ES2619936T3 - Formulaciones de virus envueltos estables y filtrables - Google Patents
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Abstract
Un método de preservación de la estabilidad de un virus de la enfermedad de Newcastle que comprenden mantener y/o guardar durante seis meses o más a una temperatura de -4 ºC a -30 ºC una disolución acuosa que comprende: el virus de la enfermedad de Newcastle a una concentración de 106 UFP/ml a 1012 UFP/ml; y sacarosa presente en la disolución a una concentración del 7,5 % (peso/volumen) al 15 % (peso/volumen); en el que la disolución tiene una presión osmótica de 250 mOs o más alta; tiene un pH de 5 a 10; y contiene menos 10 del 0,1 % (peso/volumen) de cloruro sódico, 10 partes por millón o menos de agentes reductores o antioxidantes, y menos de: 1 % (peso/volumen) de dextrano; 0,5 % (peso/volumen) de manitol; 0,1 % (peso/volumen) de sorbitol; 0,01 % (peso/volumen) de Tween; 0,01 % (peso/volumen) de glutamato; 0,5 % (peso/volumen) de polietilenglicol; cloruro de calcio 0,1 mM; 0,5 % (peso/volumen) de fosfatidilcolina; 0,05 % (peso/volumen) de glicina; y 0,01 % (peso/volumen) de fosfato.
Description
DESCRIPCION
Formulaciones de virus envueltos estables y filtrables 5 CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invention se refiere a la formulation de virus terapeuticos vivos y vacunas de virus vivos. ANTECEDENTES DE LA INVENCION
10
[0002] Solo se ha informado de ejemplos muy limitados para la estabilizacion de vacunas de virus viables liquidas congeladas a -20 °C. La mayorla de estos no emplearon virus envueltos viables purificados (1, 2, 3, 4, 5). Uno de los mayores retos para estabilizar virus envuelto a temperaturas por debajo del punto de congelation es prevenir la rotura flsica de componentes estructurales y funcionales (es decir, protelnas, bicapa lipldica y genoma del
15 virus) durante las etapas de congelacion y almacenamiento. Se ha informado que las protelnas son susceptibles a la desnaturalizacion (6), y las bicapas lipldicas tienen tendencia a la rotura durante la congelacion (7). Se ha informado de varios tipos de excipientes para estabilizar la estructura de la bicapa lipldica y protelnas durante la congelacion y en el estado congelado (6, 7). Estos excipientes incluyen: polioles, sacaridos, tampones, aminoacidos y pollmeros.
20 [0003] Las principales tareas para la estabilizacion de virus envueltos a temperaturas por debajo del punto de
congelacion son prevenir la rotura flsica de los componentes estructurales y funcionales durante tanto las etapas de congelacion como de almacenamiento. Los componentes de los virus envueltos incluyen: 1) la membrana de envoltura de la bicapa lipldica; 2) las protelnas codificadas por el genoma viral, y 3) el genoma de ADN o ARN monocatenario o bicatenario.
25
[0004] Con el fin de garantizar la estabilidad durante el almacenamiento, disoluciones madre de virus infecciosos se han guardado comunmente a temperatura ultra-baja (por ejemplo a < -60 °C) debido a su complejidad. Gould, E.A. ("Methods for long-term Virus Preservation", Molecular Biotechnology Vol. 13, pp.57-66, 1999) ensenan que los virus envueltos con llpidos sobreviven bien a temperaturas ultra-bajas inferiores a -60 °C,
30 pero que el almacenamiento a -20 °C debe solo usarse si "la retention de la infectividad del virus no es esencial". D.R. Harper describio las condiciones de almacenamiento para una amplia variedad de virus envueltos y no envueltos ("Virology, Ed. D.R. Harper, BIOS Scientific Publishers Limited, Oxford, UK, 1993). En todos los casos, los virus deben almacenarse a tanto -70 °C en forma llquida como a 4 °C como un liofilo con el fin de retener la infectividad. Las condiciones de almacenamiento para las formulaciones liquidas del virus de la enfermedad de 35 Newcastle se mencionan especlficamente como -70 °C.
[0005] Yannarell et al ("Stabilizing cold-adapted influenza virus vaccine under various storage conditions", J. Virol. Meth. Vol. 102, ppm.15-25, 2002) describen condiciones para el almacenamiento de vacuna del virus de la gripe adaptado al frlo a -20 °C usando SPG, una mezcla de sacarosa, fosfato y glutamato (sacarosa 0,218 M, fosfato
40 de potasio monobasico 0,0038 M, fosfato de potasio dibasico 0,0072 M, glutamato de potasio de 0,0049 M). El virus de la gripe preparado en llquido alantoideo para administration intranasal se diluyo al 10 % con una disolucion 10X de SPG. La concentration final de sacarosa en esta mezcla fue del 7,5 %. La presencia de fosfato no ayuda a estabilizar NDV, mientras que el glutamato impide la esterilizacion por filtration y as! ambos compuestos son perjudiciales para la preparation de NDV y el almacenamiento a -20 °C.
45
[0006] La administracion parenteral anade una cuestion de formulacion adicional. Por motivos de seguridad, los productos para uso parenteral deben esterilizarse por filtracion a traves de un filtro de 0,2 pm, ya que la esterilizacion terminal no es posible para preparaciones de virus viables. Los viriones de la enfermedad de Newcastle son partlculas pleomorficas, pero aproximadamente esfericas, que oscilan en tamano aproximado de 0,1
50 a 0,5 pm de diametro. La tasa de recuperation de NDV filtrado a traves de un filtro esteril de 0,2 pm es dependiente de la formulacion y un factor importante a ser considerado para el desarrollo de una formulacion de NDV llquida a - 20 °C.
