TW201518290A - 作為傑納斯激酶（Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式(1)化合物，其為傑納斯激酶(JAK)抑制劑，傑納斯激酶係酪胺酸激酶家族，其涉及發炎狀態(inflammatory condition)、自體免疫疾病(autoimmune disease)、增生性疾病(proliferative disease)、過敏、移植排斥(transplant rejection)、涉及軟骨更新受損(impairment of cartilage turnover)之疾病、先天性軟骨畸形(congenital cartilage malformation)、及/或與IL6或干擾素過度分泌相關之疾病。尤其是，本發明之化合物抑制JAK1及/或JAK2及/或JAK3亞族。本發明亦提供製造本發明之化合物的方法，含本發明之化合物、其互變異構型、及其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。 □

Description

作為傑納斯激酶(Janus Kinase)抑制劑之新穎化合物
本發明係關於通式(1)化合物，其為傑納斯激酶(Janus Kinase(JAK))抑制劑，傑納斯激酶係酪胺酸激酶家族，其涉及發炎狀態(inflammatory condition)、自體免疫疾病(autoimmune disease)、增生性疾病(proliferative disease)、過敏、移植排斥(transplant rejection)、涉及軟骨更新受損(impairment of cartilage turnover)之疾病、先天性軟骨畸形(congenital cartilage malformation)、及/或與IL6或干擾素過度分泌相關之疾病。尤其是，本發明之化合物抑制JAK1及/或JAK2及/或JAK3亞族。本發明亦提供製造本發明之化合物的方法，含本發明之化合物、其互變異構型、及其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。
蛋白質激酶(PK)係調控各種生物程序包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、血管新生、組織修復及再生。蛋白質激酶亦在如下列之人類疾病宿主中扮 演特定角色：移植排斥(transplant rejection)，類風濕性關節炎，乾癬，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)與多發性硬化症以及實體(solid)與血液(hematologic)惡性腫瘤(malignancy)如白血病與淋巴瘤。細胞激素(cytokine)影響細胞分化、增生及活化，且可調控促發炎(pro-inflammatory)與抗發炎(anti-inflammatory)反應以使宿主對病原體能適當反應。細胞激素刺激的免疫與發炎反應係促使疾病發病：病理例如免疫系統抑制所引起之嚴重合併性免疫缺失病(SCID)，而高反應性或不當免疫/發炎反應則相關於自體免疫疾病(autoimmune disease)(例如，氣喘、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、心肌炎)之病理，以及不適例如硬皮症與骨關節炎(Ortmann,R.A.,T.Cheng,et al.(2000)Arthritis Res 2(1)：16-32)。
很多細胞激素之訊號傳遞係涉及蛋白質酪胺酸激酶之傑納斯激酶家族(JAK)及訊號傳導與轉錄活化因子(Signal Transducers and Activators of Transcription(STAT))。傑納斯激酶(JAK)是細胞內非受體酪胺酸激酶(intracellular non-receptor tyrosine kinase)家族，為120-140kDa，其透過JAK-STAT路徑傳導細胞激素介導之訊號。JAK家族在細胞激素依賴性之增生調控和涉及免疫反應之細胞功能中起作用。目前已知有四個哺乳動物JAK家族成員：JAK 1、JAK 2、JAK 3及TYK 2。JAK 1、JAK 2及TYK 2為廣泛性表現(ubiquitously expressed)，而 JAK 3則於骨髓及淋巴細胞系(myeloid and lymphoid lineage)中表現。
Vandeghinste等人(WO 2005/124342)發現JAK1為一標的，其抑制可能與包括OA等許多疾病的治療相關。小鼠之JAK1基因剔除(knockout)顯示JAK1在發展中扮演不可或缺、非多餘之角色。
JAK2是細胞質蛋白質-酪胺酸激酶，其催化腺苷三磷酸(adenosine triphosphate)之γ-磷酸基轉移至訊號傳遞分子中的特定酪胺酸殘基之羥基。JAK2係於配體(ligand)引發受體(receptor)與酶(enzyme)兩者之自磷酸化(autophosphorylation)後介導細胞激素受體下游的訊號傳遞。JAK2之主要下游作用體(effector)係所知為訊號傳導與轉錄活化因子(STAT)蛋白質之轉錄因子家族。研究已揭露活化JAK2突變(JAK2V617F)與骨髓增生性疾患間的關聯。骨髓增生性疾患，是骨髓性惡性腫瘤(myeloid malignancy)的亞類，為株系幹細胞疾病(clonal stem cell diseases)，特徵為形態成熟(morphologically mature)之顆粒球(granulocyte)、類紅血球(erythroid)、巨核細胞(megakaryocyte)、或單核球系細胞的增殖。骨髓增生性疾患(Myeloproliferative disorders(MPD))包括真性紅血球增生症(polycythemia vera(PV))、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia(ET))、骨髓化生和骨髓纖維化(myeloid metaplasia with myelofibrosis(MMM))、慢性 骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia(CML))、慢性骨髓單核球性白血病(chronic myelomonocytic leukemia(CMML))、嗜伊紅性白血球增高症(hypereosinophilic syndrome(HES))、幼年型骨髓單核球性白血病(juvenile myelomonocytic leukemia(JMML))以及全身性肥大細胞疾病(systemic mast cell disease(SMCD))。已提出訊號傳遞機轉異常，包括持續活化蛋白質酪胺酸激酶，會造成MPD。Jak2-/-小鼠胚胎因缺乏確定性紅血球生成(definitive erythropoiesis)而貧血且於交配後(postcoitum)約12.5天(postcoitum)死亡。
JAK3係與下列介白素之細胞外受體的共用γ鏈(common gamma chain)結合：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15。在囓齒類與人類中，JAK3缺乏係與免疫功能不全(immune compromised)(SCID)表型相關聯。JAK3(-/-)哺乳動物之SCID表型以及淋巴細胞特異性表現(specific expression)JAK3係作為免疫抑制標的之兩個有利特性。數據顯示JAK3抑制劑可阻礙T-cell活化及預防移植手術後之移植物排斥，或者對自體免疫異常患者提供醫療效益。JAK3的一重要特徵是其專一結合共用的細胞激素受體γ鏈，其係IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15受體之共有部分。不像其他JAK家族成員較為廣泛地於哺乳動物許多組織中表現，JAK3表現看來係主要侷限於造血細胞的內質膜(endoplasmic membrane)。由小鼠及人類基因證實JAK3是免疫抑制標的(O’Shea J.et al. (2004))。JAK3抑制劑已成功進入臨床發展，首用於器官移植排斥(transplant rejection)但後來亦用於其他免疫-發炎適應症例如類風濕性關節炎(RA)、乾癬及克隆氏病(Crohn’s disease)。
阻擋於JAK激酶層級的訊號傳遞使得研發人類癌症與關節炎的治療有希望。抑制JAK激酶亦有望對皮膚免疫異常例如乾癬、及皮膚敏感之患者具有醫療效益。有鑒於許多狀況被認為能受益於涉及JAK路徑調控之治療，因此顯然能調控JAK路徑之新穎化合物及使用此等化合物的方法可對眾多患者提供實質治療效益。
Portola之專利申請案(WO 2010/129802、WO 2009/145856、WO 2009/136995等等)係揭露嘧啶類化合物作為脾臟酪胺酸激酶(SYK)或JAK抑制劑。
Rigel有許多專利申請案(WO 2011/017178、WO 2010/085684、WO 2010/078369、WO 2010/075558及WO 2010/039518等等)主張嘧啶類化合物作為JAK路徑之適用的調控者或作為JAK激酶尤其是JAK-2、JAK-3或兩者之抑制劑。
Avila Therapeutics提出嘧啶類化合物作為蛋白質激酶抑制劑(WO 2010123870、WO 2009/158571、WO 2009/051822及WO 2008/151183)。
Cytopia Research Pvt.Ltd提出苯基胺基嘧啶類化合物作為包括JAK之蛋白質激酶的抑制劑(WO 2008109943、WO 2009029998)。
Cytopia於其專利申請案WO 2008109943中提出以下兩種化合物。指出於體外之化合物2對JAK 2及JAK-3的抑制係分別小於1μM及20μM。
然而，未有任何此等化合物進入市場，惦記對此等分子未滿足之巨大潛力，需研發能以醫療有效量調控JAK酶之化合物。以下揭露此等新穎分子。
