetato de etilo = 8/1 ^ 7/1) obteniendo ester S-((1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi- ciclohexflico) del acido tiobenzoico + diastereomero (1S, 2S, 4S) (a) (tolueno/acetato de etilo = 3/1, Rf= 0,35, 4,09 g, 4% de rendimiento) como un solido y ester S-((1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexflico) del acido tiobenzoico + diastereomero (1S, 2S, 5R) (b) (tolueno / acetato de etilo =3/1, Rf= 0,25, 16,57 g, 16% de rendimiento) como aceite.
(a) : RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 7,88 (d, 2H, H aromatico, J =7Hz), 7,66 (t, 1H, H aromatico, J = 7Hz),
7.53 (t, 2H, H aromatico, J = 8Hz), 6,82 (d, 1H, NH, J = 8Hz), 5,08 (d, 1H, OH, J = 6Hz), 3,41 (m, 1H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 2,08 (d ancho, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,36 (s, 9H, terc-butilo), 1,49-1,18 (m, 3H).
(b) : RMN de 1H (500MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 7,91 (d, 2H, H aromatico, J = 8Hz), 7,67 (t, 1H, H aromatico, J = 7Hz),
7.53 (t, 2H, H aromatico, J = 8Hz), 6,85 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 5,12 (d, 1H, OH, J = 3Hz), 3,89 (d, 1H, J = 4Hz), 3,62 (s ancho, 1H), 3,41 (s ancho, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,69-1,48 (m, 5H), 1,35 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa B. Ester S-(4-ferc-butoxicarbomlamino-2-oxo-ciclohexflico) del acido tiobenzoico
Una mezcla de ester S-((1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexflico) del acido tiobenzoico + diastereomero (1S, 2S, 4S) (5 g, 14,2 mmol), tamices moleculares de 4A (3 g) 1,1 -dihidro-1,1,1 -triacetoxi-1,2- benziodoxol-3(1H)-ona (6,33 g, 15 mmol) en 100 ml de diclorometano se agito bajo argon a 5 °C durante 1 hora y 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtro sobre Celite, se seco y se concentro a vacfo dando el producto bruto. Despues de cromatograffa de la mezcla (sflice, tolueno/acetato de etilo = 7/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (tolueno / acetato de etilo =3/1, Rf= 0,48, 4,18 g, 84% de rendimiento) como solido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, 8, ppm): 7,83 (d, 2H, H aromatico, J = 7Hz,), 7,71 (t, 1H, H aromatico, J = 7Hz), 7,57 (t, 2H, H aromatico, J = 7Hz), 7,16 (d ancho, 1H, NH, J = 8Hz), 4,48 (m, 1H), 3,98, 3,7 (2m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,31-1,68 (m, 4H), 1,39 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa C. 14-O-[(2-Benzoiloxi-4-ferc-butoxicarbomlammo-ciclohex-1-en-ilsulfaml)-acetil]-mutilma
Se agito durante 24 horas una mezcla de ester S-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexflico) del acido tiobenzoico (2 g, 5,72 mmol), tosilato de pleuromutilina (3,96 g, 7,44 mmol), carbonato potasico (1,58 g, 11,44 mmol) y cloruro de tetrabutil amonio monohidratado (0,2 g, 0,68 mmol) en 20 ml de dimetilformamida y 2 ml de agua. La mezcla se recogio en acetato de etilo, se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado y salmuera, se seco y se concentro a vacfo. Despues de cromatograffa de la mezcla (sflice, tolueno/acetato de etilo = 5/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (tolueno / acetato de etilo = 3/1, Rf= 0,24, 2,36 g, 58% de rendimiento) como espuma blanca.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, 8, ppm, inter alia): 7,99 (d, 2H, H aromatico, J = 7Hz), 7,70 (t, 1H, H aromatico, J = 7Hz), 7,54 (t, 2H, H aromatico, J = 8Hz), 6,91 (d ancho, 1H, NH, J = 5Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J= 18Hz y 11Hz),
5.53 (dd, 1H, 14-H, J = 3Hz y 8Hz), 5,10 (dd, 1H, 20-H, J = 2Hz y 17Hz), 5,04 (dd, 1H, 20-H, J = 2Hz y 11Hz), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J= 6Hz), 3,64 (s ancho, 4'-H, 1H), 3,49 - 3,35 (m, 3H), 2,46 - 2,34 (m, 3H), 2,28 - 2,02 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,67 - 1,42 (m, 5H), 1,41- 1,36 (m, 1H), 1,37 (s, 9H, terc-butilo), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 1,23 (m, 1H), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,58 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz, 3H). EM-IEP (m/z): 732 (MNa+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa D. 14-O-[(4-ferc-Butoxicarbomlammo-1-oxo-ciclohexilsulfaml)-acetil]-mutilm
Se agito durante 0,5 horas una solucion de 14-O-[(2-benzoiloxi-4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohex-1-en-ilsulfanil)- acetil]-mutilina (0,8 g, 1,13 mmol) en 8 ml de metanol y 1,25 ml de hidroxido sodico acuoso 1 M (1,25 mmol). La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto organico se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vado dando una mezcla. Despues de cromatograffa de la mezcla (sflice, tolueno / acetato de etilo = 5/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (tolueno / acetato de etilo = 3/1, Rf=0,13, 0,57 g, 83% de rendimiento) como espuma blanca.
RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz, 8, ppm, inter alia): 7,04 (m, 1H, NH), 6,12 (m, 1H, 19-H), 5,53 (m, 1H, 14-H), 5,09 - 5,02 (m, 2H, 20-H), 4,49 (m, 1H, 11-OH), 3,65 (m, 1H, 4'-H), 3,40 (m, 1H), 3,32 -3,14 (m, 2H), 2,39 (s, 1H, 4-H), 2,40 - 0,95 (m), 1,35 (s, 9H, terc-butilo), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,60 (d, 3H, 16-CH3, J =7Hz).EM-IEP(m/z): 628 (MNa+).
Etapa E. 14-O-[(4-Amino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina
Se trato 14-O-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,55 g, 0,91 mmol) con 2,3 ml de HCl 4M en dioxano (9,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 Etapa F y se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Despues del procesado, se obtuvo el compuesto del epfgrafe (0,42 g, 91 % de rendimiento) como espuma blanca.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, 8, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1 H, 19-H), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 4Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,48 (s ancho, 1H, 11-OH), 3,55 -3,10 (m), 2,41 -2,30 (m), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,12 -1,99 (m, 3H), 1,69 -1,55 (m, 3H), 1,55 - 1,20 (m), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,99 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,61 (d, 3H, 16-CH3).
Ejemplo comparativo 35 - Sal del acido succmico de 14-O-[(5-amino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina
Etapa A. Ester S-(5-ferc-butoxicarbomlamino-2-oxo-ciclohexflico) del acido tiobenzoico
Se trato ester S-((1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexflico) del acido tiobenzoico + diastereomero (1S, 2S, 5R) (8,7 g, 24,8 mmol) del Ejemplo 34 Etapa A se trato con 1,1 -dihidro-1,1,1 -triacetoxi-1,2- benziodoxol-3 (1H)-ona (11,02 g, 26 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34 Etapa B. Despues de procesado y cromatograffa (sflice, tolueno / acetato de etilo = 6/1) de la mezcla se obtuvo el compuesto del epfgrafe (tolueno / acetato de etilo = 3/1, Rf= 0,43, 7,15 g, 83% de rendimiento) como un solido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz, 8, ppm): 7,91 (d, 2H, H aromatico, J = 7Hz), 7,71 (t, 1H, H aromatico, J = 7Hz),
7.55 (t, 2H, H aromatico, J = 7Hz), 6,97 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 4,70 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,46 - 2,22 (m, 2H), 2,18 -1,93 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,39 (s, 9H, terc-butilo).
Etapa B. 14-O-[(2-Benzoiloxi-5-ferc-butoxicarbomlammo-ciclohex-1-emlsulfaml)-acetil]-mutilma
Se trato ester S-(5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexflico) del acido tiobenzoico (1 g, 2,86 mmol) con tosilato de pleuromutilina (1,98 g, 3,72 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34 Etapa C. Despues de procesado y cromatograffa (sflice, tolueno / acetato de etilo = 5/1) de la mezcla, se obtuvo el compuesto del epfgrafe (tolueno / acetato de etilo = 3/1, Rf= 0,23, 1,33 g, 65% de rendimiento) como espuma blanca.