[0007] Los factores que afectan la capacidad de NDV para pasar a traves de un filtro esteril de 0,2 pm 55 incluyen el diametro del virus, el tamano de poro del filtro y la adsortividad de NDV al filtro. El diametro aparente de
NDV puede ser afectado por: 1) La tonicidad de la formulacion; y 2) la carga superficial de NDV, que puede afectar la configuration molecular y la adsorcion de protelnas o acido nucleico sobre la superficie de NDV en presencia de diferentes tampones.
[0008] La adsorcion de NDV a la membrana de filtro tambien puede tener un efecto significativo sobre la capacidad del virus para ser esterilizado por filtracion. Varios factores pueden tener un impacto sobre las propiedades superficiales de NDV y as! afectar la adsortividad de NDV al filtro. Estos factores incluyen: 1) pH, 2) fuerza ionica, 3) interacciones superficiales que incluyen interacciones hidrofobas o de van der Waals e
5 interacciones ionicas y 4) la presencia de agentes tensioactivos tales como tensioactivos.
[0009] El documento US-B1-6 258 362 se refiere a composiciones farmaceuticas secadas estabilizadas dispersables en llquido acuoso o inyeccion.
10 [0010] El documento US-A-5 792 643 se refiere a metodos de preservacion de un virus recombinante infeccioso para la posterior reconstitucion.
[0011] El documento US-B1-6 290 967 se refiere a estabilizadores de vacuna, formulaciones de vacuna y vacunas liofilizadas con termoestabilidad potenciada.
15
[0012] Citas bibliograficas para los antecedentes:
1. Protocol "Methods for Long Term Virus Preservation", E.A. Gould, Molecular Biotechnology, Vol 13, 1999, pp 5766.
20 2. T. Barrett, et al., "Growth, Purification and Titration of Influenza Viruses" in Virology: A practical Approach, Ed. B.W.J. Mahy; Raven Press Books, 1985, Ch. 6, pp. 119-146.
3. Virology Lab Fax: Ed. D.R. Harper; Bios Scientific Publishers Limited, 1993.
4. Lowrence D. Gelb, "Varicella-Zoster Virus" en Virology: Ed. B. N. Fields; Raven Press, 1985, Ch. 28, pp. 591-626.
5. Stabilizing cold-adapted influenza virus vaccine under various storage conditions: D. A. Yannarell et. al; Journal of 25 Virological Methods; 102: 15-25, 2002.
6. Separation of Freezing- and Drying-induced denaturation of Lyophilized Proteins using Stress-Specific Stabilization, Prestrelski, et al., Archives of Biochemistry and Biophysics, Vol. 303, No. 2, June 1993, pp. 465-473.
7. Trehalose expression confers desiccation tolerance on human cells, N. Guo et al., Nature Biotechnology, Vol. 18 Feb. 2000, pp. 168-171.
30
SUMARIO DE LA INVENCION
[0013] La presente invencion proporciona un metodo de preservacion de la estabilidad de un virus de la enfermedad de Newcastle que comprende mantener y/o guardar durante seis meses o mas a una temperatura de -
35 4 °C a -30 °C una disolucion acuosa que comprende:
el virus de la enfermedad de Newcastle a una concentracion de 106 UFP/ml a 1012 UFP/ml;
y sacarosa presente en la disolucion a una concentracion del 7,5 % (peso/volumen) al 15 % (peso/volumen);
40
en el que la disolucion tiene una presion osmotica de 250 mOs o mas alta; tiene un pH de 5 a 10; y contiene menos del 0,1 % (peso/volumen) de cloruro sodico, 10 partes por millon o menos de agentes reductores o antioxidantes, y menos de:
45 1 % (peso/volumen) de dextrano;
0,5 % (peso/volumen) de manitol;
0,1 % (peso/volumen) de sorbitol;
50
0,01 % (peso/volumen) de Tween;
0,01 % (peso/volumen) de glutamato;
55 0,5 % (peso/volumen) de polietilenglicol;
cloruro de calcio 0,1 mM;
0,5 % (peso/volumen) de fosfatidilcolina;
0,05 % (peso/volumen) de glicina; y 0,01 % (peso/volumen) de fosfato. En el presente documento se ensena un sacarido no reductor que es un disacarido y esta presente en una disolucion a una concentracion del 5 % (peso/volumen) al 50 % (peso/volumen), y un monosacarido presente en una disolucion a una concentracion del 2,5 % (peso/volumen) al 25 % (peso/volumen). La disolucion utilizada segun la presente invencion tiene una 5 presion osmotica de aproximadamente 250 mOs o mas alta, y tiene un pH de 5 a 10.
[0014] La presente invencion se basa en el sorprendente hallazgo de que formular virus envueltos en una disolucion acuosa que contiene un sacarido no reductor es una forma eficaz de lograr tanto la esterilizacion por filtracion como la estabilidad a largo plazo a temperaturas moderadamente bajas.
10
DESCRIPCION DE LA FIGURA
[0015] Figura 1: La capacidad de filtracion de NDV en diferentes tampones.
15 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0016] Como se usa en el presente documento, el termino de transicion "que comprende" es de extremos abiertos. Una reivindicacion que utiliza este termino puede contener elementos, ademas de aquellos citados en tal reivindicacion. Asl, por ejemplo, las reivindicaciones pueden leerse en pautas de tratamiento que tambien incluyen
20 otros agentes terapeuticos o dosis de virus terapeuticos no especlficamente citadas en su interior, en tanto que esten presentes los elementos citados o sus equivalentes.
[0017] Como se usa en el presente documento, "NDV" es una abreviatura para el virus de la enfermedad de Newcastle. Segun la presente invencion, el virus de la enfermedad de Newcastle puede ser de virulencia baja
25 (lentogenico), moderada (mesogenico) o alta (velogenico). El nivel de virulencia se determina segun la prueba del tiempo medio de muerte en huevos (MDT) (Alexander, "Chapter 27: Newcastle Disease" en Laboratory Manual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens, 3rd ed., Purchase, et al. eds. (Kendall/Hunt, Iowa), pagina 117). Los virus se clasifican por la prueba de MDT como lentogenicos (MDT>90 horas); mesogenicos (mDt de 60-90 horas); y velogenicos (MDT<60 horas).
