ES2618072T3 - N-Cianometilamidas como inhibidores de la quinasa Janus - Google Patents

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Abstract

El compuesto que tiene la estructura de fórmula general (I):**Fórmula** o sus sales farmacéuticamente aceptables; donde X en cada aparición se selecciona independientemente de N o CH; Z en cada aparición se selecciona independientemente de N o CH; n se selecciona entre 0, 1. A se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, CF3, CN, CON(R1)2, O-alquilo C1-4 El Anillo B se selecciona entre los siguientes sistemas de anillos, cada uno de los cuales puede estar sustituido:**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
N-Cianometilamidas como inhibidores de la quinasa Janus Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de formula general (1) que son inhibidores de Janus quinasa (JAK), una familia de tirosina quinasas que estan implicadas en las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, alergias, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio del cartftago, malformaciones congenitas del cartftago y/o enfermedades asociadas con la hipersecrecion de IL6 o los interferones. En particular, el compuesto de la invencion inhibe a las sub familias JAK1 y/o JAK2 y/o JAK3. La presente invencion tambien proporciona metodos para la produccion de los compuestos de la invencion, las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion, sus formas tautomeras, y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Antecedentes de la invencion
Las protemas quinasas (PK) regulan diversos procesos biologicos, incluyendo el crecimiento celular, la supervivencia, la diferenciacion, la formacion de organos, la morfogenesis, la neovascularizacion, la reparacion de tejidos, y la regeneracion. Las protemas quinasas tambien desempenan papeles especializados en una serie de enfermedades humanas como el rechazo de trasplantes, la artritis reumatoide, la psoriasis, la esclerosis lateral amiotrofica y la esclerosis multiple, asf como en tumores malignos solidos y hematologicos tales como las leucemias y los linfomas. Las citoquinas influyen en la diferenciacion celular, la proliferacion y la activacion, y pueden modular respuestas tanto pro-inflamatorias como anti-inflamatorias para permitir que el huesped reaccione apropiadamente a los patogenos. Las respuestas inmunes estimuladas por citoquinas e inflamatorias contribuyen a la patogenesis de las enfermedades: patologfas tales como la inmunodeficiencia combinada severa (SCID) se derivan de la supresion del sistema inmune, mientras que una respuesta inflamatoria/inmune hiperactiva o inapropiada contribuye a la patologfa de las enfermedades autoinmunes (por ejemplo, asma, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis, miocarditis), y enfermedades tales como la esclerodermia y la osteoartritis (Ortmann, RA, T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2 (l): 16-32). La senalizacion de una amplia gama de citoquinas implica la familia de quinasas Janus (JAK) de protema tirosina quinasas y transductores de senal y activadores de la transcripcion (STAT). La Janus quinasa (JAK) son una familia de tirosina quinasas no receptoras intracelulares, que van desde 120 hasta 140 kDa, que transduce senales mediadas por citocinas a traves de la via JAK-STAT. La familia JAK desempena un papel en la regulacion dependiente de citoquinas de la proliferacion y funcion de las celulas implicadas en la respuesta inmune. Actualmente, hay cuatro miembros de la familia JAK conocidas en mamfteros: jAk 1, JAK 2, JAK 3 y TYK 2. JAK 1, JAK 2 y TYK 2 se expresan de manera ubicua, mientras que JAK 3 se expresa en los linajes mieloides y linfoides.
Vandeghinste et al. (documento WO 2005/124342) descubrio la JAK1 como un objetivo cuya inhibicion podna tener relevancia terapeutica para varias enfermedades, incluyendo la OA. La inactivacion del gen JAK1 en ratones demostro que JAK1 desempena funciones esenciales y no redundantes durante el desarrollo.
JAK2 es una protema tirosina quinasa citoplasmatica que cataliza la transferencia del grupo gamma-fosfato de la adenosina trifosfato a los grupos hidroxilos de residuos de tirosina especfticos en las moleculas de transduccion de senales. JAK2 media la senalizacion corriente abajo de los receptores de citoquinas despues de la autofosforilacion inducida por ligando tanto del receptor como de la enzima. Los principales efectores corriente abajo de JAK2 son una familia de factores de transcripcion conocidos como transductores de senales y activadores de las protemas de transcripcion (STAT). Los estudios han revelado una asociacion entre una mutacion activadora de JAK2 (JAK2V617F) y los trastornos mieloproliferativos. Los trastornos mieloproliferativos, un subgrupo de neoplasias mieloides malignas, son enfermedades clonales de las celulas madre que se caracterizan por una expansion de los granulocitos maduros morfologicamente, eritroides, los megacariocitos, o las celulas del linaje de los monocitos. Los trastornos mieloproliferativos (MPD) incluyen policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (Te), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia mielomonocftica cronica (LMMC), smdrome hipereosinofftico (SHE), leucemia mielomonocftica juvenil (JMML) y la enfermedad sistemica de los mastocitos (SMCD). Se ha sugerido que las anomaftas en los mecanismos de la transduccion de senales, incluyendo la activacion constitutiva de protemas tirosina quinasas, inician MPD. Los embriones de raton Jak2 -/- son anemicos y mueren alrededor del dfa 12,5 postcoitum debido a la ausencia de la eritropoyesis definitiva.
JAK3 se asocia con la cadena gamma comun de los receptores extracelulares para las siguientes interleuquinas: IL- 2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. Una deficiencia de JAK3 esta asociada con un fenotipo inmune comprometido (SCID) tanto en roedores como en seres humanos. El fenotipo SCID de los mamfteros JAK3 (-/-)y la expresion espedfica de celulas linfoides de JAK3 son dos atributos favorables de una diana para un supresor inmune. Los datos sugieren que los inhibidores de JAK3 podnan impedir la activacion de celulas T y prevenir el rechazo de injertos despues de una cirugfa de trasplante, o proporcionar un beneficio terapeutico a pacientes que padecen trastornos autoinmunes. Una caractenstica importante de JAK3 es que se asocia especfticamente con la cadena gamma del receptor de citoquinas comun que es un componente comun de los receptores para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. A diferencia de los otros miembros de la familia JAK que estan mas ampliamente expresados en muchos tejidos de los mamfteros, la expresion de JAK3 parece estar limitada principalmente a las membranas endoplasmicas de las celulas
hematopoyeticas. JAK3 es validado por la genetica del raton y humana como un objetivo de supresion inmune (O'Shea J. et al. (2004)). Los inhibidores de JAK3 se llevaron con exito al desarrollo clmico, inicialmente para el rechazo del trasplante de organos, pero mas tarde tambien en otras indicaciones inmuno-inflamatorias tales como la artritis reumatoide (RA), la psoriasis y la enfermedad de Crohn.
5 El bloqueo de la transduccion de senales a nivel de las quinasas JAK es prometedor para el desarrollo de tratamientos para los canceres humanos y la artritis. La inhibicion de las quinasas JAK tambien se preve que tendra beneficios terapeuticos en pacientes que sufren de trastornos del sistema inmune de la piel tales como la psoriasis, y la sensibilizacion de la piel. En vista de las numerosas condiciones que se contemplan que son beneficiosas del tratamiento que implica la modulacion de las vfas de JAK es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos 10 que modulan las vfas de JAK y los metodos de uso de estos compuestos deben proporcionar un beneficio terapeutico sustancial a una amplia variedad de pacientes.
Las solicitudes de patente de Portola (documentos WO 2010/129802, WO 2009/145856, WO 2009/136995, etc.) describen una clase de compuestos de pirimidina como tirosina quinasas del bazo (SYK) o inhibidores de JAK.
imagen1
15 Rigel ha presentado una serie de solicitudes de patente (documentos WO 2011/017178, WO 2010/085684, WO 2010/078369, WO 2010/075558 y WO 2010/039518, etc.) reivindicando una clase de pirimidina de compuestos como moduladores utiles de las vfas JAK o como inhibidores de quinasas JAK, particularmente JAK-2, JAK-3, o ambos.
imagen2
S02N(R4)R5
R.
WO 2010/085684
WO 2011/017178
r To rf O
R3
WO 2010/078369
WO 2010/0/5558
W0 2010/039518
20 Avila Therapeutics publico una clase de compuestos de pirimidina como inhibidores de la protema quinasa (documentos WO 2010123870, WO 2009/158571, WO 2009/051822 y WO 2008/151183).
imagen3
Cytopia Research Pvt. Ltd publico una clase de compuestos de fenil amino pirimidina como inhibidores de protema quinasa incluyendo JAK (documentos WO 2008109943, WO 2009029998).
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imagen4
CYTOPIA publico los siguientes dos compuestos en su solicitud de patente WO 2008109943. La inhibicion in vitro de JAK 2 y JAK-3 publicada para los compuestos 2 es menor que 1 jM y menor que 20 jM, respectivamente.
imagen5
10 Sin embargo, ninguno de estos compuestos han llegado al mercado y teniendo en cuenta el enorme potencial insatisfecho de tales moleculas, hay una necesidad de desarrollar compuestos que modulen las enzimas JAK en una manera terapeuticamente eficaz. Describimos en este documento a continuacion estas nuevas moleculas.