本發明描述一群新穎化合物作為適用於治療下列者之JAK抑制劑：自體免疫疾病(autoimmune disease)、增生性疾病(proliferative disease)、過敏、移植排斥(transplant rejection)、涉及軟骨更新受損(impairment of cartilage turnover)之疾病、先天性軟骨畸形(congenital cartilage malformation)，及/或與IL6或干擾素過度分泌相關之疾病。該新穎化合物係由以下通式(1)定義：
本發明之化合物適用於藉由調控傑納斯激酶(JAK)以治療人或動物。本發明之化合物因而適於自體免疫或其他相關疾病之治療。
本發明之具體實例
因此，本發明之一主要目的為提供新穎通式(1)化合物、涉及其合成之新穎中間物、其醫藥上可接受之鹽、及作為治療劑的含彼或彼之混合物的醫藥組成物。
於一具體實例中係提供製備新穎通式(1)化合物、涉及其合成之新穎中間物、其醫藥上可接受之鹽、及含彼之醫藥組成物的方法。
於另一具體實例中係提供含通式(1)化合物、其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其包括醫藥上可接受之載劑、溶劑、稀釋劑、賦形劑及其他常用於其製造之介質。
於又一具體實例中係提供本發明之新穎化合物於JAK失調造成之疾病狀況的用途，其係將醫療有效量&非毒性 量(non-toxic amount)之式(1)化合物或其醫藥上可接受之組成物投與哺乳動物。
本發明之新穎化合物係由以下通式(1)定義： 其中X於每次出現時係獨立地選自N或CH；Z於每次出現時係獨立地選自N或CH；‘n’係選自0、1；A係獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、CF3、CN、CON(R1)2、OC1-4烷基環B係選自以下環系統
環B，無論有或沒有，係可隨意地經一或多個獨立地選自於下列者之取代基取代：H、OH、CN、NH2、鹵素、側氧基、OCF3、CF3、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、(CH2)1-6OC1-C6烷基、O-(CH2)0-4OC1-C6烷基、C(O)NHC1-C6烷基、NHC(O)C1-C6烷基、S(O)0．2C1-C6烷基、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(=O)OR1、(CH2)1-6NHC(=O)R1、C(=O)OR1、C(=O)R1、(CH2)1-4C(=O)NHR1、(CH2)0-4O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4NH(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(O)(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(=O)O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(=O)NR1(CH2)0-4Ar1； 術語Ar1於每次出現時係獨立地選自未經取代的或經一、二、三或四個獨立地選自下列所組成之群組之取代基所取代的芳基或雜環之環：OH、CN、NH2、鹵素、OCF3、CF3、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、(CH2)1-6OC1-C6烷基、O-(CH2)0-4OC1-C6烷基、C(O)NHC1-C6烷基、NHC(O)C1-C6烷基、S(O)0．2C1-C6烷基、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(=O)OR1、(CH2)1-6NHC(=O)R1、C(=O)OR1或-C(=O)R1、CH2(CH2)0-4C(=O)NHR1；R1於每次出現時係獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C7環烷基；合適的取代基，無論有或沒有，若未另具體定義，係包括，但不限於，為單獨或與其他基(radical)組合之下列基：羥基、側氧基、鹵基(halo)、硫基(thio)、硝基(nitro)、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基等基團；於另一具體實例中，上述基團、基可選自於：- “烷基”，單獨或與其他基團組合使用，係表示含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈基團，係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(amyl)、三級戊基(t-amyl)、正戊基、正己基及其類似者；- 本文使用之術語“鹵”或“鹵素”，單獨或與其他基團組合，例如“鹵烷基”、“全鹵烷基(perhaloalkyl)”，係指氟基、氯基、溴基或碘 基。術語“鹵烷基”表示如前文所定義之烷基係經一或多個鹵素取代；例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟乙基，二氟乙基，三氟乙基，經單或多鹵基取代之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。術語“鹵烷氧基”表示如前文所定義之鹵烷基係直接附接於氧原子，例如氟甲氧基，氯甲氧基，氯乙氧基、氯已氧基及其類似者。
- 術語“芳基”係指芳族單-及多碳環之環系統，其中在多環系統中之個別碳環之環係彼此稠合或藉由單鍵附接。合適的芳基包括苯基、萘基及聯苯基。
- 本文所用之術語“經取代”係意謂所指定原子上的任一或多個氫係經選自所指基團者所置換，前提是未超過所指定原子之正常價(normal valency)，且取代係獲致穩定化合物。
式(I)化合物可含有一或多個不對稱中心(asymmetric center)且因而可產生消旋物(racemate)和消旋混合物(racemic mixture)、單鏡像異構物(single enantiomer)、非鏡像異構物混合物(diastereomeric mixture)及個別非鏡像異構物。本發明係意理解為所有此等式(I)化合物之異構形式(isomeric form)，單一種或為其混合物。
本文所述之部份化合物含有烯烴雙鍵(olefinic double bond)，且除非另有指明，係意包括E及Z兩幾何異構物(geometric isomer)。
本文所述之部份化合物可具有不同的氫附接點，意指為互變異構物(tautomer)。此可為例如所知為酮-烯醇互變異構物(keto-enol tautomer)的酮及其烯醇型(enol form)。個別的互變異構物及其混合物皆為式(I)化合物所含括。
縮寫列表
DMF：二甲基甲醯胺
DCM：二氯甲烷
EDAC.HCl：N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-Dimethyl aminopropyl)-N’-ethyl carbodiimide hydrochloride)， HOBT：1-羥基苯并三唑
TFA：三氟乙酸
DCC：二環己基碳二亞胺(Dicyclohexylcarbodiimide)
DIPEA：二異丙基乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
h：小時
min：分鐘
tRet：滯留時間
HCl：鹽酸
RT：室溫[25-30℃]
BINAP：(±)-2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’聯二萘
DPPF：[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀與 DCM複合物
Pd2(dba)3：三(二苯亞甲基丙酮)二鈀
(PPh3)2PdCl2：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)
儀器細目
質譜係於LC-MS 2010-A Shimadzu紀錄。
UPLC純度係使用Waters Sequipy儀器測定。
UPLC管柱：BEH C18(2.1X100mm)1.7μ
移動相：0.05% TFA(於水)：ACN梯度。
流速：1.0ml/min。
波長：UV，220nm。
HPLC純度係使用Agilent-1100儀器測定。
HPLC管柱J’Sphere ODS 150*4.6mm， 流速1.0ml/min @ 220min
NMR譜：Bruker Avanc 400mHz