30
[0018] Como se usa en el presente documento, "sustancialmente ninguna" cantidad de un componente o impureza dado significa que el compuesto esta presente en la disolucion a una concentracion de diez partes por millon o menos.
35 [0019] Dada la variabilidad inherente del ensayo de unidades formadoras de placa, un virus se considera "estable" durante un tiempo dado si se pierde menos del 50 % de la infectividad como se mide por el cambio en la cantidad de UFP/ml entre un momento de tiempo previo y un momento de tiempo posterior. El simplemente preservar la actividad enzimatica de protelnas virales individuales, sin tambien preservar la infectividad, no se considera que sea la preservacion de "estabilidad" en el sentido de la presente invencion.
40
[0020] La presente invencion utiliza una disolucion acuosa, ya que el agua es esencial en mantener la estructura tridimensional y estabilidad de virus envueltos en la formulacion llquida.
[0021] Disoluciones en las que el virus esta demasiado diluido no son deseables debido a que el virus 45 envuelto es menos estable, mientras que una concentracion de virus alta no parece danar la estabilidad durante el
almacenamiento. En el proceso de congelacion, el virus envuelto se concentrara en la region intersticial, en cuya condition el virus envuelto se considera que esta en un estado altamente concentrado. Segun la presente invencion, la concentracion de virus envuelto de 106 UFP/ml a 1012 UFP/ml, preferentemente de 1 X 1010 UFP/ml a 7 X 1010 UFP/ml.
50
[0022] Se ensena en el presente documento que cualquier virus envuelto puede formularse utilizando la disolucion acuosa desvelada en el presente documento. Por ejemplo, pueden usarse paramixovirus tales como virus de la enfermedad de Newcastle. Actualmente se prefiere una cepa mesogenica del virus de la enfermedad de Newcastle.
55
[0023] Hay dos factores importantes a considerar para proteger virus envueltos de la inactivation a temperaturas moderadamente bajas (por ejemplo -20 °C): isotonicidad en el estado llquido y prevention de la desnaturalizacion de las protelnas y la rotura de la membrana lipldica durante la congelacion. Si la presion osmotica es mucho mas baja que el punto isotonico, puede producir que explote la membrana viral. La alta presion osmotica
no parece afectar la estabilidad de virus envueltos durante el almacenamiento. Segun la presente invention, es adecuada una presion osmotica de aproximadamente 250 mOs o mas alta. Preferentemente, la presion osmotica es aproximadamente 300 mOs. Cuando la concentration de sacarido en la disolucion esta muy por debajo del 10 % (peso/volumen), puede ser necesario anadir otros excipientes para lograr una presion osmotica deseable.
5
[0024] El otro factor importante que puede afectar la estabilidad es la rotura de la estructura y componentes funcionales durante la congelation y almacenamiento. Sacaridos no reductores, especialmente disacaridos, son los mas eficaces en proteger virus envueltos de la inactivation durante la congelacion. Sin pretender limitarse por el mecanismo, se cree que la protection se produce previniendo la desnaturalizacion de la estructura tridimensional de
10 protelnas y la rotura de la estructura de bicapa lipldica. Tambien pueden usarse sacaridos no reductores para ajustar la presion osmotica en la formulation final. A diferencia, el sacarido reductor lactosa no mostro el mismo efecto estabilizante. Puede utilizarse cualquier sacarido no reductor en la disolucion de la presente invencion. Se ensenan en el presente documento disacaridos, presentes en una disolucion a una concentracion del 5 % (peso/volumen) al 50 % (peso/volumen). En una realization especlfica, el disacarido sacarosa esta presente a una concentracion del 15 7,5 % (peso/volumen) al 15 % (peso/volumen). En una realizacion preferida, el disacarido sacarosa esta presente a una concentracion del 10 % (peso/volumen) al 20 % (peso/volumen), mas especlficamente aproximadamente el 10 % (peso/volumen). Ejemplos de disacaridos adecuados incluyen sacarosa. Se ensenan en el presente documento monosacaridos, presentes en una disolucion a una concentracion del 2,5 % (peso/volumen) al 25 % (peso/volumen); preferentemente del 4 % (peso/volumen) al 7 % (peso/volumen), mas preferentemente 20 aproximadamente del 5 % (peso/volumen).
[0025] Segun la presente invencion, la disolucion puede opcionalmente contener ademas lisina (son adecuadas L-lisina y D-lisina) o arginina a una concentracion del 0,1 % (peso/volumen) al 5 % (peso/volumen) o lisina y arginina a una concentracion combinada del 0,1 % (peso/volumen) al 5 % (peso/volumen). Preferentemente,
25 la concentracion de lisina y/o arginina es aproximadamente del 1 % (peso/volumen).
[0026] La estabilidad del virus esta afectada por el pH. Segun la presente invencion, la disolucion puede tener un pH de 5 a 10, preferentemente de 6,5 a 9, mas preferentemente de 7 a 9, mas especlficamente aproximadamente 7,5.