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Sumario de la invencion
La presente invencion describe un grupo de nuevos compuestos como inhibidores de JAK utiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, alergias, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio de cartflago, malformaciones del cartflago congenitas, y/o enfermedades asociadas con la hipersecrecion de IL6 o los interferones. Los nuevos compuestos se definen por la formula general (1) siguiente:
imagen6
Los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento del cuerpo humano o animal, mediante la regulacion de Janus quinasa (JAK). Los compuestos de esta invencion son por lo tanto adecuados para el tratamiento de otras enfermedades relacionadas autoinmunes.
Realizaciones de la presente invencion
El objetivo principal de la presente invencion, por lo tanto, es proporcionar nuevos compuestos de formula general (1), nuevos compuestos intermedios que intervienen en su smtesis, sus sales farmaceuticamente aceptables, y composiciones farmaceuticas que los contienen o sus mezclas como agentes terapeuticos.
imagen7
En una realizacion se proporcionan procesos para la preparacion de nuevos compuestos de formula general (1), nuevos compuestos intermedios que intervienen en su smtesis, sus sales farmaceuticamente aceptables, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
En otra realizacion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de formula general (1), sus sales farmaceuticamente aceptables, que comprenden vehmulos farmaceuticamente aceptables, disolventes, diluyentes, excipientes y otros medios empleados normalmente en su fabricacion.
En una realizacion adicional se proporcionan los nuevos compuestos de la presente invencion para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, alergias, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio de cartflago, malformaciones del cartflago congenitas, y/o enfermedades asociadas con la hipersecrecion de IL6 o los interferones, en las que la quinasa JAK tiene una funcion patologica.
Descripcion detallada de la invencion
Los nuevos compuestos de la presente invencion se definen por la formula general (I) a continuacion.
imagen8
en donde
X en cada aparicion se selecciona independientemente de N o CH;
Z en cada aparicion se selecciona independientemente de N o CH;
5 'n' se selecciona entre 0, 1.
A se selecciona independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, CF3, CN, CON(R1)2, O-alquilo C1-4 El Anillo B se selecciona entre los siguientes sistemas de anillos
imagen9
el anillo B puede, en su caso, estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados 10 independientemente entre H, OH, CN, NH2, halogeno, oxo, OCF3, CF3, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, (CH2)i-6-O- alquilo C1-C6, (O-(CH2)o-4-O-alquilo C1-C6, C(O)NH-alquilo C1-C6, NHC(O)-alquilo C1-C6, S(O)o-2-alquilo C1-C6, (CH2K 6-N(R1)2, (CH2)1-6NHC(=O)OR1, (CH2)1-6NHC(=O)R1, C(=O)OR1, C(=O)R1, (CH2)1-4C(=O)NHR1, (CH2)o-4O(CH2)o-4Ar1 ,
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(CH2)o-4NH(CH2)o-4Ari, (CH2)o-4Ari, (CH2)o-4C(O)(CH2)o-4Ari, (CH2)o-4C(=O)O(CH2)o-4Ari, (CH2)o-4C(=O)NRi(CH2)o- 4Ari; El termino Ari en cada aparicion se selecciona independientemente de arilo sustituido o no sustituido o un anillo heterodclico sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de OH, CN, NH2, halogeno, OCF3, CF3, alquilo Ci-Ca, O-alquilo Ci-Ca, (CH2)i-6O-alquilo Ci-Ce, O-(CH2)o-4O- alquilo Ci-Ca, C(o)NH-alquilo Ci-Ca, NHC(O)-alquilo Ci-Ca, S(O)o-2-alquilo Ci-Ca, (CH2)i-aN(Ri)2, (CH2)i-
aNHC(=O)ORi , (CH2)i-aNHC(=O)Ri , C(=O)ORi o -C(=O)Ri, CH2(CH2)o-4C(=O)NHRi,
Ri en cada aparicion se selecciona independientemente de hidrogeno, grupos alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C7;
Los sustituyentes adecuados en su caso si no se definen espedficamente en otra parte, incluyen, pero no se limitan a los siguientes radicales, solos o en combinacion con otros radicales: grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi;
En una realizacion adicional los grupos radicales descritos anteriormente se pueden seleccionar de:
- El grupo "alquilo", se utiliza ya sea solo o en combinacion con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de uno a seis atomos de carbono, seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, t-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares;
- El termino "halo" o "halogeno" usado en el presente documento, solo o en combinacion con otros radicales, tales como "haloalquilo", "perhaloalquilo" se refiere a un fluoro, cloro, bromo o yodo. El termino "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, sustituido con uno o mas halogenos; tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, metilo mono o polihalo sustituido, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. El termino "haloalcoxi" se refiere a un haloalquilo, como se define anteriormente, unido directamente a un atomo de oxfgeno, tal como grupos fluorometoxi, clorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi y similares.
- El termino "arilo" se refiere a sistemas de anillos aromaticos mono- y poli-carbodclicos, en el que los anillos carbodclicos individuales en los sistemas de poli anillos estan fusionados o unidos entre si a traves de un enlace sencillo. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
- El termino "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno cualquiera o mas hidrogenos en el atomo designado se sustituye con una seleccion del grupo indicado, a condicion de que la Valencia normal del atomo designado no se exceda y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable.
Los compuestos de formula (I) pueden contener uno o mas centros asimetricos y por lo tanto pueden presentarse como racematos y mezclas racemicas, enantiomeros individuales, mezclas diastereomericas y diastereomeros individuales. La presente invencion pretende abarcar todas dichas formas isomericas de los compuestos de formula (I), ya sea como especies individuales o mezclas de los mismos.
Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefrnicos, y salvo que se especifique lo contrario, se pretende que se incluyan tanto los isomeros geometricos E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden existir con diferentes puntos de union del hidrogeno, referidos como tautomeros. Un ejemplo de este tipo puede ser una cetona y su forma enol conocido como tautomeros ceto-enol. Los tautomeros individuales, asf como la mezcla de los mismos estan abarcados por los compuestos de formula (I).
Lista de abreviaturas
DMF: dimetilformamida DCM: diclorometano
EDAC.HCl: hidrocloruro de N-(3-dimetil aminopropil) N 'etil carbodiimida,
HOBT: i-Hidroxi benzotriazol TFA: acido trifluoroacetico DCC: diciclohexilcarbodiimida DIPEA: diisopropil etil amina EtOAc: acetato de etilo h: hora(s) min: minuto(s)
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TRet: tiempo de retencion
HCl: acido clorhndrico
TA: temperatura ambiente [25-30°C]
BINAP: (+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftaleno
DPPF: complejo de [1,1-'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloruro paladio con DCM Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (PPh3)2PdCl2: dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio (II)
Detalles del instrumento
El espectro de masas se registro en un LC-MS 2010-A de Shimadzu.
La pureza UPLC se determino mediante el uso del instrumento Waters Sequipy.
Columna UPLC: BEH C18 (2,1X100 mm) 1,7|j Fase movil: 0,05% de TFA en agua: gradiente de ACN.
Caudal: 1,0 ml/min.
Longitud de onda: UV a 220 nm.
Pureza HPLC se determino utilizando un instrumento Agilent-1100.
Columna HPLC J'Sphera ODS 150 * 4,6 mm,
Caudal 1,0 ml/min @ 220 min Espectro de RMN: Bruker Avanc 400 mHz
Los compuestos particularmente utiles de la presente invencion se seleccionan de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il) piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; 4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
4- (2-((4-(4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida; 4-(2-((4-([1,3'-bipirrolidin]-1'-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(furan-2-il)piperidin-1-il) fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tiofen-2-il) piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxooxazolidin-3-il) piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidrofuran-2-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metilfuran-2-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metiltetrahidrofurano-2-il) piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-ilo)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
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4- (2-((4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(ciano metil)benzamida;
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
4- (2-((4-(4-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-
il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxo-1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
4-(2-((4-(4-(1,4-dioxepan-6-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) piperazin-1-ilo)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N- (cianometil) 4- (2-((4-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) piperidin-1-ilo)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida ;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(3-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)pirrolidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-
il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N- (cianometil)-4-(2-((4-(4-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
4- (2-((4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
4-(2-((4-(4-(6-acetil-3,6-diazabiciclo[3.1.1.]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il-)benzamida;
4-(2-((4-(4-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
4-(5-cloro-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
4-(5-cloro-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida;
4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida;
4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-doropirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-
il)benzamida;
N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-iI)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-
4-il)benzamida;
5 4-(5-cloro-2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
4-(5-cloro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
10 N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
4-(5-cloro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
4-(2-((4-(4-(3-tia-6-azabiciclo[3.1.1.]heptan-6-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
4-(2-((4-(4-(3-tia-6-azabicido[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida;
15 4-(2-((4-(4-(3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida;
4-(2-((4-(4-(3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)feniI)amino)-5-doropirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida;
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar usando los metodos descritos a continuacion, junto 20 con las tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica de la smtesis organica, o variaciones de los mismos como apreciaran los expertos en la tecnica. Los metodos contemplados incluyen, pero no se limitan a los descritos a continuacion, en donde todos los sfmbolos son como se definen anteriormente.