特別適用之本發明化合物係選自N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧異四氫噻唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基) 苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-([1,3’-聯吡咯啶]-1’-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧四氫噻吩-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧唑啶-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺； N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧咪唑啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺； N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧-1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺； N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(3-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二羥基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(8-氧-3-氮雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-乙醯基-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基) 苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺； 4-(5-氯-2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺； 4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；本發明之化合物可使用下述方法製備，以及有機合成領域具通常知識者所習知之技術，或本技術領域具通常知識者了解之於該等的變化。相關方法包括，但不限於下述者，其中所有符號係如前文所定義。
一般程序1：
式[4]之酯衍生物可藉由在酸(例如三氟乙酸、對甲 苯磺酸(P-toluene sulfonic acid))或鹼(例如碳酸鉀、二異丙基乙胺、三乙胺等等)的存在下於溶劑(例如異丙醇、二甲亞碸、二甲基甲醯胺或二烷等等)中在25-150℃之溫度令式[2]化合物(其中‘L’為選自Cl、Br、I或SOCH3及其類似者的合適離去基(leaving group))與適當的式[3]之胺衍生物反應而合成。或者為了接附至胺衍生物[3]的酸敏感基團，酯衍生物可藉由使用催化劑(如DPPF、Pd2(dba)3、(PPh3)2PdCl2等等)在配體BINAP等等的存在下於溶劑DMF、DMA、二烷等中在80-150℃之溫度令式[2]化合物與胺衍生物[3]偶合而製備。
使用鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰)於溶劑(例如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃或其組合)中在25-100℃之溫度的酯衍生物[4]之水解可提供式[5]之酸衍生物。式[6]之乙腈衍生物可藉由使用合適的羧基活化劑(例如N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC.HCl)、二環己基碳二亞胺等等)在添加劑1-羥基苯并三唑(HOBT)及鹼如三乙胺或二異丙基乙胺(DIEA)等的存在下於溶劑(如二甲基甲醯胺或二氯甲烷等等)中在0-25℃之溫度令胺基乙腈[6]與式[5]之酸衍生物反應而合成。
式[2]化合物之合成可依照本技術領域中已知的一般程序例如WO2008109943中所述者以及如本技術領域中具有通常知識者所知的合適變異。胺衍生物[3]，可藉由本技術領域中具有通常知識者所知的各種方法合成例如下列 文獻所提出之程序：例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,Volumes 1-21；R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transformations,2.nd edition Wiley-VCH,New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis,B.Trost and I.Fleming(Eds.)vol.1-9 Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky and C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford 1984,vol.1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky and C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford 1996,vol.1-1 1；以及Organic Reactions,Wiley & Sons：New York,1991,Volumes 1-40，列舉一些已知文獻製程。
為本發明一部份之醫藥上可接受之鹽可藉由本技術領域中已知方法於合適溶劑中以合適的酸處理式(1)化合物而製備。
酯基本原料[2]係藉由下述方法合成。
合成酯基本原料(Ester building block)
酯1：製備4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(Ethyl 4-(2-chloropyrimidin-4-yl)benzoate)。
在2,4-二氯嘧啶[70g，470mmol]於DMF[600mL]中之溶液中添加(PPh3)2PdCl2[9.9g，14mmol]，混合物加熱至90℃、1h。於此添加(4-(乙氧基羰基)苯基)硼酸[91g，470mmol]，混合物另再加熱至90℃、0.5h。碳酸氫鉀[282g，2.8mol]於200mL水中之溶液係添加至反應混合物並於90℃攪拌0.5h。反應完成後，於冰冷卻水[500mL]中冷卻混合物。過濾所得白色固體，以水清洗並於真空乾燥以獲得題述化合物。[45g，37%]。
酯2：製備4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(Ethyl 4-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)benzoate)。
以如同酯1所述程序製備，但使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶作為起始材料。
酯3：製備4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(Ethyl 4-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)benzoate)。
以如同酯1所述程序製備，但使用2,4-二氯-5-氟嘧啶作為起始材料。
酯4：製備4-(2-氯-5-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(Ethyl 4-(2-chloro-5-chloropyrimidin-4-yl)benzoate)。
以如同酯1所述程序製備，但使用2,4,5-三氯嘧啶作為起始材料。
以下述製程合成胺基本原料(Amine building blocks)[3]：
合成胺基本原料
胺1：1-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(1-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)pyrrolidin-2-one)。
步驟1：製備1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(1.8g，10.7mmol)[OPRD 2007，11，482-486]係於室溫溶於DMF(10.0mL)中。於此在室溫加入K2CO3(2.96g，21.40mmol)接著加入1-氟-4-硝基苯(1.5mL，10.7mmol)。反應混合物於80-90℃攪拌4h。反應完成後混合物於水中冷卻。所得黃色固體係過濾以水清洗真空乾燥以獲得所求之化合物(2.5g，81%)為黃色固體。
步驟2：製備1-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
於500mL氫化瓶(hydrogenation bottle)中加入1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮[2.5g，8.6mmol](於乙醇中)(50mL)。於此加入10% Pd/C(0.372g，3.50mmol)並將瓶置於parr氫化反應器(parr hydrogenation apparatus)，於50psi、8h。反應完成後，通過hyflow bed過濾混合物，以甲醇清洗並於真空蒸餾有機揮發物以產生題述胺1(1.7g，76%)為棕色固體。
胺2：2-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)異四氫噻唑1,1-二氧化物(2-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)isothiazolidine 1,1-dioxide)。
以如同胺1所述程序製備，但使用2-(哌啶-4-基)異四氫噻唑1,1-二氧化物[Ref.：JMC，53(9)，3517-3531，2010]。
胺3：4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯胺(4-(4-Morpholinopiperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(哌啶-4-基)啉[Ref.：BMCL 22(9)，3157-3162，2012]。
胺4：4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)piperidin-1-yl)aniline)
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶[Ref.：WO2008060621]。
