BRPI0809023B1 - derivados de pleuromutilina, seus usos, e composições farmacêuticas - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) em que n é 0 a 4; m é 0 ou 1 com a condição de que o átomo de enxofre e R3 estejam na posição vicinal (se m = 0 então R3 está na posição 2, e se m = 1 então R3 está na posição 1); R é etila ou vinila; R1 é hidrogênio ou (C1-8) alquila, R2 é hidrogênio ou (C3-6) cicloalquila, ou (C1-6) alquila não-substituída, ou (C1-6) alquila substituída por um ou mais de hidróxi; de preferência um ou dois, metóxi, halogênio, (C3-6) cicloaquila ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 1 átomo de nitrogênio ou 1 nitrogênio e 1 heteroátomo adicional por exemplo, selecionado de N ou O, ou R1 é hidróxi e R2 é formila; R3 é OH, OR4, um átomo de halogênio, ou com a condição de que R3 esteja ligado a 2 R3 representa -O-(CH2)com p é 2 ou 3; R4 é (C1-6) alquila ou (C3-6) cicloalquila não-substituída.
Description
[0001] A presente invengao se refere a Composiçãos organicos, a saber, pleuromutilinas.
[0002] Pleuromutilina, um Composição da Formula A
[0003] e um antibiotico de ocorrencia natural, por exemplo, produ-zido pelos basidomicetos Pleurotus mutilus e P. passeckerianus, vide, por exemplo, The Merck Index, 13aedigao, item 7617. Varias de outras Pleuromutilinas tendo a estrutura de anel principal de pleuromutilina e estando substituida no grupo hidroxi tem sido desenvolvidas, por exemplo, como antimicrobianos.
[0004] Oriunda do WO 02/04414 A1, derivados de pleuromutilina, por exemplo, 14-O-[(Aminociclo-hexan-2-il (e -3-il)-sulfanil)-acetil]mutilinas; oriunda do WO 07/014409 A1, por exemplo, 14-O-[((Monoou dialquilamino)-cicloalquilsulfanil)-acetil]-mutilinas e oriunda do WO 07/000004 A1, por exemplo, [((Acil-hidroxi-amino)-cicloalquilsulfanil)acetil]-mutilinas, sao conhecidas.
[0005] Constatou-se agora pleuromutilinas com atividade interes-sante combinadas com estabilidade metabolica remarcavel inesperada.
[0006] Os derivados de pleuromutilina de acordo com a invengao sao Composiçãos da Formula (I)
em que n e de 0 a 4; m e 0 ou 1 com a condi^ao de que o atomo de enxofre e R3 estejam na posi^ao vicinal (se m = 0 entao R3 esta na posi^ao 2', e se m = 1 entao R3 esta na posi^ao 1'); R e etila ou vinila; Ri e hidrogenio ou (Ci-6)alquila, R2 e hidrogenio ou (C3-6)cicloalquila, ou (Ci-6)alquila nao-substituida, ou (Ci-6)alquila substituida por um ou mais de hidroxi; de preferencia um ou dois, metoxi, halogenio, (C3-6)cicloalquila, ou R1 e R2 juntamente com o atomo de nitrogenio ao qual eles estao ligados formam um anel heterodclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 1 atomo de nitrogenio ou 1 nitrogenio e 1 heteroatomo adicional, por exemplo, selecionado de N ou O, ou R1 e hidroxi e R2 e formila; R3 e OH, OR4, um atomo de halogenio, ou com a condi^ao de que R3 esteja ligado a 2' R3 representa -O-(CH2)pOcom p e 2 ou 3; R4 e (Ci-6)alquila ou (C3-6)cicloalquila nao-substituida.
[0007] Composiçãos preferidos da presente invengao sao Composiçãos da formula (II)
em que n, R, Ri, R2 e R3 sao como definidos acima.
[0008] Composiçãos mais preferidos da presente invengao sao com-postos da formula (III)
em que n, R, Ri e R2 sao como definidos acima.
[0009] Composiçãos mais preferidos da presente invengao saoum Composição da formula (IV)
um Composição da formula (V) 
um Composição da formula (VI)
em que n, Ri e R2 sao como definidos acima.
[00010] Particularmente preferido e um Composição selecionado do grupo que consiste em: 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina, 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina, 14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina, 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 4R) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina, 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 3S) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-dietilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 4S) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-etilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 4S) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-detilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereomero da mesma; 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-detilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 4R) diastereomero da mesma; 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-detilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 5S) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 3S) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-detilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 3S) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(formil-hidr6xi-amino)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4R) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(formil-hidr6xi-amino)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(formil-hidr6xi-amino)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 3R/S) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)2-hidr6xi-5-metilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-(2-met6xi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidr6xi-4-(2-hidr6xi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S*) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-ciclo-hexilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S*) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-ciclopropilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S*) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-ciclopropilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R*) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-ciclopropilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4R*) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidr6xi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 5S*) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidr6xi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 5R*) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20di-hidro-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}19,20-di-hidro-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20di-hidro-mutilina e o (1S, 2S, 5S) diastereomero da mesma, 14-O-{[(1R, 2R)-4-aminometil-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e os (1S, 2S) diastereomeros da mesma, 14-O-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina, 14-O-{[4-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina, 14-O-[(4-amino-1-hidr6xi-ciclo-hexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidr6xi-5-(3-metilamino-propil)-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e os (1S, 2S) diastereomeros da mesma, 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidr6xi-4-(3-metilamino-propil)-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e os (1S, 2S) diastereomeros da mesma, 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-amino-propil)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e os (1S, 2S) diastereomeros da mesma, 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-amino-propil)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S) diastereomero da mesma, 14-O-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}mutilina e o (6S, 8S) diastereomero da mesma, 14-O-{[4-amino-2-met6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina, e 14-O-{[5-amino-2-met6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
[00011] Um Composição provido pela presente invengao e aqui tambem designado como "Composição(s) de (de acordo com) a presente inven^ao". Um Composição da presente invengao inclui um Composição em qualquer forma, por exemplo, na forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e na forma de um sal e um solvato.
[00012] De acordo com um outro aspecto, a presente invengao prove um Composição da presente invengao na forma de um sal e/ou solvato.
[00013] Os sais incluem de preferencia sais farmaceuticamente aceitaveis, embora sais farmaceuticamente nao-aceitaveis estejam incluidos, por exemplo, para as finalidades de preparaQao/isolamento/purificaQao.
[00014] Um sal de um Composição da presente invengao inclui um sal de base ou um sal de adigao de acido. Sais de base farmaceuticamente aceitaveis incluem sais de amonio tais como sal de trimetilamonio, sais de metal alcalino tais como aqueles de sais de metal alcalinoterroso, de s6dio e potassio tais como aqueles de calcio e magnesio, e sais com bases organicas, incluindo sais de aminas primarias, segundarias e terciarias, tais como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexil amina e N-metil-D-glucamina, de preferencia sais de s6dio. Sais de adigao de acido incluem sais de um Composição da presente invengao com um acido, por exemplo, acido hidrogenofumarico, acido fumario, acido tartarico, acido etano-1,2-dissulfonico, acido maleico, acido naftalin-1,5-sulfonico, acido acetico, acido maleico, acido succmico, acido salicHico, acido azelaico, acido 2-[(2,6diclorofenil)amino]bezeno acetico, acido cloridrico, acido deuterocl6rico, de preferencia acido cloridrico.
[00015] A Composição da presente invengao na forma livre pode ser convertido em um Composição correspondente na forma de um sal, e vice versa. Um Composição da presente invengao na forma livre ou na forma de um sal e/ou na forma de um solvato pode ser convertido em um Composição correspondente na forma livre ou na forma de um sal na forma nao-solvatada, e vice versa.
[00016] Um Composição da presente invengao pode existir na forma de isomeros e suas misturas, por exemplo, isomeros opticos, diastereoisomeros, conforma^ao cis/trans. Um Composição da presente invengao pode, por exemplo, conter atomos de carbono assimetricos e pode assim existir na forma de enantiomeros ou diastereoisomeros misturas dos mesmos, por exemplo, racematos ou misturas diastereomericas. Qualquer atomo de carbono pode estar presente na configura^ao (R), (S) ou (R,S), de preferencia na configura^ao (R) ou (S).
[00017] Por exemplo, em um Composição da formula I o atomo de carbono do anel de cicloalquila que esta ligado ao grupo (CH2)mS, o atomo de carbono do anel de cicloalquila que esta ligado ao grupo R3, e o atomo de carbono do anel de cicloalquila ao qual o grupo (CH2)nN(R1R2) esta ligado, todos sao atomos de carbono assimetricos. Substituintes ligados a tal atomo de carbono assimetrico podem assim existir na configura^ao (R) e (S), incluindo suas misturas. Por exemplo, se em um Composição da formula I R2 e alquila substituida e que substituinte esta ligado a um atomo de carbono da cadeia lateral de tal alquila, o atomo de carbono ao qual tal substituinte esta ligado e um atomo de carbono assimetrico e tal substituinte pode estar na configura^ao (R) e (S), incluindo misturas dos mesmos. A configura^ao de substituintes ligada a atomos de carbono assimetricos da mutilina-tricyclus e de preferencia a mesma que em pleuromutilina natural.
[00018] Misturas isomericas podem ser separadas quando apropriadas, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente, com um metodo como convencional, para se obter isomeros puros. A presente invengao inclui um Composição da presente invengao em qualquer forma isomerica e em qualquer mistura isomerica. A presente invengao tambem inclui tautomeros de um Composição da presente invengao, onde tautomeros podem existir.
[00019] Os Composiçãos da presente invengao exibem atividade farmacologica e sao, portanto, uteis como produtos farmaceuticos.
[00020] Por exemplo, os Composiçãos da presente invengao mostram atividade antimicrobiana, por exemplo, antibacteriana, contra bacterias gram positivas, tais como Staphylococci de coagulase positiva, por exemplo, Staphilococcus aureus, Staphilococci de coagulase negativa, por exemplo, Staphilococcus epidermidis, Staphilococcus haemolyticus, e Streptococci, por exemplo, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococci, por exemplo, Enterococcus faecium e Listeria monocytogenes e contra bacterias gram negativas tais como Moraxella, por exemplo, Moraxella catarrhalis, e Haemophilus, por exemplo, Haemophilus influenzae, e Legionella, por exemplo, Legionella pneumophila, Neisseriaceae, por exemplo, Neisseria gonorrhoeae, bem como contra Mycoplasms, Chlamydia e anaerobios obrigatorios, por exemplo, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Fusobacterium spp., e Propionibacterium spp.
[00021] A atividade in vitro contra bacterias aerobicas foi determinada por Teste de Diluipao de Agar ou Teste de Microdiluipao de acordo com o Clinical e Laboratory Standards Institute (CLSI, antigo NCCLS) Documento M7-A7 Vol.26, N° 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically Approved Standard; setima edipao (2006)"; e o teste contra bacterias naoaerobicas foi realizado de acordo com the Clinical e Laoratory Standards Institute (CLSI, antigo NCCLS), Documento , M11-A6, Vol. 24, N° 2: "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria Approved Standard; sexta edigao (2004)" e a atividade in vivo foi testada pelo modelo de camundongo com septicemia contra Staphilococcus aureus.
[00022] Composiçãos da presente invengao sao, portanto, adequados para o tratamento e prevenpao de doengas que sao mediadas por microbios, por exemplo, por bacterias. Doengas que pode tambem ser tratadas incluem, por exemplo, doengas mediadas por Helicobacter, tal como Helicobacter pilori, e doengas mediadas por Mycobacterium tuberculosis . Doengas que podem tambem ser tratadas incluem em geral as doengas inflamatorias, onde microbios estao mediando a dita inflama^ao, por exemplo, incluindo acne.
[00023] Em um outro aspecto a presente invengao prove um Composição da presente invengao para o uso como um produto farmaceutico, de preferencia como um antimicrobiano, tais como um antibiotico, por exemplo, e um antianaerobico.
[00024] Em um outro aspecto a presente invengao prove um Composição da presente invengao para o uso no tratamento de acne.
[00025] Em um outro aspecto a presente invengao prove um Composição da presente invengao para o uso na preparagao de um medicamento para o tratamento de doengas, mediadas por microbios, tais como bacterianos, por exemplo doengas mediadas por bacterias, por exemplo, selecionadas de Staphilococci, Streptococci, Enterococci; doengas mediadas por bacterias, por exemplo, selecionadas de Moraxella, Haemophilus, Legionella, Neisseriaceae; doengas mediadas por Helicobacter; doengas mediadas por Mycobacterium tuberculosis; por exemplo, doengas mediadas por Mycoplasms, Chlamydia e anaerobios obrigatorios; e para o tratamento de acne.
[00026] Em um outro aspecto a presente invengao prove um metodo de tratamento de doengas mediadas por microbios que compreende a administra^ao a um individuo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um Composição da presente invengao por exemplo, na forma de uma composigao farmaceutica.
[00027] Em um outro aspecto a presente invengao prove um metodo de tratamento de acne que compreende a administra^ao a um indiv^duo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um Composição da presente invengao, por exemplo, na forma de uma composi^ao farmaceutica. Tratamento inclui tratamento e profilaxia.
[00028] Para o tratamento de acne e antimicrobiano, a dosagem apropriada, naturalmente, variara dependendo da, por exemplo, natureza quimica e dos dados farmacocineticos de um Composição da presente invengao empregado, do hospedeiro individual, do modo de administra^ao e da natureza e severidade da condi^ao a ser tratada. No entanto, em geral, para resultados satisfatorios em mam^feros maiores, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diaria indicada esta na faixa de cerca de 0,5 mg a 3 g de um Composição da presente invenQao convenientemente administrados, por exemplo, em doses divididas ate quatro vezes por dia.
[00029] Um Composição da presente invengao pode ser administrado por qualquer rota convencional, por exemplo enteralmente, por exemplo, incluindo administrado nasal, bucal, retal, oral; parenteralmente, por exemplo, incluindo administrado intravenosa, intramuscular, subcutanea; ou topicamente, por exemplo, incluindo administrado epicutanea, intranasal, intratraqueal, por exemplo, na forma de comprimidos revestidos ou nao-revestidos, capsulas, solugoes ou suspensoes injetaveis, por exemplo, na forma de ampolas, frascos, na forma de cremes, geis, pastas, po de inalador, espumas, tinturas, batons, gotas, sprays, ou na forma de supositorios, por exemplo, de modo analogo a macroHdeos, tais como eritromicinas, por exemplo, claritromicina ou azitromicina.
[00030] Um Composição da presente invengao pode ser administrado na forma de um sal farmaceuticamente aceitavel, por exemplo, um sal de adigao de acido ou um sal de adigao de base, por exemplo, um sal de metal, ou na forma livre, opcionalmente na forma de um solvato. Um Composição da presente invengao na forma de um sal exibe a mesma ordem de atividade que o Composição na forma livre, opcionalmente na forma de um solvato.
[00031] Um Composição da presente invengao pode ser usado para o tratamento farmaceutico de acordo com a presente invengao sozinho ou em combinagao com um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos. Tais outros agentes farmaceuticamente ativos incluem por exemplo, outros antibioticos e agentes anti-inflamatorios, e, se um Composição da presente invengao for usado no tratamento de acne, outros agentes farmaceuticos incluem, alem do mais, agentes que sao ativos contra acne.
[00032] Combinaqoes incluem combinaqoes fixas, em que dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos estao na mesma formulaqao; kits, em que dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos nas formulaqoes separadas sao vendidos na mesma embalagem, por exemplo, com instruqao para coadministraqao; e combinaqoes livres em que os agentes farmaceuticamente ativos sao embalados separadamente, mas instruqao para administraqao simultanea ou sequencial sao dadas.
[00033] Em um outro aspecto a presente Invenção prove uma composiqao farmaceutica compreendendo um Composição da presente invenqao na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente acei-tavel e/ou na forma de um solvato em associaqao com pelo menos um produto farmaceutico, excipiente, por exemplo, vefculo ou diluente, por exemplo, incluindo materiais de enchimento, aglutinantes, desintegradores, condicionadores de fluxo, lubrificantes, aqucares e adoqantes, fragrancias, conservantes, estabilizadores, agentes de umectaqao e/ou emulsificadores, solubilizadores, sais para a regulaqao de pressao osmotica e/ou tampoes.
[00034] Em um outro aspecto, a presente invengao prove uma Composição farmaceutica de acordo com a presente Invenção, adicionalmente compreendendo um outro agente farmaceuticamente ativo.
[00035] Tais composiqoes farmaceuticas podem ser fabricadas de acordo, por exemplo, analogamente, com um metodo quando convencional, por exemplo, por processos de mistura, granulaqao, revestimento, dissoluqao ou liofilizaqao. Forma de dosagem unitaria pode conter, por exemplo, de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, tais como 10 mg a cerca de 500 mg.
[00036] Os Composiçãos da presente Invenção sao adicionalmente adequados como agentes veterinarios, por exemplo, Composiçãos ativos veterinarios, por exemplo, na profilaxia e no tratamento microbiano, por exemplo, doenqas bacterianas, em animais, tais como ave, porcos e bezerros, por exemplo, e para diluiqao de fluidos para inseminaqao artifical e para tecnicas de imersao de ovulos.
[00037] Em um outro aspecto, a presente Invenção prove um composto da presente Invenção para o uso como um agente veterinario.
[00038] Em um outro aspecto, a presente Invenção prove um composto da presente Invenção para a preparaqao de uma Composição veterinaria que e util como um agente veterinario.
[00039] Em um outro aspecto, a presente Invenção prove um metodo veterinario para a profilaxia e o tratamento microbiano, por exemplo, doengas bacterianas que compreendem administrapao a um indiv^duo que necessita de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um Composição da presente invengao, por exemplo, na forma de uma composipao veterinaria. Exemplos 1 a 37 a seguir exibem MICs < 2 pg/mL contra Staphilococcus aureus ATCC49951 e Streptococcus pneumoniae ATCC49619,
[00040] A estabilidade metabolica para os Composiçãos da presente invengao foi determinada por uso de hepatocitos primarios criopreservados de humanos. 1 x 106 celulas/mL foram incubadas na ausencia e na presenga de 5 e 25 pg/mL dos Composiçãos de teste a 37°C, 5% de CO2 por 4 horas. Para avaliar a degradapao in vitro sob condigoes de ensaio, uma amostra de cada Composição de teste foi incubada tambem na ausencia de hepatocitos. A incubagao foi parada por congelamento da mistura de reagao. Depois de ultrafiltrapao e lavagem do filtro com acetonitrila, a solupao de amostra foi analisada quanto ao desaparecimento de Composição de origem ou aparecimento de metabolito usando-se LC/MS (armadilha de ton). O valor de estabilidade metabolica corresponde ao Composição de origem detectado em % depois da incubapao.
[00041] Nos Composiçãos da presente invenção, a introdupao do grupo R3, de preferencia um grupo hidroxi, em posipao vicinal em relapao ao substituinte de enxofre ligado ao anel de ciclo-hexila revela aperfeipoamentos inesperados na estabilidade metabolica dos componentes microbiologicamente ativos. Composição de origem ou metabolito ativo eram mais estaveis depois da incubapao com hepatocitos humanos primarios em comparapao com derivados sem o grupo R3, de preferencia o grupo hidroxi, ligado a porpao de ciclo-hexila da cadeia lateral de pleuromutilina.
[00042] Por exemplo, depois de 4 h de incubapao com hepatocitos humanos a uma concentrapao de Composição de 5 pg/mL, para uma mistura de cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero do mesmo exemplo 2 da presente invengao 66% de Composiçãos de origem foram encontrados, enquanto que para a mistura de cloridrato de 14-O-{[(1R, 3R)-3-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o cloridrato de (1S, 3S) diastereomero do mesmo derivado analogo sem grupo hidroxila apenas 24% de Composiçãos de origem poderiam ser detectados.