Procedimiento general 1:
imagen10
El derivado de ester de formula [4] se puede sintetizar haciendo reaccionar el compuesto de formula [2], donde 'L' es un grupo saliente adecuado seleccionado de CI, Br, I, o SOCH3 y similares, y derivados de amina adecuados de formula [3] en presencia de un acido tal como acido trifluoroacetico, acido p-tolueno sulfonico o bases tales como 5 carbonato potasico, diisopropil etil amina, tri etil amina y similares en disolventes tales como alcohol isopropilico, dimetilsulfoxido, dimetilformamida o dioxano y similares a una temperatura de 25-150°C. Alternativo para el grupo sensible a los acidos unido al derivado de amina [3], el derivado de ester se puede preparar mediante acoplamiento del compuesto de formula [2] con un derivado de amina [3] usando un catalizador como DPPF, Pd2(dba)3; (PPh3)2PdCl2 y al igual en presencia del ligando BINAP y al igual en disolvente DMF, DMA, dioxano y similares a una 10 temperatura de 80-150°C.
La hidrolisis del derivado de ester [4] con bases tales como hidroxido de sodio, hidroxido de litio en disolvente(s) tales como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o combinacion de los mismos a una temperatura de 25-100°C produce el derivado de acido de formula [5]. El derivado de acetonitrilo de formula [6] puede sintetizarse por reaccion de amino acetonitrilo [6] con un derivado de acido de formula [5] con agentes de activacion de grupos carboxilo 15 adecuados tales como hidrocloruro de N-(3-dimetil aminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDAC.HCl), diciclohexil carbodiimida y similares en presencia de un aditivo 1-hidroxi benzotriazol (HOBT) y una base como trietilamina o diisopropiletilamina (DIEA) y similares en un disolvente(s) como dimetilformamida o diclorometano y similares, a una temperatura de 0-25°C.
El compuesto de formula [2] se puede sintetizar segun los procedimientos generales conocidos en la tecnica, por 20 ejemplo, como se menciona en el documento WO2008109943 junto con las variaciones adecuadas que son bien conocidas para las personas expertas. El derivado de amina [3] puede sintetizarse por diversos metodos conocidos por los expertos en la tecnica, tal como los siguientes procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser y Reactivos de Fieser para la smtesis organica; Wiley & Sons: Nueva York, volumenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2a edicion Wiley-VCH, Nueva York, 1999; Comprehensive Organic
Synthesis, B. Trost e I. Fleming (Eds.) Vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volumenes 1-40, por nombrar algunos de los procesos conocidos en la bibliograffa.
5 Las sales farmaceuticamente aceptables que forman una parte de esta invencion se pueden preparar por tratamiento del compuesto de formula (1) con acidos apropiados en disolventes adecuados por los procesos conocidos en la tecnica.
El bloque de construccion del ester [2] se sintetizo segun el procedimiento descrito a continuacion.
Ester
Nombre qrnmico
Ester 1
4-(2-cloropirimidin-4-il)benzoato de etilo
Ester 2
4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de etilo
Ester 3
4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)benzoato de etilo
Ester 4
4-(2-cloro-5-cloropirimidin-4-il)benzoato de etilo
10 Smtesis del bloque de construccion de ester
Ester 1: Preparacion de 4-(2-cloropirimidin-4-il)benzoato de metilo.
A una solucion de 2,4-dicloropirimidina [70 g, 470 mmol] en DMF [600 ml] se anadio (PPh3)2PdCl2 [9,9 g, 14 mmol] y la mezcla se calento a 90°C durante 1 h. A esto, se anadio acido (4-(etoxicarbonil)fenil)boronico [91 g, 470 mmol] y la mezcla se calento a 90°C durante 0,5 h adicional. Una solucion de bicarbonato de potasio [282 g, 2,8 mol] en 200 15 ml de agua se anadio a la mezcla de reaccion y se agito durante 0,5 horas a 90°C. Despues de la terminacion de la reaccion, la mezcla se inactivo en agua [500 ml] enfriada en hielo. El solido blanquecino obtenido se filtro, se lavo con agua y se seco bajo vacfo para obtener el compuesto del tftulo. [45 g, 37%].
Ester 2: Preparacion de 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il) benzoato de metilo.
Preparado similar al procedimiento descrito en el Ester 1, pero utilizando 2,4-dicloro-5-metilpirimidina como material 20 de partida.
Ester 3: Preparacion de 4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)benzoato de etilo.
Preparado similar al procedimiento descrito en el Ester 1, pero utilizando 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina como material de partida.
Ester 4: Preparacion de 4-(2-cloro-5-cloropirimidin-4-il)benzoato de etilo.
25 Preparado similar al procedimiento descrito en el Ester 1, pero usando 2,4,5-tricloropirimidina como material de partida.
Los bloques de construccion de amina [3] se sintetizaron segun el procedimiento descrito a continuacion:
Amina 1
1-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona
Amina 2
1,1-Dioxido 2-(1-(4-aminofenil)piperidin-4-il)isotiazolidina
Amina 3
4-(4-Morfolinopiperidin-1-il)anilina
Amina 4
4-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 5
4-(4-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 6
4-([1,3'-Bipirrolidin]-1'-il)anilina
Amina 7
1,1-Dioxido 4-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)tetrahidro-2H-tiopiran
Amina 8
4-(4-(Furan-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 9
1,1-Dioxido 3-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)tetrahidrotiofeno
Amina 10
1-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)pirrolidina-2,5-diona
Amina 11
4-(4-(Tiofen-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 12
3-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)oxazolidin-2-ona
Amina 13
4-(4-(Tetrahidrofuran-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 14
4-(4-(5-Metilfuran-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 15
4-(4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)anilina
Amina 16
4-(4-(5-Metiltetrahidrofuran-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 17
4-(4-(6-Oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 18
1-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Amina 19
4-(4-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 20
4-(4-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 21
4-(4-(1H-1,2,3-Triazol-1-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 22
4-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
Amina 23
1-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
Amina 24
4-(4-(1-Oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 25
4-(4-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 26
4-(4-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 27
4-(4-(Tetrahidro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 28
8-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-2-ona
Amina 29
5-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Amina 30
4-(4-(4-Ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 31
4-(4-(5-Metoxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 32
4-(4-(1,4-Dioxepan-6-il)piperazin-1-il)anilina
Amina 33
4-(4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)piperazin-1-il)anilina
Amina 34
4-(4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)anilina
Amina 35
4-(3-(Tetrahidro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)pirrolidin-1-il)anilina
Amina 36
4-(4-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1 -il)anilina
Amina 37
1-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)pirrolidina-3,4-diol
Amina 38
4-(4-(3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pipendin-1-il)anilina
Amina 39
1-(3-(1-(4-Aminofenil)piperidin-4-il)-3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptan-6-il)etanona
Smtesis del bloque de construccion de Amina
Amina 1: 1-(1-(4-aminofenil) piperidin-4-il) pirrolidin-2-ona.
Paso 1: Preparacion de 1-(1-(4-nitrofenil) piperidin-4-il) pirrolidin-2-ona
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Se disolvio 1 -(piperidin-4-il) pirrolidin-2-ona (1,8 g, 10,7 mmol) [OPRD 2007, 11, 482-486] en DMF (10,0 ml) a ta. A esto se anadio K2CO3 (2,96 g, 21,40 mmol) a temperatura ambiente seguido de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,5 ml, 10,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80-90°C durante 4 h. Despues de la terminacion de la mezcla de reaccion se inactivo en agua. El solido amarillo obtenido se filtro y lavo con agua, se seco al vado para obtener el compuesto deseado (2,5 g, 81%) como un solido amarillo.
Paso 2: Preparacion de 1-(1-(4-aminofenil)piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona
En una botella de 500 ml de hidrogenacion se anadio -(1-(4-nitrofenil) piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona [2,5 g, 8,6 mmol] en etanol (50 ml). A esto, se anadio Pd/C al 10% (0,372 g, 3,50 mmol) y la botella se coloco en un aparato de hidrogenacion Parr a 50 psi (0,34 MPa) durante 8 h. Despues de la terminacion de la reaccion, la mezcla se filtro a traves de un lecho fluidizado, se lavo con metanol y los volatiles organicos se eliminaron por destilacion a vado para dar la amina del tttulo 1 (1,7 g, 76%) como un solido marron.
Amina 2: 1,1 -dioxido de 2-(1-(4-aminofenil) piperidin-4-il)isotiazolidina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando el 1,1 -dioxido de 2-(piperidin-4- il)isotiazolidina [Ref.: JMC, 53 (9), 3517-3531, 2010].
Amina 3: 4-(4-Morfolinopiperidin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 4-(piperidin-4- il)morfolina [Ref.: BMCL 22 (9), 3.157-3.162, 2012].
Amina 4: 4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il) piperidin-1-il)anilina
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidina [Ref.: documento WO2008060621].