胺5：4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(1H-Pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)aniline)
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(1H-吡唑-1-基)哌啶[Ref.：WO2013010453]。
胺6：4-([1,3’-聯吡咯啶]-1’-基)苯胺(4-([1,3’-Bipyrrolidin]-1’-yl)aniline)
以如同胺1所述程序製備，但使用1,3’-聯吡咯啶 [Ref.：WO2004039780]。
胺7：4-(4-(4-胺基苯基)哌-1-基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(4-(4-(4-Aminophenyl)piperazin-1-yl)tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide)
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(哌-1-基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物[Ref.：WO20070072847]。
胺8：4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(Furan-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(呋喃-2-基)哌啶[Ref.：WO 9737979]。
胺9：3-(4-(4-胺基苯基)哌-1-基)四氫噻吩1,1-二氧化物(3-(4-(4-Aminophenyl)piperazin-1-yl)tetrahydrothiophene 1,1-dioxide)。
以如同胺1所述程序製備，但使用3-(哌-1-基)四氫噻吩1,1-二氧化物[Ref.：US20080045517]。
胺10：1-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-2,5-二酮(1-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)pyrrolidine-2,5-dione)。
以如同胺1所述程序製備，但使用1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2,5-二酮。
胺11：4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(Thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(噻吩-2-基)哌啶[Ref.：WO 9737979]。
胺12：3-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)唑啶-2-酮(3-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)oxazolidin-2-one)。
以如同胺1所述程序製備，但使用3-(哌啶-4-基)唑啶-2-酮[Ref.：Journal of Medicinal Chemsitry，2008，51，144，4150-69]。
胺13：4-(4-(四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(Tetrahydrofuran-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(四氫呋喃-2-基)哌啶[Ref.：WO 9737979]。
胺14：4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(5-Methylfuran-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶[Ref.：WO 9737979]。
胺15：4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)苯胺(4-(4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperazin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌。
胺16：4-(4-(5-甲基四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(5-Methyltetrahydrofuran-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(5-甲基四氫呋喃-2-基)哌啶[Ref.：WO 9737979]。
胺17：4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(6-Oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl) piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用3-(哌啶-4-基)-6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚烷[Ref.：Synthesis 2011，16，2619-2624]。
胺18：1-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮(1-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)imidazolidin-2-one)。
以如同胺1所述程序製備，但使用1-(哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮。
胺19：4-(4-(1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(1,3,4-Oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用2-(哌啶-4-基)-1,3,4-二唑[Ref.：Journal of Med.Chem.51，15，4430-4448，2008]。
胺20：4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(2H-1,2,3-Triazol-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶[Ref.：Tetrahedron letter 53，6842-52，2012]。
胺21：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(1H-1,2,3-Triazol-1-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶[Ref.：Tetrahedron letter 53，6842-52，2012]。
胺22：4-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(4-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-one)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮[Ref.：WO 2009039257]。
胺23：1-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-one)。
以如同胺1所述程序製備，但使用8-(哌啶-4-基)-1-氧-8-氮螺[4.5]癸烷[Ref.：BMCL 12，1759，2002]。
胺24：4-(4-(1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(1-Oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用8-(哌啶-4-基)-1-氧-8-氮螺[4.5]癸烷[Ref.：BMCL 12，1759，2002]。
胺25：4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-二唑[Ref.：Journal of Medicinal Chemistry 51，15，4430-4448，2008]。
胺26：4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑[Ref.：Org.Lett.2006，8，1625-28]。
胺27：4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(Tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrol-6(3H)-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用6-(哌啶-4-基)六氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯[Ref.：Synthesis 1995，795-800]。
胺28：8-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)-1-氧-8-氮螺[4.5]癸-2-酮(8-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-2-one)。