30
[0027] Diversos compuestos tienen un efecto negativo sobre la estabilidad, capacidad de filtration, o ambos, y debe minimizarse su presencia en la disolucion. Para la estabilidad optima, la disolucion segun la presente invencion no debe contener agentes sustancialmente reductores (por ejemplo, sacaridos reductores, cistelna) o antioxidantes (por ejemplo, EDTA, acido ascorbico). Ciertos otros compuestos son menos perjudiciales y, por consiguiente, no
35 necesitan ser excluidos completamente. Por ejemplo, es aceptable que la disolucion utilizada segun la presente invencion contenga hasta el 0,1 % (peso/volumen) de cloruro sodico; 1 % (peso/volumen) de dextrano; 0,5 % (peso/volumen) de manitol; 0,1 % (peso/volumen) de sorbitol; 0,01 % (peso/volumen) de Tween; 0,01 % (peso/volumen) de glutamato; 0,5 % (peso/volumen) de polietilenglicol; cloruro de calcio 0,1 mM; 0,5 % (peso/volumen) de fosfatidilcolina; 0,05 % (peso/volumen) de glicina; y 0,01 % (peso/volumen) de fosfato. Sin 40 embargo es preferible que la disolucion no contenga sustancialmente cloruro sodico, dextrano, manitol, Tween, glutamato, polietilenglicol, cloruro de calcio, fosfatidilcolina, glicina y fosfato. La glicina, ademas de tampones negativamente cargados tales como tampones glutamato o fosfato, no es buena para la esterilizacion por filtracion y recuperacion.
45 [0028] Cuando la disolucion va a administrarse por via parenteral debe ser esteril. La estabilidad no es crucial para la administration topica o por via oral. Puede, y preferentemente debe, esterilizarse antes del almacenamiento a baja temperatura con un filtro esterilizante de calidad farmaceutica. El metodo preferido para la esterilizacion es la filtracion por tamano usando un filtro que tiene un tamano mas grande que el tamano eficaz del virus envuelto pero mas pequeno que las bacterias. Se prefiere un filtro esteril de 0,2 micrometres. Normalmente, la viscosidad de la 50 disolucion aumenta con la concentracion, que pueden hacer mas diflcil de filtrar el NDV. Para obtener una buena velocidad de recuperation de virus durante la esterilizacion por filtracion, la presion debe preferentemente mantenerse en el intervalo de 10 a 15 psi. Con ajustes de alta viscosidad y baja presion, puede ser muy diflcil filtrar virus envueltos. El problema con la alta viscosidad puede vencerse usando mezcla aseptica despues de la esterilizacion por filtracion del virus. Para evitar la alta viscosidad es preferible no usar altas concentraciones de 55 excipientes. Por ejemplo, el dextrano, un pollmero basado en glucosa, puede afectar la filtracion y recuperacion de virus durante la filtracion final.
[0029] Aunque se creyo previamente que las formulaciones llquidas de virus envueltos eran estables solo a temperaturas ultra-bajas tales como -60 °C o -70 °C, sorprendentemente se ha encontrado que los virus envueltos
formulados segun la presente invention son estables durante largos periodos de tiempo a -20 °C. Por ejemplo, los virus envueltos formulados como en la presente invencion son estables a temperaturas de -4 °C a -30 °C, preferentemente -10 °C a -30 °C, mas preferentemente de -15 °C a -25 °C, todavla mas preferentemente a -20 °C. El almacenamiento a aproximadamente -20 °C es conveniente. La capacidad para mantener la estabilidad a -20 °C 5 hara posible que un producto terapeutico sea tenido en existencias en hospitales y farmacias, que normalmente tienen congeladores a -20 °C, pero normalmente no tienen congeladores a -70 °C. Ademas, debido a que los cierres de recipientes tradicionales mantienen mejor flexibilidad a -20 °C que a -70 °C, se asegura el mantenimiento de la esterilidad y, por tanto, la seguridad del paciente por el almacenamiento a -20 °C. Utilizando el metodo de la presente invencion, los virus envueltos son estables durante 6 meses, 12 meses, 24 meses o mas.
10
[0030] La invencion se entendera mejor por referencia a los siguientes ejemplos, que ilustran, pero no limitan, la invencion descrita en el presente documento. En los siguientes ejemplos, el NDV es una cepa MK107 purificada en placa triple, que es una version atenuada (mesogenica) de la version de virus de la enfermedad de Newcastle, descrita mas completamente en la publication de patente internacional WO 00/62735, publicada el 26 de octubre de
15 2000 (Pro-Virus, Inc.).
EJEMPLOS
[0031] ML se define como 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de lisina a pH 8,0
20
Ejemplo 1: Estabilidad de NDV en 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de disolucion de lisina
[0032] Se derivo NDV de la cepa mesogenica del virus de la enfermedad de Newcastle Mass-MK107 por purification en placa triple y se produjo por inoculation del virus en la cavidad de llquido alantoideo de huevos de
25 pollo embrionados de 10 dlas de edad. Despues de la incubation a 36 °C durante 2 dlas, los huevos se enfriaron y se recogio el llquido alantoideo. El llquido alantoideo recogido se diafiltro con 5 % (peso/volumen) de D-manitol y 1 % (peso/volumen) de L-lisina, tampon a pH 8,0 (ML), se clarifico y se purifico por filtration de flujo tangencial y cromatografla de exclusion por tamano a una concentration de 1 a 4 E+10 UFp/ml, se separo en allcuotas y se guardo a -20 °C. El tltulo de NDV se midio por ensayo en placa y se expreso como la cantidad de unidades 30 formadoras de placa (PFU) de NDV infeccioso por mililitro. Para este ensayo, se sembraron celulas de fibrosarcoma HT1080 humano en placas de cultivo de tejido y se cultivaron a confluencia. Se elimino el medio de crecimiento, se lavaron las monocapas de celulas con medio y se anadieron 0,5 ml de muestra de NDV. Las placas se incubaron balanceando durante 90 minutos a 37 °C y 5 % de CO2. Las monocapas se lavaron como se describe, y se recubrieron 3 ml de medio de agar semi-solido sobre cada pocillo. Los cultivos se incubaron durante 48 horas a 35 37 °C y 5 % de CO2. Las monocapas de celulas se tineron con rojo neutro, se contaron las placas y se determinaron los tltulos de virus, UFP/ml. Los resultados (Tabla I) indicaron que el NDV guardado a -20 °C en 5 % de manitol/1 % de lisina no fue estable, perdiendo en promedio mas del 80 % de actividad. La estabilidad se expreso como el porcentaje de tltulo que queda con respecto al tltulo a tiempo cero.