Amina 5: 4-(4-(1H-pirazol-1-il) piperidin-1-il) anilina
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 4-(1H-pirazol-1-il)piperidina [Ref.: documento WO2013010453].
Amina 6: 4-([1,3'-Bipirrolidin]-1'-il)anilina
Preparado similar al procedimiento descrito en amina 1 pero usando 1,3'- bipirrolidina [Ref.: documento WO2004039780].
Amina 7: 1,1 -dioxido de 4-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 1,1 -dioxido de 4-(piperazin-1-il)tetrahidro- 2H-tiopirano [Ref.: documento WO20070072847].
Amina 8: 4-(4-(furan-2-il)piperidin-1-il)anilina
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 4-(furano-2-il)piperidina [Ref.: documento WO 9737979].
Amina 9: 1,1 -dioxido de 3-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)tetrahidrotiofeno.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 1,1 -dioxido de 3-(piperazin-1- il)tetrahidrotiofeno [Ref.: documento de EE.UU. 20080045517].
Amina 10: 1-(1-(4-aminofenil) piperidin-4-il)pirrolidina-2,5-diona.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando 1-(piperidin-4-il)pirrolidina-2,5-diona.
Amina 11: 4-(4-(tiofen-2-il) piperidin-1-il)anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 4-(tiofen-2-il) piperidina [Ref.: documento WO 9737979].
Amina 12: 3-(1-(4-aminofenil)piperidin-4-il)oxazolidin-2-ona.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 3-(piperidin-4-il)oxazolidin-2-ona [Ref.: Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 144, 4150-69].
Amina 13: 4-(4-(tetrahidrofuran-2-il) piperidin-1-il)anilina.
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Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 4-(tetrahidrofuran-2-il)piperidina [Ref.: documento WO 9737979].
Amina 14: 4-(4-(5-metilfuran-2-il)piperidin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero usando 4-(5-metilfurano-2-il) piperidina [Ref.: documento WO 9737979].
Amina 15: 4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina.
Amina 16: 4-(4-(5-metiltetrahidrofurano-2-il) piperidin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero usando 4-(5-metiltetrahidrofurano-2-il) piperidina [Ref.: documento WO 9737979].
Amina 17: 4-(4-(6-Oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)aniIine.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 3-(piperidin-4-il)-6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano [Ref.: Synthesis 2011, 16, 2619-2624].
Amina 18: 1-(1-(4-aminofenil)piperidin-4-il)imidazolidin-2-ona.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando 1 -(piperidin-4-il) imidazolidin-2-ona.
Amina 19: 4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il) piperidin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando 2-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol [Ref.: Journal of Med. Chem. 51,15, 4.430-4.448, 2008].
Amina 20: 4-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piperidin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina [Ref.: Tetrahedron Letters 53, 6842-52, 2012].
Amina 21: 4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il) piperidin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il) piperidina [Ref.: Tetrahedron Letters 53, 6842-52, 2012].
Amina 22: 4-(1-(4-aminofenil)piperidin-4-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)ona.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 4-(piperidin-4-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona [Ref.: documento WO 2009039257].
Amina 23: 1-(1-(4-aminofenil)piperidin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)ona.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 8-(piperidin-4-il)-1-oxa-8-aza-espiro [4.5] decano [Ref.: BMCL 12, 1759, 2002].
Amina 24: 4-(4-(1-Oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 8-(piperidin-4-il)-1-oxa-8-aza-espiro [4.5] decano [Ref.: BMCL 12, 1759, 2002].
Amina 25: 4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperidin-1-il)anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en amina 1 pero utilizando 2-metil-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol [Ref: Journal of Medicinal Chemistry 51, 15, 4430-4448, 2008].
Amina 26: 4-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il) piperidin-1-il)anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando 2-metil-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol [Ref.: Org. Lett. 2006, 8, 1625-28].
Amina 27: 4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero usando 6-(piperidin-4-il)hexahidro-2H-[1,4]-dioxino [2,3-c]pirrol [Ref.: Synthesis 1995, 795-800].
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Amina 28: 8-(1-(4-aminofenil) piperidin-4-il)-1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-2-ona.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 8-(piperidin-4-il)-1-oxa-8-aza-espiro [4.5] decan-2-ona [Ref.: documento WO 0187838, BMCL 12, 1759, 2002].
Amina 29: 5- (1-(4-aminofenil) piperidin-4-il) -1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona [Ref.: documento WO 2013093940].
Amina 30: 4-(4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piperidin-1-il)anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero usando 4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piperidina [Ref.: BMCL 21, 5684-87, 2011].
Amina 31: 4-(4-(5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperidin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando 2-metoxi-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol [Ref.: patente de EE.UU. 20020111358].
Amina 32: 4-(4-(1,4-dioxepan-6-il) piperazin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero usando 1-(1,4-dioxepan-6-il) piperazina [Ref.: documento WO 20101139717].
Amina 33: 4-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) piperazin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) piperazina [Ref.: documento WO 2002036562].
Amina 34: 4-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero usando 4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il) piperidina [Ref.: BMCL 21, 2244-51,2011].
Amina 35: 4-(3-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino [2,3-c] pirrol-6(3H)-il) pirrolidin-1-il)anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 6-(pirrolidin-3-il) hexahidro-2H-[1,4]-dioxino [2,3-c]pirrol [Ref.: Synthesis 795-800, 1995].
Amina 36: 4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperazin-1-il) anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando 2-metil-5-(piperazin-1-il)-1,3,4-oxadiazol. Amina 37: 1-(1-(4-aminofenil)piperidin-4-il)pirrolidina-3,4-diol.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero usando 1 -(piperidin-4-il) pirrolidina-3,4-diol.
Amina 38: 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piperidin-1-il)anilina.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1, pero utilizando 8-(piperidin-4- il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano [Ref: documento WO2005108402].
Amina 39: 1-(3-(1-(4-aminofenil)piperidin-4-il)-3,6-diazabiciclo [3.1.1] heptan-6-il)etanona.
Preparado similar al procedimiento descrito en la amina 1 pero utilizando 1-(3-(piperidin-4-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptan-6-il) etanona [Ref: documento WO2011120854].
La invencion se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos a continuacion, que proporciona algunas de las diversas realizaciones preferidas de la presente invencion. Estos ejemplos se proporcionan meramente como realizaciones representativas y no se debe interpretar que limitan el alcance de la invencion de ninguna manera.
Ejemplo 1: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
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Paso 1: Preparacion del 4-(2-((4-(4-(2-oxopirroMdin-1 -il) piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il) benzoato de etilo.
A una solucion de 4-(2-cloropirimidin-4-il) benzoato de etilo (7,09 g, 27,0 mmol) en alcohol isopropflico [100 ml] se anadio 1-(1-(4-aminofenil)piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona (7,0 g, 27,0 mmol). A esto se anadio acido trifluoroacetico (4,62 g, 40,0 mmol) y la mezcla se calento a 120°C en un tubo sellado durante 16 h. Despues de la terminacion de la reaccion, la mezcla se inactivo en agua, se basifico con solucion de amomaco y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se elimino a presion reducida para dar un compuesto solido blanco bruto. La purificacion del producto bruto se realizo por cromatograffa en columna (SO2, hexano al 30% de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto solido (10,7 g, 82%). El compuesto del tttulo se caracterizo por analisis espectral. ESI-Ms: 486,2 (M + H)+.
Paso 2: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il) piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il) benzoico.
Se disolvio 4-(2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzoato de etilo (25,0 g, 51,5 mmol) en 3:1 de metanol/THF (100 ml). A esto se anadio hidroxido de litio (9,86 g, 412 mmol) en agua (25 ml) y la mezcla se sometio a reflujo durante 2 h, se enfrio, se concentro y se acidifico con HCl diluido. El precipitado oscuro se filtro, se lavo con agua y se seco a vado para dar el compuesto del tttulo (20,0 g, 85%). El compuesto del titulo se caracterizo por analisis espectral ESI-MS: 458,2 (M + H)+.
Paso 3: N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida
A una solucion de acido 4-(2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il) benzoico [20,0 g, 43,7 mmol] en 200 ml de DMF, se anadio HOBt [8,03 g, 52,5 mmol]. A esta mezcla de reaccion se anadio EDAC.HCl [10,06 g, 52,5 mmol], clorhidrato de 2-aminoacetonitrilo [8,09 g, 87 mmol] y trietilamina [26,5 g, 262 mmol] en atmosfera de N2 a 0-5°C. La mezcla de reaccion resultante se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyo con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vado para proporcionar el compuesto semi solido. La purificacion del producto bruto se realizo por cromatograffa en columna (SO2, CHCh al 4% de MeOH en CHCh) para obtener el compuesto solido amarillo (600 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,47 (s, 1H), 9,33 (1H, t, J = 5,8 Hz,), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,88 (1H, m), 3,68 - 3,66 (2H, m), 3,44 (2H, m), 2,71 - 2,66 (2H, m), 2,25 - 2,13 (2H, m), 1,931,89 (2H, m), 1,80-1,76 (2H, m), 1,63-1,61 (2H, m).