以如同胺1所述程序製備，但使用8-(哌啶-4-基)-1-氧-8-氮螺[4.5]癸-2-酮[Ref.：WO 0187838，BMCL 12，1759，2002]。
胺29：5-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)-1,3,4-二唑-2(3H)-酮(5-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one)。
以如同胺1所述程序製備，但使用5-(哌啶-4-基)-1,3,4-二唑-2(3H)-酮[Ref.：WO 2013093940]。
胺30：4-(4-(4-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(4-Cyclopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(4-環丙基-5- 甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶[Ref.：BMCL 21,5684-87，2011]。
胺31：4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(5-Methoxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-二唑[Ref.：US 20020111358]。
胺32：4-(4-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)哌-1-基)苯胺(4-(4-(1,4-Dioxepan-6-yl)piperazin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)哌[Ref.：WO 20101139717]。
胺33：4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌-1-基)苯胺(4-(4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)piperazin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌[Ref.：WO 2002036562]。
胺34：4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌啶[Ref.：BMCL 21，2244-51，2011]。
胺35：4-(3-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯啶-1-基)苯胺(4-(3-(Tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrol-6(3H)-yl)pyrrolidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用6-(吡咯啶-3-基)六氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯[Ref.：Synthesis 795-800，1995]。
胺36：4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯胺(4-(4-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperazin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用2-甲基-5-(哌-1-基)-1,3,4-二唑。
胺37：1-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-3,4-二酚(1-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)pyrrolidine-3,4-diol)。
以如同胺1所述程序製備，但使用1-(哌啶-4-基)吡咯啶-3,4-二酚。
胺38：4-(4-(3-氧-8-氮雙環[3.2.1]辛-8-基)哌啶-1-基)苯胺(4-(4-(3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)piperidin-1-yl)aniline)。
以如同胺1所述程序製備，但使用8-(哌啶-4-基)-3-氧-8-氮雙環[3.2.1]辛烷[Ref.：WO2005108402]。
胺39：1-(3-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚-6-基)乙酮(1-(3-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)ethanone)。
以如同胺1所述程序製備，但使用1-(3-(哌啶-4-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚-6-基)乙酮[Ref.：WO2011120854]。
以如下實施例進一步例示本發明，其提供本發明諸多較佳具體實例的一部份。此等實施例僅係提供代表性具體實例且不應視為對本發明範疇之限制。
實施例1：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
步驟1：製備4-(2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯。
在4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(7.09g，27.0mmol)於異丙醇[100mL]中之溶液中添加1-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(7.0g，27.0mmol)。於此添加三氟乙酸(4.62g，40.0mmol)，混合物於密封管中在120℃加熱16h。反應完成後，於水中冷卻混合物，以氨溶液鹼化並以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗，於硫酸鈉乾燥並於減壓下移除以獲得粗產白色固體化合物。粗產物之純化係藉由管柱層析(SiO2，己烷至30% EtOAc(於己烷中))完成以獲得固體化合物(10.7g，82%)。題述化合物係藉由譜分析(spectral analysis)定 性。ESI-MS：486.2(M+H)+。
步驟2：製備4-(2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸。
4-(2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(25.0g，51.5mmol)係溶於3：1甲醇/THF(100mL)中。於此添加氫氧化鋰(9.86g，412mmol)(於水(25mL)中)，混合物回流2h，冷卻，以稀釋HCl(dil HCl)濃縮及酸化。過濾出深色沉澱物，以水清洗並於真空乾燥以獲得題述化合物(20.0g，85%)。題述化合物係藉由譜分析(spectral analysis)定性ESI-MS：458.2(M+H)+。
步驟3：N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺
在4-(2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸[20.0g，43.7mmol]於200mL DMF中之溶液中，添加HOBt[8.03g，52.5mmol]。於N2下在0-5℃於此反應混合物中添加EDAC.HCl[10.06g，52.5mmol]、2-胺基乙腈鹽酸鹽(2-aminoacetonitrile hydrochloride)[8.09g，87mmol]及三乙胺[26.5g，262mmol]。所得反應混合物於25℃攪拌16h。以水稀釋混合物。水溶液層以EtOAc萃取。有機層以滷水(brine)清洗，於硫酸鈉乾燥並於真空濃縮以產生半固體化合物。粗產物之純化係藉由管柱層析(SiO2，CHCl3 至4% MeOH(於CHCl3中))完成以獲得黃色固體化合物(600mg，46%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.47(s,1H),9.33(1H,t,J=5.8Hz,),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=5.2Hz),6.94(2H,d,J=9.2Hz),4.35(2H,d,J=5.6Hz),3.88(1H,m),3.68-3.66(2H,m),3.44(2H,m),2.71-2.66(2H,m),2.25-2.13(2H,m),1.93-1.89(2H,m),1.80-1.76(2H,m),1.63-1.61(2H,m)。ESI-MS：(M)+：496.05。UPLC tret：2.57min。
本發明之多種化合物係依照上述方法伴隨適當修飾、改變等等(於本領域技術人員之範疇)而製備。
實施例2：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧異四氫噻唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺2作為起始材料。獲得題述化合物為黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.47(1H,s),9.33(1H,t,J=5.2 Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),7.64(2H,d,J=9.2Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),4.35(2H,d,J=5.6Hz),3.64(2H,d,J=13.2Hz),3.42-3.17(4H,m),2.67-2.66(3H,m),2.30-2.10(2H,m),1.85-1.70(4H,m)。ESI-MS：531.90(M+H)+。UPLC tret：2.73min。