40 TABLA I: Estabilidad de NDV formulado en 5 % de D-manitol (peso/volumen) y 1 % de L-lisina (peso/volumen) a -
20 °C
- Lote N.°
- % de actividad restante
- 4 Meses
- 8 Meses 12 Meses 18 Meses 24 Meses
- 1
- 26 NT* 17 NT NT
- 2
- 18 15 9 NT NT
- 3
- 11 6 0,3 0,9 1,4
*NT: No probado
Ejemplo 2: Estabilidad de NDV en 10 % (peso/volumen) de disolucion de sacarosa
45 [0033] Se preparo NDV por el metodo descrito en el Ejemplo 1, se intercambio de tampon a una disolucion al 10 % (peso/volumen) de sacarosa por filtracion de flujo tangencial y cromatografla de exclusion por tamano, se separo en allcuotas y se guardo a -20 °C. La estabilidad se midio por ensayo en placa como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados (Tabla II) indicaron que NDV guardado a -20 °C en 10 % (peso/volumen) de sacarosa fue estable durante hasta 24 meses.
TABLA II: Estabilidad de NDV en 10 % (peso/volumen) de formulacion de sacarosa a -20 °C
- Lote N.°
- % de actividad restante
- 3 Meses
- 6 Meses 12 Meses 18 Meses 24 Meses
- 1
- 100 100 82 91 100
- 2
- 83 NT 96 NT NT
- 3
- 79 93 72 NT NT
*NT: No probado
Ejemplo 3: Estabilidad de NDV en 10 % (peso/volumen) de disolucion de sacarosa que contiene otros excipientes
5
[0034] Se preparo NDV por el metodo descrito en el Ejemplo 1 y se intercambio de tampon a una disolucion al 1o % (peso/volumen) de sacarosa por filtracion de flujo tangencial y cromatografla de exclusion por tamano. Se prepararon formulaciones separadas de NDV en 10 % (peso/volumen) de sacarosa que contenla un aminoacido mediante la adicion de tanto L-lisina, L-glicina como acido L-glutamico a una concentracion final de 1 % 10 (peso/volumen). Las formulaciones se separaron en allcuotas y se guardaron a -20 °C. La estabilidad se midio por ensayo en placa como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados (TABLA III) indicaron que NDV guardado a -20 °C en 10 % (peso/volumen) de sacarosa que contenla 1 % de lisina, 1 % de glicina o 1 % de acido glutamico fue estable durante hasta 14 meses.
15 TABLA III: Estabilidad de NDV en 10 % (peso/volumen) de sacarosa que contiene aminoacidos a -20 °C
- % de actividad restante
- NDV/tampon
- 4 Meses 14 Meses
- 10 % de sacarosa/1 % (peso/volumen) de L-lisina (pH 6,5)
- 100 % 138 %
- 10 % de sacarosa/1 % (peso/volumen) de L-glicina (pH 6,5)
- 105 % 115 %
- 10 % de sacarosa/1 % (peso/volumen) de acido L-glutamico (pH 7,9)
- 100 % 107 %
Ejemplo 4: Estabilidad de NDV en otras disoluciones de tampon
[0035] Se preparo NDV por el metodo descrito en el Ejemplo 1. Porciones de la muestra de NDV se 20 intercambiaron de tampon a diferentes formulaciones que inclulan: 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de L-lisina/2 % (peso/volumen) de hidrolizado de gelatina, 10 % (peso/volumen) de trehalosa/1 % (peso/volumen) de L-lisina, acetato sodico 200 mM en 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de lisina y 2 % de albumina de suero humano (HSA) en 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de lisina, se separaron en allcuotas y se guardaron a -20 °C. La estabilidad se midio por ensayo en placa como se describe en el 25 Ejemplo 1. La adicion de 2 % (peso/volumen) de hidrolizado de gelatina a NDV preparado en 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de L-lisina mejoro significativamente la estabilidad en comparacion con NDV preparado en la formulacion de manitol/L-lisina (vease el Ejemplo 1), mientras que la adicion de 2 % de HSA proporciono un nivel mas modesto de proteccion.
30 TABLA IV: Estabilidad de la formulacion de NDV en tampones que contienen hidrolizado de gelatina, HSA, acetato ____________________________de Na y trehalosa a -20 °C____________________________
- NDV/Tampon
- % de actividad restante
- 4 Meses
- 8 Meses 12 Meses 18 Meses 24 Meses
- 2 % de hidrolizado de gelatina ML
- 78 71 64 66 80
- 10 % de trehalosa/1 % de lisina
- 35 NT 29 NT NT
- Acetato sodico 200 mM ML
- 67 52 37 NT NT
- 2 % de HSA/ML
- 65 % 70 % 51 % 43 % NT
Ejemplo 5: Estabilidad de NDV en tampones dextrano a -20 °C
35 [0036] Se preparo NDV por el metodo descrito en el Ejemplo 1. Se intercambiaron de tampon porciones de la muestra de NDV a diferentes formulaciones que inclulan: 0,9 % (peso/volumen) de NaCl/5 % (peso/volumen) de dextrano y 10 % (peso/volumen) de trehalosa/20 % (peso/volumen) de dextrano. Se encontro que el dextrano proporcionaba un nivel moderado de proteccion a NDV (Tabla V) cuando NDV se almaceno a -20 °C.