ESI-MS: (M)+: 496,05. UPLC tret: 2,57 min.
Varios compuestos de la presente invencion se prepararon siguiendo los procedimientos descritos anteriormente junto con las modificaciones adecuadas, alteraciones, etc., que estan dentro del alcance de cualquier persona experta.
Ejemplo 2: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxido isotiazolidin-2-il)piperidina-1-il)fenil)amino)pirimidin- 4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 2 como materiales de partida. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, da-DMSO): 9,47 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz ), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,64 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,42-3,17 (4H, m), 2,67-2,66 (3H, m), 2.30 a 2.10 (2H, m), 1,85-1,70 (4H, m). ESI- MS: 531,90 (M + H)+. UPLC tret: 2,73 min.
Ejemplo 3: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 3 como material de partida. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,47 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,65-3,56 (6H, m), 2,73-2,52 (2H, m), 2,50-2,47 (4H, m), 2,23 (1H, t, J = 3,6 Hz), 1,87-1,85 (2H, m), 1,521,45 (2H, m). ESI-MS: = 514,20 (M + NH4)+. UPLC tret: 2,37 min.
Ejemplo 4: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(
cianometil)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 4 como materiales de partida. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,51 (1H, s), 9,35 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,61 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (1H, S), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,0 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,4 (1H, m), 4,35 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,74-3,71 (2H, m), 2,9-2,8 (2H, m), 2,3-2,1 (4H, m). ESI-MS: 480,20 (M + H)+. UPLC tret: 2,56 min
Ejemplo 5: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 5 como materiales de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,50 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,27 (2H, d , J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 5 8,8 Hz), 6,24 (1H, t, J = 2 Hz), 4,36-4,33 (3H, m), 3,71-3,74 (2H, m), 2,85-2,78 (2H, m), 2,04 -2,10 (4H, m). ESI-MS:
479,35 (M + H)+. UPLC tret: 2,83 min.
Ejemplo 6: Preparacion de 4-(2-((4-([1,3'-Bipirrolidin]-1'-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 6 como materiales de 10 partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo oscuro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,32 (2H, t, J=5,2 Hz), 9,30 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,53 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,35 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,41-3,43 (1H, m), 3,32-3,26 (2H, m), 3,09-3,05 (1H, m), 2,85-2,81 (1H, m), 2,70-2,69 (4H, m), 2,16-2,14 (1H, m), 1,92-1,85 (1H, m), 1,75-1,70 (4H, m). ESI-MS: 468,12 (M + H)+. UPLC tret: 2,56 min.
15 Ejemplo 7: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperazi-1-il) fenil)amino) pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 7 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- 20 DMSO): 9,48 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz ), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,08 (8H, m), 2,67-2,66 (4H, m), 2,04 (4H, m). ESI-MS: 545,95 (M + H)+. UPLC tret: 2,51 min.
Ejemplo 8: Preparacion de N-(cianometil)-4- (2-((4-(4-(furan-2-il) piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 8 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,43 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 6,38-6,36 (1H, m), 6,13 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,65-3,62 (2H, m), 2,78-2,74 ( 3H, m), 2,10-1,97 (2H, m), 1,82-1,62 (2H, m). ESI-MS: 479,3 (M + H)+. UPLC tret: 3,24 min.
Ejemplo 9: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-tiofen-3-il)piperazin-1-
il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 9 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,48 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,40-3,35 (1H, m), 3,28-3,25 (2H, m), 3,12-3,07 (5H, m), 3,04-2,97 (1H, m), 2,68-2,58 (4H, m), 2,36-2,32 (1H, m), 2,02-1,97 (1H, m). ESI-MS: 532,08 (M + H)+. tret UPLC; 2,52 min.
Ejemplo 10: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 10 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,49 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,99 (1H, m), 3,68 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 2,52 (4H, s), 2,32-2,43 (2H, m), 1,56-1,59 (2H, m). ESI-MS: 510,35 (M + H)+.
Ejemplo 11: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tiofen-2-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 11 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color marron. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,49 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5,2 Hz ), 6,98-6,93 (4H, m), 4,36 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,70 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,11-2,97 (1H, m),), 2,77-2,72 (2H, m), 2,07-2,03 (2H, d, J = 12,8 Hz), 1,77-1,73 (2H, m). ESI-MS: 495,25 (M + H)+. UPLC tret: 3,39 min.
Ejemplo 12: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxooxazolidin-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 12 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 10,04 (1H, s), 9,41 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,35 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,71-3,63 (3H, m), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,73-2,67 (2H, m), 1,80-1,74 (4H, m). ESI-MS: 498,30 (M + H)+. UPLC tret: 2,58 min.
Ejemplo 13: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidrofuran-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 13 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,46 (1H, s), 9,35 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz ), 4,35 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,75-3,63 (1H, m), 3,61-3,51 (3H, m), 3,49-3,32 (1H, m), 2,50-2,49 (2H, m), 1,92-1,89 (2H, m), 1,88-1,86 (2H, m), 1,84-1,78 (1H, m), 1,64-1,61 (1H, m), 1,52-1,48 (3H, m). ESI-MS: 483,20 (M + H)+. UPLC tret: 2,88 min.
Ejemplo 14: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metilfuran-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 14 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,48 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 5,96 (2H, t, J = 2,8 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,67-2,60 (2H, m), 2,76-2,67 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,01-1,98 (2H, m), 1,72-1,65 (2H, m). ESI-MS: 493,20 (M + H)+. UPLC tret: 3,42 min.
Ejemplo 15: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidro-2H-pyran- 4-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 15 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,46 (s, 1H), 9,33 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,25 (2H, d , J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,92 (2H, d, J =9,2 Hz), 4,34 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,88-3,91 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,07 (4H, m), 2,63 (4H, m) 2,49 (1H, m), 1,73 (2H, m), 1,41 (2H, m). ESI-MS: 498,25 (M + H)+. UPLC tret: 2,52 min.
Ejemplo 16: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metiltetrahidrofuran-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 16 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,44 (1H, s), 9,32 (1H, s ancho), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8 Hz), 7,9 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,34 (2H , d, J = 5,2 Hz), 3,91- 3,82 (1H, m), 3,613,58 (2H, m), 3,53-3,51 (1H, m), 1,95-1,75 (4H, m), 1,7-1,62 (2H , m), 1,58-1,27 (4H, m), 1,31-1,11 (3H, m). ESI-MS: 497,20 (M + H)+. UPLC tret: 3,10 min.
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Ejemplo 17: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piperidin-1 -il)fenM)amino)pirimidin-4-M)- N-(cianometil)benzamida.
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Etapa I: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabicido[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il) benzoato de etilo.
Se coloco 4-(2-cloropirimidin-4-il) benzoato de etilo [4,37 g, 16,64 mmol] en un matraz de fondo redondo seguido de DMA [60 ml]. A esto, se anadieron 4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)anilina (amina 17) [3,5 g, 12,80 mmol], carbonato de cesio [6,26 g, 19,20 mmol], BINAP [1,19 g, 1,92 mmol] y dicloruro de bis trifenil fosfie Pd (Il) [1,34 g, 1,92 mmol] a 25°C en atmosfera de N2. La mezcla se calento a 90°C durante 16 h. Despues de la terminacion de la mezcla de reaccion se inactivo en agua, el compuesto se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 4), Se combinaron las capas organicas y se lavaron con agua y solucion de salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo claro. El compuesto del tftulo se caracterizo por analisis espectral. ESI-MS: 500,30 (M + H)+.
Paso II: Preparacion del acido 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo [3.1.1] heptan-3-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il) benzoico.
El acido 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzoico se preparo siguiendo el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 Etapa II utilizando 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il) benzoato de etilo.
Paso III. Preparacion de 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida.
La 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida se sintetizo siguiendo el metodo descrito en el Ejemplo 1 paso II usando el acido 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo [3.1.1] heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il) benzoico. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color verde. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,47 (s, 1H), 9,33 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,44-4,43 (2H, m), 4,35 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,62-3,59 (2H, m), 3,05-3,03 (2H, m), 2,83-2,81 (1H, m), 2,742,69 (3H, m), 2,66 (2H, m), 2,32 (1H, m), 1,96-1,93 (2H, m), 1,59-1,56 (2H, m). ESI-MS: 510,15 (M + H)+. UPLC tret: 2,35 min.
Ejemplo 18: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il) benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 17 pero usando el ester 1 y la amina 18 como material de partida. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,47 (1H, s), 9,43 (1H, s ancho), 8,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz) 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,26 (1H, s ), 4,36 (2H, d, J = 4,8 Hz),
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3,58-3,68 (3H, m), 3,21-3,23 (2H, m), 2,64-2,70 (2H, m), 1,70-1,78 (2H, m), 1,61-1,64 (2H, m). ESI-MS: 497,40 (M + H)+. UPLC tret: 2,48 min.
Ejemplo 19: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 19 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,47 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 5,2 Hz), 9,16 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,98 (2H , d, J = 5,2 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,63-3,60 (2H, s), 3,14-3,19 (1H, m), 2,83-2,80 (2H, m), 2,13- 2,19 (2H, m), 1,88-1,85 (2H, m). ESI-MS: 481,05 (M + H)+. UPLC tret: 2,52 min.