實施例3：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-morpholinopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺3作為起始材料。獲得題述化合物為黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.47(1H,s),9.33(1H,t,J=5.2Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=5.2Hz),6.92(2H,d,J=9.2Hz),4.35(2H,d,J=5.6Hz),3.65-3.56(6H,m),2.73-2.52(2H,m),2.50-2.47(4H,m),2.23(1H,t,J=3.6Hz),1.87-1.85(2H,m),1.52-1.45(2H,m)。ESI- MS：=514.20(M+NH4)+。UPLC tret：2.37min。
實施例4：製備4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺4作為起始材料。獲得題述化合物為黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.51(1H,s),9.35(1H,t,J=5.2Hz),8.61(1H,s),8.55(1H,d,J=5.2Hz),8.28(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,S),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=5.2Hz),7.0(2H,d,J=8.8Hz),4.4(1H,m),4.35(1H,d,J=5.6Hz),3.74-3.71(2H,m),2.9-2.8(2H,m),2.3-2.1(4H,m)。ESI-MS：480.20(M+H)+。UPLC tret：2.56min
實施例5：製備4-(2-((4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺5作為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.50(1H,s),9.34(1H,t,J=5.2Hz),8.54(1H,d,J=5.2Hz),8.27(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,d,J=2.0Hz),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=4Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),6.24(1H,t,J=2Hz),4.36-4.33(3H,m),3.71-3.74(2H,m),2.85-2.78(2H,m),2.04-2.10(4H,m)。ESI-MS：479.35(M+H)+。UPLC tret：2.83min。
實施例6：製備4-(2-((4-([1,3’-聯吡咯啶]-1’-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-([1,3’-Bipyrrolidin]-1’-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺6作為起始材料。獲得題述化合物為深黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.32(2H,t,J=5.2Hz),9.30(1H,s),8.49(1H,d,J=5.2Hz),8.25(2H,d,J=8.8Hz),8.01(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,d,J=5.2Hz),6.53(2H,d,J=9.2Hz),4.35(2H,d,J=5.2Hz),3.41-3.43(1H,m),3.32-3.26(2H,m),3.09-3.05(1H,m),2.85-2.81(1H,m),2.70-2.69(4H,m),2.16-2.14(1H,m),1.92-1.85(1H,m),1.75-1.70(4H,m)。ESI-MS：468.12(M+H)+。UPLC tret：2.56min。
實施例7：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺7為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.48(1H,s),9.33(1H,t,J=5.6Hz),8.53(1H,d,J=4.8Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz), 8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),4.35(2H,d,J=5.6Hz),3.08(8H,m),2.67-2.66(4H,m),2.04(4H,m)。ESI-MS：545.95(M+H)+。UPLC tret：2.51min。
實施例8：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(furan-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺8為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.43(1H,s),9.33(1H,t,J=5.6Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.53(1H,t,J=1.6Hz),7.39(1H,d,J=5.2Hz),6.95(2H,d,J=9.2Hz),6.38-6.36(1H,m),6.13(1H,d,J=3.2Hz),4.35(2H,d,J=5.6Hz),3.65-3.62(2H,m),2.78-2.74(3H,m),2.10-1.97(2H,m),1.82-1.62(2H,m)。ESI-MS：479.3(M+H)+。UPLC tret：3.24min。
實施例9：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧四氫噻吩-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(1,1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺9為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.48(1H,s),9.33(1H,t,J=5.6Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.8Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=5.2Hz),6.92(2H,d,J=9.2Hz),4.32(2H,d,J=5.6Hz),3.40-3.35(1H,m),3.28-3.25(2H,m),3.12-3.07(5H,m),3.04-2.97(1H,m),2.68-2.58(4H,m),2.36-2.32(1H,m),2.02-1.97(1H,m)。ESI-MS：532.08(M+H)+。UPLC tret：2.52min。
實施例10：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4- 基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺10作為起始材料。獲得題述化合物為黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.49(1H,s),9.34(1H,t,J=5.6Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.8Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=5.2Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.93(2H,d,J=9.2Hz),4.35(2H,d,J=5.6Hz),3.99(1H,m),3.68(2H,m),2.63-2.69(2H,m),2.52(4H,s),2.32-2.43(2H,m),1.56-1.59(2H,m)。ESI-MS：51三.35(M+H)+。
實施例11：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺11為起始材料。獲得題述化合物為棕色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.49(1H,s),9.34(1H,t,J=5.6Hz),8.54(1H,d,J=5.2Hz),8.27(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),7.35(1H,d,J=5.2Hz),6.98-6.93(4H,m),4.36(2H,d,J=5.2Hz),3.70(2H,d,J=12.4Hz),3.11-2.97(1H,m),),2.77-2.72(2H,m),2.07-2.03(2H,d,J=12.8Hz),1.77-1.73(2H,m)。ESI-MS：495.25(M+H)+。UPLC tret：3.39min。