[00043] O nome trivial mutilina se refere ao nome sistematico de IUPAC (1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-dihidr6xi-2,4,7,14tetrametil-4-vinil-triciclo[5.4.3.01,8]tetradecan-9-ona. Nos exemplos, derivados de pleuromutilina sao numerados em analogia ao sistema de numera^ao de mutilina descrito por H. Berner (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.):
pleuromutilina tiol e tosilato de pleuromutilina sao Composiçãos das f6r-mulas:
[00044] Exemplo 1 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S) diastereomero.
[00045] Etapa A1. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero.
[00046] A uma solugao de ester de terc-butila de acido 3,4epoxiciclo-hexil-carbamico (G6mez-Sanchez, E.; Marco-Contelles J. Tetrahedron 2005, 61, 1207-1219,) (4,27 g, 20 mmols) e pleuromutilina tiol (Nagarajan, R. Eli Lilly e Company 1978, US 4.130.709) (7,10 g, 18 mmols) em 200 mL de tetra-hidrofurano foi adicionado 6xido de alumr nio (40 g, Brockmann activity I, neutral) e a mistura resultante foi agitada por 40 horas a temperatura ambiente. A suspensao foi filtrada e foi concentrada sob pressao reduzida. O res^duo foi sumetido a cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 14-O{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (a) (Rf = 0,38, 1,34 g, 12%) bem como uma mistura de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tercbutoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (b) (Rf = 0,26, 2,81 g, 25%) como espumas amorfas incolores. (a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,74 (d, 1H, NH, J = 7 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,48 (d, 1H, 11OH, J = 6 Hz), 3,55 3,20 (m, 6H, 1'-H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,35 (s, 9H, terc-butila), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), MS-ESI (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+). (b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,70 (d, 1H, NH, J = 7 Hz), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,34 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,82, 4,78 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 3,20 (m, 5H, 2'-H, 475'-H, 11-H, 22-H), 2,97 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 12H, 15-CHs, tercbutila), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), MS-ESI (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+).
[00047] Ou Etapa A2. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero.
[00048] A uma solugao de ester de terc-butila de acido 3,4epoxiciclo-hexil-carbamico (10 g, 47 mmols) e pleuromutilina tiol (16,6 g, 42 mmols) em 200 mL de metanol e 20 mL de dioxano foi adicionado em NaOH a 2 N (21 mL, 42 mmols) e a mistura resultante foi agitada por 16 horas a temperatura ambiente. Depois da conclusao da reaQao o pH foi ajustado para 7 com HCl dil^do e a mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida. O res^duo foi dil^do com agua e salmoura e foi extraido tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas foram secas sobre sulfato de sodio e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressao reduzida e depois de cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (Rf = 0,40, 3,1 g, 12% de rendimento) bem como uma mistura de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (Rf = 0,25, 6,35 g, 25%) foram obtidos como espumas amorfas incolores.
[00049] Ou Etapa A3. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[00050] A uma solugao de pleuromutilina tiol (9,25 g, 23,5 mmols) em 100 mL de acetonitrila (seco sobre peneira molecular de 4A) foi adicionado 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN, 2,9 pl, 23,5 mmols) e depois de 1 hora de agita^ao a temperatura ambiente sob atmosfera de argonio a mistura foi carregada com ester de terc-butila de acido sin-3,4-epoxiciclo-hexil-carbamico (4,17 g, 19,5 mmols) e foi agitada por outras 16 horas a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida. O res^duo foi carregado com agua e salmoura e foi extraido tres vezes com diclorometano. As camadas organicas foram secas sobre sulfato de s6dio e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressao reduzida e foi submetido a cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 14-O{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (Rf = 0,38, 5,07 g, 43%) bem como 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,25, 2,95 g, 16,5%) como espumas amorfas incolores.
[00051] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero.
[00052] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4tercbutoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (1,34 g, 2,20 mmols) em 75 mL de diclorometano foi adicionado acido trifluoroacetico (4 mL) a 4°C e foi agitada por 5 horas a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi dil^da com diclorometano e cuidadosamento foi despejada para dentro de uma soluQao de NaHCOa saturada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano. As camadas organicas combinadas sao secas sobre sulfato de sodio e filtradas. Depois de cromatografia (sHica, acetato de etila/metanol/35% de solugao de amonia = 50/50/1) 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (745 mg, 67% de rendimento) foi obtido como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2,55 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHa), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+).
[00053] Etapa C. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero.
[00054] Uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (325 mg, 0,64 mmol) em 20 mL de dioxano foi tratada com HCl a 1 N (0,64 mL, 0,64 mmols). Depois da agitagao a temperatura ambiente por 30 minutos a solugao foi liofilizada para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S) diastereomero (rendimento quantitativo) como solido amorfo incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,6 (bs, 3H, NH3+), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 3,03 (m, 1H, 4'-H), 2,53 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 542 (MCl-).
[00055] Exemplo 1A 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
[00056] A mistura de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (12 g, 23,6 mmols) do exemplo 1 etapa B foi separada em uma coluna quiral (250 x 20 mm CHIRALCEL OD-H, n-heptano/etanol/dietilamina = 80/20/0,1) para fornecer 14-O-{[(1S*, 2S*, 4S*)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (Composição de elui^ao precoce, 4,76 g, 37% de rendimento, nao-corrigido) e 14-O-{[(1R*, 2R*, 4R*)-4-amino2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (Composição de elui^ao tardio, 3,63 g, 30% de rendimento, nao-corrigido) como espumas amorfas incolores. (a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22H), 2,55 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHs), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H) -, 542 (MCl-). (b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22H), 2,55 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHa), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H) -, 542 (MCl-).
[00057] Exemplo 2 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[00058] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero.
[00059] Uma mistura de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tercbutoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (1,12 g, 1,84 mmol) do Exemplo 1 Etapa A foi tratada de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, acetato de etila/metanol/35% de solugao de amonia = 50/50/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (a) (Rf = 0,33, 524 mg, 56% de rendimento) e 14-O{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (b) (Rf = 0,22, 160 mg, 17%) foi obtido como espumas amorfas incolores. (a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,48 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,37, VB = 3,23, 22-H, J = 19 Hz), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,82 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHs), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). (b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (bs, 1H, 11-OH), 3,79 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,33, VB = 3,23, 22-H, J = 15 Hz), 3,04 (m, 1H, 4'-H), 2,82 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CHs), 1,06 (s, 3H, 18CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[00060] Etapa B. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[00061] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (516 mg, 1,02 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero (533 mg, 96% de rendimento) como solido amorfo incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 7,7 (bs, 3H, NH3+), 6,13, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,53 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,70 (m, 1H, 2'H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,35 (m, 2H, 22-H), 3,09 (m, 2H, 1'-H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 542 (MCl-).
[00062] Exemplo 2A 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5-amino-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
[00063] A mistura de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (4,91 g, 9,67 mmols) do Exemplo 2 Etapa A foi separada em uma coluna quiral (250 x 20 mm CHIRALCEL OD-H, n-heptano/isopropanol/dietilamina = 80/20/0,1) para fornecer 14-O-{[(1R*, 2R*, 5S*)-5-amino-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (Composição de elui^ao precoce, 2,07 g, 42% de rendimento, nao-corrigido) e 14-O-{[(1S*, 2S*, 5R*)-5amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (Composição de elui^ao tardio, 2,36 g, 48% de rendimento, nao-corrigido) como espumas amorfas incolores. (a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,72 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,47 (m, 1H, 2'-H), 3,45 3,20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1 '-H), 2,80 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHs), 1,06 (s, 3H, 18CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H) -, 542 (MCl-). (b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,72 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,47 (m, 1H, 2'-H), 3,45 3,20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1 '-H), 2,80 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHa), 1,06 (s, 3H, 18CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H) -, 542 (MCl-).
[00064] Exemplo 3 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4R) diastereomero.
[00065] 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (152 mg, 0,30 mmol) do Exemplo 2 Etapa A foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4R) diastereomero (148 mg, 91% de rendimento) como s6lido amorfo incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,8 (bs, 3H, NH3+), 6,14, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,20 (d, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,53 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,88 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,32 (m, 2H, 22H), 3,22 (m, 1H, 4'-H), 2,92 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 542 (MCl-).
[00066] Exemplo 4 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero.
[00067] Etapa A. terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclo-hexiloxi)silano.
[00068] A uma solugao de 3-ciclo-hexen-1-ol (Amburgey, J.C.; Shuey, S. W.; Pedersen, L. G.; Hiskey R., Bioorganic Chemistry 1994, 22, 172-197,) (10 g, 102 mmols) em 200 mL de diclorometano foram adicionados acetilacetonato de vanadila acetilacetonato (0,5 g, cat.) e tercbutil hidroperoxido (20,4 mL e 5,5 M em decano, 112 mmols) e foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura de reaQao resultante foi tratada com cloreto de terc-butildimetilsilila (16,9 g, 112 mmols), imidazol (9,02 g, 132 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (2,49 g, 20 mmols) a 4°C e foi agitada por 5 horas a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi dil^da com diclorometano e subsequentemente foi extraida com 10% de solugao de NaHSO3, solugao de NaHCO3 saturada e salmoura. A camada organica foi seca sobre sulfato de sodio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressao reduzida e foi submetido a cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 15/1) para fornecer terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclo-hexiloxi)-silano (Rf = 0,35, 18,3 g, 79% de rendimento) como oleo incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm): 3,55 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,83 (s, 9H, terc-butila), 0,0 (s, 9H, Si(CH3)2).
[00069] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-silil6xi)-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero. terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclo-hexil6xi)-silano (6,41g, 28 mmols) foi tratado com pleuromutilina tiol de acordo com o metodo de Exemplo 1 da Etapa A2. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-silil6xi)-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina bruta + (1S, 2S, 5R) diastereomero foi obtido como uma espuma amorfa incolor que foi diretamente usada para a pr6xima etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,78 (dd, 1H, 2'-OH, J = 5Hz e 6 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,88 (m, 1H, 5'-H), 3,15 3,45 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-CH2), 2,92 (m, 1H, 1'H), 2,38 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,86 (s, 9H, terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,0 (s, 6H, Si(CH3)2).
[00070] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-d-hiidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[00071] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( terc-butil-dimetilsilil6xi)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (9,46 g, 15,1 mmols) em 25 mL de tetra-hidrofurano, uma mistura de acido acetico e agua (3:1, 100 mL) foi adicionada e foi agitada por 2 dias a 40°C. A mistura de reagao foi concentrada quase ate secura sob pressao reduzida e o res^duo foi dissolvido em acetato de etila e foi submetido a cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/3) para fornecer a 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-di-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,27, 7,07 g, 92% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,72 (dd, 1H, 2'-OH, J = 2Hz e 5 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 4,43 (t, 1H, 5'-OH), 3,68 (m, 1H, 5'-H), 3,45 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,94 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHs), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 531 (MNa+), 1039 (2MNa+).
[00072] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5metanossulfoniloxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[00073] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-di-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (6,07 g, 11,9 mmols) em 36 mL de piridina foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,1 mL, 14,3 mmols) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. Subsequentemente o solvente foi evaporado sob pressao reduzida; o res^duo foi dil^do com HCl a 1 N e extraido tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre sulfato de sodio e foram filtradas. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5-metanossulfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,15, 2,55 g, 36% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,07 (m, 2H, 20-H), 5,00 (t, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,78 (m, 1H, 5'-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,91 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[00074] Etapa E. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidroxi-5metanossulfoniloxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero.
[00075] Uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5metanossulfonil6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (2,55 g, 4,35 mmols) e azida de s6dio (0,85 g, 13 mmols) em 30 mL de dimetilformamida foi aquecida por 6 horas at 80°C. A mistura de reagao foi dil^da com agua e salmoura e foi extra^da tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram lavadas com agua e salmoura, foram secas sobre sulfato de s6dio e foram filtradas. O solvente foi removido sob pressao reduzida e 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina bruta + (1S, 2S, 5S) diastereomero (rendimento quantitativo, ciclohexano/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,35) foi obtido como espuma amorfa que foi diretamente usada para a pr6xima etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,56, 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,50, 4,49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,25 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,64 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[00076] Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero.
[00077] Trifenilfosfina (1,18 g, 4,50 mmols) foi adicionada a uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero (2,4 g, 4,50 mmols) em 30 mL de tetra-hidrofurano e foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. Subsequentemente agua (aproximadamente 3 mL) foi adicionado e a mistura de reagao foi aquecida a refluxo por 1 hora. Depois da evapora^ao do solvente o res^duo foi dil^do com agua e salmoura e foi extraido tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram secas sobre sulfato de s6dio, foram filtradas e foram submetidas a cromatografia (sHica, acetato de etila/metanol/35% de solugao de amonia = 100/100/1) para fornecer 14O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero (Rf = 0,3, 1,74 g, 79% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,25, 6,65 (2bs, 1H, NH), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,50 (bs, 1H, 11-OH), 3,55 3,10 (m, 5H, 2'H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,58 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1037 (2MNa+).
[00078] Exemplo 4A 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5-amino-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina
[00079] A mistura de 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero (4 g, 7,87 mmols) do Exemplo 4 Etapa F foi separada em uma coluna quiral (250 x 20 mm CHIRALPAK IC, n-heptano/tetra-hidrofurano/dietilamina = 70/30/0,1) para fornecer 14-O-{[(1S*, 2S*, 5S*)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (Composição de elui^ao tardio, 1,1 g, 28% de rendimento, nao-corrigido) como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 5,76 (d, 1H, 2'-OH, J = 7 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 7 Hz), 3,55 3,15 (m, 5H, 2'-H, 11-H, 5'-H, 22-H), 2,48 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H) -, 542 (MCl-).
[00080] Exemplo 5 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 3S) diastereomero.
[00081] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero.
[00082] Ester de terc-butila de acido (cis)-2,3-Epoxiciclo-hexilcarbamico (O'Brien, P.; Childs, A., C.; Ensor, G. Organic Letters 2003, 5(26), 4955 4957,) (1 g, 4,69 mmols) foi tratado com pleuromutilina tiol de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A1. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclohexano/acetato de etila = 1/1) 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-tercbutoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (Rf = 0,5, 1,32 g, 46%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,12 (m, 2H, NH, 19Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,96 (d, 1H, 2'OH, J = 4 Hz), 4,50, 4,99 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz)), 3,65 (m, 1H, 2'H), 3,57 (m, 1H, 3'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,30, 3,29, VB = 3,23, 3,22, 22-H, J = 15 Hz), 3,06 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 12H, terc-butila, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
[00083] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero.
[00084] 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (400 mg, 0,658 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de rea^ao (sHica, acetato de etila/metanol = 1/5) 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (Rf = 0,1, 249 mg, 75%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor. MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+).
[00085] Etapa C. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S) diastereomero. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (249 mg, 0,49 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 3S) diastereomero (247 mg, 93% de rendimento) como s6lido amorfo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,8 (bs, 3H, NH3+), 6,13 (d, 2H, 19-Hz, J = 11Hz e 18 Hz), 5,80 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,55, 4,54 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz)), 3,87 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,35, VB = 3,24, 22-H, J = 15 Hz), 3,20, 3,13 (2m, 1H, 3'-H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHa), 1,05 (s, 3H, 18CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 1015 (2MH+), 542 (MCl-).
[00086] Exemplo 6 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-dietilamino-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero e
[00087] 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero.
[00088] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (900 mg, 1,77 mmols) do Exemplo 1 Etapa B em 10 mL de diclorometano foi adicionado acetalde^do (2,77 mL, 1M em diclorometano) e acido acetico (77 pl, 1,77 mmols) e foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. A mistura de reagao resultante foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de s6dio (750 mg, 3,54 mmols) e foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente, foi dil^da com diclorometano e subsequentemente foi extraida com solugao de NaHCO3 e salmoura. A camada organica foi seca sobre sulfato de sodio e foi filtrada. O filtrado foi submetido a cromatografia (sHica, acetato de etila/metanol/35% de solugao de amonia = 50/50/1) para fornecer 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4dietilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (a) (92 mg, 9% de rendimento) e 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4etilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (b) (163 mg, 17% de rendimento) como espumas amorfas incolores. (a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,83 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,50, 3,42, VB = 3,30 ,3,27, 22-H, J = 15 Hz), 3,25 (m, 1H, 2'-H), 2,50 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,40 (m, 5H, NCH2, 4H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,92 (t, 6H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 562 (M-H)-. (b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,48, VB = 3,25, 22-H, J = 15 Hz), 2,55 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,95 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16CH3, J = 6 Hz). MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 534 (M-H)-.
[00089] Exemplo 7 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[00090] Etapa A. Ester de terc-butila de acido N-etil-N-(ciclo-hex-3enil)-carbamico.
[00091] A uma solugao de ester de terc-butila de acido ciclo-hex-3enil-carbamico (Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789) (4,34 g, 22 mmols) em 20 mL de DMSO foi adicionado hidreto de sodio (880 mg, 60% de dispersao, 22 mmols) e depois de uma hora de agitagao iodeto de etila (1,78 mL, 22 mmols). Depois de outra agitagao por 2 horas a temperatura ambiente a mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida. O res^duo foi dil^do com agua e salmoura e foi extraido tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas foram secas sobre sulfato de sodio e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressao reduzida e depois de cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 12/1) o Composição do Htulo (Rf = 0,30, 2,88 g, 58% de rendimento) foi obtido como um solido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh, 6, ppm): 5,61 (m, 2H, ligagao dupla), 4,08 (bs, 1H, NCH), 3,15 (m, 2H, NCH2), 2,15, 1,75 (2m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butila), 1,13 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz).
[00092] Etapa B. Ester de terc-butila de acido N-etil-N-(cis-3,4epoxiciclo-hexil)-carbamico.
[00093] Ester de terc-butila de acido N-etil-N-(ciclo-hex-3-enil)carbamico (2,87 g, 12,7 mmols) foi dissolvido em 75 mL de diclorometano e foi tratado com acido 3-cloroperbenzoico (4,50 g, 70%, 19 mmols). Depois da agitagao a temperatura ambiente por 20 horas a mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida. O res^duo foi dil^do com acetato de etila e subsequentemente foi extraido com 10% de solugao de NaHSOa, solugao de NaHCOa saturada e salmoura. A camada organica foi seca sobre sulfato de sodio e foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressao reduzida e depois de cromatografia (sflica, ciclo-hexano/dioxano = 5/1) o Composição do Htulo (Rf = 0,2, 1,50 g, 49% de rendimento) foi obtido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 6, ppm): 4,0 (bs, 1H, NCH), 3,14 (m, 2H, NCH2), 3,06 (bs, 2H, epoxido), 2,13, 2,08, 1,88, 1,60, 1,36 (4m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butila), 0,.08 (t, 3H, NCH2CH3).
[00094] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etilamino)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[00095] Ester de terc-butila de acido N-etil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico (1,5 g, 6,2 mmols) foi tratado com Pleuromutilina tiol de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A1. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclohexano/dioxano = 3/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etilamino)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,4, 2,57 g, 65% de rendimento) foi obtido como uma espuma amorfa incolor. MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 534 (M-H)-.