Ejemplo 20: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 17 pero usando el ester 1 y la amina 20 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,50 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, s), 7,67 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,00 (2H , d, J - 9,2 Hz), 4,70 (1H, m), 4,36 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,71-3,68 (2H, m), 2,94-2,88 (2H, m), 2,11-2,18 ( 4H, m). ESI-MS: 479,85 (M + H)+. UPLC tret: 2,85 min.
Ejemplo 21: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 21 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,5 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, s), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,70-4,67 (1H,
m), 4,36 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,75-3,72 (2H, m), 2,88-2,94 ( 2H, m), 2,11-2,18 (4H, m). ESI-MS: 479,85 (M + H)+. UPLC tret: 2,85 min.
5
Ejemplo 22: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)piperidin-1-
il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 22 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 13,28 (1H, s) 9,48 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,27- 8,22 (3H, m) 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,74-4,73 (1H, m), 4,35 (2H, d, J = 8,8 10 Hz), 3,42-3,31 (2H, m), 3,00-2,95 (2H, m), 2,10-2,08 (2H, m ), 1,80-1,77 (2H, m). ESI-MS: 518,18 (M + Na)+. UPLC tret: 2,49 min
Ejemplo 23: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil) amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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15 Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 23 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 11,65 (1H, s) 9,50 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,27-8,22 (3H, m) 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,4 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,74- 4,73 (1H, m), 4,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42-3,31 (2H, m), 3,00-2,95 (2H, m), 2,10-2,08 (2H, m ), 1,80-1,77 (2H, m). ESI-MS: 518,18 (M + Na)+. 20 UPLC tret: 2,49 min.
Ejemplo 24: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida.
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5
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 24 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,44 (1H, s), 9,32 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz ), 4,33 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,68-3,65 (4H, m) 2,57-2,48 (6H, m), 1,81-1,79 (4H, m), 1,61-1,59 (3H, m), 1,51-1,49 (6H, m). ESI-MS: 552,20 (M + H)+. UPLC tret: 2,63 min.
Ejemplo 25: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin- 4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 17 pero usando el ester 1 y la amina 25 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,48 (s, 1H); 9,33 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 ( 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,63-3,59 ( 2H, m), 3,09-3,07 (2H, m), 2,85-2,80 (2H, m), 2,49 (2H, s), 2,09-2,06 (2H, m), 1,85-1,82 (2H, m). ESI-MS: 495,25 (M + H)+. UPLC tret: 2,65 min.
Ejemplo 26: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil) amino)pirimidin- 4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 17 pero usando el ester 1 y la amina 26 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,49 (1H, s), 9,42 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,34 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,65 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,29-3,26 (1H, m), 2,79 (2H, t, J = 10 Hz), 2,69 (3H , s), 2,14-2,11 (2H, m), 1,85-1,82 (2H, m). ESI-MS: 511,50 (M + H)+. UPLC tret: 2,71 min.
Ejemplo 27: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 27 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,46 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,34 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,91-3,97 (2H, m), 3,68-2,65 (2H, in), 3,45-2,57 (4H, m), 2,87-2,84 (2H, m), 2,66-2,64 (2H, m), 2,63-2,53 (3H, m), 1,90-1,88 (2H, m), 1,55-1,53 (2H, m). ESI-MS: 540,35 (M + H)+. UPLC tret: 2,46 min.
Ejemplo 28: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxo-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 28 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,46 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (2H, d, J = 9,2), 7,38 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,34 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,70-3,66 (2H, m), 2,50-2,49 (7H, m), 2,33-2,32 (2H, m), 1,99-1,95 (2H, m), 1,85 -1,77 (4H, m), 1,62-1,52 (2H, m), 1,51-1,47 (2H, m). ESI-MS: 566,22 (M + H)+. UPLC tret: 2,50 min.
Ejemplo 29: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-
il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 17 pero usando el ester 1 y la amina 29 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 12,10 (1H, s), 9,48 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,95 (2H , d, J = 9,2 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,60-3,57 (2H, m), 2,80-2,74 (3H, m), 2,00-1,98 (2H, m), 1,74-1,71 (2H, m). ESI-MS: 497,10 (M + H)+. UPLC tret: 2,67 min.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 30 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,48 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz); 8,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,2 Hz) 4,35 (2H , d, J = 5,6 Hz), 3,72-3,69 (2H, m), 3,17-3,13 (1H, m); 3,00-3,02 (1H, m), 2,77-2,66 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,04-2,01 (2H, m), 1,86-1,84 (2H, m), 1,10-1,09 (2H, m), 1,0-0,98 (2H, m). ESI-MS: 543,30 (M + H)+. UPLC tret: 2,59 min.
Ejemplo 31: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-
il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 31 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,48 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,35 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,62-3,58 (2H, m), 3,28 (3H, s), 2,83-2,66 (3H, m) 2,01-1,98 (2H, m) 1,74-1,72 ( 2H, m). ESI-MS: 511,25 (M + H)+. UPLC tret: 2,83 min.
Ejemplo 32: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(1,4-dioxepan-6-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida .
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 32 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,47 (1H, s), 9,32 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,2 Hz ), 4,34 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,82-3,80 (4H, m), 3,56-3,60 (4H, m), 3,02-3,09 (4H, m), 2,71-2,73 (4H, m. ESI-MS: 514,15 (M + H)+. UPLC tret: 2,66 min.
5
10
15
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 33 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,52 (1H, s), 9,37 (1H, t, J = 4 Hz), 8,54-8,53 (3H, m), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,09-7,07 (2H, m), 4,34 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,66 (4H, s), 3,59-3,57 (4H, m), 3,19-3,15 (4H, m). ESI-MS: 482,05 (M + H)+. UPLC tret: 2,60 min.
Ejemplo 34: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin- 4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 34 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,48 (1H, s), 9,33 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d , J = 8,0 Hz), 8,00 (d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,35 (2H, m), 3,63-3,59 (2H, m), 3,09-3,07 (2H, m), 2,85-2,80 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,09-2,06 (2H, m), 1,85-1,82 (2H, m). ESI-MS: 495,25 (M + H)+. UPLC tret: 2,28 min.
Ejemplo 35: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(3-(tetrahidro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)pirrolidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 35 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,33-9,29 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,34 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,01- 4,03 (2H, m), 3,71-3,72 (2H, m), 3,62-3,57 (1H, m), 3,45-3,47 (1H, m), 3,22-3,19 (2H, m), 3,01 -3,08 (2H, m), 2,94-2,90 (2H, m), 2,86-2,89 (2H, m), 2,09-2,10 (2H, m), 1,82-1,90 (1H, m). ESI-MS: 526,35 (M + H)+. UPLC tret: 2,60 min.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 36 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,50 (1H, s), 9,32 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,4 5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,34 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,52-3,50 (4H, m), 3,19-1,16 (4H, m), 2,32 (3H, s). ESI-MS: 496,25 (M + H)+. UPLC: 2,93 min.
Ejemplo 37: Preparacion de N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(3,4-dihidroxi pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
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10 Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 1 y la amina 37 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,54 (1H, s), 9,40 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,09-7,07 (2H, m), 4,34 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,22-4,01 (2H, m), 3,73-3,65 (6H, m), 2,8-2,69 (2H, m), 2,13-2,11 (2H, m), 1,63 ( 1H, m), 1,9-1,68 (2H, m), 1,28-1,22 (2H, m). ESI-MS: 15 514,15 (M + H)+. UPLC tret: 2,34 min.
Ejemplo 38: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-iI)-N- (cianometil)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 17 pero usando el ester 1 y la amina 38 como material de 20 partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,48 (1H, s), 9,36 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,20 (2H, m), 3,89 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,71 (2H, m), 2,66 (1H, m) 2,03-1,96 (4H, m), 2,01 (3H, m), 1,68 (2H, m). ESI-MS: 524,25 (M + H)+. UPLC tret: 2,48 min.
Ejemplo 39: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(6-acetil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenM)amino)pirimidin- 4-il)-N-(cianometN)benzamida.
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Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 17 pero usando el ester 1 y la amina 39 como material de 5 partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,44 (s, 1H), 9,32 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,2 Hz ), 4,34 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,73-3,76 (m, 1H), 3,61-3,62 (m, 2H), 3,40-3,49 (m, 4H), 3,34-3,38 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 3H), 2,31-2,34 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,22-1,38 (m, 3H). ESI-MS: 551,25 (M + H)+. UPLC tret: 2,38 min.
10 Ejemplo 40: Preparacion de N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
imagen50
Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 2 y la amina 3 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- 15 DMSO): 9,30 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,34 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,57-3,60 (m, 6H), 2,54 -2,59 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,82-1,85 (m, 2H), 1,47-1,49 (m, 2H), ESI-MS:. 512,25 (M + H)+. UPLC tret: 2,50 min.