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz, 8, ppm, inter alia): 8,00 (d, 2H, H aromatico, J = 8Hz), 7,70 (t, 1H, H aromatico, J = 7Hz), 7,54 (t, 2H, H aromatico, J= 8Hz), 6,96 (d, 0,5 H, J = 8Hz), 6,92 (d, 0,5H, J = 8Hz), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz y 11Hz), 5,52 (dd, 1H, 14-H, J = 3Hz y 8Hz), 5,08 (dd, 1H, H-20, J = 2Hz y 18Hz), 5,05 (dd, 1H, H-20, J = 2Hz y 11Hz), 4,51 (t o 2d, 1H, J= 6Hz), 3,63 (s ancho, 1H), 3,47 - 3,33 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2,29 -2,14 (m, 3H), 2,10 -2,01 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,68- 1,57 (m, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,39 (s, 9H, terc-butilo), 1,34, 1,32 (2s, 3H, 15-CH3), 1,29 -1,18 (m, 3H), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,58 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 732 (MNa+).
Etapa C. 14-O-[(5-ferc-Butoxicarbomlammo-2-oxo-ciclohexilsulfaml)-acetil]-mutilma
Se trato 14-O-[(2-benzoiloxi-5-terc-butoxicarbonilamino-ciclohex-1-en-ilsulfanil)-acetil]-mutilina (1 g, 1,41 mmol) con
1.55 ml de hidroxido sodico acuoso 1M (1,55 mmol) de acuerdo con el Ejemplo 34 Etapa D. Despues de procesado y cromatograffa de la mezcla (sflice, tolueno / acetato de etilo = 5/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (tolueno / acetato de etilo = 3/1, Rf= 0,22, 0,6 g, 70% de rendimiento) como espuma blanca.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, 8, ppm, inter alia): 6,89 (d, 0,5H, NH, J = 6Hz), 6,86 (d, 0,5 H, J = 8Hz), 6,17-6,05 (m, 1H, 19-H), 5,51 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,09 -4,99 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,92, 3,55 (2m, 1H, 1'-H), 3,79 (m, 1H, 5'-H), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3,35 - 3,12 (m, 2H), 2,77, 2,50 (2m, 1H), 2,41 - 1,90 (m), 1,71 - 1,18 (m), 1,37 (s, 9H, terc-butilo), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,99 (m, 1H), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,59 (d, 3H, 16-CH3, J= 6Hz).
Etapa D. 14-O-[(5-Amino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se trato 14-O-[(5-ferc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,3 g, 0,5 mmol) con 1,25 ml de HCl 4M en dioxano (5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 Etapa F y se agito durante 2 horas. Despues del procesado, se obtuvo el compuesto del epfgrafe (0,26 g, rendimiento cuantitativo, sin corregir) como espuma blanca y se llevo directamente a la etapa siguiente. EM-IEP (m/z): 506,0 (MH+).
Etapa E. Sal del acido succmico de 14-O-[(5-amino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina
Se anadio una solucion de acido succmico (59 mg, 0,5 mmol) en 5 ml de /so-propanol durante un penodo de 5 min a una solucion de 14-O-[(5-amino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,26 g, 0,5 mmol) en 10 ml de eter metil ferc-butflico y 5 ml de isopropanol. La mezcla se agito durante 4 h y se elimino el disolvente por destilacion. El residuo se disolvio en 2 ml de isopropanol y se anadieron 20 ml de de eter metil ferc-butilico y se agito durante 1 hora. Se filtro el precipitado, se lavo con 5 ml de eter metil ferc-butilico y se seco a vado obteniendo el compuesto del epfgrafe (0,18 g, 58% de rendimiento) como un solido blanco.
RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz, 8, ppm, /nfer al/a): 6,18-6,05 (m, 1H, H-19), 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5,12-4,98 (m, 2H, 20-H), 4,50 (s ancho, 1H, 11-OH), 3,89, 3,53 (2m, 1H, 1'-H), 3,42 -3,14 (m), 2,39 (s, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,23 - 1,96 (m), 1,69 - 1,17 (m), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 1,08 (s, 3H, 18-CH3), 1,13-0,93 (m), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,59 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz).