TABLA V: Estabilidad de NDV en tampones dextrano a -20 °C
- % de actividad restante
- Formulacion
- 3 Meses 6 Meses 9 Meses 12 Meses 18 Meses
- NDV 0,9 % de NaCl/5 % de dextrano
- 61 % 55 % 52 % NA 22 %
- NDV 10 % de trehalosa/ 20 % de dextrano (70K)
- 64 % 61 % 50 % 26 % 17 %
Ejemplo 6: Estabilidad de NDV en otras disoluciones de tampon
5 [0037] Se purifico NDV por el metodo descrito en el Ejemplo 1, se intercambio de tampon a diferentes tampones (veanse el Ejemplo 4 y 5), se separo en allcuotas y se guardo a -20 °C. La estabilidad se midio por ensayo en placa como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados (Tabla VI) indicaron que NDV preparado en estos tampones descritos en la Tabla VI no fue estable cuando se guardo a -20 °C:
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TABLA VI: NDV en tampones que muestran mala estabilidad a -20 °C
- Formulacion
- % de actividad restante
- 4 M
- 8 M 12 M
- 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de L-Lisina
- 18 % 15 % 9 %
- 0,1 % (peso/volumen) de Tween/ML
- <1 % NT NT
- 10 % (peso/volumen) de disolucion de lactosa
- <1 % NT NT
- 2 % (peso/volumen) de gelatina/5 % (peso/volumen) de manitol/ 1 % (peso/volumen) de lisina
- 13 % NT NT
- 1 % (peso/volumen) de arginina / 5 % (peso/volumen) de disolucion de manitol
- 2,3 % NT NT
- 1 % (peso/volumen) de acido glutamico/5 % (peso/volumen) de manitol
- <1 % NT NT
- 5 % (peso/volumen) PEG/5 % (peso/volumen) de manitol/ 1 % (peso/volumen) de lisina
- 3,7 % NT NT
- CaCl2 10 mM /ML
- 6 % NT NT
- 5 % de fosfatidilcolina/ ML
- 14 % NT NT
- 1 % de glicina/5 % (peso/volumen) de manitol
- 5 % NT NT
- 0,05 % de EDTA/5 % (peso/volumen) de manitol/ 1 % (peso/volumen) de lisina
- 31 % 17 % NA
- *NT: No probado
Ejemplo 7: Esterilizacion por filtracion de NDV preparado en manitol
15
[0038] Se preparo NDV en 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de lisina como se describe en el Ejemplo 1. Se dializo una porcion (como) en 5 % (peso/volumen) de manitol. Se anadio dextrano a otra porcion de NDV ML para preparar una muestra de NDV en ML que contenla 10 % (peso/volumen) de dextrano. Estas muestras se probaron para su capacidad para someterse a esterilizacion por filtracion pasando aproximadamente 30 ml de 20 cada muestra secuencialmente a traves de un prefiltro Sartobran™ de 0,45 um y un filtro Sartobran™ de 0,22 um bajo 15 psi. Los filtros se humedecieron previamente con tampon ML. Los filtrantes de cada muestra se recogieron y se analizaron por ensayo en placa para la cantidad total de actividad de placas virales recuperada (UFP) como se describe en el Ejemplo 1. NDV preparado en tampon ML o en 5 % (peso/volumen) de manitol se filtro facilmente, mientras que NDV preparado en tampon ML que contenla 10 % (peso/volumen) de dextrano no paso a traves del 25 filtro apreciablemente (Tabla VII).
TABLA VII: Resumen de los estudios de filtracion para NDV que contiene manitol/lisina/dextrano
- Formulacion
- Recuperacion total (carga en porcentaje, normalizada)
- ML
- 82 ± 17
- 5 % (peso/volumen) de manitol
- 83 ± 17
- 10 % (peso/volumen) de dextrano/5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de lisina
- 4 ± 3
Ejemplo 8: Esterilizacion por filtracion de NDV en tampon manitol que contiene lisina/fosfato/NaCl
[0039] Se preparo NDV como se describe en el Ejemplo 1, se intercambio a los tampones descritos en la Figura 1 y se probo para su capacidad para someterse a esterilizacion por filtracion como se describe en el Ejemplo 7. Los filtros se humedecieron previamente con el tampon usado en la formulacion. Para cada formulacion, se
5 recogio el volumen de tampon de NDV que paso a traves del filtro y se calculo el volumen acumulado. El NDV preparado en 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de lisina se filtro bien. El NDV preparado en 324 mOs de NaCl se filtro algo, pero NDV no se esterilizo por filtracion bien cuando se preparo en 5 % (peso/volumen) de manitol que contenla 1 % (peso/volumen) de L-lisina, fosfato 20 mm o 5 % (peso/volumen) de manitol/1 % (peso/volumen) de lisina que contenla 0,9 % de NaCl o fosfato 20 mM.
10
Ejemplo 9: Esterilizacion por filtracion de NDV preparado en tampon que contiene 10 % (peso/volumen) de sacarosa o 10 % (peso/volumen) de trehalosa
[0040] Se prepararon muestras de NDV como se describe en el Ejemplo 1 y se diafiltraron en 10 % 15 (peso/volumen) de sacarosa o 10 % (peso/volumen) de trehalosa. A partir de estas disoluciones se prepararon
muestras adicionales de NDV que contenlan 10 % (peso/volumen) de sacarosa / 1 % de L-lisina, 10 % (peso/volumen) de sacarosa / 1 % de L-lisina /10 % (peso/volumen) de dextrano y 10 % (peso/volumen) de trehalosa / 1 % de L-lisina mediante la adicion de los componentes respectivos. Las muestras se probaron para su capacidad para someterse a esterilizacion por filtracion como se describe en el Ejemplo 6. NDV preparado en 10 % 20 (peso/volumen) de sacarosa, 10 % (peso/volumen) de sacarosa / 1 % (peso/volumen) de L-lisina o 10 % (peso/volumen) de trehalosa se esterilizo por filtracion con una tasa de recuperacion muy buena. NDV preparado en 10 % (peso/volumen) de trehalosa /1 % (peso/volumen) de L-lisina se filtro con una tasa de recuperacion razonable, mientras que NDV preparado en 10 % (peso/volumen) de sacarosa / 1 % (peso/volumen) de L-lisina / 10 % (peso/volumen) de dextrano se esterilizo mal por filtracion (Tabla VIII).