Ejemplo 41: Preparacion de N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
imagen51
Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 2 y la amina 1 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,32 (s ancho, 2H), 8,38 (s ancho, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,34 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,85 (m, 1H), 3,61-3,63 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,22-2,24
(m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,88-1,92 (m, 3H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 2H). ESI-MS: 510,20 (M + H)+. UPLC tret: 2,71 min.
Ejemplo 42: Preparacion de 4-(2-((4-(4-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4 il)-N-(cianometil)benzamida
5
imagen52
Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 2 y la amina 24 como material de partida. El compuesto del t^tulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,43 (1H, s), 9,30 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,37 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,77-3,70 (4H, m), 3,42- 3,40 (2H, m), 3,06-3,03 10 (2H, m), 2,66-2,59 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,11-2,08 (2H, m), 1,91-1,85 (2H, m), 1,80-1,69 (6H, m). ESI-MS: 566,22 (M
+ H)+. UPLC tret: 2,80 min.
Ejemplo 43: Preparacion de N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-
il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
imagen53
15 Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 17 pero usando el ester 2 y la amina 25 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,30-9,32 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,34 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03-2,07 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 2H). ESI- MS: 509,10 (M + H)+. UPLC tret: 2,86 min.
20 Ejemplo 44: Preparacion de N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)benzamida.
imagen54
Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 3 y la amina 3 como material de partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,30 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,34 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,57-3,60 (m, 6H), 2,54 -2,59 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,82-1,85 5 (m, 2H), 1,47-1,49 (m, 2H). ESI-MS: 512,25 (M + H)+. UPLC tret: 2,50 min.
Ejemplo 45: Preparacion de 4-(5-cloro-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida.
imagen55
Preparado similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando el ester 4 y la amina 3 como material de 10 partida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): 9,70 (s, 1H), 9,33 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,57 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,35 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,53-3,63 (m, 6H), 2,56-2,62 (m, 2H), 2,49-2,50 (m, 4H), 2,10-2,23 (m, 1H), 1,83-1,86 (m, 2H), 1,47-1,49 (m, 2H) . ESI-MS: 532,20 (M + H)+. UPLC tret: 2,75 min.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar siguiendo el mismo procedimiento que se describio anteriormente y 15 se considera que estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion.
N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
imagen56
4-(5-cloro-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida.
imagen57
20 4-(2-((4-(4-(6-Oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida
imagen58
4-(2-((4-(4-(6-Oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida.
imagen59
5 4-(2-((4-(4-(6-Oxa-3-azabicido[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida.
imagen60
N-(Cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-
il)benzamida.
10
imagen61
N-(Cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino [2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin- 4-il)benzamida.
imagen62
4-(5-CIoro-2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N- 15 (cianometil)benzamida.
imagen63
N-(Cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
imagen64
5
4-(5-Cloro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida.
imagen65
N-(Cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
imagen66
N-(Cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida
imagen67
10 4-(5-Cloro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida.
imagen68
4-(2-((4-(4-(3-Tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida.
imagen69
4-(2-((4-(4-(3-Tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N- 5 (cianometil)benzamida
imagen70
4-(2-((4-(4-(3-Tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-
(cianometil)benzamida
imagen71
10 4-(2-((4-(4-(3-Tia-6-azabicido[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil))amino)-5-doropirimidin-4-il)-N-(cianometil)
benzamida.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen72
Se apreciara que en cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente cualquier grupo reactivo en la molecula substrato puede estar protegido, de acuerdo con la practica qmmica convencional. Los grupos protectores adecuados en cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente son los utilizados convencionalmente en la tecnica. Los metodos de formacion y eliminacion de tales grupos protectores son aquellos metodos convencionales apropiados para la molecula protegida. La referencia T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3a Ed., 201-245, junto con las referencias en el mismo proporciona dichos metodos convencionales.
Los nuevos compuestos de la presente invencion pueden formularse en composiciones farmaceuticamente aceptables adecuadas mediante la combinacion con excipientes adecuados mediante las tecnicas, los procesos y las concentraciones que son bien conocidas.
Los compuestos de formula (1) o las composiciones farmaceuticas que los contienen son utiles como inhibidores de renina adecuados para los seres humanos y otros animales de sangre caliente, y se pueden administrar ya sea por administracion oral, topica o parenteral.
La composicion farmaceutica se proporciona empleando tecnicas convencionales. Preferiblemente, la composicion esta en forma de dosificacion unitaria que contiene una cantidad eficaz del componente activo, es decir, los compuestos de formula (1) de acuerdo con esta invencion.
La cantidad de componente activo, es decir, los compuestos de formula (1) de acuerdo con esta invencion, en la composicion farmaceutica y la forma de dosificacion unitaria de las mismas puede variar o ajustarse ampliamente dependiendo del metodo de aplicacion particular, la potencia del compuesto particular y la concentracion deseada.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar solos o en combinacion con uno o mas de otros agentes terapeuticos que un medico experto puede identificar facilmente. Dicho otro agente terapeutico puede seleccionarse dependiendo del tipo de enfermedad a tratar, la gravedad, otros medicamentos que este tomando el paciente, etc. Asf, por ejemplo, para el tratamiento de la artritis reumatoide, se pueden usar uno o mas DMARD en combinacion con los compuestos de la presente invencion.
Actividad biologica:
Estudio in vitro
Evaluacion de la inhibicion de JAK.
Fueron seleccionados NCE utilizando el ensayo de quinasa JAK in vitro (1, 2 y 3) en la plataforma de ADP Glo (Promega). Una cantidad fija de JAK recombinante humana purificada (25 ng de JAK1 y 10 ng de JAK2 y JAK3 por reaccion, de Life Technologies Ltd) se incubaron con una concentracion creciente de NCE en tampon de reaccion 1xquinasa (Tris-Cl 40 mM, pH 7,5, MgCh 20 mM, 0,1 mg/ml de BSA y DTT 50 |jM). La reaccion enzimatica se inicio mediante la adicion de un coctel de sustrato que contema 50jM de ATP (concentracion final) y 5 |ig para JAK1 y 2,5 |ig para JAK2 y JAK3 de polyGln4Tyn (Signal Chem) en un total de 25 jl de reaccion en una placa de 96 pocillos. La reaccion se incubo a temperatura ambiente durante 1 h.
Despues de 1 h de incubacion se anadio un volumen igual (25 jl por reaccion) de ADP Glo y se incubo a temperatura ambiente durante 40 min.
Esto fue seguido por la adicion de reactivo de deteccion de quinasa (50 jl por reaccion) y la incubacion a temperatura ambiente durante 30 min. Por ultimo, se leyo la placa de luminiscencia a un tiempo de integracion de 500 milisegundos por pocillo.
Los datos se representan poniendo la enzima sin conjunto de inhibidor como la actividad de 100% de quinasa. Los valores de IC50 se calcularon utilizando el software Graph Pad Prism.
Ejemplo N°.
JAK-1 IC50 (nM) JAK-2 IC50 (nM) JAK-3 IC50 (nM)
1
12,1 5,6 72
2
5,1 4 51
3
11,7 6,6 62,3
4
21 17 66
6
16 19 155
7
14 12 62
9
14 8 40
12
25 18 78
15
16 11 88
17
13 8 69
18
9 11 50
19
10 7 40
24
5 5 23
25
12 8 48
27
10 5 49
28
11 6 55
29
15 21 56
31
20 17 74
33
20 11 54
34
13 20 124
35
15 21 138
36
9,2 6,7 46,9
38
1,5 4,3 ND
39
8,8 5 50,7
40
1,3 2,8 32
41
0,6 2,5 10,7
42
2,5 4,3 59
43
1,2 2,6 52,3
44
6,7 4,9 16,6
* ND: No determinado
De los datos in vitro es evidente que los compuestos sintetizados tienen una potencia nanomolar contra JAK-1, JAK- 2 y JAK-3. Tambien el compuesto sintetizado mostro selectividad frente a JAK-1 y JAK-2. Por lo tanto, estos compuestos pueden ser utilizados como agente potencial para el tratamiento de canceres humanos, artritis y 5 trastornos del sistema inmune de la piel, tales como la psoriasis.
Estudio in vivo
Artritis de polfmeros del polisacarido de peptidoglicano (PGPS).
Se cebaron ratas hembras Sprague Dawley con una inyeccion intra-articular de 20 pl de PGPS a 0,5 mg/ml de ramnosa en el tobillo derecho. A las 2 semanas se midieron los diametros de los tobillos con pletismometro y las 10 ratas fueron asignadas en grupos de distribucion similar a los diametros iniciales de la articulacion. Las ratas
recibieron luego su primera dosis del compuesto 1 h seguido despues por una inyeccion i.v. de 0,5 ml de PGPS (0,5 mg/ml de ramnosa) en la vena de la cola. Los compuestos se dosificaron a 10 mg/kg y los diametros de los tobillos fueron medidos durante 3 d^as [es decir, los dfas 15,16, 17]. Los valores se indican para el dfa 16.
Ejemplo N°.