Ejemplo 36 - Sal del acido succinico de 14-O-{[(6R,8R)-8-ammo-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6-ilsulfaml]-acetil}- mutilina + sal del acido succinico del diastereomero (6S, 8S)
Etapa A. Ester S-((6R, 8R)-8-ferc-butoxicarbomlamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6-flico) del acido tiobenzoico + diastereomero (6S, 8S)
Se agito durante 2 dfas una mezcla del compuesto del Ejemplo 35 Etapa A (2,00 g, 5,72 mmol), 1,2-etanodiol (2,0 ml, 35,8 mmol), 25 ml de diclorometano y BF3 (48% de pureza, 0,60 ml, 4,25 mmol). La mezcla se diluyo con diclorometano y se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado y salmuera, se seco y se elimino el disolvente por destilacion. Despues de cromatograffa (sflice, acetato de etilo / ciclohexano = 1/9 ^ 15/85) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (tolueno / acetato de etilo = 9/1, Rf = 0,28, 632 mg, 28% de rendimiento) como espuma.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, 8, ppm): 7,89 (m, 2H, H aromatico), 7,66 (t, 1H, H aromatico, J = 8Hz), 7,53 (t, 2H, H aromatico, J = 8Hz), 6,86 (d, 1H, NH, J = 8Hz), 4,04 - 3,83 (m, 5H), 3,48 (m, 1H), 2,09 - 1,40 (m, 6H), 1,35 (s, 9H, ferc-butilo).
Etapa B. Ester ferc-butflico del acido ((6R, 8R)-6-mercapto-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-carbamico + diastereomero (6S, 8S)
Se agito durante 24 horas una mezcla de ester S-((6R,8R)-8-ferc-butoxicarbonilamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6Hlico) del acido tiobenzoico + diastereomero (6S, 8S) (695 mg, 1,77 mmol) e hidrazina (solucion acuosa al 80%, 0,10 ml, 2,65 mmol) en 7 ml de diclorometano. La mezcla se diluyo con diclorometano y se lavo con HCl acuoso 1 M, se seco y se elimino el disolvente por destilacion obteniendo el compuesto del epfgrafe (490 mg, 95% de rendimiento) como un aceite amarillo-grisaceo.
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz, 8, ppm, /nfer al/a): 4,34 (s ancho, 1H, NH), 4,13 - 4,05 (m, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H),
3,49 (s ancho, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,69 -1,41 (m), 1,37 (s, 9H, ferc-butilo).
Etapa C. 14-O-{[(6R, 8R)-8-ferc-Butoxicarbonilamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (6S, 8S)
Se trato ester ferc-butilico del acido ((6R, 8R)-6-mercapto-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-carbamico + diastereomero (6S, 8S) (410 mg, 1,42 mmol) con tosilato de pleuromutilina (910 mg, 1,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A3 y se agito durante 2,5 horas. La mezcla se concentro en vacuo y el residuo se recogio en acetato de etilo, se lavo con agua, HCl acuoso 0,1M, bicarbonato sodico acuoso y salmuera, se seco y se elimino el disolvente por destilacion. Despues de cromatograffa (sflice, acetato de etilo/tolueno = 1/4) de la mezcla, se obtuvo el compuesto del epfgrafe (Rf= 0,18, 613 mg, 66% de rendimiento) como espuma amarilla palida.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz, 8, ppm, /nfer al/a): 6,77 (m ancho, 1H, NH), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz),
5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,11 - 5,02 (m, 2H, H-20), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 4,04 - 3,81 (m, 4H), 3,39 (m, 1H, 11-H), 3,35 -3,17 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,39 (s, 1H, 4-H), 2,25- 1,93 (m), 1,75-1,18 (m), 1,36 (2s, 12H, 15-CH3, ferc-butilo), 1,05 - 0,95 (m), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3. J = 7Hz). EM-IEP (m/z): 672 (MNa+).
Etapa D. 14-O-{[(6R, 8R)-8-Amino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (6S, 8S)
Se trato 14-O-{[(6R,8R)-8-ferc-butoxicarbonilamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (6S, 8S) (250 mg, 0,39 mmol) con 1,5 ml de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa B y se agito durante 6 horas a temperatura ambiente. Despues de procesado y cromatograffa (sflice, diclorometano / metanol =19/1) se obtuvo el compuesto del epfgrafe (diclorometano / metanol = 9/1, Rf= 0,15-
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40
0,54, 160 mg, 76% de rendimiento) como espuma blanca, que se llevo directamente a la etapa siguiente.
Etapa E. Sal del acido succmico de 14-O-{[(6R8R)-8-amino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + sal del acido succinico del diastereomero (6S, 8S)
Se trato 14-O-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (6S, 8S) (120 mg, 0,22 mmol) se trato con acido succmico (25,7 mg, 0,22 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 Etapa E obteniendo el compuesto del epfgrafe (100 mg, 69% de rendimiento) como un solido amarillo palido.
RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz, 8, ppm, inter alia): 6,16, 6,15 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,56 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,14 - 5,02 (m, 2H, 20-H), 4,53 (bs), 4,08 - 3,85 (m), 3,48 - 3,21 (m), 3,12 - 3,01 (m), 2,42 (s ancho, 1H, 4- H), 2,30 (s, 4H, acido succmico), 2,26 - 2,02 (m), 1,84 -1,21 (m), 1,38 (s, 3H, 15-CHa), 1,08 (s, 3H, 18-CHa), 0,83 (d, 3H, 17-CHa, J = 7Hz), 0,64 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Ejemplo 37 - 14-O-{[5-Amino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y 14-O-{[4-Amino-2-metoxi-
ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
Etapa A. 14-O-{[5-terc-Butoxicarbomlammo-2-metoxi-ciclohexNsulfaml]-acetM}-mutilma y 14-O-{[4-terc- Butoxi- carbonilamino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
Se trato una solucion enfriada en hielo de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S, 2S, 5R) (4,00 g, 6,58 mmol) del Ejemplo 1 Etapa A en 120 ml de diclorometano con BF3 (48% de pureza, 0,20 ml, 1,65 mmol) seguido por trimetilsilil diazometano (2M en hexano, 0,82 ml, 1,64 mmol) bajo agitacion. Despues de 20 minutos, se anadieron cada vez, en intervalos de tiempo de 20 minutos, tres cantidades adicionales de BF3 (48% de pureza, 0,20 ml, 1,65 mmol) seguido por tres cantidades adicionales de trimetilsilil diazometano (2M en hexano, 0,82 ml, 1,64 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min, se cargo con 200 ml de bicarbonato sodico acuoso saturado y se agito. La fase organica se separo y se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado, se seco y se elimino el disolvente por destilacion dando una mezcla. Despues de cromatograffa (sflice, acetato de etilo / ciclohexano = 1/4 ^ 1/1) se obtuvo una mezcla de los compuestos del epfgrafe (0,49 g, 12% de rendimiento) como una mezcla como espuma blanca.
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz, 8, ppm, inter alia): 6,72 (m ancho, 1H, NH), 6,17 -6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz y 18Hz), 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5,10 - 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 11-OH, J = 6Hz), 3,50 - 3,17 (m), 3,21 (2s, 3H, OMe), 2,40 (s ancho, 1H, 4-H), 2,26 -2,01 (m), 1,73-1,56 (m), 1,53-0,96 (m), 1,35 (2s, 12H, 15-CH3, terc-butilo), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
Etapa B. 14-O{[5-Amino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y 14-O-{[4-Amino-2-metoxi-ciclohexil- sulfanil]-acetil}-mutilina
Se trato 14-O-{[5-terc-butoxicarbonilainino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y 14-O-{[4-terc-butoxi-carbonil- amino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (80 mg, 0,13 mmol) con 0,32 ml de HCl 4M en dioxano (1,28 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 Etapa F y se agito durante 2 horas. Despues de procesado y cromatograffa (sflice, acetato de etilo / metanol /NH3 acuoso al 28% = 500/100/ 1) se obtuvo una mezcla de los compuestos del epfgrafe (12 mg, 18% de rendimiento, sin corregir) como espuma blanca.
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz, 8, ppm, inter alia): 6,18-6,05 (m, 1H, 19-H), 5,55 (m, 1H, 14-H), 5,10-5,00 (m, 2H, 20-H), 4,58, 4,50 (2m, 1H, 11-OH), 3,55 - 3,20 (m), 2,86-2,72 (m), 2,44, 2,40 (2s, 1H, 4-H), 2,22 - 1,99 (m), 1,78-1,20 (m), 1,06, 1,05 (2s, 3H, 18-CH3), 1,03 (m, 1H), 0,81 (m, 3H, 17-CH3), 0,62 (m, 3H, 18-CH3). EM-IEP (m/z): 522 (MH+).