實施例12：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧唑啶-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(2-oxooxazolidin-3-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺12為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.04(1H,s),9.41(1H,t,J=5.2Hz),8.64(1H,d,J=5.2Hz),8.28(2H,d,J=8.8Hz),8.03(2H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.96(2H,d,J=9.2Hz),4.35(2H,d,J=5.2Hz),4.26(2H,t,J=6.8Hz),3.71-3.63(3H,m),3.53(2H,t,J=6.8Hz),2.73-2.67(2H,m),1.80-1.74(4H,m)。ESI-MS：498.30(M+H)+。UPLC tret：2.58min。
實施例13：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(tetrahydrofuran-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺13為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.46(1H,s),9.35(1H,t,J=5.6Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.63(2H,d,J=9.2 Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),4.35(2H,d,J=7.2Hz),3.75-3.63(1H,m),3.61-3.51(3H,m),3.49-3.32(1H,m),2.50-2.49(2H,m),1.92-1.89(2H,m),1.88-1.86(2H,m),1.84-1.78(1H,m),1.64-1.61(1H,m),1.52-1.48(3H,m)。ESI-MS：483.20(M+H)+。UPLC tret：2.88min。
實施例14：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(5-methylfuran-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺14為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.48(1H,s),9.34(1H,t,J=4.8Hz),8.54(1H,d,J=5.2Hz),8.27(2H,d,J=8.4Hz),8.03(2H,d,J=8.4Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.95(2H,d,J=9.2Hz),5.96(2H,t,J=2.8Hz),4.36(2H,d,J=5.6Hz),2.67-2.60(2H,m),2.76-2.67(3H,m),2.33(3H,s),2.01-1.98(2H,m),1.72-1.65(2H,m)。 ESI-MS：493.20(M+H)+。UPLC tret：3.42min。
實施例15：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)p iperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺15為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.46(s,1H),9.33(1H,t,J=5.6Hz),8.52(1H,d,J=4.8Hz),8.25(2H,d,J=8.4Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=5.2Hz),6.92(2H,d,J=9.2Hz),4.34(2H,d,J=5.6Hz),3.88-3.91(2H,m),3.29(2H,m),3.07(4H,m),2.63(4H,m)2.49(1H,m),1.73(2H,m),1.41(2H,m)。ESI-MS：498.25(M+H)+。UPLC tret：2.52min。
實施例16：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(5- methyltetrahydrofuran-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺16為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.44(1H,s),9.32(1H,bs),8.51(1H,d,J=4.8Hz),8.24(2H,d,J=8Hz),7.9(2H,d,J=8.4Hz),7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=6Hz),6.90(2H,d,J=8.4Hz),4.34(2H,d,J=5.2Hz),3.91-3.82(1H,m),3.61-3.58(2H,m),3.53-3.51(1H,m),1.95-1.75(4H,m),1.7-1.62(2H,m),1.58-1.27(4H,m),1.31-1.11(3H,m)。ESI-MS：497.20(M+H)+。UPLC tret：3.10min。
實施例17：製備4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
步驟I：製備4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(ethyl 4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzoate)。
於圓底燒瓶(rb flask)中置入4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯[4.37g，16.64mmol]接著為DMA[60mL]。於25℃在N2氣氛下於此添加4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯胺(胺17)[3.5g，12.80mmol]、碳酸銫[6.26g，19.20mmol]、BINAP[1.19g，1.92mmol]及雙三苯基磷二氯化鈀(II)[1.34g，1.92mmol]。混合物加熱至90℃、16h。反應完成後混合物於水中冷卻，以乙酸乙酯(50mL×4)萃取化合物。組合有機層並以水及滷水溶液(brine soln)清洗。有機層於Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮以獲得所求產物為淺黃色固體。題述化合物係藉由譜分析(spectral analysis)定性。ESI-MS：500.30(M+H)+。
步驟II：製備4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸(4-(2-((4-(4-(6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl) piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzoic acid)。
4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸係依照實施例1步驟II中所述方法、使用4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯製備。
步驟III.製備4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺。
4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺係依照實施例1步驟II中所述方法、使用4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸合成。獲得題述化合物為綠色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.47(s,1H),9.33(1H,t,J=5.2Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.8Hz),8.32(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=9.2Hz),7.39(1H,d,J=5.2Hz),6.93(2H,d,J=9.2Hz),4.44-4.43(2H,m),4.35(2H,d,J=5.2Hz),3.62-3.59(2H,m),3.05-3.03(2H,m),2.83-2.81(1H,m),2.74-2.69(3H,m),2.66(2H,m),2.32(1H,m),1.96-1.93(2H,m),1.59-1.56(2H,m)。ESI-MS：510.15(M+H)+。UPLC tret：2.35min。