[00096] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[00097] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (2,57 g, 4,04 mmols) foi tratado de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de rea^ao (sHica, acetato de etila/metanol/35% de solugao de amonia = 100/100/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,3, 1,08 g, 50%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (500MHz, CDCh, 6, ppm, inter alia): 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 10Hz e 18 Hz), 5,77 (m, 1H, 14-H), 5,36 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 20H, J = 17 Hz), 3,45 (d, 1H, 2'-H), 3,37 (d, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,25 (m, 1H, 22-H), 2,97 (m, 1H, 1'-H), 2,91 (m, 1H, 5'-H), 2,63 (q, 2H, NCH2, J = 7 Hz), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 1,12 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,98 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[00098] Etapa E. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero
[00099] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (86 mg, 0,16 mmol) foi tratado de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero (83 mg, 90% de rendimento) como s6lido amorfo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 6, ppm, inter alia): 9,3 (bs, 2H, NH2+), 6,45 (m, 1H, 19-H), 5,73 (d, 1H, 14-H, J = 10 Hz), 5,35 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 22-H, J = 18H), 3,85 (m, 1H, 2'-H), 3,33 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,07 (m, 2H, NCH2), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,50 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 570 (MCl-).
[000100] Exemplo 8 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[000101] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[000102] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (250 mg, 0,47 mmol) do Exemplo 7 Etapa D foram tratados com acetalde^do (53 pl, 0,93 mmol) de acordo com o metodo de Exemplo 6. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, acetato de etila/metanol = 1/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,2, 230 mg, 87%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 6, ppm, inter alia): 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 17 Hz), 5,77 (d, 1H, 14-H, J= 8 Hz), 5,36 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 20-H, J = 17 Hz), 3,57, 3,36, 3,21, 3,03, 2,72 (5 m, 6H, 1'-H, 2'H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,59 (m, 4H, NCH2), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (t, 6H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000103] Etapa B. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[000104] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (230 mg, 0,41 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero (223 mg, 91% de rendimento) como solido amorfo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh, 6, ppm, inter alia): 11,5 (bs, 3H, NH+), 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 17 Hz), 5,74 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,34 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 22-H, J = 17H), 3,98 (m, 1H, 2'-H), 3,60 2,90 (m, 9H, 1'-H, 5'-H, 11-H, 22-H, NCH2), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,48 (m, 9H, NCH2CH3, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 1149 (2MNa+), 598 (MCl-).
[000105] Exemplo 9 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-dietilamino-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero.
[000106] 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (680 mg, 1,34 mmol) do Exemplo 2 Etapa A foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 6. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, acetato de etila/metanol = 1/1) 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4dietilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (Rf = 0,2, 129 mg, 17%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,70 (d, 1H, 2'-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,70 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,36, VB = 3,22, 22-H, J = 15 Hz), 2,72 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,47 (m, 2H, NCH2), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,95 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 534 (M-H)-.
[000107] Exemplo 10 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-dietilamino-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero.
[000108] 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero (420 mg, 0,827 mmol) do Exemplo 4 Etapa F foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 6. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, acetato de etila/metanol/35% de solugao de amonia = 50/50/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-dietilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero (Rf = 0,2, 95 mg, 20%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,79 (m, 1H, 2'-OH), 3,55 3,15 (m, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,58 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (m, 5H, NCH2, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CHs), 1,06 (s, 3H, 18CH3), 0,92 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 562 (M-H)-, 598 (MCl-).
[000109] Exemplo 11 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero.
[000110] Etapa A. Ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)-2hidroxi-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-carbamico + (1S, 2S, 35) diastereomero.
[000111] A uma solugao de ester de terc-butila de acido (cis)-2,3epoxiciclo-hexil-carbamico (O'Brien, P.; Childs, A., C.; Ensor, G. Organic Letters 2003, 5(26), 4955 4957,) (14,9 g, 68,9 mmols) e 2,4,6trimetilbenzil mercaptano (11,5 g, 68,9 mmols) em 50 mL de metanol foi adicionado NaOH a 10 N (5 mL, 50 mmols) e a mistura resultante foi agitada por 16 horas a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi dil^da com agua e salmoura e foi extraida com acetato de etila tres vezes. As camadas organicas foram secas sobre sulfato de sodio e foram filtradas. O filtrado foi submetido a cromatografia (sHica, ciclohexano/acetato de etila = 5/1) para fornecer ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)-2-hidroxi-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]carbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero (Rf = 0,25, 5,92g, 23% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 6, ppm): 6,78 (s, 2H, H aromat.), 6,15 (bd, OH), 4,95 (bd, NH), 3,75 (d, 1H, SCH2), 3,68 (m, 2H), 3,02 (m, 1H, SCH), 2,30 (s, 9H, CH3), 2,30, 1,90, 1,40 (3m, 6H), 1,35 (s, 9H, tercbutila).
[000112] Etapa B. Ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)-2-(tercbutil-dimetil-silaniloxi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]carbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero.
[000113] Uma solugao de ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)2-hidroxi-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-carbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero (2,46 g, 6,49 mmols) em 50 mL de dimetilformamida foi tratada com cloreto de terc-butildimetilsilila (978 mg, 6,49 mmols) e imidazol (552 mg, 8,11 mmols) e foi agitada a 80°C por 5 dias. A mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida. O resr duo foi dil^do com HCl a 0,1 N e foi extraida tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre sulfato de sodio e foram filtradas. Depois de cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 10/1) ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butil-dimetil-silanil6xi)-3(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-carbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero (Rf = 0,25, 3,0 g, 94% de rendimento) foram obtidos. 1H RMN (500MHz, DMSO-de, 6, ppm): 6,80 (s, 2H, aromat-H), 6,20 (bd, NH), 3,90, 3,75, 3,63 (3m, 4H, NCH, OCH, SCH2), 2,98 (m, 1H, SCH), 2,30 (s, 9H, CH3), 1,90, 1,50, 1,33 (3m, 6H), 1,35 (s, 9H, C-tercbutila), 0,85 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,0 (s, 6H, Si(CH3)2).
[000114] Etapa C. Ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)-2-(tercbutil-dimetil-silanil6xi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-etilcarbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero
[000115] Uma solugao de ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)2-(terc-butil-dimetil-silanil6xi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]carbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero (3,0 g, 6,08 mmols) foi tratada com iodeto de etila de acordo com o metodo de Exemplo 7 Etapa A. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sflica, ciclo-hexano/acetato de etila = 3/1) ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butil-dimetil-silanil6xi)-3-(2,4,6-trimetilbenzilsulfanil)-ciclo-hexil]-etil-carbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero (1,20 g, 38%) foi obtida. MS-ESI (m/z): 544 (MNa+), 1065 (2MNa+).
[000116] Etapa D. Ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)-2-(tercbutil-dimetil-silanil6xi)-3-mercapto-ciclo-hexil]-etil-carbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero
[000117] Uma solugao de ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)2-(terc-butil-dimetil-silanil6xi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]etil-carbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero (1,20 g, 2,30 mmols) em 10 mL de tetra-hidrofurano e 20 mL de amonia liquida foi tratada a 78°C sob uma atmosfera de argonio com s6dio (106 mg, 4,60 mmols) e foi agitada a -78°C por uma hora. Entao cloreto de amonio s6lido foi adicionado e a mistura de reagao foi aquecida para a temperatura am-biente, foi dil^da com tetra-hidrofurano e foi lavada com nitrogenio. A mistura residual foi filtrada e foi concentrada sob pressao reduzida para fornecer ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butildimetil-silanil6xi)-3-mercapto-ciclo-hexil]-etil-carbamico + (1S, 2S, 3S) diastereomero (rendimento quantitativo) que foram diretamente usados para a pr6xima etapa. MS-ESI (m/z): 412 (MNa+), 801 (2MNa+).
[000118] Etapa E. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonil-etilamino)-2-(terc-butil-dimetil-silanil6xi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero
[000119] Ester de terc-butila de acido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butildimetil-silanil6xi)-3-mercapto-ciclo-hexil]-etil-carbamico bruto + (1S, 2S, 3S) diastereomero (895 mg, 2,30 mmols) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano e foram tratados subsequentemente com pleuromutilina tosilato (979 mg, 1,84 mmol) e terc-but6xido de potassio (206 mg, 1,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 16 horas a temperatura ambiente. Depois de evapora^ao do solvente o res^duo foi dil^do com HCl a 1 N e foi extraido tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram lavadas com solugao de NaHCO3 e salmoura, foram secas sobre sulfato de s6dio e foram filtradas. Depois de cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 10/1) 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-(tercbutil-dimetil-silanil6xi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (Rf = 0,5, 468 mg, 27% de rendimento) foram obtidos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (m, 1H, 11-OH), 3,94 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,28, 3,04 (2m, 5H, 1'-H, 22-H, NCH2), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,40 (s, 9H, tercbutila), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,64, 0,62 (2d, 3H, 16CH3, J = 7 Hz) 0,05, -0,05 (2s, 6H, Si(CH3)2).
[000120] Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-(terc-butildimetil-silanil6xi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero e
[000121] 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero
[000122] 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2(terc-butil-dimetil-silanil6xi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (468 mg, 0,624 mmol) foram tratados com acido trifluoroacetico de um dia para o outro de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, acetato de etila/metanol = 1/2) 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-(terc-butil-dimetil-silanil6xi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (a) (Rf = 0,6, 144 mg, 36% de rendimento) e 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (b) (Rf = 0,25, 177 mg, 53% de rendimento) foi obtida como s6lidos incolores. (a): MS-ESI (m/z): 672 (MNa+), 1321 (2MNa+). (b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,76 (m, 1H, 2'-OH), 4,49, 4,48 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,37, VB = 3,18, 22-H, J = 15 Hz), 3,05 (m, 1H, 3'-H), 2,66 (m, 1H, 1'-H), 2,50 (m, 2H, NCH2), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 1071 (2MH+), 1093 (2MNa+), 534 (M-H)-.
[000123] Exemplo 12 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero
[000124] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-Dietilamino)-2-(terc-butildimetil-silanil6xi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero
[000125] 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-(terc-butil-dimetilsilanil6xi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (144 mg, 0,222 mmol) do Exemplo 11 Etapa F foram tratados com acetalde^do (25 pl, 0,444 mmol) de acordo com o metodo de Exemplo 6. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, acetato de etila/metanol = 2/1) 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3dietilamino)-2-(terc-butil-dimetil-silanil6xi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (Rf = 0,5, 110 mg, 73%) foi obtida como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,98 (m, 1H, 11-OH), 3,97 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,24 (m, 2H, H-22), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,70 (m, 1H, 3'-H), 2,55 (m, 4H, NCH2), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (m, 15H, NCH2CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62, 0,60 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,07 (s, 6H, Si(CH3)2).
[000126] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero
[000127] A uma solugao de 14-O-{[(1 R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-( tercbutil-dimetil-silanil6xi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (101 mg, 0,149 mmol) em 5 mL de tetra-hidrofurano foi adicionado fluoreto de tetrabutilamonio (0,44 mL, 1M em tetrahidrofurano, 0,447 mmol). Depois da agitagao a temperatura ambiente por 2 dias a mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida, foi dil^da com solugao de NaHCO3 e foi extraida duas vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram secas sobre sulfato de s6dio e foram filtradas. O filtrado foi submetido a cromatografia (sHica, acetato de etila/metanol = 1/2) para se obter 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereomero (Rf = 0,2, 8 mg, 10% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,15, 6,14 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20H), 4,99, 4,42 (2m, 2H, 11-OH, 2'-OH), 3,87 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,25 (m, 2H, H-22), 3,05 (m, 1H, 1'-H), 2,60 (m, 3H, 3'-H, NCH2), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHs), 1,05 (s, 3H, 18CH3), 0,90 (m, 6H, NCH2CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62, 0,61 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 1149 (2MNa+), 562 (M-H)-.
[000128] Exemplo 13 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(Formil-hidr6xi-amino)2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero
[000129] Etapa A1, 14-O-{[(7R, 8R)-7-hidr6xi-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero
[000130] 7,8-Ep6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (Zhang, L.; Koreeda, M. Organic Letters 2002, 4(21), 3755-3758,) (6,25 g, 40 mmols) e Pleuromutilina tiol (8 g, 20 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A2. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14O-{[(7R, 8R)-7-hidr6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}mutilina + (7S, 8S) diastereomero (Rf = 0,3, 8,40 g, 76% de rendimento) foi obtida como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,95 (d, 1H, 2'-OH, J = 6 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,82 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,55 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, H-22), 2,58 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35, 1,34 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 573 (MNa+), 549 (M-H)-.
[000131] ou Etapa A2, 14-O-{[(7R, 8R)-7-hidr6xi-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero e 14-O-{[(7R, 8R)-8-hidr6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}mutilina + (7S, 8S) diastereomero
[000132] 7,8-Ep6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (6,24 g, 39,95 mmols) e Pleuromutilina tiol (16,4 g, 41,7 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A3. Depois do processamento e cromatografia da re?ao (sHica, acetato de etila/tolueno = 1/1) uma mistura de 14-O-{[(7R, 8R)-7-hidr6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero bem como 14-O{[(7R, 8R)-8-hidr6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero (Rf = 0,24, 4,40 g, 20% de rendimento) foi obtida como um s6lido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,14, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55, 5,53 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,95, 4,87 (d+dd, 1H, 2'-OH, J = 6 Hz), 4,50, 4,49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,83 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,55 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, H-22), 2,77, 2,57 (2m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36, 1,36 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 573 (MNa+), 549 (M-H)-.
[000133] Etapa B. 14-O-{[(7R, 8R)-7-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-1,4dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero
[000134] Uma solugao de 14-O-{[(7R, 8R)-7-hidr6xi-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero (8,4 g, 15,3 mmols) da etapa A1 em 50 mL de dimetilformamida foi tratada com cloreto de terc-butildifenilsilila (5,16 mL, 19,8 mmols) e imidazol (1,66 g, 24,4 mmols) e foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida. O res^duo foi dil^do com agua e salmoura e foi extraido tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram lavadas com agua e salmoura, foram secas sobre sulfato de sodio e foram filtradas. Depois de cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-O{[(7R, 8R)-7-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero (Rf = 0,7, 8,03 g, 67% de rendimento) foram obtidos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,7 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,57, 5,53 (2d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (m, 1H, 11-OH), 3,30 (m, 1H, 2'-H), 3,70 2,80 (m, 8H, OCH2CH2O, 1'-H, 11-H, 22-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,39, 1,36 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62, 0,60 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 811 (MNa+).
[000135] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero
[000136] 14-O-{[(7R, 8R)-7-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero (8,03 g, 10,2 mmols) foram dissolvidos em 100 mL de diclorometano e foram tratados com montmorillonite K10 (10 g) por 3 dias a temperatura ambiente. Depois da filtragao sobre celite a mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida e foi submetida a cromatografia (sr lica, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer 14-O-{[(1R, 2R)2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (Rf = 0,38, 5,24 g, 69% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,65 7,40 (m, 10H, H aromat.), 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 4,24 (m, 1H, 2'-H), 3,41 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,20 3,00 (m, 2H, 22-H), 2,60 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35, 1,33 (2s, 3H, 15-CHs), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,97 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,58 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000137] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-4hidroxiimino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero
[000138] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (2,50 g, 3,36 mmols) em 10 mL de dimetilformamida foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (233 mg, 3,36 mmols) e trietilamina (0,47 mL, 3,36 mmols) e foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida, foi dil^da com agua e salmoura e foi extraida tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram lavadas duas vezes com agua e foram secas sobre sulfato de sodio e foram filtradas. O solvente foi removido sob pressao reduzida e 14-O{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-hidroxiimino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina bruto + (1S, 2S) diastereomero (rendimento quantitativo, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/1, Rf = 0,25, 0,35) sao obtidos que foi usado na proxima etapa sem outra purifica^ao.
[000139] Etapa E. 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)4-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero e
[000140] 14-O-{[(1R, 2R, 4R)2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero
[000141] 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-hidroxiiminociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (2,55 g, 3,36 mmols) foram dissolvidos em 10 mL de acido acetico e foram tratados com cianoboro-hidreto de sodio (210 mg, 3,36 mmols) por 90 minutos a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida. O res^duo foi dil^do com solugao de NaHCO3 e foi extraido tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram secas sobre sulfato de sodio e foram filtradas. O filtrado foi submetido a cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/3) para fornecer 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-4-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (a) (Rf = 0,5, 590 mg, 23% de rendimento) e 14-O{[(1R, 2R, 4R)2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereomero (b) (Rf = 0,3, 670 mg, 26% de rendimento). (a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,6 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,93 (bs, 1H, NH/OH), 6,12, 6,08 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,50 (m, 2H, 14-H, NH/OH), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,95 (m, 1H, 2'-H), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,10 2,60 (m, 4H, 1'-H, 4'-H, 22-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,31, 1,30 (2s, 3H, 15-CH3), 1,00 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). (b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,7 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,85 (s, 1H, NH/OH), 6,16, 6,04 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (m, 2H, 14-H, NH/OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,37, VB = 3,18, 22-H, J = 14 Hz), 2,88 (m, 1H, 1'-H), 2,54 (m, 1H, 4'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,39, 1,37 (2s, 3H, 15CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,83 (d, 3H, 17CH3, J = 7 Hz), 0,64, 0,62 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000142] Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)4-(formil-hidroxi-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero
[000143] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-( terc-butil-difenilsilanil6xi)-4-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (474 mg, 0,622 mmol) em 15 mL de eter de metila de terc-butila foi adicionado 2,2,2-trifluoroetil formato (594 pl, 6,22 mmols) e foi aquecido ate o refluxo por 5 horas. A mistura de reagao foi resfriada para a temperatura ambiente e foi adicionada gota a gota a 150 mL de heptano. O precipitado resulante foi isolado por filtragao para dar 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-4-(formilhidr6xi-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (307 mg, 62% de rendimento, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/3, Rf = 0,5) como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 9,6, 9,2 (2bs, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 7,65 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,12, 6,08 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 2,37 (bs, 1H, 4-H), 1,31, 1,30 (2s, 3H, 15-CH3), 1,03 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
[000144] Etapa G. 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(Formil-hidr6xi-amino)-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero
[000145] 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-4-(formilhidr6xi-amino-ciclo-hexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (215 mg, 0,272 mmol) em 10 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com fluoreto de tetrabutilamonio (1,36 mL, 1M em THF, 1,36 mmols) e foram agitados por 24 horas a temperatura ambiente. A reaQao foi dil^da com uma mistura de agua, solugao de NaHCO3 e salmoura (1:1:1) e foi extraida tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram secas sobre sulfato de s6dio, foram filtradas e foram concentradas sob pressao reduzida. O res^duo foi adicionado gota a gota a 250 mL heptano. O precipitado resulante foi isolado por filtragao para fornecer 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(formil-hidr6xiamino)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereomero (97 mg, 65% de rendimento, diclorometano/metanol = 9/1, Rf = 0,4) como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 9,65, 9,25 (2bs, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 12H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). MS-ESI (m/z): 574 (MNa+), 550 (M-H)-, 1101 (2M-H)-. Exemplo 14 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(Formil-hidr6xi-amino)-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000146] Etapa A. (7R, 8R)-8-(2,4,6-Trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ol + (7S, 8S) diastereomero
[000147] 7,8-Ep6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (Zhang, L.; Koreeda, M. Organic Letters 2002, 4(21), 3755-3758,) (22 g, 120 mmols) foi tratada com 2,4,6-trimetilbenzil mercaptan (20 g, 120 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A2. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/1) (7R, 8R)-8-(2,4,6-trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ol + (7S, 8S) diastereomero (Rf = 0,4, 33 g, 85% de rendimento) foi obtida como 6leo. MS-ESI (m/z): 345 (MNa+), 667 (2MNa+).