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que n es 0 a 4;
    m es 0 o 1 con la condicion de que el atomo de azufre y R3 esten en una posicion vecinal, si m = 0 entonces R3 esta en la posicion 2', y si m = 1 entonces R3 esta en la posicion 1';
    R es etilo o vinilo;
    R1 es hidrogeno o alquilo (C1-6),
    R2 es hidrogeno o
    - cicloalquilo (C3-6), o
    - alquilo (C1-6) no sustituido, o
    - alquilo (C1-6) sustituido con uno o mas de
    - hidroxi; en particular uno o dos,
    - metoxi,
    - halogeno,
    - cicloalquilo (C3-6), o
    R1 y R2, junto en el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene al menos 1 atomo de nitrogeno o 1 nitrogeno y 1 heteroatomo adicional, en particular seleccionado de N u O, o
    R1 es hidroxi y R2 es formilo;
    R3 es OH, OR4, un atomo de halogeno, o, con la condicion de que R3 este unido a 2', R3 representa -O-(CH2)p-O- siendo p 2 o 3;
    R4 es alquilo (C1-6) no sustituido o cicloalquilo (C3-6),
    en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable
  2. 2. Un compuesto de la reivindicacion 1, que es de formula (II)
    5
    10
    imagen2
    en la que n, R, Ri, R2 y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable
  3. 3. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que es un compuesto de formula (III)
    imagen3
    en la que n, R, Ri y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  4. 4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un compuesto de formula (IV)
    imagen4
    en la que n, R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un compuesto de formula (V)
    5
    10
    15
    imagen5
    en la que n, Ri y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un compuesto de formula (VI)
    imagen6
    en la que n, R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado del grupo que consiste en
    14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
    14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
    14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
    14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
    14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4R)
    14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
    14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 3S)
    14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4S) 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4S) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R) 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4R) 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5S) 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 3S) 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 3S)
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    14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 4R)
    14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5R)
    14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 3R/S)
    14-O-{[(1R, 2R,
    14-O-{[(1R, 2R,
    14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5R)
    14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 4S*)
    14-O-{[(1R, 2R,
    14-O-{[(1R, 2R,
    14-O-{[(1R, 2R,
    14-O-{[(1R, 2R,
    14-O-{[(1R, 2R,
    14-O-{[(1R, 2R,
    14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5R)
    14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5R)
    14-O-{[(1R, 2R, (1S, 2S, 5S)
    4S)-4-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
    5S)-5-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
    3R/S)-3-(Formil-hidroxi-amino)-2-hidroxi-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
    5S)-2-Hidroxi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R) 5S)-5-Alilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R) 5S)-2-Hidroxi-5-(2-metoxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
    4R*)-2-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero
    4R*)-4-Ciclohexilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4S*) 4R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4S*) 5S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R*) 4S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 4R*) 5R*)-2-Hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5S*) 5S*)-2-Hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S, 5R*) 5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina y su diastereomero
    5S)-5-Etilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina y su diastereomero
    5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina y su diastereomero
    14-O-{[(1R, 2R)-4-Aminometil-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (1S, 2S) 14-O-{[5-Amino-2-cloro-cidohexilsulfanil]-acetil-mutilina 14-O-{[4-Amino-2-cloro-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina 14-O-[(4-Amino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina
    14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-5-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (1S, 2S) 14-O-{[(1R, 2R)-2-Hidroxi-4-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (1S, 2S) 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-Amino-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y sus diastereomeros (1S, 2S) 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-Amino-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (1S, 2S)
    14-O-{[(6R, 8R)-8-Amino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina y su diastereomero (6S, 8S) 14-O-{[4-Amino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y
    14-O-{[5-Amino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, que es
    14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, que es
    14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina, en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Una composicion antibacteriana, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable como un principio activo, junto con al menos un excipiente farmaceutico.
  11. 11. Una composicion veterinaria, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 5 opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable como un principio activo, junto con al menos un
    excipiente farmaceutico.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, para uso como un antibiotico.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, opcionalmente en la forma de una sal 10 farmaceuticamente aceptable, para uso contra enfermedades mediadas por bacterias gram positivas.
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del acne.
  15. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, para administracion enterica, parenteral o topica en el tratamiento de enfermedades 15 mediadas por microbios.
  16. 16. Un procedimiento para la mejora de la estabilidad metabolica de un compuesto de formula (VII)
    imagen7
    en la que m, n, R, R1, y R2 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende la introduccion de un grupo R3 que es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9
    20 - en la posicion 2' del anillo ciclohexilo, si m es cero, o
    - en la posicion 1' del anillo ciclohexilo, si m es 1
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