25
TABLA VIII: Resumen de estudios de filtracion para NDV que contiene sacarosa/trehalosa/lisina/dextrano
- Formulacion
- Recuperacion total (porcentaje de carga, normalizado)
- 10 % de sacarosa
- 69 ± 7
- 10 % de sacarosa/1 % de lisina
- 83 ± 3
- 10 % de trehalosa
- 74 ± 3
- 10 % de trehalosa/1 % de lisina
- 60 ± 7
- 10 % de dextrano/10 % de sacarosa/1 % de lisina
- 11 ± 1
Ejemplo 10: Esterilizacion por filtracion de NDV preparado en 10 % de sacarosa que contiene 1 % de L-lisina, 1 % L-glutamato o 1 % de L-glicina
30
[0041] Se prepararon muestras de NDV como se describe en el Ejemplo 1 y se diafiltraron en 10 % (peso/volumen) de sacarosa. Este material se separo en cuatro porciones. Se anadio L-lisina, L-glutamato o L-glicina a cada una de las tres de estas porciones para producir muestras que contenlan 10 % (peso/volumen) de sacarosa y 1 % (peso/volumen) de L-lisina, L-glutamato o L-glicina. Estas muestras se probaron para su capacidad para
35 someterse a esterilizacion por filtracion como se describe en el Ejemplo 6. NDV preparado en 10 % (peso/volumen) de sacarosa o 10 % (peso/volumen) de sacarosa que contenla 1 % de L-lisina se filtro facilmente mientras que NDV preparado en 10 % (peso/volumen) de sacarosa que contenla 1 % (peso/volumen) de L-glutamato o glicina se filtro marginalmente (Tabla IX).
40 TABLA IX: Resumen de estudios de filtracion para NDV que contiene sacarosa/lisina/acido glutamico/glicina
- Formulacion
- Recuperacion total (porcentaje de carga, normalizado)
- 10 % de sacarosa
- 66 ± 11
- 10 % de sacarosa/1 % de lisina
- 55 ± 16
- 10 % de sacarosa/1 % de acido glutamico
- 35 ± 5
- 10 % de sacarosa/1 % de glicina
- 25 ± 1
Ejemplo 11: Estabilidad de NDV en 10 % de sacarosa/lisina a diferentes pH
[0042] Se preparo NDV por los metodos descritos en el Ejemplo 1 y se intercambio de tampon a 10 % 45 (peso/volumen) de sacarosa. Se prepararon muestras de prueba de NDV/10 % de disolucion de sacarosa a
diferentes pH anadiendo tampon sacarosa/lisina de pH ajustado (diferentes pH) y se guardaron a -20 °C. Se probo la estabilidad de las muestras por ensayo en placa como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados indicaron que NDV/10 % de disolucion de sacarosa es mas estable en el intervalo de pH 7,3 a pH 8,8 que a pH mas bajo.
TABLA X: Estabilidad de NDV formulado en 10 % de sacarosa (peso/volumen)/1 % de lisina (peso/volumen) a
- diferentes
- pH a -20 °C
- Formulacion (0-fecha: 22/10/05)
- % de actividad restante
- 6 Meses
- 6 Meses
- 9 Meses 12 Meses
- NDV 10 % de control de sacarosa (pH 5,7)
- 41 % 26 % 35 % 29 %
- NDV Sac/1 % de lisina pH 5,3
- 50 % 38 % 28 % 42 %
- NDV Sac/1 % de lisina pH 5,7
- 68 % 71 % 52 % 39 %
- NDV Sac/1 % de lisina pH 6,3
- 109 % 58 % 52 % 52 %
- NDV Sac/1 % de lisina pH 6,6
- 49 % 49 % 51 % 35 %
- NDV Sac/1 % de lisina pH 7,3
- 72 % 85 % 64 % 62 %
- NDV Sac/1 % de lisina pH 8,3
- 89 % 68 % 74 % 58 %
- NDV Sac/1 % de lisina pH 8,8
- 69 % 64 % TNTC 64 %
- TNTC: Demasiado numerosa como para contarla
Ejemplo 12: Estabilidad de NDV en diferentes concentraciones de sacarosa
[0043] Se preparo NDV por los metodos descritos en el Ejemplo 1 y se intercambio de tampon a 10 % 10 (peso/volumen) de sacarosa. Se prepararon muestras de prueba de NDV a diferente concentracion de disolucion de sacarosa anadiendo diferente sacarosa concentrada o anadiendo agua para inyeccion y se guardaron a -20 °C. Los tltulos finales de cada formulacion se ajustaron a aproximadamente 2E10. Se probo la estabilidad de las muestras por ensayo en placa como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados indican que el virus preparado en 10 al 20 % (peso/volumen) de sacarosa fue mas estable que el virus preparado en concentraciones de sacarosa mas bajas.