[000148] Etapa B. Ester de (7R, 8R)-7-(2,4,6-trimetilbenzilsufanil)1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ila de acido acetico + (7S, 8S) diastereomero
[000149] A uma solugao de trifenilfosfina (26,5 g, 101 mmols) em 500 mL de tetra-hidrofurano sob atmosfera de argonio foi adicionado azodicarboxilato de isopropila (19,6 mL, 101 mmols) e foi agitada por 30 minutos. Entao (7R, 8R)-8-(2,4,6-trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ol + (7S, 8S) diastereomero (27,7 g, 86 mmols) em 150 mL de tetra-hidrofurano e acido acetico (7,7 mL, 135 mmols) foram adicionados e a mistura de reagao foi aquecida ate 80°C por 24 horas. A mistura de reagao resultante foi concentrada sob pressao reduzida e foi submetida a cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila/metanol = 3/1) para fornecer acido ester de (7R, 8R)-7-(2,4,6trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ila de acido acetico + (7S, 8S) diastereomero (Rf = 0,4, 7,0 g, 22% de rendimento). 1H RMN (500MHz, CDCI3, 6, ppm): 6,81 (s, 2H, H aromat.), 4,85 (m, 1H, CHO), 3,96 (m, 4H, OCH2CH2O), sistema AB (VA = 3,83, VB = 3,79, J = 11Hz, SCH2), 2,99 (m, 1H, CHS), 2,36 (s, 6H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 2,18 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H, COCH3), 1,90 1,58 (m, 4H). MS-ESI (m/z): 387 (MNa+).
[000150] Etapa C. (7R, 8R)-7-Mercapto-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan8-ol + (7S, 8S) diastereomero
[000151] Ester de (7R, 8R)-7-(2,4,6-trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ila de acido acetico + (7S, 8S) diastereomero (6,33 g, 17,4 mmols) foram tratados com sodio (1,6 g, 69,5 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 11 Etapa D. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) (7R, 8R)-7-mercapto-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol + (7S, 8S) diastereomero (Rf = 0,4, 1,36 g, 38%) foi obtida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm): 4,89 (d, 1H, OH), 3,83 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,17 (m, 1H, CHO), 2,76 (m, 1H, CHS), 2,43 (s, 1H, SH), 1,90 1,30, 6H). MS-ESI (m/z): 189 (M-H)-.
[000152] Etapa D. 14-O-{[(7R, 8R)-8-hidroxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero
[000153] (7R, 8R)-7-Mercapto-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol + (7S, 8S) diastereomero (1,36 g, 7,15 mmols) foram tratados com tosilato de pleuromutilina (3,8 g, 7,15 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 11 Etapa E. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-O-{[(7R, 8R)8-hidr6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero (Rf = 0,25, 1,90 g, 48%) foi obtida como uma espuma amorfa incolor. MS-ESI (m/z): 573 (MNa+), 1123 (2MNa+), 549 (M-H)-, 585 (MCl-).
[000154] Etapa E. 14-O-{[(7R, 8R)-8-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-1,4dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero
[000155] 14-O-{[(7R, 8R)-8-hidr6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero (1,90 g, 3,45 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 3/2) 14-O-{[(7R, 8R)-8-(terc-butil-difenilsilanil6xi)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero (Rf = 0,6, 1,65 g, 61%) foi obtida como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,7 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,13, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (m, 1H, 11-OH), 3,78 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,70 (m, 1H, r-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), 3,05 (m, 3H, 2'-H, 22-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36, 1,34 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18CH3), 1,00 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,60, 0,58 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000156] Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-5oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero
[000157] 14-O-{[(7R, 8R)-8-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero (1,65 g, 2,09 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-5oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina bruto + (1S, 2S) diastereomero (1,34 g, 86% de rendimento, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/1, Rf = 0,3) foram obtidos como uma espuma amorfa incolor que foi diretamente usada para a proxima etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,7 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,11, 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,48 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 4,98 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 4,03 (m, 1H, r-H), 3,45 2,95 (m, 4H, 11-H, 2'-H, 22-H), 2,37 (bs, 1H, 4-H), 1,31, 1,29 (2s, 3H, 15-CH3), 1,02 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,53 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 767 (MNa+), 779 (MCl-).
[000158] Etapa G. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5hidroxiimino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero
[000159] 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (1,34 g, 1,80 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-hidroxiimino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina bruto + (1S, 2S) diastereomero (rendimento quantitativo, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,6) foram obtidos como uma espuma amorfa incolor que foi diretamente usada para a proxima etapa.
[000160] Etapa H. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)5-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero e
[000161] 14-O-{[(1R, 2R, 5R)2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero
[000162] 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-hidroxiiminociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (2,55 g, 3,36 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa E. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reapao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/3) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2(terc-butil-difenil-silanil6xi)-5-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (a) (Rf = 0,4, 220 mg, 16% de rendimento) e 14-O-{[(1R, 2R, 5R)2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-5hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero (b) (Rf = 0,25, 560 mg, 41% de rendimento) foi obtida. (a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,65 7,35 (m, 10H, H aromat.), 7,00 (bs, 1H, NH/OH), 6,11, 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,80 (m, 1H, 2'-H), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,00 (m, 1H, 1'-H), sistema AB (VA = 3,93, VB = 3,80, 22-H, J = 15 Hz), 2,68 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,31, 1,29 (2s, 3H, 15-CHs), 1,00 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). (b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,7 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,97 (s, 1H, NH/OH), 6,16, 6,14 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,56 (m, 2H, 14-H), 5,40 (bs, 1H, NH/OH), 5,07 (m, 2H, 20-H), 4,49, 4,48 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,48 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,24 (m, 2H, 22-H), 2,79 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 2,33 (m, 1H, 5'-H), 1,38, 1,35 (2s, 3H, 15-CHs), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63, 0,61 (2d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
[000163] Etapa I. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-5(formil-hidr6xi-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000164] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-5hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (215 mg, 0,282 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa F. Isolamento de precipitado por filtrapao resultou em 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-( terc -butil-difenil-silanil6xi)-5-(formilhidr6xi-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (135 mg, 61% de rendimento, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/3, Rf = 0,65) como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 9,8, 9,3 (2bs, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2bs, 1H, CHO), 7,60 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,11, 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 2,37 (bs, 1H, 4-H), 1,32, 1,30 (2s, 3H, 15-CH3), 1,03 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butila), 0,82, 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
[000165] Etapa J. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(Formil-hidr6xi-amino)-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000166] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-5-(formilhidr6xi-amino-ciclo-hexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (130 mg, 0,164 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa G. Isolamento do precipitado por filtragao resultou em 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(formil-hidr6xi-amino)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (77 mg, 85% de rendimento, diclorometano/metanol = 9/1, Rf = 0,4) como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 9,7, 9,3 (2bs, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,91 (d, 1H, 2'-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 4,2, 3,7 (2m, 2H, 2'-H, 5'-H), 3,41 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,28 (m, 2H, 22-H), 3,13 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 12H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). MS-ESI (m/z): 574 (MNa+), 1125 (MNa+), 550 (M-H)-, 1101 (2M-H)-.
[000167] Exemplo 15 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(Formil-hidr6xiamino)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereomero
[000168] Etapa A. 14-O-{[(6R, 7R)-6-hidr6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 7S) diastereomero
[000169] 6,7-Ep6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (Vankar, Y.D.; Reddy M. V.; Chaudhuri, N. C. Tetrahedron 1994, 50(37), 11057-11078,) (16,24 g, 104 mmols) e Pleuromutilina tiol (20,5 g, 52 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A1. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclohexano/dioxano = 2/1) 14-O-{[(6R, 7R)-6-hidr6xi-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 7S) diastereomero (Rf = 0,5, 15,6 g, 55% de rendimento) foi obtida como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (m, 1H, 2'-OH), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,97 (m, 1H, 2'-H), 3,32 (m, 1H, 11-H), 3,50 3,20 (m, 2H, 22-H), 2,80 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35, 1,34 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
[000170] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidr6xi-3-oxo-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero
[000171] 14-O-{[(6R, 7R)-6-hidr6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 7S) diastereomero (15,6 g, 28,4 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa C. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidr6xi-3-oxociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (Rf = 0,4, 3,14 g, 22% de rendimento) foi obtida como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,23 (m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 4,00 (m, 1H, 2'-H), 3,50 3,30 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,86 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,61 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 529 (MNa+), 1035 (2MNa+).
[000172] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-3-hidroxiimino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero
[000173] 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-3-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S) diastereomero (3,14 g, 6,19 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa D. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclohexano/acetato de etila = 1/1) 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-3-hidroxiiminociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (Rf = 0,2, 1,75 g, 54% de rendimento) foi obtido como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 10,5 (s, 1H, NOH), 6,13, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,33 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (m, 1H, 11OH), 3,96 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,25 (m, 2H, 22H), 3,14 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHs), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000174] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-2-hidroxi-3-hidroxiaminociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereomero
[000175] 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-3-hidroxiimino-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (1,75 g, 3,35 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa E. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, acetato de etila/metanol = 10/1) 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-2-hidroxi-3hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereomero (Rf = 0,2, 1,34 g, 65% de rendimento) foi obtida como uma espuma amorfa incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 7,1 (bs, 1H, NH/OH), 6,12, 6,11 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (m ,1H, 2'-OH), 4,5 (m, 1H, 11-OH), 3,41 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,73, 3,53, 3,30, 3,14, 3,01, 2,87 (6m, 5H, 1'-H, 2'-H, 3'-H, 22-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (2s, 3H, 15-CHs), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000176] Etapa E. 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(Formil-hidr6xi-amino)-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereomero
[000177] 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-2-hidr6xi-3-hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereomero (899 mg, 1,72 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa F. Depois do isolamento do precipitado por filtragao 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(formil-hidr6xi-amino)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereomero (724 mg, 76% de rendimento, diclorometano/metanol = 9/1, Rf = 0,5) foi obtido como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 9,6, 9,9,4, 9,1 (3bs, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 6,13, 6,11 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,24 (m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (m, 1H, 11-OH), 3,86, 3,60 (2m, 1H, 2'-H), 3,39 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,28, 3,13, 2,64 (3m, 4H, 1'-H, 3'-H, 22-H), 2,38 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 12H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 574 (MNa+), 1125 (2MNa+), 550 (M-H)-, 1101 (2M-H)-.
[000178] Exemplo 16 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)2-hidr6xi-5metilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000179] Etapa A. Ester de terc-butila de acido N-Metil-N-(ciclo-hex3-enil)-carbamico
[000180] Ester de terc-butila de acido ciclo-hex-3-enil-carbamico (Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 27642789) (3 g, 15,2 mmols) e iodeto de metila (0,95 mL, 15,2 mmols) foram tratados por 1 hora de acordo com o metodo de Exemplo 7 Etapa A. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 10/1) o Composição do Htulo (Rf = 0,22, 2,04g, 64% de rendimento) foi obtida como um solido incolor. 1H RMN (200MHz, CDCh, 6, ppm): 5,64 (bs, 2H, liga?ao dupla), 4,17 (bs, 1H, NCH), 2,74 (s, 3H, NCH3), 2,13, 1,70 (2m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butila).
[000181] Etapa B. Ester de terc-butila de acido N-metil-N-(cis-3,4epoxiciclo-hexil)-carbamico
[000182] Ester de terc-butila de acido N-metil-N-(ciclo-hex-3-enil)carbamico (2 g, 9,5 mmols) e acido 3-cloroperbenzoico (2,2 g, 70%, 8,9 mmols) foram tratados por 1 hora de acordo com o metodo de Exemplo 7 Etapa B. Depois do processamento do Composição do Htulo bruto (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,25, 1,70 g, 79% de rendimento) foi obtido. 1H RMN (200MHz, CDCl3, 6, ppm): 4,0 (bs, 1H, NCH), 3,15 (bs, 2H, epoxido), 2,67 (s, 3H, NCH3), 2,30 1,10 (m, 6H), 1,45 (s, 9H, tercbutila).
[000183] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000184] Ester de terc-butila de acido N-metil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico (1,7 g, 7,5 mmols) foi tratado com pleuromutilina tiol (2,95 g, 7,5 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A3. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sflica, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tercbutoxicarbonil-metil-amino)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,23, 1,3 g, 28% de rendimento) foi obtida como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,9 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,97 (m, 1H, 5'-H), 3,70 (bs, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), 3,28 (m, 2H, 22-H), 3,11 (m, 1H, 1'-H), 2,62 (s, 3H, NCH3), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 9H, terc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000185] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)2-hidr6xi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000186] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (1,3 g, 2,1 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, diclorometano/metanol/i-propanol/agua/acido acetico = 80/20/6/3/2) com extragao basica subsequente de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-metilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,4, 690 mg, 63%) foi obtida como um s6lido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,81 (bs, 1H, 2'-OH), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,51 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (m, 1H, 11-H), 3,30 (m, 2H, 22-H), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,63 (m, 1H, 5'H), 2,41 (bs, 1H, 4-H), 2,29 (s, 3H, NCH3), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,64 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000187] Etapa E. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5metilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000188] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (690 mg, 1,32 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5metilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero (731 mg, rendimento quantitativo) como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 8,65 (bs, 2H, NH2+), 6,14 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,72 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (m, 1H, 11-H), 3,37 3,00 (m, 4H, 22-H, 1'-H, 5'-H), 2,50 (s, 3H, NCH3), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 522 (MH+), 556 (MCl-).
[000189] Exemplo 17 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5alilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000190] Etapa A. Ester de terc-butila de acido N-alil-N-(ciclo-hex-3enil)-carbamico
[000191] Ester de terc-butila de acido ciclo-hex-3-enil-carbamico (Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 27642789) (3 g, 15,2 mmols) e iodeto de alila (1,4 mL, 15,2 mmols) foram tratados de um dia para o outro de acordo com o metodo de Exemplo 7 Etapa A. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 10/1) o Composição do tftulo (Rf = 0,55, 2,0 g, 55% de rendimento) foi obtida como um s6lido incolor. 1H RMN (200MHz, CDCI3, 6, ppm): 5,60 (m, 2H, ligagao dupla), 5,80, 5,10, 3,64 (3m, 5H, alila), 4,18 (bs, 1H, NCH), 2,14, 1,74 (2m, 6H), 1,45 (s, 9H, terc-butila).
[000192] Etapa B. Ester de terc-butila de acido N-alil-N-(cis-3,4epoxiciclo-hexil)-carbamico
[000193] Ester de terc-butila de acido N-Alil-N-(ciclo-hex-3-enil)carbamico (2 g, 8,4 mmols) e acido 3-cloroperbenzoico (2,2 g, 70%, 8,9 mmols) foram tratados de um dia para o outro de acordo com o metodo de Exemplo 7 Etapa B. Depois do processamento do Composição do Htulo bruto (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,31, 1,90 g, 89% de rendimento) foi obtido. 1H RMN (200MHz, CDCl3, 6, ppm): 5,76, 5,10, 3,66 (3m, 5H, alila), 4,04 (bs, 1H, NCH), 3,12 (bs, 2H, epoxido), 2,30 1,20 (m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butila).
[000194] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-alilamino)-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000195] Ester de terc-butila de acido N-Alil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico (1,9 g, 7,5 mmols) foi tratado com Pleuromutilina tiol (2,95 g, 7,5 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A2, Depois do processamento e cromatografia da re?ao (sHica, ciclohexano/acetato de etila = 3/1 -> 1/1) uma mistura de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-alil-amino)-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero e pleuromutilina disulfide (ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,21, 2,49 g) foi obtida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,74 (m, 1H, NCH2CHCH2), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 4H, 20-H, NCH2CHCH2), 4,87 (d, 1H, 2'-OH, J = 3 Hz), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,95 (m, 1H, 5'-H), 3,68 (bs, 3H, 2'-H, NCH2CHCH2), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,26 (m, 2H, 22-H), 3,09 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 9H, terc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 670 (MNa+), 1317 (2MNa+), 646 (M-H)-.
[000196] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000197] A mistura de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-alilamino)-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero e dissulfeto de Pleuromutilina (2,4 g) foi tratada de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, diclorometano/metanol/ipropanol/agua/acido acetico = 80/20/6/3/2) com extragao basica subsequente 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,5, 250 mg) foi obtida como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,82 (m, 1H, NCH2CHCH2), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 (m, 4H, 20-H, NCH2CHCH2), 4,77 (m, 1H, 2'-OH), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,10 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, NCH2CHCH2), 2,99 (m, 1H, 1'-H), 2,68 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 546 (M-H)-, 582 (MCl-).
[000198] Etapa E. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000199] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (250 mg, 0,46 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-etilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero (273 mg, rendimento de quantitativo nao-corrigido) como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 8,85 (bs, 2H, NH2+), 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,87 (m, 1H, NCH2CHCH2), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,47, 5,37 (2d, 2H, NCH2CHCH2, J = 17Hz e 10 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,72 (m, 1H, 2'-H), 3,56 (d, 2H, NCH2CHCH2, J = 6 Hz), 3,43 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,34 (m, 2H, 22-H), 3,13 (m, 2H, 1'-H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 582 (MCl-).
[000200] Exemplo 18 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5(2-met6xi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000201] Etapa A. Ester de terc-butila de acido N-(2-met6xi-etil)-N(ciclo-hex-3-enil)-carbamico
[000202] Ester de terc-butila de acido ciclo-hex-3-enil-carbamico (Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 27642789) (3 g, 15,2 mmols) e eter de metila de 2-bromoetila (1,43 mL, 15,2 mmols) foram tratados de um dia para o outro com o metodo de Exemplo 7 Etapa A. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 7/1) o Composição do Htulo (Rf = 0,33, 1,2 g, 31% de rendimento) foi obtido como um s6lido incolor. 1H RMN (200MHz, CDCh, 6, ppm): 5,61 (m, 2H, liga?ao dupla), 4,10 (bs, 1H, NCH), 3,50 3,15 (m, 7H, NCH2CH2OCH3), 2,15, 1,72 (2m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butila).
[000203] Etapa B. Ester de terc-butila de acido N-(2-Met6xi-etil)-N(cis-3,4-epoxiciclo-hexil)-carbamico
[000204] Ester de terc-butila de acido N-(2-met6xi-etil)-N-(ciclo-hex3-enil)-carbamico (1,2 g, 4,7 mmols) e acido 3-cloroperbenz6ico (1,2 g, 70%, 4,87 mmols) foram tratados durante o fim de semana de acordo com o metodo de Exemplo 7 Etapa B. Depois do processamento do Composição do Htulo bruto (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,33, 1,08 g, 85% de rendimento) foi obtido. 1H RMN (200MHz, CDCh, 6, ppm): 3,94 (bs, 1H, NCH), 3,50 3,05 (m, 9H, NCH2CH2OCH3, ep6xido), 2,30 1,20 (m, 6H), 1,45 (s, 9H, tercbutila).
[000205] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-(2met6xi-etil)-amino)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000206] Ester de terc-butila de acido N-(2-met6xi-etil)-N-(cis-3,4epoxiciclo-hexil)-carbamico (1,08 g, 4,0 mmols) foi tratado com Pleuromutilina tiol (1,57 g, 4,0 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A2, Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/2) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-(2-met6xi-etil)-amino)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,5, 500 mg, 19% de rendimento) foi obtida como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,88 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,85 (m, 1H, 5'-H), 3,68 (bs, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,35 3,05 (m, 10H, 22-H, NCH2CH2OCH3, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,38 (s, 9H, terc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000207] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)2-hidr6xi-5-(2-met6xietilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000208] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-(2-metoxietil)amino)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (500 mg, 0,75 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, diclorometano/metanol/ipropanol/agua/acido acetico = 80/20/6/3/2) com extragao basica subsequente de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-(2-met6xi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,6, 330 mg, 78%) foi obtida como um s6lido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,74 (m, 1H, 2'-OH), 4,51 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,20 (m, 9H, 11H, 2'-H, 22-H, NCH2CH2OCH3), 2,97 (m, 1H, 1'-H), 2,63 (m, 3H, 5'-H, NCH2CH2OCH3), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000209] Etapa E. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-(2met6xi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000210] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-(2-met6xi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (330 mg, 0,58 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-(2met6xi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero (355 mg, rendimento de quantitativo, naocorrigido) como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 8,65 (bs, 2H, NH2+), 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,71 (m, 1H, 2'-H), 3,57 (m, 5H, NCH2CH2OCH3), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,33 (m, 2H, 22-H), 3,20 3,00 (m, 4H, 1'-H, 5'-H, NCH2CH2OCH3), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17CH3, J = 7 Hz), 0,63 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 566 (MH+), 600 (MCl-).