% de reduccion en la inflamacion de la pata a una dosis de 10 mg/Kg
1
51
3
56
4
52
17
57
24
41
25
63
29
43
5 Induccion y evaluacion de la artritis (artritis inducida por colageno).
Se inyectaron a ratones DBAlj macho (de 8 a 12 semanas de edad) colageno II nativo tipo bovino (Chondrex, Redmond, WA) mezclado con adyuvante completo de Freund y se inyecto s.c. los dfas 0 y 21 en la base de la cola (200 |ig de colageno de tipo II en 100 pl de emulsion). Los animales fueron observados para determinar la puntuacion clmica y fueron asignados en diferentes grupos con puntuacion similares. Los ratones fueron dosificados 10 a continuacion, y se determinaron las puntuaciones clmicas durante 3 semanas. Se determino el grado de artritis basado en una puntuacion clmica de 0-4 por pata y se suman para las cuatro patas. Uno pocos de los compuestos sintetizados mostraron actividad a una dosis de BID de 10 mg/kg.
Los compuestos de la presente invencion son adecuados como inhibidores de JAK y son utiles para el tratamiento de condiciones inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, alergia, y rechazo de 15 trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio del cartflago, malformaciones del cartflago congenitas, y/o enfermedades asociadas con la hipersecrecion de IL6 o interferones.

Claims (11)

  1. 5
    10
    REIVINDICACIONES
    1. El compuesto que tiene la estructura de formula general (I):
    imagen1
    o sus sales farmaceuticamente aceptables; donde
    X en cada aparicion se selecciona independientemente de N o CH;
    Z en cada aparicion se selecciona independientemente de N o CH; n se selecciona entre 0, 1.
    A se selecciona independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, CF3, CN, CON(Ri)2, O-alquilo C1-4 El Anillo B se selecciona entre los siguientes sistemas de anillos, cada uno de los cuales puede estar sustituido:
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  2. 2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde los sustituyentes en el anillo B, cuando sea
    aplicable, se seleccionan independientemente de H, OH, CN, NH2, halogeno, oxo, OCF3, CF3, alquilo C1-C6, O- alquilo C1-C6, (CH2)1-6-O-alquilo C1-C6, (O-(CH2)0-4-O-alquilo C1-C6, C(O)NH-alquilo C1-C6, NHC(O)-alquilo C1-C6, S(O)0-2-alquilo C1-C6, (CH2)1-6-N(R1)2, (CH2>i-6NHC(=O)OR1, (CH2>i-6NHC(=O)R1, C(=O)OR1, C(=O)R1, (CH2K 4C(=O)NHR1, (CH2)0-4O(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4NH(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4C(O)(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-
    4C(=O)O(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4C(=O)NR1(CH2)0-4An.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 y 2, en el que R1 en cada aparicion se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, grupos cicloalquilo C3-C7.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que An en cada iteracion se selecciona independientemente de arilo sustituido o no sustituido o un anillo heterodclico sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes.
  5. 5. Los compuestos de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que los sustituyentes en An se seleccionan independientemente del grupo que comprende OH, CN, NH2, halogeno, OCF3, CF3, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, (CH2)1-6O-alquilo C1-C6, O-(CH2)0-4O- alquilo C1-C6, C(O)NH-alquilo C1-C6, NHC(O)-alquilo C1-C6, S(O)0-2-alquilo C1- Ca, (CH2)1-6N(R1)2, (CH2)1-6NHC(=O)OR1, (CH2)1-6NHC(=O)R1 , C(=O)OR1 o -C(=O)R1, CH2(CH2)0-4C(=O)NHR1.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en: N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il) piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; 4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1 H-pirazol-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida; 4-(2-((4-([1,3'-bipirrolidin]-1'-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(furan-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tiofen-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxooxazolidin-3-il) piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidrofuran-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil) 4- (2-((4-(4-(5-metilfuran-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metiltetrahidrofurano-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(6-Oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(ciano metil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(ciano metilo)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-
    il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxo-1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1,4-dioxepan-6-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(3-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)pirrolidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-
    il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(6-acetil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(-5-metil-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida
    4-(2-((4-(4-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(5-cloro-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino) pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(5-cloro-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    -(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-doropirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-
    il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-
    4-il)benzamida;
    4-(5-cloro-2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida; 4-(5-cloro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida; N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    4-(5-cloro-2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-doropirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida.
  7. 7. El compuesto como se reivindica en cualquier reivindicacion precedente seleccionado del grupo que consiste en:
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-([1,3'-bipirrolidin]-1'-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(furan-2-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tiofen-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxooxazolidin-3-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidrofuran-2-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metilfuran-2-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metiltetrahidrofurano-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(ciano metil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5 oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol6(3H)-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-
    il)benzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1,4-dioxepan-6-il) piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(3-(tetrahidro-2H-[1,4]-dioxino[2,3-c]pirrol-6(3H)-il)pirrolidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-
    il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(2-((4-(4-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)piperidin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-M)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(6-acetil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((4-(4-(2-oxopirrolidin-1 -il)piperidin-1-il) fenil)amino)pirimidin-4-il-)benzamida;
    4-(2-((4-(4-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-
    (cianometil)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-metil-2 -((4-(4- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperidin-1 -il) fenil) amino) pirimidin-4-il)benzamida;
    N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(5-cloro-2-((4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida;
  8. 8. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y opcionalmente uno o mas vefnculos farmaceuticamente aceptables, diluyentes o excipientes.
  9. 9. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de condiciones inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, alergia y rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio del cartflago, malformaciones del cartflago congenitas, y/o enfermedades asociadas con la hipersecrecion de IL6 o interferones, en donde la quinasa JAK tiene una funcion patologica.
  10. 10. La composicion farmaceutica que comprende los compuestos de la formula 1 de acuerdo con la reivindicacion 1, junto con excipientes adecuados, adecuada para el tratamiento de condiciones inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, alergias y rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioros del recambio del cartflago, malformaciones del cartflago congenitas, y/o enfermedades asociadas con la hipersecrecion de IL6 o interferones.
  11. 11. Un intermedio de formula 4:
    imagen3
    en el que B, Z, X, n y A son como se define en la reivindicacion 1.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801910A (zh) * 2016-06-01 2016-07-27 扬州兰都塑料科技有限公司 一种电力电缆阻燃助剂
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1286302B1 (it) 1996-04-10 1998-07-08 Rotta Research Lab Chinazoline-4-amino-2-(piperidino-1-il-4-sostituite) ad attivita' anti-ipertensiva, procedimento per la loro preparazione e loro uso
AU777594B2 (en) 1999-05-24 2004-10-21 Mitsubishi Pharma Corporation Phenoxypropylamine compounds
GB0012240D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EA006205B1 (ru) 2000-11-02 2005-10-27 Уайт 1-арил- или 1-алкилсульфонилгетероциклилбензазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
TW200407127A (en) 2002-08-21 2004-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ITMI20040954A1 (it) 2004-05-12 2004-08-12 Univ Degli Studi Milano Derivati del 3,6-diazabiciclo 3.1.i.eptano ad attivita' analgesica
ES2427046T3 (es) 2004-06-21 2013-10-28 Galapagos N.V. Métodos y medios para el tratamiento de la osteoartritis
JP4624315B2 (ja) 2005-12-20 2011-02-02 株式会社リヒトラブ 綴じ具
BRPI0706747A2 (pt) * 2006-01-30 2011-04-05 Exelixis Inc 4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham
US8754107B2 (en) 2006-11-17 2014-06-17 Abbvie Inc. Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
KR101737753B1 (ko) * 2007-03-12 2017-05-18 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
TWI433677B (zh) 2007-06-04 2014-04-11 Avila Therapeutics Inc 雜環化合物及其用途
WO2009029998A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
EP2205572B1 (en) 2007-09-19 2011-07-13 Albemarle Corporation Methods for production of 1,2,4-triazol-3-one
TWI475996B (zh) 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102007124B (zh) * 2008-02-15 2014-06-18 里格尔制药公司 嘧啶-2-胺化合物及其作为jak激酶抑制剂的用途
KR20170051521A (ko) 2008-04-16 2017-05-11 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
KR101623997B1 (ko) 2008-04-16 2016-05-24 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노－피리미딘－５－일－카르복스아미드
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
WO2010039518A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic carbamate jak inhibitors
US8268851B2 (en) 2008-12-23 2012-09-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
JP5815411B2 (ja) 2008-12-30 2015-11-17 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジンジアミンキナーゼ阻害剤
DK2389372T3 (en) 2009-01-23 2015-12-14 Rigel Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF JAK pathway
WO2010129802A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
WO2010139717A1 (de) 2009-06-05 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen
EP2459195A1 (en) 2009-07-28 2012-06-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
DE102010003599A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Lisa Dräxlmaier GmbH Verfahren zur Kabelkonfektionierung sowie konfektioniertes Kabel
WO2013010453A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Abbott Laboratories Chemoking receptor antagonists
WO2013093940A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Council Of Scientific & Industrial Research Nitrofurfuryl substituted phenyl linked piperidino-oxadiazoline conjugates as anti-tubercular agents and process for the preparation thereof
WO2013139717A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Smardtv S.A. A cicam system for processing multiple programme transport streams

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