15
TABLA XI: Efecto de la concentracion de sacarosa sobre la estabilidad de NDV a -20 °C
- Formulacion
- % de actividad restante
- 6 Meses
- 9 Meses
- NDV 2,5 % (peso/volumen) de sacarosa
- 63 % 51 %
- NDV 5,0 % (peso/volumen) de sacarosa
- 67 % 76 %
- NDV 7,5 % (peso/volumen) de sacarosa
- 60 % 55 %
- NDV 10 % (peso/volumen) de sacarosa
- 100 % 84 %
- NDV 15 % (peso/volumen) de sacarosa
- 81 % 71 %
- NDV 20 % (peso/volumen) de sacarosa
- 89 % 83 %
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Un metodo de preservation de la estabilidad de un virus de la enfermedad de Newcastle que comprenden mantener y/o guardar durante seis meses o mas a una temperatura de -4 °C a -30 °C una disolucion5 acuosa que comprende:el virus de la enfermedad de Newcastle a una concentration de 106 UFP/ml a 1012 UFP/ml; y sacarosa presente en la disolucion a una concentracion del 7,5 % (peso/volumen) al 15 % (peso/volumen); en el que la disolucion tiene una presion osmotica de 250 mOs o mas alta; tiene un pH de 5 a 10; y contiene menos 10 del 0,1 % (peso/volumen) de cloruro sodico, 10 partes por millon o menos de agentes reductores o antioxidantes, y menos de:1 % (peso/volumen) de dextrano;0,5 % (peso/volumen) de manitol;15 0,1 % (peso/volumen) de sorbitol;0,01 % (peso/volumen) de Tween;0,01 % (peso/volumen) de glutamato;0,5 % (peso/volumen) de polietilenglicol; cloruro de calcio 0,1 mM;20 0,5 % (peso/volumen) de fosfatidilcolina;0,05 % (peso/volumen) de glicina; y 0,01 % (peso/volumen) de fosfato.
- 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la disolucion comprende ademas lisina a una concentracion del 0,1 % (peso/volumen) al 5 % (peso/volumen).25
- 3. El metodo de la reivindicacion 1 o 2, en el que la disolucion contiene 10 partes por millon o menos de cada uno de cloruro sodico, dextrano, manitol, sorbitol, Tween, glutamato, polietilenglicol, cloruro de calcio, fosfatidilcolina, glicina y fosfato.30 4. El metodo de la reivindicacion 2, en el que la concentracion de lisina es 1 % (peso/volumen).
- 5. El metodo de cualquier reivindicacion precedente, en el que el virus es una cepa mesogenica del virusde la enfermedad de Newcastle.35 6. El metodo de cualquier reivindicacion precedente, en el que la concentracion de virus es de 1 X 1010UFP/ml a 7 X 1010 UFP/ml.
- 7. El metodo de cualquier reivindicacion precedente, en el que la concentracion de sacarosa es del 10 % (peso/volumen) al 20 % (peso/volumen).40
- 8. El metodo de cualquier reivindicacion precedente, en el que la presion osmotica es 300 mOs.
- 9. El metodo de cualquier reivindicacion precedente, en el que el pH es de 7 a 9.45 10. El metodo de cualquier reivindicacion precedente, en el que la disolucion es esteril.
- 11. El metodo de cualquier reivindicacion precedente, en el que la temperatura de almacenamiento es de -30 °C a -10 °C.50 12. El metodo de la reivindicacion 11, en el que la temperatura de almacenamiento es -20 °C.
- 13. El metodo de cualquier reivindicacion precedente, en el que la disolucion se mantiene a la temperaturadurante 12 meses o mas, o durante 24 meses o mas.
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|---|---|---|---|---|
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| AR099470A1 (es) * | 2014-02-17 | 2016-07-27 | Intervet Int Bv | Vacunas de virus de aves de corral líquidas |
| TWI670085B (zh) * | 2014-02-19 | 2019-09-01 | 荷蘭商英特威國際公司 | 液體穩定之豬病毒疫苗 |
| JP6655618B2 (ja) | 2014-12-01 | 2020-02-26 | トランジェーヌＴｒａｎｓｇｅｎｅ | 安定な液体ワクシニアウイルス処方物 |
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| CA3062549A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Stable virus-containing composition |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK124340B (da) | 1969-11-29 | 1972-10-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af stærk svækket, levende Newcastle-syge-virus-vaccine. |
| PT71926B (en) * | 1979-10-29 | 1982-03-31 | Merck & Co Inc | Process for preparing a liquid vaccine comprising a stabilizer |
| JPS57114527A (en) * | 1979-10-29 | 1982-07-16 | Merck & Co Inc | Vaccine stabilizer |
| US4338335A (en) * | 1980-02-05 | 1982-07-06 | Merck & Co., Inc. | Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine |
| DD299213A7 (de) | 1988-05-04 | 1992-04-09 | Saechsische Landesgewerbefoerderungsgesellschaft M.B.H.,De | Verfahren zur stabilisierung eines lebendvirusimpfstoffes gegen temperatureinwirkung |
| US6165500A (en) * | 1990-08-24 | 2000-12-26 | Idea Ag | Preparation for the application of agents in mini-droplets |
| US5602023A (en) * | 1992-03-24 | 1997-02-11 | Csatary; Laszlo K. | Pharmaceutical product containing live, stabilized virus for the therapy of viral and malignant diseases and process for preparing the same |
| AU7971194A (en) * | 1993-10-12 | 1995-05-04 | Chiron Corporation | Methods for preserving recombinant viruses |
| FR2742756B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Stabilisants pour vaccins vivants, vaccins les contenant et procedes pour leur preparation |
| ZA973642B (en) * | 1996-04-26 | 1997-11-25 | Merck & Co Inc | DNA vaccine formulations. |
| JP2000517188A (ja) * | 1996-08-30 | 2000-12-26 | ライフ テクノロジーズ，インコーポレイテッド | 無血清哺乳動物細胞培養培地およびその使用 |
| US6290967B1 (en) * | 1996-12-20 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | Stabilizers for lyophilized vaccines |
| CN1063971C (zh) * | 1997-09-24 | 2001-04-04 | 中国兽药监察所 | 一种动物用冻干活疫苗制造方法 |
| US20030044384A1 (en) * | 1997-10-09 | 2003-03-06 | Pro-Virus, Inc. | Treatment of neoplasms with viruses |
| GB9808922D0 (en) * | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Cantab Pharmaceuticals Res Ltd | Virus preparations |
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