[000211] Exemplo 19 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidr6xi4-(2-hidr6xi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000212] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 4R/S)2-(terc-butil-difenilsilanil6xi)-4-(2-hidr6xi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R/S) diastereomero
[000213] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenilsilanil6xi)-4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (1,50 g, 2,01 mmols) do Exemplo 13 Etapa C em 20 mL de diclorometano foram adicionados etanolamina (0,12 mL, 2,01 mmols) e isprop6xido de titanio(IV) (0,7 mL, 2,52 mmols) e foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A mistura de reagao resultante foi tratada com cianoboro-hidreto de s6dio (126 mg, 2 mmols) de um dia para o outro a temperatura ambiente, foi dil^da com outro diclorometano e foi extraida com solugao de NaHCO3. A camada organica foi seca sobre sulfato de s6dio e foi filtrada. O filtrado foi submetido a cromatografia (sHica, diclorometano/metanol = 30/1) para fornecer 14-O-{[(1R, 2R, 4R/S)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-4-(2-hidr6xi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R/S) diastereomero (Rf = 0,3, 230 mg, 14% de rendimento). 1H RMN (500MHz, CDCh, 6, ppm, inter alia): 7,8 7,30 (m, 10H, H aromat.), 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,75, 5,69 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 5,15 (m, 1H, 20-H), 4,04, 3,65 (2m, 1H, 2'-H), 3,64, 3,51 (2m, 2H, NCH2CH2OH), 3,36 (m, 1H, 11-H), 2,74, 2,54 (2m, 2H, NCH2CH2OH), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,44, 1,45 (2s, 3H, 15-CH3), 1,17, 1,16 (s, 3H, 18CH3), 1,08 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,88 (2d, 3H, 17-CH3), 0,75 0,65 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 790 (MH+), 824 (MCl-).
[000214] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)2-hidr6xi-4-(2-hidr6xietilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000215] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 4R/S)-2-(terc-butil-difenilsilanil6xi)-4-(2-hidr6xi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R/S) diastereomero (230 mg, 0,29 mmol) em 15 mL de acetonitrila foi tratado com HF (40% aquoso, 2 gotas) e foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A reagao foi carregada com solugao de NaHCO3 e foi extraida com diclorometano. As camadas organicas combinadas foram secas sobre sulfato de s6dio, foram filtradas e foram concentradas sob pressao reduzida. Depois de cromatografia (sHica, diclorometano/metanol = 6/1) o Composição do Htulo (Rf = 0,4, 50 mg, 31% de rendimento) foi obtido. 1H RMN (400 MHz, CDCh, 6, ppm, inter alia): 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 17 Hz), 5,76, 5,68 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 5,15 (m, 1H, 20-H), 3,66 (t, 2H, NCH2CH2OH, J = 5 Hz), 3,50 3,15 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22H), 2,80 (m, 2H, NCH2CH2OH), 2,63 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3), 0,73 (2d, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 552 (MH+).
[000216] Etapa C. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidr6xi-4-(2hidr6xi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000217] 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidr6xi-4-(2-hidr6xi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero (50 mg, 0,091 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidr6xi-4(2-hidr6xi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereomero (43 mg, 80% de rendimento) como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, CDCI3, 6, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 17 Hz), 5,76 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,37 (d, 1H, 20-H, J = 11 Hz), 5,23 (d, 1H, 20-H, J = 17 Hz), 3,95 (m, 2H, NCH2CH2OH, J = 5 Hz), 3,58 (m, 1H, 2'-H), 3,40 3,10 (m, 5H, 11-H, 22H, NCH2CH2OH), 2,72 (m, 1H, 1'-H), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CHs), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 552 (MH+), 586 (MCl-).
[000218] Exemplo 20 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclohexilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000219] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)4-(2-hidroxi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000220] 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-4-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (1,50 g, 2,01 mmols) do Exemplo 13 Etapa C foram reagidos com ciclo-hexilamina (0,23 mL, 1,01 mmol) de acordo com o metodo de Exemplo 19 Etapa A. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, diclorometano/metanol = 30/1) 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(tercbutil-difenil-silaniloxi)-4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero (Rf = 0,13, 150 mg, 9% de rendimento) foi obtida. 1H RMN (500MHz, CDCl3, 6, ppm, inter alia): 7,8 7,3 (m, 10H, H aromat.), 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 17 Hz), 5,76 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 5,15 (m, 1H, 20-H), 3,62 (m, 1H, 2'-H), 3,40 3,10 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,77 (m, 1H, 1'-H), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15CH3), 1,16 (s, 3H, 18-CH3), 1,07 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,88 (2d, 3H, 17-CH3), 0,74, 0,73 (2d, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 828 (MH+), 862 (MCl-).
[000221] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclo-hexil-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000222] 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-4-ciclohexilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero (100 mg, 0,121 mmol) foram tratados com HF (40% aquoso, 30 gotas) por 5 horas de acordo com o metodo de Exemplo 19 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, diclorometano/metanol = 10/1) o Composição do Htulo (Rf = 0,13, 23 mg, 32% de rendimento) foi obtido. 1H RMN (500MHz, CDCI3, 6, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 17 Hz), 5,75 (m, 1H, 14-H), 5,40 5,15 (m, 1H, 20-H), 3,49 (m, 1H, 2'-H), 3,35 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,30, VB = 3,20, 22-H, J = 15 Hz), 3,01 (m, 1H, 4'-H), 2,67 (m, 1H, 1'-H) 2,09 (bs, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,16 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,72 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 591 (MH+). Etapa C. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclo-hexil-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina+ cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000223] 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclo-hexil-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero (23 mg, 0,039 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-ciclo-hexil2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereomero (26 mg, rendimento quantitativo, nao-corrigido) como um s6lido incolor. 1H RMN (500MHz, CDCl3, 6, ppm, inter alia): 9,3 (bs, 2H, NH2+), 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 17 Hz), 5,75 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,38 (d, 1H, 20-H, J = 12 Hz), 5,22 (d, 1H, 20-H, J = 17 Hz), 3,50 3,00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22H, NcHex), 2,65 (m, 2H, 1'-H, 3a'-H), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 591 (MH+), 624 (MCl-).
[000224] Exemplo 21 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclopropilamino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000225] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)4-ciclopropilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000226] 14-O-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-4-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (750 mg, 1,01 mmol) do Exemplo 13 Etapa C foram reagidos com ciclopropilamina (0,07 mL, 1,01 mmol) em 40 mL de diclorometano de acordo com o metodo de Exemplo 19 Etapa A. Depois do tratamento de cianoborohidreto etanol de s6dio foi adicionado (0,7 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, diclorometano/metanol = 30/1) 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)4-ciclopropilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero (Rf = 0,35, 283 mg, 36% de rendimento) foi obtida. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,65 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,12 (m, 1H, 19-H), 5,5,2, 5,51 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,00 (m, 1H, 20-H), 4,50 (t, 1H, 11-OH, J = 5,5 Hz), 3,94 (m, 1H, 2'-H), 3,41 (m, 1H, 11-H), 3,05 2,80 (m, 4H, 22-H, 1 '-H, 4'-H), 2,39 (bs, 1H, 4-H), 1,86 (m, 1H, cPr), 1,33 (2s, 3H, 15-CH3), 1,12 (s, 12H, 18-CH3, Si-tercbutila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,57, 0,56 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,25, 0,06 (2m, 4H, cPr). MS-ESI (m/z): 786 (MH+), 784 (M-H) -.
[000227] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero
[000228] 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(terc-butil-difenil-silanil6xi)-4ciclopropil-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereomero (223 mg, 0,284 mmol) foram tratados de um dia para o outro com fluoreto de tetrabutilamonio de acordo com o metodo de Exemplo 13 Etapa G. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, diclorometano/metanol = 10/1) o Composição do Htulo (Rf = 0,2, 10 mg, 6% de rendimento) foi obtida. 1H RMN (500MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 17 Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 1H, 20-H), 4,87 (m, 1H, 2'-OH), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 3,20 (m, 4H, 22-H, 2'-H, 11-H), 2,50 (m, 2H, 1'-H, 4-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 2,01 (m, 1H, cPr), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz), 0,32, 0,15 (2m, 4H, cPr). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 1095 (2MH+), 1117 (2MNa+), 582 (MCl -).
[000229] Exemplo 22 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R*) diastereomero.
[000230] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-5oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero
[000231] 14-O-{[(7R, 8R)-7-hidr6xi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero bem como 14-O{[(7R, 8R)-8-hidroxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereomero (3,96 g, 7,19 mmols) foram dissolvidos em 50 mL de dioxano e foram tratados com HCl a 4 N (5 mL, 20 mmols) por 6 horas a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi concentrada sob pressao reduzida, foi carregada com solugao de NaHCO3 e foi extraida tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas foram secas sobre sulfato de sodio e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressao reduzida e foi submetido a cromatografia (sHica, ciclo-hexano/dioxano = 2/1) para fornecer uma mistura dos Composiçãos do Htulo (Rf = 0,30, 860 mg, 24% de rendimento). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,56, 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,38, 5,32 (2m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 5 Hz), 3,95, 3,83 (2m, 1H, 2'-H), 3,50 3,20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,17, 3,07 (2m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35, 1,33 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63, 0,62 (2d, 3H, 16-CH3). 529 (MNa+), 505 (M-H) -.
[000232] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-5-Ciclopropilamino-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R*) diastereomero e 14O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R*) diastereomero
[000233] 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-5-oxociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (250 mg, 0,493 mmol) foram reagidos com ciclopropilamina (0,03 mL, 0,493 mmol) em 15 mL de diclorometano de acordo com o metodo de Exemplo 19 Etapa A. Depois do tratamento de cianoboro-hidreto etanol de sodio foi adicionado (0,7 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, diclorometano/metanol = 20/1) 14O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereomero (a) (diclorometano/metanol = 10/1, Rf = 0,22, 34 mg, 13% de rendimento) e 14-O{[(1R, 2R, 4S*)-4-ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 4R*) diastereomero (b) (diclorometano/metanol = 10/1, Rf = 0,13, 26 mg, 4% de rendimento) foram obtidos. (a): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 1H, 20-H), 4,67 (t, 1H, 2'-OH), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,20 (m, 4H, 11-H, 2'-H, 22-H) 2,92 (m, 1H, 1'-H), 2,71 (m, 1H, 5'-H), 2,39 (bs, 1H, 4-H), 1,96 (m, 1H, cPr), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,32, 0,16 (2m, 4H, cPr). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 546 (M-H) -. (b): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 1H, 20-H), 4,70 (d, 1H, 2'-OH; J = 5 Hz), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,68 (m, 1H, 2'-H), 3,45 3,15 (m, 3H, 11-H, 22-H) 2,86 (m, 1H, 4'-H), 2,71 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (bs, 1H, 4-H), 1,96 (m, 1H, cPr), 1,35 (s, 3H, 15-CHs), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,32, 0,15 (2m, 4H, cPr). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 546 (M-H) .Etapa C. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-5-ciclopropilamino-2hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R*) diastereomero
[000234] 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereomero (34 mg, 0,062 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-4Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5S*) diastereomero (24 mg, 66% de rendimento) como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 1H, 20-H), 5,00 (m, 1H, 2'-OH), 4,54 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,66 (m, 1H, 2'-H), 3,45 3,05 (m, 5H, 11-H, 22-H, 1'-H, 5'-H), 2,41 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 7H, 16-CH3, cPr). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 582 (MCl -).
[000235] Exemplo 23 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4R*) diastereomero
[000236] 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R*) diastereomero (10 mg, 0,018 mmol) do Exemplo 21 Etapa B foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter o Composição do Htulo (20 mg, rendimento quantitativo, nao-corrigido) como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 8,6 (bs, 2H, NH2+), 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,26 (m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 1H, 20-H), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,93 (m, 1H, 2'-H), 3,45 3,20 (m, 4H, 11-H, 22-H, 4'-H), 2,95 (m, 1H, 1'H), 2,64 (m, 1H, cPr), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,74 (m, 4H, cPr), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 582 (MCl -).
[000237] Exemplo 24 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5S*) diastereomero
[000238] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S*) diastereomero e 14-O{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereomero
[000239] 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-5-oxociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (270 mg, 0,533 mmol) do Exemplo 22 Etapa A foram reagidos com morfolina (0,05 mL, 0,533 mmol) em 10 mL de diclorometano de acordo com o metodo de Exemplo 19 Etapa A. Depois da adigao de cianoborohidreto etanol de sodio foi adicionado (0,6 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, diclorometano/metanol = 20/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S*) diastereomero (a) (diclorometano/metanol = 10/1, Rf = 0,32, 23 mg, 7% de rendimento) e 14O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereomero (b) (diclorometano/metanol = 10/1, Rf = 0,27, 40 mg, 13% de rendimento) foram obtidos. (a): 1H RMN (500MHz, CDCI3, 6, ppm, inter alia): 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,77, 5,75 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,35 (dd, 1H, 20-H, J = 3 e 11 Hz), 5,21 (d, 1H, 20-H, J = 17 Hz), 3,70 (s, 4H, morfolina), 3,40 3,15 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22H), 2,53 (m, 5H, 1'-H, morfolina), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,17 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73, 0,72 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 576 (M-H) -, 612 (MCl-). (b): 1H RMN (500MHz, CDCl3, 6, ppm, inter alia): 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,77, 5,75 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 5,15 (m, 2H, 20-H), 3,70 (s, 4H, morfolina), 3,47 (m, 1H, 2'-H), 3,35 (m, 1H, 11-H), 3,22 (m, 2H, 22H), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,54, 2,45 (2m, 4H, morfolina), 2,10 (bs, 1H, 4H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,17 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 6 Hz), 0,72 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 576 (M-H) -, 612 (MCl-).
[000240] Etapa B. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi-5morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5S*) diastereomero
[000241] 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S*) diastereomero (10 mg, 0,017 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidroxi-5morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5S*) diastereomero (20 mg, rendimento quantitativo, nao-corrigido) como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, CDCl3, 6, ppm, inter alia): 13 (bs, 1H, NH+), 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,78, 5,76 (2d, 1H, 14-H, J = 9 Hz), 5,36 (dd, 1H, 20-H, J = 4 e 11 Hz), 5,23 (d, 1H, 20-H; J = 17 Hz), 4,40, 3,98 (2bs, 4H, morfolina), 3,45 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,91, 2,56 (2m, 5H, morfolina, 1'-H), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CHa), 1,20, 1,19 (2s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,74, 0,73 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 612 (MCl-).
[000242] Exemplo 25 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidroxi-5morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R*) diastereomero
[000243] 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidroxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereomero (26 mg, 0,045 mmol) do Exemplo 24 Etapa A foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter o Composição do Htulo (15 mg, 54% de rendimento) como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, CDCh, 6, ppm, inter alia): 12,8 (bs, 1H, NH+), 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,75 (m, 1H, 14-H), 5,40 5,15 (m, 2H, 20-H), 4,40, 3,98 (2bs, 4H, morfolina, 2'-H), 3,50 3,15 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, morfolina), 2,98 (m, 2H, morfolina), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,19 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,74 (d, 3H, 16CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 612 (MCl-).
[000244] Exemplo 26 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000245] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000246] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (1 g, 1,65 mmol) do Exemplo 1 Etapa A em 20 mL de etanol foi adicionado paladio sobre carvao vegetal (10%, 515 mg, 0,48 mmol) e foi hidrogenada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi tratada com diclorometano, foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar secura sob pressao reduzida para se obter 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (1 g, rendimento quantitativo) como um s6lido incolor. MS-ESI (m/z): 632 (MNa+).
[000247] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000248] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (1 g, 1,64 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, acetato de etila/metanol/35% de solugao de amonia = 33/66/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,35, 590 mg, 71% de rendimento) foi obtida como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 5,51 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,74 (bs, 1H, 2'-OH), 4,37 (m, 1H, 11-OH), 3,49 (m, 1H, 2'-H), 3,45 3,15 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,82 (m, 1H, 5'-H), 2,35 (bs, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H).
[000249] Etapa C. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero
[000250] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (590 mg, 1,16 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero (566 mg, 89% de rendimento) como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 7,9 (bs, 3H, NH3+), 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 3,80 3,00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, 1'-H, 5'-H), 2,35 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHs), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). MS-ESI (m/z): 510 (MH+), 544 (MCl-).
[000251] Exemplo 27 Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero Etapa A. 19,20-Di-hidro-Pleuromutilina tiol.
[000252] Uma solugao de 19,20-di-hidro-Pleuromutilina tosilato (Egger, H.; Reinshagen, H. Journal of Antibioticos 1976, 29, 915-927,) (11,5 g, 22,2 mmols) e, 50 mL de acetona foi tratada com tioureia (1,69 g, 22,2 mmols) sob refluxo por 1,5 hora. A mistura de reagao foi evaporada ate a secura sob pressao reduzida e foi dissolvida em etanol. A solu^ao foi carregada com metabissulfito de sodio (4,57 g, 24,0 mmols) dissolvida e, 20 mL de agua, e 100 mL de acetato de etila. A mistura bifasica foi submetida a refluxo por 1,5 hora sob agitagao vigorosa. Depois do resfriamento para a temperatura ambiente as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida tres vezes com acetato de etila. As camadas organicas combinadas foram secas sobre sulfato de sodio, foram filtradas e o solvente foi evaporado sob pressao reduzida. Depois de cromatografia (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/1) 19,20-di-hidro-Pleuromutilina tiol (ciclo-hexano/acetato de etila = 4/3, Rf = 0,24, 3 g, 34% de rendimento) foram obtidos. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,40 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,36 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,25 (m, 2H, 22-H), 2,85 (t, 1H, SH, J = 8 Hz), 2,38 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 0,87 (s, 3H, 18-CH3), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,65 (m, 6H, 16-CH3, 20-H).
[000253] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etilamino)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[000254] Ester de terc-butila de acido N-etil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbamico (2,8 g, 11,6 mmols) do Exemplo 7 Etapa B foi tratado com 19,20-di-hidro-Pleuromutilina tiol (4,60 g, 11,6 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A3 durante o fim de semana a temperatura ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-O{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (Rf = 0,35, 1,98 g, 27% de rendimento) foi obtida.
[000255] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[000256] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (1,98 g, 3,10 mmols) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, acetato de etila/metanol/35% de solugao de amonia = 100/10/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (acetato de etila/metanol/35% de solugao de amonia = 100/100/1, Rf = 0,7, 150 mg, 9% de rendimento) foi obtida como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 6, ppm, inter alia): 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 4,72 (m, 1H, 2'-OH), 4,36 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,15 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,97 (m, 1H, 1'-H), 2,62 (m, 1H, 5'-H), 2,47 (m, 2H, NCH2), 2,35 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 0,98 (m, 3H, NCH2CH3), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). MS-ESI (m/z): 538 (MH+), 560 (MNa+), 536 (MH) -, 572 (MCl-).
[000257] Etapa D. Cloridrato de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[000258] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (38 mg, 0,071 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C para se obter o Composição do Htulo (40 mg, rendimento quantitativo) como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,97 (m, 1H, 2'-OH), 4,40 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,64 (m, 1H, 2'-H), 3,45 3,20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,94 (m, 1H, 5'-H), 2,88 (m, 2H, NCH2), 2,37 (bs, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CHs), 0,98 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). MS-ESI (m/z): 538 (MH+).
[000259] Exemplo 28 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero.
[000260] Etapa A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-silil6xi)-2hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[000261] terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclo-hexil6xi)-silano (864 mg, 3,78 mmols) do Exemplo 4 Etapa A foi tratado com 19,20-di-hidroPleuromutilina tiol (1,5 g, 3,78 mmols) do Exemplo 27 Etapa A de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A3, Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclohexano/acetato de etila = 3:1) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetilsilil6xi)-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,45, 1,2 g, 51% de rendimento) foi obtida como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,81 (m, 1H, 2'-OH), 4,38 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,88 (m, 1H, 5'-H), 3,50 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,95 (m, 1H, 1'-H), 2,34 (bs, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,84 (m, 12H, 18-CH3, terc-butila), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H), 0,02 (s, 6H, Si(CH3)2).
[000262] Etapa B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-d-hiidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[000263] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililoxi)-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (1,2 g, 1,92 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 4 Etapa C. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sHica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/4) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-di-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1, Rf = 0,2, 720 mg, 73% de rendimento) foi obtida como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,74 (d, 1H, 2'-OH, J = 3 Hz), 4,42 (m, 1H, 5'-OH), 4,38 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,67 (m, 1H, 5'-H), 3,50 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,96 (m, 1H, 1'-H), 2,34 (bs, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CHs), 0,84 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16CH3, 20-H).
[000264] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidroxi-5metanossulfoniloxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero.
[000265] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-di-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}19.20di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (720 mg, 1,41 mmol) foram tratados de acordo com o metodo de Exemplo 4 Etapa D. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reagao (sflica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5metanossulfonil6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (ciclo-hexano/acetato de etila = 1/2, Rf = 0,4, 640 g, 77% de rendimento) foi obtida como um s6lido incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 5,51 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,79 (m, 1H, 5'-H), 4,38 (bs, 1H, 11-OH), 3,60 3,20 (m, 7H, 2'H, 11-H, 22-H, SO2CH3), 2,93 (m, 1H, 1'-H), 2,35 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 0,84 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H).
[000266] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero.
[000267] 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-metanossulfonil6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (640 mg, 1,09 mmol) foi tratada com azida de s6dio de acordo com o metodo de Exemplo 4 Etapa E. Depois do processamento 14-O{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina bruto + (1S, 2S, 5S) diastereomero (rendimento quantitativo, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/2, Rf = 0,7) foram obtidos que foi diretamente usada para a pr6xima etapa.
[000268] Etapa E. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero.
[000269] 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero (584 mg, 1,09 mmol) foram tratados com trifenilfosfina (342 mg, 1,30 mmol) de acordo com o metodo de Exemplo 4 Etapa F. Depois do processamento e cromatografia (sHica, diclorometano/metanol/i-propanol/agua/acido acetico = 80/20/6/3/2) com extra^ao basica subsequente de 14-O{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereomero (sHica, diclorometano/metanol/35% de solugao de amonia = 100/10/1, Rf = 0,3, 50,5 mg, 9% de rendimento) foram obtidos como uma espuma incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 5,51 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,77 (m, 1H, 2'-OH), 4,38 (d, 1H, 11-OH, J = 8 Hz), 3,60 3,15 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,60 (m, 1H, 1'-H), 2,50 (m, 1H, 5'-H), 2,35 (bs, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,84 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). MS-ESI (m/z): 510 (MH+).
[000270] Exemplo 29 14-O-{[(1R, 2R)-4-Aminometil-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereomeros + (1S, 2S) diastereomeros.
[000271] Etapa A. Ester de terc-butila de acido ciclo-hex-3-enilmetilcarbamico.
[000272] A uma solugao de C-Cicloex-3-enil-metilamina (3,28 g, 29,5 mmols) e N-metil-morfolina (2,98 g, 29,5 mmols) em 70 mL de diclorometano anidro foi adicionado di-terc-butildicarbonato (6,44 g, 29,5 mmols) sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressao reduzida. O res^duo foi dil^do com acetato de etila e foi lavado com HCl a 1 N. A fase aquosa foi extraida tres vezes com acetato de etila e as fases organicas combinadas foram lavadas com agua e salmoura. A fase organica resultante foi seca sobre sulfato de magnesio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressao reduzida para fornecer 6,57 g de um 6leo marrom. Cromatografia de coluna (sHica, eter de petr6leo/acetato de etila = 12/1 a 8/1) resultou em ester de terc-butila de acido ciclo-hex-3-enilmetil-carbamico (eter de petr6leo/acetato de etila = 10/1, Rf = 0,62, 3,06 g, 49% de rendimento) como um s6lido incolor. 1H RMN (200MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,90 6,83 (m, 1H, NH), 5,66 5,63 (m, 2H, olf. H), 2,86 (t, 2H, CH2N, J = 6 Hz), 2,21 1,50 (m, 6H, 2 x CH2), 2,21 0,95 (m, 16H, terc-butila, 3 x CH2 e CH).
[000273] Etapa B. Ester de terc-butila de acido (7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-ilmetil)-carbamico.
[000274] A uma solugao de ester de terc-butila de acido ciclo-hex-3enilmetil-carbamico (1,5 g, 7,10 mmols) em 20 mL de diclorometano anidro foi adicionado acido 3-cloroperoxibenzoico (2,45 g, 14,2 mmols) sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada por 19 horas a tem-peratura ambiente e foi lavada com bicarbonato de sodio saturado e solugao aquosa de tiossulfato de sodio 0,5 M. A fase aquosa foi extra^da tres vezes com diclorometano e as fases organicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase organica resultante foi seca sobre sulfato de magnesio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressao reduzida para fornecer 1,48 g do produto bruto. Cromatografia de coluna de 3,17 g do produto bruto (sHica, eter de petroleo/acetato de etila = 3/1) resultou em ester de terc-butila de acido (7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-ilmetil)-carbamico (Rf = 0,19, 2,68 g, 81% de rendimento) como um solido incolor. 1H RMN (200MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,84 6,78 (m, 1H, NH), 3,09 3,03 (m, 2H, CHO), 2,71 2,70 (m, 2H, CH2N), 1,37 (s, 9H, terc-butila). MS-ESI (m/z): 250 (MNa+), 477 (2MNa+).
[000275] Etapa C. 14-O-{[(1R,2R)-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereomeros + (1S, 2S) diastereomeros.
[000276] A uma solugao de ester de terc-butila de acido (7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-ilmetil)-carbamico (1,34 g, 5,90 mmols) e Pleuromutilina tiol (2,32 g, 5,90 mmols) em 25 mL de metanol foi adicionado NaOH a 2 M (2,95 mL, 5,90 mmols) gota a gota sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro e o solvente foi removido sob pressao reduzida. O res^duo foi diluido com acetato de etila e foi lavado com salmoura. A fase aquosa foi extraida tres vezes com acetato de etila e as fases organicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase organica resultante foi seca sobre sulfato de magnesio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressao reduzida para fornecer 3,86 g de um produto bruto. Cro-matografia de coluna (sHica, eter de petroleo/acetato de etila = 1/1) resultou em 14-O-{[(1 R,2R)-4-( terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereomeros + (1S, 2S) diastereomeros (Rf = 0,24, 2,11 g, 58% de rendimento) como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, CDCh, 6, ppm, inter alia): 6,32 6,40 (m, 1H, 19-H), 5,80 5,71 (m, 1H, 14-H), 5,40 5,15 (m, 2H, 20-H), 4,64, 4,55 (2bs, 1H, NH), 3,79 3,67, 3,58 3,45 (2m, 1H, 2'-H), 3,40 3,31 (m, 1H, 11H), 3,29 3,11 (m, 2H, 22-H), 3,10 2,92 (m, 2H, CH2N), 2,89 2,77, 2,74 2,64 (2m, 1H, 1'-H), 1,45 (s, 3H, 15-CHs), 1,43 (s, 9H, tercbutila), 1,17 (s, 3H, 18-CH3), 0,78 -0,66 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 644 (MNa+).
[000277] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R)-4-Aminometil-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereomeros + (1S, 2S) diastereomeros.
[000278] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 2R)-4-( tercbutoxicarbonilamino-metil)-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereomeros + (1S, 2S) diastereomeros (1,14 g, 1,83 mmols) em 20 mL de diclorometano anidro foram adicionados 20 mL de HCl a 1 M em eter de dietila gota a gota sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por dois dias e o solvente foi removido sob pressao reduzida. O res^duo foi dil^do com diclorometano e foi lavado com uma solugao saturada de bicarbonato de sodio. A fase aquosa foi extraida tres vezes com diclorometano. As fases organicas resultantes foram combinadas e foram secas sobre sulfato de magnesio, foram filtradas e o solvente foi removido sob pressao reduzida. Cromatografia de coluna (sHica, diclorometano/metanol = 5/1 a 1/1) resultou em 14-O-{[(1R, 2R)-4-aminometil-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina diastereomeros + (1S, 2S) diastereomeros (39 mg, 8% de rendimento) como um s6lido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh, 6, ppm, inter alia): 6,58 6,38 (m, 1H, 19H), 5,87 5,68 (m, 1H, 14-H), 5,44 5,12 (m, 2H, 20-H), 4,52 4,34 (m, 1H, 1'-H), 2,68 2,52 (m, 2H, CH2N), 1,46 (s, 3H, 15CH3), 1,19 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17CH3, J = 7 Hz), 0,74 (d, 3H, 16CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 544 (MNa+).
[000279] Exemplo 30 14-O-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina acetato e 14-O-{[4-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina acetato
[000280] Etapa A. Ester de terc-butila de acido (1R, 3S, 6S)-(7-tiabiciclo[4,1,0]hept-3-il)-carbamico + (1S, 3R, 6R) diastereomero.
[000281] A uma solugao de ester de terc-butila de acido syn-3,4epoxiciclo-hexil-carbamico (3,55 g, 16,6 mmols) e cloreto de tetrabutilamonio (500 mg, 1,80 mmol) em 50 mL de eter de metila de terc-butila foi adicionada uma solugao de tiocianato de potassio (8,07 g, 83,0 mmols) em 50 mL de agua. A mistura resultante foi agitada por 7 dias a temperatura ambiente e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila e as fases organicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase organica resultante foi seca sobre sulfato de magnesio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressao reduzida para fornecer 4,33 g de um produto bruto como um s6lido incolor. Cromatografia de coluna (sHica, eter de petr6leo/acetato de etila = 7/1 a 3/1) resultou em ester de terc-butila de acido (1R, 3S, 6S)-(7-tia-biciclo[4,1,0]hept-3-il)-carbamico + (1S, 3R, 6R) diastereomero (eter de petr6leo/acetato de etila = 5/1, Rf = 0,54, 1,88 g, 49% de rendimento com base no material de partida recuperado) como cristais incolores. Fp = 105-108°C. 1H RMN (500MHz, CDCI3, 6, ppm, inter alia): 4,40 (bs, 1H, NH), 3,78 (bs, 1H, 1-H), 3,28 3,20 (m, 1H, 3-H), 3,18 3,09 (m, 1H, 4-H), 2,54 (dd, 1H, 2a-H, J = 5Hz e J = 15 Hz), 2,40 2,18 (m, 2H, 5-H), 1,98 1,87 (m, 1H, 2b-H), 1,86 1,72 (m, 1H, 6a-H), 1,58 (s, 9H, terc-butila), 1,34 1,20 (m, 1H, 6b-H). MS-ESI (m/z): 252 (MNa+).
[000282] Etapa B. 14-O-{[(1R, 5R, 8R)-3-oxo-2-oxa-4-azabiciclo[3,3,1]non-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 5S, 8S) diastereomero.
[000283] A uma solugao de ester de terc-butila de acido (1R, 3S, 6S)-(7-tia-biciclo[4,1,0]hept-3-il)-carbamico + (1S, 3R, 6R) diastereomero (2,95 g, 12,9 mmols) em 160 mL de diclorometano foi adicionado acido p-tolueno sulfonico (1,21 g, 6,50 mmols) sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro e o solvente foi removido sob pressao reduzida para fornecer 3,26 g de um solido incolor. O produto bruto foi subsequentemente dissolvido em 150 mL de tetra-hidrofurano anidro, e tosilato de Pleuromutilina (13,1 g, 24,6 mmols) seguido por 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 4,2 mL, 28,2 mmols) foi adicionado sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro e agua foi adicionada. A mistura foi extraida quatro vezes com acetato de etila e as fases organicas combinadas foram lavadas com agua e salmoura, seco sobre sulfato de magnesio e o solvente foi removido sob pressao reduzida para fornecer 9,32 g de um solido incolor. Cromatografia (sHica, diclorometano/metanol = 19/1) resultou em 14-O-{[(1R, 5R, 8R)-3-oxo-2-oxa-4aza-biciclo[3,3,1]non-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 5S, 8S) diastereomero (diclorometano/metanol = 20/1, Rf = 0,45, 4,36 g, 63% de rendimento) como um solido incolor. 1H RMN (500MHz, CDCl3, 6, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 7Hz e J = 11 Hz), 5,77 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,52 (bs, 1H, NH), 5,40 5,17 (m, 2H, 20-H), 4,68 4,55 (m, 1H, 2'-H), 3,63 (bs, 1H, 4'-H), 3,41 3,30 (m, 2H, 1'-H, 11-H), 3,27 3,12 (m, 2H, 22-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (dd, 3H, 16-CH3, J = 2Hz e J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 556 (MNa+). Etapa C. acetato de 14-O-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e acetato de 14-O-{[4-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina.
[000284] A uma solugao de 14-O-{[(1R, 5R, 8R)-3-oxo-2-oxa-4-azabiciclo[3,3,1]non-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 5S, 8S) diastereomero (500 mg, 0,94 mmol) em 2,5 mL de dioxano foi adicionado HCl a 6 M (7 mL) sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada por 23 horas e foi adicionada a uma solugao saturada de bicarbonato de sodio. A solugao resultante foi extraida duas vezes com acetato de etila e as fases organicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase organica resultante foi seca sobre sulfato de magnesio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressao reduzida para fornecer 473 mg do produto bruto. Cromatografia de coluna (sHica, diclorometano/metanol = 10/1 contendo 1% de acido acetico e diclorometano/metanol/diisopropileter/agua/acido acetico = 80/20/6/3/2) resultou em acetato de 14-O-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina (a) (diclorometano/metanol/di-isopropileter/agua/acido acetico = 80/20/6/3/2, Rf = 0,5, 178 mg, 36% de rendimento) e acetato de 14-O-{[4-amino-2-clorociclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina (b) (diclorometano/metanol/diisopropileter/agua/acido acetico = 80/20/6/3/2, Rf = 0,43, 91 mg, 18% de rendimento) como solidos incolores. (a): 1H RMN (500MHz, CDCh, 6, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e J = 17 Hz), 5,78 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,45 5,15 (m, 2H, 20-H), 4,32 (m, 1H, 2'-H), 3,41 3,30 (m, 2H, 11-H, 1'-H), 3,28 3,14 (m, 2H, 22-H), 3,13 3,00 (m, 1H, 5'-H), 2,02 (s, 3H, CH3 de acetato), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,19 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 526 (MH+). (b): 1H RMN (500MHz, CDCI3, 6, ppm, inter alia): 6,49 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e J = 17 Hz), 5,77 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 5,15 (m, 2H, 20-H), 3,88 3,73 (m, 1H, 2'-H), 3,50 3,15 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,00 2,70 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,03 (s, 3H, CH3 de acetato), 1,46 (s, 3H, 15CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,74 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 526 (MH+).
[000285] Exemplo 31 Cloridrato de 14-O-[(4-amino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina
[000286] Etapa A. Ester de terc-butila de acido (1-oxa-espiro[2,5]oct6-il)-carbamico.
[000287] Ester de terc-butila de acido (4-metileno-ciclo-hexil)carbamico (Raju, B. e outros, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(12), 3103-3107) (2,3 g, 10,9 mmols) foi tratado com acido 3cloroperbenzoico (70% de pureza, 3,76 g, 21,8 mmols, nao-corrigido) de acordo com o metodo de Exemplo 7 Etapa B. Depois do processamento do Composição do Htulo foi obtido (2,3 g, 93% de rendimento) como um solido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm): 6,77 (bd, 1H, NH, J = 7 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,55, 2,51 (2s, 2H), 1,86 1,75 (m, 2H), 1,73 1,67 (m, 2H), 1,47 1,28 (m, 2H), 1,36 (s, 9H, terc-butila), 1,22 1,13 (m, 2H).
[000288] Etapa B. 14-O-[(4-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina.
[000289] Pleuromutilina tiol (2,6 g, 6,59 mmols) foi tratado com ester de terc-butila de acido (1-oxa-espiro[2,5]oct-6-il)-carbamico (1 g, 4,40 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A3. Depois do processamento e cromatografia da mistura (sHica, tolueno/acetato de etila = 5/1-> 3/1) o Composição do Htulo (tolueno/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,44, 0,41 g, 15% de rendimento, nao-corrigido) foi obtido como uma espuma incolor. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,66 (d, 1H, NH, J = 8 Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz e 11 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 5,02 (m, 2H, 20-H), 4,49 (bs, 1H, 11-OH), 4,23 (bs, 1H), 3,46 3,28 (m, 3H), 3,08 (bs, 3H, 4'-H), 2,60 (s, 2H, COHCH2S), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 2,18 (m, 1H), 2,12 2,02 (m, 3H), 1,69 1,54 (m, 3H), 1,52 1,43 (m, 3H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,35 (s, 9H, terc-butila), 1,32 1,21 (m, 4H), 1,08 (s, 3H, 18-CH3), 1,14 0,98 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MSESI (m/z): 644 (MNa+).
[000290] Etapa C. 14-O-[(4-amino-1-hidroxi-ciclo-hexilmetilsulfanil)acetil]-mutilina. 14-O-[(4-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroxi-ciclo-hexilmetilsulfanil)acetil]-mutilina
[000291] (0,36 g, 0,58 mmol) foi tratada com acido trifluoroacetico (0,72 mL) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura (sHica, acetato de etila/metanol/NH4OH (25%) = 50/50/1) o Composição do titulo (Rf = 0,04, 0,13 g, 43% de rendimento) foi obtido como espuma incolor. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz e 11 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 (d, 1H, 20-H, J = 2 Hz), 5,02 (d, 1H, 20-H, J = 2 Hz), 4,49 (bs, 1H), 4,21 (bs, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,23 (q, 2H, H-22, J = 14 Hz), 2,60 (s, 2H, COHCH2S), 2,47 2,36 (m, 2H), 2,23 2,14 (m, 1H), 2,12 2,04 (m, 3H), 1,68 1,54 (m, 3H), 1,41 1,20 (m, 5H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,03 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z) = 522 (MH+), 544 (MNa+).
[000292] Etapa D. Cloridrato de 14-O-[(4-amino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina.
[000293] Uma solugao de 14-O-[(4-amino-1-hidroxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,1 g, 0,19 mmol) em 1 mL de dioxano foi tratada com acido cloridrico aquoso (a 0,05 M, 11,6 mL, 0,58 mmol) sob agita^ao de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa C. Depois de 1 hora a mistura foi liofilizada de um dia para o outro para dar o Composição do tftulo (107 mg, 99% de rendimento) como um solido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 7,88 (s, 3H, NH3+), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz e 11 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,08 (dd, 1H, 20-H, J = 5Hz e 18 Hz), 5,03 (dd, 1H, 20-H, J = 5Hz e 11 Hz), 3,25 (q, 2H, 22-H, J = 14 Hz), 2,85 (m, 1H, 4'-H), 2,62 (s, 2H, COHCH2S), 2,40 (s, 1H, 4-H), 2,23 2,03 (m, 4H), 1,71 1,56 (m, 6H), 1,47 (m, 1H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,41 1,19 (m, 4H), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000294] Exemplo 32 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-5-(3-metilaminopropil)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-4-(3-metilamino-propil)-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero
[000295] Etapa A. 3-Cicloex-3-enil-N-metil-propionamida.
[000296] Metil amina (em EtOH a 8 M, 75 mL, 600 mmols) foi adicionada a uma mistura de ester de metila de acido 3-ciclo-hex-3-enilpropionico (Patente alema DE 4023848 A1 19920130) (20,0 g, 119 mmols) em 75 mL de metanol. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por um dia. Metil amina adicional (em EtOH a 8 M, 40 mL, 320 mmols) foi adicionada a mistura e agita^ao foi continuada por mais um dia. A mistura foi concentrada e o res^duo foi colocado em acetato de etila, foi lavado com HCl aquoso a 0,5 M, foi seco e foi separado do solvente para dar o Composição do Htulo (19,50 g, 98% de rendimento, nao-corrigido) como um solido laranja palido. 1H RMN (CDCl3, 200 MHz, 6, ppm): 5,58 (s, 2H, H olefinico), 5,57 (m, 1H, NH), 2,74 (d, 3H, NCH3, J = 5 Hz), 2,20 1,90 (m, 5H), 1,75 1,40 (m, 5H), 1,15 (m, 1H).
[000297] Etapa B. (3-Cicloex-3-enil-propil)-metil-amina.
[000298] Uma solugao de 3-ciclo-hex-3-enil-N-metil-propionamida (15,5 g, 92,7 mmols) em 55 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota durante um periodo de 25 min a uma suspensao de hidreto de Htio alummio (95% de pureza, 5,3 g, 139 mmols, corrigido) em 120 mL de tetra-hidrofurano a 0°C sob agitagao. A mistura foi submetida a refluxo por 4 horas, foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente e foi bruscamente resfriada com NaOH aquoso a 2 M, foi dil^da com tetra-hidrofurano, foi agitada e foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o res^duo foi acidificado com HCl aquoso a 1 M e foi lavado com diclorometano. A fase aquosa foi basificada com NaOH aquoso a 1 M, e foi extraida com acetato de etila. O extrato organico foi seco e foi concentrado para se obter o Composição do Htulo (9,38 g, 66% de rendimento) como um oleo amarelo palido. 1H RMN (CDCls, 200 MHz, 6, ppm): 5,58 (d, 2H, H olefrnico, J = 2 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,15 1,90 (m, 3H), 1,75 1,05 (m, 9H).
[000299] Etapa C. Ester de terc-butila de acido (3-ciclo-hex-3-enilpropil)-metil-carbamico.
[000300] Etil-di-isopropil-amina (11,3 mL, 66,0 mmols) e di-terc-butildicarbonato (14,4 g, 66,0 mmols) foram adicionados a uma solugao de (3-ciclo-hex-3-enil-propil)-metil-amina (7,50 g, 48,9 mmols) em 75 mL de dioxano. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias, foi dil^da com acetato de etila e foi lavada com HCl aquoso a 0,1 M frio, e bicarbonato de sodio aquoso saturado, foi seca sobre sulfato de sodio e foi concentrada a vacuo para dar uma mistura. Depois de cromatografia da mistura (sriica, diclorometano) o Composição do Htulo (14,24 g, rendimento quantitativo, nao-corrigido) foi obtido como um oleo amarelo palido. 1H RMN (CDCI3, 200 MHz, 6, ppm): 5,65 (d, 2H, H olefrnico, J = 2 Hz), 3,19 (t, 2H, CH2N, J = 7 Hz), 2,84 (s, 3H, NCH3), 2,15 1,90 (m, 3H), 1,75 1,30 (m, 5H), 1,45 (s, 9H, terc-butila), 1,30 -1,05 (m, 3H).
[000301] Etapa D. Ester de terc-butila de acido metil-[3-(7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-il)-propil]-carbamico.
[000302] Ester de terc-butila de acido (3-ciclo-hex-3-enil-propil)-metilcarbamico (14,24 g, 56,2 mmols) foi tratado com acido 3cloroperbenzoico (70% de pureza, 14,8 g , 60 mmols, corrigido) de acordo com o metodo de Exemplo 7 Etapa B e foi agitado por 3 horas a temperatura ambiente. Depois do processamento do Composição do Htulo (14,6 g, 96% de rendimento, nao-corrigido) foi obtido como um oleo amarelo palido. 1H RMN (CDCl3, 200 MHz, 6, ppm): 3,15 3,00 (m, 4H), 2,75 (s, 3H, NCH3), 2,15 0,70 (m, 11H), 1,38 (s, 9H, terc-butila).
[000303] Etapa E. 14-O-{{(1R, 2R)-5-[3-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-propil]-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero e 14-O-{{(1R, 2R)-4-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-propil]-2-hidroxiciclo-hexilsulfanil}-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero.
[000304] Ester de terc-butila de acido metil-[3-(7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-il)-propil]-carbamico (3,00 g, 11,1 mmols) foi tratado com Pleuromutilina tiol (6,57 g, 16,7 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A3 e foi agitado por 3 dias a temperatura ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura (sflica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1) uma mistura do Composição do Htulo (Rf = 0,29, 3,20 g, 43% de rendimento, nao-corrigido) foi obtido como uma espuma branca. A mistura foi colocada na proxima etapa.
[000305] Etapa F. 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-5-(3-metilamino-propil)ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero e
[000306] 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidr6xi-4-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero.
[000307] HCl (em dioxano a 4 M, 5,30 mL, 21,2 mmols) foi adicionado as misturas de Composição do Exemplo 32 Etapa E (5,63 g, 8,48 mmols, nao-corrigido) em 50 mL de dioxano. A mistura foi agitada por 4 horas e foi removida do solvente. O res^duo foi dividido entre diclorometano e bicarbonato aquoso saturado e a camada organica foi separada, foi seca e foi removida do solvente para dar uma mistura. Depois de cromatografia (sHica, diclorometano /metanol/28% de NH3 aq. = 91/6/3) 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidr6xi-5-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero (a) (diclorometano /metanol/28% de NH3 aq. = 88/8/4, Rf = 0,18, 117 mg, 3% de rendimento, nao-corrigido) e 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidr6xi-4-(3-metilaminopropil)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (diclorometano /metanol/28% de NH3 aq. = 88/8/4, Rf = 0,10, 172 mg, 4% de rendimento, nao-corrigido) foram obtidos como espumas brancas. (a): 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,1-5,0 (m, 2H, 20H), 4,74 (bs, 1H, 2'-OH), 4,49 (bs, 1H, 11-OH), 3,59 (m, 1H), 3,42 (m, 1H, 11-H), 3,20 (m), 2,90 (m, 1H), 2,42 2,36 (m, 3H), 2,24 (s, 3H, CH3-N), 2,21 2,01 (m), 1,72 1,56 (m), 1,55 1,10 (m), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18CH3), 1,00 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3 H, 16-CH3, J = 7 Hz). (b): 1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6, 6, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19H), 5,54 (d, 1H, H-14, J = 9 Hz), 5,10 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,74 (bs, 1H, 2'-OH), 4,48 (bs, 1H, 11-OH), 3,70 (bs, 1H, 2'-H), 3,41 (m, 1H, 11H), 3,20 (m, 2H, H-22), 2,85 (m, 1H), 2,43 2,37 (m, 3H), 2,24 (s, 3H, CH3-N), 2,22 1,89 (m), 1,70 0,96 (m),1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000308] Exemplo 33 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-aminc—propil)-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero e 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-amino-propil)-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S) diastereomero.
[000309] Etapa A. Ester de terc-butila de acido N-terc-butoxicarbonil(3-ciclo-hex-3-enil-propil)-carbamico.
[000310] Hidreto de sodio (60% em oleo mineral, 2,5 g, 62,5 mmols, corrigido) foi adicionado em varias por^oes durante um periodo de 15 min a uma mistura gelada de di-terc-butil-iminodicarboxilato (22,0 g, 100 mmols) em 60 mL de dimetil formamida e 180 mL de tetrahidrofurano sob agitagao. Uma solugao de ester de 3-ciclo-hex-3-enilpropila de tolueno-4-sulfonico (Marvell, E.; Sturmer, D.; Kunston, R. Journal of Organic Chemistry 1968, 33, 2991-2993) (14,8 g, 50,0 mmols) em uma mistura de 15 mL de dimetil formamida e 45 mL de tetra-hidrofurano foram carregados para ela gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi agitada por 7 horas a 70°C e 16 horas a temperatura ambiente, foi dil^da com agua e foi extraida com eter de metila de terc-butila. O extrato organico foi lavado com agua, salmoura e foi removido do solvente para dar uma mistura. Depois de cromatografia da mistura (sriica, tolueno/ciclo-hexano = 75/25) o Composição do Htulo (acetato de etila/tolueno = 15/85, Rf = 0,19, 14,7 g, 86% de rendimento, nao-corrigido) foi obtido como um oleo amarelo claro. 1H RMN (CDCls, 200 MHz, 6, ppm): 5,57 (d, 2H, H olefrnico, J = 2 Hz), 3,46 (t, 2H, CH2N, J = 8 Hz), 2,15 1,90 (m, 3H), 1,75 1,30 (m, 5H), 1,43 (s, 18H, terc-butila), 1,30 1,00 (m, 3H).
[000311] Etapa B. Ester de terc-butila de acido N-terc-butoxicarbonil[3-(7-oxa-biciclo[4,1,0]hept-3-il)-propil]-carbamico.
[000312] Ester de terc-butila de acido de N-terc-butoxicarbonil-(3ciclo-hex-3-enil-propil)-carbamico (12,2 g, 29,4 mmols, corrigido) foi tratado com acido 3-cloroperbenzoico (70% de pureza, 8,7 g, 35,3 mmols, corrigido) de acordo com o metodo de Exemplo 7 Etapa B e foi agitado a temperatura ambiente por 4,5 horas. Depois do processamento do Composição do Htulo (9,38 g, 90% de rendimento) foi obtido como um oleo amarelo claro. 1H RMN (CDCls, 200 MHz, 6, ppm): 3,43 (t, 2H, CH2N, J = 8 Hz), 3,06 (bs, 2H), 2,15 0,70 (m, 11H), 1,43 (s, 18H, terc-butila).
[000313] Etapa C. 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-propil)-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero e
[000314] 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-aminopropil)-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero.
[000315] Ester de terc-butila de acido de N-terc-butoxicarbonil-[3-(7oxa-biciclo[4,1,0]hept-3-il)-propil]-carbamico (3,00 g, 8,44 mmols) foi tratado com Pleuromutilina tiol (5,00 g, 12,7 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A3 e foi agitado por 24 h. Depois de cromatografia da mistura (sHica, benzeno de petroleo/acetato de etila = 7/3 ^ 1/1) uma mistura dos Composiçãos do Htulo (benzeno de petroleo/acetato de etila = 3/2, Rf = 0,30, 3,68 g, 58% de rendimento, naocorrigido) foi obtido como uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10-5,00 (m, 2H, 20-H), 4,75 (bs, 1H), 4,48 (bs, 1H, 11-OH), 3,69 (m, 0,5H), 3,60 (m, 0,5H), 3,45 3,38 (m, 3H), 3,26 (d, 1H, 22-H, J = 12 Hz), 3,21 (d, 1H, 22-H, J = 13 Hz), 2,91 (m, 0,5H), 2,85 (m, 0,5H), 2,39 (bs, 1H, 4-H), 2,18 (dd, 1H, 2-H, J = 11Hz e 19 Hz), 2,12 2,01 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,70 0,96 (m), 1,41 (s, 18H, terc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000316] Etapa D. 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-amino-propil)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero e
[000317] 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-amino-propil)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereomero
[000318] Uma mistura da mistura do Exemplo 33 Etapa C (250 mg, 0,33 mmol) foi tratada com acido trifluoroacetico (6 mL) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B, e foi agitada a temperatura ambiente por 5 dias. Depois do processamento e cromatografia (sHica, diclorometano/metanol/28% de NH4OH aq. = 86:10:4) uma mistura dos compostos do Htulo (Rf = 0,08 e 0,12, 50 mg, 27% de rendimento, naocorrigido) foi obtido como uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,13 5,02 (m, 2H, 20H), 4,75 (bs, 1H), 4,50 (bs, 1H, 11-OH), 3,72 (m, 0,5H), 3,61 (m, 0,5H), 3,50 3,05 (m), 2,92 (m, 0,5H), 2,86 (m, 0,5H), 2,47 (m, 2H, CH2N), 2,41 (bs, 1H, 4-H), 2,19 (dd, 1H, 2-H), 2,13 2,03 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,73 0,82 (m), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, J = 7 Hz, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 550 (MH+), 572 (MNa+).
[000319] Exemplo 34, 14-O-[(4-amino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)acetil]-mutilina.
[000320] Etapa A. Ester de S-((1R, 2R, 4R)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexila) de acido tiobenzoico + (1S, 2S, 4S) diasteromero e
[000321] ester de S-((1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2hidr6xi-ciclo-hexil) de acido tiobenzoico + (1S, 2S, 5R) diasteromero.
[000322] A uma solugao de ester de terc-butila de acido de syn-3,4epoxiciclo-hexil-carbamico (63,3 g, 0,29 mol) em 630 mL de tolueno foi adicionado acido tiobenzoico (105,13 mL, 0,90 mmol) seguido por mono-hidrato de cloreto de tetrabutil amonio (2,66 g, 9,00 mmols). A mistura foi agitada sob argonio por 3,5 horas e foi carregada com bicarbonato de sodio aquoso saturado, foi agitada por 10 min e a fase organica foi separada. A fase organica foi lavada com bicarbonato de sodio aquoso saturado, salmoura, foi seca e o solvente foi removido sob vacuo para se obter a mistura bruta dos Composiçãos do tftulo. A mistura foi cristalizada a partir de uma mistura de tolueno/hepano (1/1) para dar ester de S-((1R, 2R, 4R)-4terc-butoxicarbonilamino-2-hidr6xi-ciclohexila) de acido tiobenzoico + (1S, 2S, 4S) diasteromero (a) (22,1 g, 21% de rendimento) como um solido. A solu^ao-mae foi cromatografada (sHica, tolueno/acetato de etila = 8/1 -> 7/1) para se obter ester de S-((1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclo-hexila) de acido tiobenzoico + (1S, 2S, 4S) diasteromero (a) (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,35, 4,09 g, 4% de rendimento) como um solido e ester de S-((1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexila) de acido tiobenzoico + (1S, 2S, 5R) diasteromero (b) (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,25, 16,57 g, 16% de rendimento) como oleo. (a): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm): 7,88 (d, 2H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,66 (t, 1H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,53 (t, 2H, H aromatico, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, NH, J = 8 Hz), 5,08 (d, 1H, OH, J = 6 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,33 3,28 (m, 2H), 2,08 (bd, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,36 (s, 9H, terc-butila), 1,49 1,18 (m, 3H). (b): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, 6, ppm): 7,91 (d, 2H, H aromatico, J = 8 Hz), 7,67 (t, 1H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,53 (t, 2H, H aromatico, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, NH, J = 7 Hz), 5,12 (d, 1H, OH, J = 3 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,62 (bs, 1H), 3,41 (bs, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,69 1,48 (m, 5H), 1,35 (s, 9H, terc-butila).
[000323] Etapa B. Ester de S-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxociclo-hexila) de acido tiobenzoico.
[000324] Uma mistura de ester de S-((1R, 2R, 4R)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclo-hexila) de acido tiobenzoico + (1S, 2S, 4S) diasteromero (5 g, 14,2 mmols), peneira molecular 4 A (3 g) 1,1-di-hidro-1,1,1-triacet6xi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (6,33 g, 15 mmols) em 100 mL de diclorometano foi agitada sob argonio a 5°C por 1 hora e 1 hora a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada sobre celite, foi seca e foi concentrada sob vacuo para dar o produto bruto. Depois de cromatografia da mistura (sHica, tolueno/acetato de etila = 7/1) o Composição do Htulo (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,48, 4,18 g, 84% de rendimento) foi obtido como um s6lido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 200 MHz, 6, ppm): 7,83 (d, 2H, H aromatico, J = 7Hz,), 7,71 (t, 1H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,57 (t, 2H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,16 (bd, 1H, NH, J = 8 Hz), 4,48 (m, 1H), 3,98, 3,7 (2m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,31 1,68 (m, 4H), 1,39 (s, 9H, terc-butila).
[000325] Etapa C. 14-O-[(2-Benzoil6xi-4-terc-butoxicarbonilaminociclo-hex-1-en-ilsulfanil)-acetil]-mutilina.
[000326] Uma mistura de ester de S-(4-terc-butoxicarbonilamino-2oxo-ciclo-hexila) de acido tiobenzoico (2 g, 5,72 mmols), tosilato de pleuromutilina (3,96 g, 7,44 mmols), carbonato de potassio (1,58 g, 11,44 mmols) e mono-hidrato de cloreto de tetrabutil amonio (0,2 g, 0,68 mmol) em 20 mL de dimetil formamida e 2 mL de agua foi agitada por 24 horas. A mistura foi colocada em acetato de etila, foi lavada com bicarbonato de s6dio saturado aquoso e salmoura, foi seca e foi concentrada sob vacuo. Depois de cromatografia da mistura (sHica, tolueno/acetato de etila = 5/1) o Composição do Htulo (tolueno/etilacetato = 3/1, Rf = 0,24, 2,36 g, 58% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 7,99 (d, 2H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,70 (t, 1H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,54 (t, 2H, H aromatico, J = 8 Hz), 6,91 (bd, 1H, NH, J = 5 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz e 11 Hz), 5,53 (dd, 1H, 14-H, J = 3Hz e 8 Hz), 5,10 (dd, 1H, 20H, J = 2Hz e 17 Hz), 5,04 (dd, 1H, 20-H, J = 2Hz e 11 Hz), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,64 (bs, 4'-H, 1H), 3,49 3,35 (m, 3H), 2,46 2,34 (m, 3H), 2,28 2,02 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,67 1,42 (m, 5H), 1,41 1,36 (m, 1H), 1,37 (s, 9H, terc-butila), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 1,23 (m, 1H), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,58 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz, 3H). MS-ESI (m/z): 732 (MNa+).
[000327] Etapa D. 14-O-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina.
[000328] Uma solugao de 14-O-[(2-benzoiloxi-4-tercbutoxicarbonilamino-ciclo-hex-1-en-ilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,8 g, 1,13 mmols) em 8 mL de metanol e 1,25 mL de hidroxido de sodio a 1 M aquoso (1,25 mmols) foi agitada por 0,5 hora. A mistura foi dil^da com agua e foi extraida com diclorometano. O extrato organico foi seco sobre sulfato de magnesio e foi concentrado sob vacuo para dar uma mistura. Depois de cromatografia da mistura (sHica, tolueno/acetato de etila = 5/1) o Composição do Htulo (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,13, 0,57 g, 83% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 7,04 (m, 1H, NH), 6,12 (m, 1H, 19-H), 5,53 (m, 1H, 14-H), 5,09 5,02 (m, 2H, 20-H), 4,49 (m, 1H, 11-OH), 3,65 (m, 1H, 4'-H), 3,40 (m, 1H), 3,32 3,14 (m, 2H), 2,39 (s, 1H, 4-H), 2,40 0,95 (m), 1,35 (s, 9H, terc-butila), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,60 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 628 (MNa+).
[000329] Etapa E. 14-O-[(4-amino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)-acetil]mutilina.
[000330] 14-O-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)acetil]-mutilina (0,55 g, 0,91 mmol) foi tratada com 2,3 mL de HCl a 4 M em dioxano (9,2 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 32 Etapa F e foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. Depois do processamento do Composição do Htulo (0,42 g, 91% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 4 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,48 (bs, 1H, 11-OH), 3,55 3,10 (m), 2,41 2,30 (m), 2,22 2,13 (m, 2H), 2,12 1,99 (m, 3H), 1,69 1,55 (m, 3H), 1,55 1,20 (m), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,99 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,61 (d, 3H, 16-CH3).
[000331] Exemplo 35 Sal de acido 14-O-[(5-amino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina succmico.
[000332] Etapa A. Ester de S-(5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxociclo-hexila) de acido tiobenzoico.
[000333] Ester de S-((1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2hidroxi-ciclo-hexila) de acido tiobenzoico + (1S, 2S, 5R) diasteromero (8,7 g, 24,8 mmols) do Exemplo 34 Etapa A foram tratados com 1,1-dihidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (11,02 g, 26 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 34 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia (sHica, tolueno/acetato de etila = 6/1) da mistura o Composição do Htulo (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,43, 7,15 g, 83% de rendimento) foi obtido como um solido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 200 MHz, 6, ppm): 7,91 (d, 2H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,71 (t, 1H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,55 (t, 2H, H aromatico, J = 7 Hz), 6,97 (d, 1H, NH, J = 7 Hz), 4,70 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,46 2,22 (m, 2H), 2,18 1,93 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,39 (s, 9H, terc-butila).
[000334] Etapa B. 14-O-[(2-Benzoiloxi-5-terc-butoxicarbonilaminociclo-hex-1-en-ilsulfanil)-acetil]-mutilina.
[000335] Ester de S-(5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclo-hexila) de acido tiobenzoico (1 g, 2,86 mmols) foi tratado com tosilato de pleuromutilina (1,98 g, 3,72 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 34 Etapa C. Depois do processamento e cromatografia (sHica, tolueno/acetato de etila = 5/1) da mistura o Composição do Htulo (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,23, 1,33 g, 65% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 6, ppm, inter alia): 8,00 (d, 2H, H aroma-tico, J = 8 Hz), 7,70 (t, 1H, H aromatico, J = 7 Hz), 7,54 (t, 2H, H aromatico, J = 8 Hz), 6,96 (d, 0,5 H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz e 11 Hz), 5,52 (dd, 1H, 14-H, J = 3Hz e 8 Hz), 5,08 (dd, 1H, H-20, J = 2Hz e 18 Hz), 5,05 (dd, 1H, H-20, J = 2Hz e 11 Hz), 4,51 (t ou 2d, 1H, J = 6 Hz), 3,63 (bs, 1H), 3,47 3,33 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,44 2,32 (m, 2H), 2,29 2,14 (m, 3H), 2,10 2,01 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,68 1,57 (m, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,39 (s, 9H, terc-butila), 1,34, 1,32 ( 2s, 3H, 15-CH3), 1,29 1,18 (m, 3H), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,58 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 732 (MNa+).
[000336] Etapa C. 14-O-[(5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina.
[000337] 14-O-[(2-Benzoil6xi-5-terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hex-1en-ilsulfanil)-acetil]-mutilina (1 g, 1,41 mmol) foi tratada com 1,55 mL de hidr6xido de s6dio a 1 M aquoso (1,55 mmol) de acordo com Exemplo 34 Etapa D. Depois do processamento e cromatografia da mistura (sHica, tolueno/acetato de etila = 5/1) o Composição do Htulo (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,22, 0,6 g, 70% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,89 (d, 0,5H, NH, J = 6 Hz), 6,86 (d, 0,5 H, J = 8 Hz), 6,17-6,05 (m, 1H, 19-H), 5,51 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,09 4,99 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,92, 3,55 (2m, 1H, 1'-H), 3,79 (m, 1H, 5'-H), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,35 3,12 (m, 2H), 2,77, 2,50 (2m, 1H), 2,41 1,90 (m), 1,71 1,18 (m), 1,37 (s, 9H, terc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18CH3), 0,99 (m, 1H), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,59 (d, 3H, 16CH3, J = 6 Hz).
[000338] Etapa D. 14-O-[(5-amino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)-acetil]mutilina.
[000339] 14-O-[(5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)acetil]-mutilina (0,3 g, 0,5 mmol) foi tratada com 1,25 mL de HCl a 4 M em dioxano (5 mmols) de acordo com o metodo de Exemplo 32 Etapa F e foi agitada por 2 horas. Depois do processamento do Composição do Htulo (0,26 g, rendimento quantitativo, nao-corrigido) foi obtido como uma espuma branca e foi diretamente colocado na proxima etapa. MS-ESI (m/z): 506,0 (MH+).
[000340] Etapa E. Sal de acido 14-O-[(5-amino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina succmico.
[000341] Uma solugao de acido succmico (59 mg, 0,5 mmol) em 5 mL de iso -propanol foi adicionada sob agita^ao durante um periodo de 5 min a uma solugao de 14-O-[(5-amino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)acetil]-mutilina (0,26 g, 0,5 mmol) em 10 mL de eter de metil terc-butila e 5 mL de isopropanol. A mistura foi agitada por 4h e foi removida do solvente. O res^duo foi dissolvido em 2 mL de isopropanol e 20 mL de eter de metil terc-butila foram adicionados a ela e foram agitados por 1 hora. O precipitado foi filtrado, foi lavado com 5 mL de eter de metil terc-butila e foi seco sob vacuo para se obter o Composição do Htulo (0,18 g, 58% de rendimento) como um solido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,18-6,05 (m, 1H, H19), 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,12 4,98 (m, 2H, 20-H), 4,50 (bs, 1H, 11-OH), 3,89, 3,53 (2m, 1 H, 1'-H), 3,42 3,14 (m), 2,39 (s, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,23 1,96 (m), 1,69 1,17 (m), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 1,08 (s, 3H, 18-CH3), 1,13-0,93 (m), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,59 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
[000342] Exemplo 36 Sal de acido succinico de 14-O-{[(6R, 8R)-8amino-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + sal de acido succteico de (6S, 8S) diastereomero.
[000343] Etapa A. Ester de S-((6R, 8R)-8-terc-butoxicarbonilamino1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-ila) de acido tiobenzoico + (6S, 8S) diastereomero.
[000344] Uma mistura do Composição do Exemplo 35 Etapa A (2,00 g, 5,72 mmols), 1,2-ethandiol (2,0 mL, 35,8 mmols), 25 mL de diclorometano e BF3 (48% de pureza, 0,60 mL, 4,25 mmols) foi agitada por 2 dias. A mistura foi dil^da com diclorometano e foi lavada com bicarbonate de sodio aquoso saturado e salmoura, foi seca e foi removida do solvente. Depois de cromatografia (sHica, acetato de etila/ciclo-hexano = 1/9 -> 15/85) o Composição do Htulo (tolueno/acetato de etila = 9/1, Rf = 0,28, 632 mg, 28% de rendimento) foi obtido como uma espuma. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm): 7,89 (m, 2H, H aromatico), 7,66 (t, 1H, H aromatico, J = 8 Hz), 7,53 (t, 2H, H aromatico, J = 8 Hz), 6,86 (d, 1H, NH, J = 8 Hz), 4,04 3,83 (m, 5H), 3,48 (m, 1H), 2,09 1,40 (m, 6H), 1,35 (s, 9H, terc-butila).
[000345] Etapa B. Ester de terc-butila de acido ((6R, 8R)-6-Mercapto1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-carbamico + (6S, 8S) diastereomero.
[000346] Uma mistura de ester de S-((6R, 8R)-8-tercbutoxicarbonilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-ila) de acido tiobenzoico + (6S, 8S) diastereomero (695 mg, 1,77 mmol) e hidrazina (80% de solugao aq., 0,10 mL, 2,65 mmols) em 7 mL de diclorometano foi agitada por 24 horas. A mistura foi dil^da com diclorometano e foi lavada com HCl a 1 M aquoso, foi seca e foi removida do solvente para se obter o Composição do Htulo (490 mg, 95% de rendimento) como um oleo cinza amarelado. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 4,34 (bs, 1H, NH), 4,13 4,05 (m, 2H), 3,95 3,85 (m, 2H), 3,49 (bs, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,90 1,75 (m, 2H), 1,69 1,41 (m), 1,37 (s, 9H, terc-butila).
[000347] Etapa C. 14-O-{[(6R, 8R)-8-terc-butoxicarbonilamino-1,4dioxa-espiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 8S) diastereomero
[000348] Ester de terc-butila de acido ((6R, 8R)-6-Mercapto-1,4dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-carbamico + (6S, 8S) diastereomero (410 mg, 1,42 mmol) foram tratados com tosilato de pleuromutilina (910 mg, 1,71 mmol) de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa A3 e foram agitados por 2,5 horas. A mistura foi concentrada a vacuo e o res^duo foi colocado em acetato de etila, foi lavada com agua, HCl a 0,1 aquoso, bicarbonato de sodio aquoso e salmoura, foi seca e foi removida do solvente. Depois de cromatografia (sHica, acetato de etila/tolueno = 1/4) da mistura, o Composição do Htulo (Rf = 0,18, 613 mg, 66% de rendimento) foi obtido como espuma amarelo-palida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,77 (bm, 1H, NH), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,11 5,02 (m, 2H, H-20), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 4,04 3,81 (m, 4H), 3,39 (m, 1H, 11-H), 3,35 3,17 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,39 (s, 1H, 4-H), 2,25 1,93 (m), 1,75 1,18 (m), 1,36 (2s, 12H, 15-CH3, terc-butila), 1,05 0,95 (m), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 672 (MNa+).
[000349] Etapa D. 14-O-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 8S) diastereomero.
[000350] 14-O-{[(6R, 8R)-8-terc-butoxicarbonilamino-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 8S) diastereomero (250 mg, 0,39 mmol) foram tratados com 1,5 mL de acido trifluoroacetico de acordo com o metodo de Exemplo 1 Etapa B e foram agitados por 6 horas a temperatura ambiente. Depois do processamento e cro-matografia (sHica, diclorometano/metanol = 19/1) o Composição do Htulo (diclorometano/metanol = 9/1, Rf = 0,15-0,54, 160 mg, 76% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca, que foi diretamente colocada na proxima etapa.
[000351] Etapa E. Sal de acido 14-O-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina succmico + sal de acido (6S, 8S) diastereomero succmico.
[000352] 14-O-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 8S) diastereomero (120 mg, 0,22 mmol) foram tratados com acido succmico (25,7 mg, 0,22 mmol) de acordo com o metodo de Exemplo 35 Etapa E para se obter o Composição do Htulo (100 mg, 69% de rendimento) como um solido amarelo palido. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,16, 6,15 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,56 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,14 5,02 (m, 2H, 20-H), 4,53 (bs), 4,08 3,85 (m), 3,48 3,21 (m), 3,12 3,01 (m), 2,42 (bs, 1H, 4-H), 2,30 (s, 4H, acido succinico), 2,26 2,02 (m), 1,84 1,21 (m), 1,38 (s, 3H, 15-CH3), 1,08 (s, 3H, 18-CH3), 0,83 (d, 3H, 17CH3, J = 7 Hz), 0,64 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000353] Exemplo 37 14-O-{[5-amino-2-metoxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e 14-O-{[4-amino-2-metoxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
[000354] Etapa A. 14-O-{[5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-O-{[4-terc-butoxicarbonilamino-2metoxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
[000355] Uma solugao gelada de 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereomero (4,00 g, 6,58 mmols) do Exemplo 1 Etapa A em 120 mL de diclorometano foi tratada com BF3 (48% de pureza, 0,20 mL, 1,65 mmol) seguido por trimetilsilil diazometano (em hexano a 2 M, 0,82 mL, 1,64 mmol) sob agitagao. Depois de 20 minutos 3 quantidades adicionais de BF3 (48% de pureza, 0,20 mL, 1,65 mmol) seguido por 3 quantidades adicionais de trimetilsilil diazometano (em hexano a 2 M, 0,82 mL, 1,64 mmol) foram adicionados cada vez em intervalo de tempo de 20 min. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min, foi carregada com 200 mL de bicarbonato de sodio aquoso saturado e foi agitada. A fase organica foi separada e foi lavada com bicarbonato de sodio aquoso saturado, foi seca e foi removida do solvente para dar uma mistura. Depois de cromatografia (sHica, acetato de etila/ciclo-hexano = 1/4 -> 1/1) uma mistura dos Composiçãos do tftulo (0,49 g, 12% de rendimento) foi obtida como uma mistura como uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,72 (bm, 1H, NH), 6,17 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 3,17 (m), 3,21 (2s, 3H, OMe), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 2,26 2,01 (m), 1,73-1,56 (m), 1,53-0,96 (m), 1,35 (2s, 12H, 15-CH3, terc-butila), 1,05 (s, 3H, 18CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
[000356] Etapa B. 14-O-{[5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-O-{[4-terc-butoxicarbonilamino-2metoxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
[000357] 14-O-{[5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-O-{[4-terc-butoxicarbonilamino-2metoxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina (80 mg, 0,13 mmol) foram tratadas com 0,32 mL de HCl a 4 M em dioxano (1,28 mmol) de acordo com o metodo de Exemplo 32 Etapa F e foram agitadas por 2 horas. Depois do processamento e cromatografia (sHica, acetato de etila/metanol/28% de NH3 aq = 500/100/1) uma mistura dos Composiçãos do tftulo (12 mg, 18% de rendimento, nao-corrigido) foi obtida como uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 6, ppm, inter alia): 6,18 6,05 (m, 1H, 19-H), 5,55 (m, 1H, 14-H), 5,10 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,58, 4,50 (2m, 1H, 11-OH), 3,55 3,20 (m), 2,86 2,72 (m), 2,44, 2,40 (2s, 1H, 4-H), 2,22 1,99 (m), 1,78 1,20 (m), 1,06, 1,05 (2s, 3H, 18-CH3), 1,03 (m, 1H), 0,81 (m, 3H, 17-CH3), 0,62 (m, 3H, 18-CH3). MS-ESI (m/z): 522 (MH+).
Claims (15)
1. Composição, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula (I)
na qual n e 0 a 4; m e 0 ou 1, com a condi^ao de que o atomo de enxofre e R3 estejam na posi^ao vicinal (se m = 0, entao R3 esta na posi^ao 2', e se m = 1, entao R3 esta na posi^ao 1'); R e etila ou vinila; Ri e hidrogenio ou (C1-6) alquila, R2 e hidrogenio ou (C3-4) cicloalquila, ou (Ci-6) alquila nao-substituida, ou (C1-6) alquila substituida por um ou mais de hidroxi; de preferencia um ou dois, metoxi, halogenio, (C3-6) cicloalquila, ou R1 e R2, juntamente com o atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, formam um anel heterodclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 1 atomo de nitrogenio ou 1 nitrogenio e 1 heteroatomo adicional por exemplo, selecionado de N ou O, ou R1 e hidroxi e R2 e formila; R3 e OH, OR4, um atomo de halogenio, ou R3 esta ligado a 2' R3 representa -O-(CH2)p-Ocom p sendo R4 e (Ci-6) alquila ou (C3-6) cicloalquila nao-substituida.
2. Composição, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula (II)
na qual n, R, Ri, R2 e R3 sao como definidos na reivindicaqao 1.
3. Composição, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula (III)
na qual n, R, Ri e R2 sao como definidos na reivindicaqao i.
4. Composição, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula (IV)
na qual n, Ri e R2 sao como definidos na reivindicaqao i.
5. Composição, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula (V)
na qual n, Ri e R2 sao como definidos na reinvindicação 1.
6. Composição, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula (VI)
na qual n, R1 e R2 sao como definidos na reinvindicação 1.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicapoes 1 a 6, caracterizado pelo fato de que e selecionado do grupo que consiste em: 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina; 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina; 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina; 14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina; 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 4R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina; 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina; 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 3S) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-dietilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 4S) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 4S) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-dietilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 4R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-dietilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5S) diastereomero ; 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 3S) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 3S) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(Formil-hidr6xi-amino)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 4R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(Formil-hidr6xi-amino)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(Formil-hidr6xi-amino)-2-hidr6xiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 3R/S) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S)2-hidr6xi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidr6xi-5-(2-met6xi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R) diastereomero ; 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidr6xi-4-(2-hidr6xi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 4S*) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclo-hexilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 4S*) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 4S*) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R*) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 4R*) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidr6xi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5S*) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidr6xi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R*) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-19,20-di-hidro-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-19,20-di-hidro-mutilina e o seu (1S, 2S, 5R) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-19,20-di-hidro-mutilina e o seu (1S, 2S, 5S) diastereomero; 14-O-{[(1R, 2R)-4-Aminometil-2-hidr6xi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e os seus (1S, 2S) diastereomeros; 14-O-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina; 14-O-{[4-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina; 14-O-[(4-amino-1-hidr6xi-ciclo-hexilmetilsulfanil)-acetil]mutilina; 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidr6xi-5-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e os (1S, 2S) seus diastereomeros ; 14-O-{[(1R, 2R)-2-hidr6xi-4-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e os seus (1S, 2S) diastereomeros; 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-amino-propil)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e os seus (1S, 2S) diastereomeros; 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-amino-propil)-2-hidr6xi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (1S, 2S) diastereomero; 14-O-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6ilsulfanil]-acetil}-mutilina e o seu (6S, 8S) diastereomero ; 14-O-{[4-amino-2-met6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina; e 14-O-{[5-amino-2-met6xi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina;
8. Composição, de acordo com a reinvindicação 7, caracterizado pelo fato de que e 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
9. Composição, de acordo com a reinvindicação 7, caracterizado pelo fato de que e 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicapoes 1 a 9, caracterizado pelo fato de que esta na forma de um sal.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicapoes 1 a 10, caracterizado pelo fato de que apresenta a F6rmula (I)
na qual n e 0 a 4; m e 0 ou 1, com a condiqao de que o atomo de enxofre e R3 estejam na posigao vicinal (se m = 0, entao R3 esta na posigao 2', e se m = 1, entao R3 esta na posigao 1'); R e etila ou vinila; Ri e hidrogenio ou (C1-6) alquila, R2 e hidrogenio ou (C3-4) cicloalquila, ou (Ci-6) alquila nao-substituida, ou (C1-6) alquila substituida por um ou mais de hidroxi; de preferencia um ou dois, metoxi, halogenio, (C3-6) cicloalquila, ou R1 e R2, juntamente com o atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, formam um anel heterodclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 1 atomo de nitrogenio ou 1 nitrogenio e 1 heteroatomo adicional por exemplo, selecionado de N ou O, ou R1 e hidroxi e R2 e formila; R3 e OH, OR4, um atomo de halogenio, ou R3 esta ligado a 2' R3 representa -O-(CH2)p-Ocom p sendo 2 ou 3; R4 e (C1-6) alquila ou (C3-6) cicloalquila nao-substituida, na forma de um sal farmaceuticamente aceitavel.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que e para o uso como uma substancia farmaceutica.
13. Uso do Composição como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que e para preparaqao de uma Composição farmaceutica para tratamento de doenqas mediadas por microbios.
14. Composição farmaceutica, caracterizada pelo fato de que compreende o Composição, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em associaqao com pelo menos um excipiente farmaceutico.
15. Composição farmaceutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende ainda outro agente farmaceuticamente ativo.
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