實施例18：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧咪唑啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例17所述程序製備，但使用酯1及胺18為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.47(1H,s),9.43(1H,bs),8.53(1H,d,J=4.8Hz),8.26(2H,d,J=8.0Hz),8.02(2H,d,J=8.0Hz)7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=4.8Hz),6.94(2H,d,J=8.4Hz)6.26(1H,s),4.36(2H,d,J=4.8Hz),3.58-3.68(3H,m),3.21-3.23(2H,m),2.64-2.70(2H,m),1.70-1.78(2H,m),1.61-1.64(2H,m)。ESI-MS：497.40(M+H)+。UPLC tret：2.48min。
實施例19：製備4-(2-((4-(4-(1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺19為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.47(1H,s),9.34(1H,t,J=5.2Hz),9.16(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.98(2H,d,J=5.2Hz),4.35(2H,d,J=5.2Hz),3.63-3.60(2H,s),3.14-3.19(1H,m),2.83-2.80(2H,m),2.13-2.19(2H,m),1.88-1.85(2H,m)。ESI-MS：481.05(M+H)+。UPLC tret：2.52min。
實施例20：製備4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例17所述程序製備，但使用酯1及胺20為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.50(1H,s),9.34(1H,t,J=5.6Hz),8.55(1H,d,J=5.2Hz),8.28(2H,d,J=8.4Hz),8.03(2H,d,J=8.8Hz),7.80(2H,s),7.67(2H,d,J=9.2Hz),7.41(1H,d,J=5.2Hz),7.00(2H,d,J=9.2Hz),4.70(1H,m),4.36(2H,d,J=5.2Hz),3.71-3.68(2H,m),2.94-2.88(2H,m),2.11-2.18(4H,m)。ESI-MS：479.85(M+H)+。UPLC tret：2.85min。
實施例21：製備4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺21為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.5(1H,s),9.34(1H,t,J=5.2Hz),8.55(1H,d,J=5.2Hz),8.28(2H,d,J=8.4Hz),8.27(1H,s),8.03(2H,d,J=8.8Hz),7.80(1H,s),7.67(2H,d,J=9.2Hz),7.41(1H,d,J=5.2 Hz),7.00(2H,d,J=9.2Hz),4.70-4.67(1H,m),4.36(2H,d,J=5.2Hz),3.75-3.72(2H,m),2.88-2.94(2H,m),2.11-2.18(4H,m)。ESI-MS：479.85(M+H)+。UPLC tret：2.85min。
實施例22：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺22作為起始材料。獲得題述化合物為黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：13.28(1H,s),9.48(1H,s),9.33(1H,t,J=5.2Hz),8.54(1H,d,J=5.2Hz),8.27-8.22(3H,m)8.00(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz),4.74-4.73(1H,m),4.35(2H,d,J=8.8Hz),3.42-3.31(2H,m),3.00-2.95(2H,m),2.10-2.08(2H,m),1.80-1.77(2H,m)。ESI-MS：518.18(M+Na)+。UPLC tret：2.49min。
實施例23：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺23為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：11.65(1H,s),9.50(1H,s),9.34(1H,t,J=5.2Hz),8.54(1H,d,J=5.2Hz),8.27-8.22(3H,m)8.00(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.4(1H,d,J=5.2Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz),4.74-4.73(1H,m),4.35(2H,d,J=8.8Hz),3.42-3.31(2H,m),3.00-2.95(2H,m),2.10-2.08(2H,m),1.80-1.77(2H,m)。ESI-MS：518.18(M+Na)+。UPLC tret：2.49min。
實施例24：製備4-(2-((4-(4-(1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl) benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺24為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.44(1H,s),9.32(1H,t,J=5.2Hz),8.51(1H,d,J=5.2Hz),8.25(2H,d,J=8.4Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=5.2Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),4.33(2H,t,J=5.2Hz),3.68-3.65(4H,m)2.57-2.48(6H,m),1.81-1.79(4H,m),1.61-1.59(3H,m),1.51-1.49(6H,m)。ESI-MS：552.20(M+H)+。UPLC tret：2.63min。
實施例25：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例17所述程序製備，但使用酯1及胺25為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.48(s,1H)；9.33(1H,t,J=5.2Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.0Hz),8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),4.35(2H,d,J=5.6Hz),3.63-3.59(2H,m),3.09-3.07(2H,m),2.85-2.80(2H,m),2.49(2H,s),2.09-2.06(2H,m),1.85-1.82(2H,m)。ESI-MS：495.25(M+H)+。UPLC tret：2.65min。
實施例26：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例17所述程序製備，但使用酯1及胺26 為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.49(1H,s),9.42(1H,t,J=5.2Hz),8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.25(2H,d,J=8.4Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.39(1H,d,J=5.2Hz),6.95(2H,d,J=9.2Hz),4.34(2H,d,J=5.2Hz),3.65(1H,d,J=12.4Hz),3.29-3.26(1H,m),2.79(2H,t,J=10hz),2.69(3H,s),2.14-2.11(2H,m),1.85-1.82(2H,m)。ESI-MS：511.50(M+H)+。UPLC tret：2.71min。
實施例27：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrol-6(3H)-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺27為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.46(1H,s),9.33(1H,t,J=5.6Hz),8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.25(2H,d,J=8.4Hz),8.01(2H,d,J=8.8Hz),7.61(2H,d,J=9.2 Hz),7.39(1H,d,J=5.2Hz),6.90(2H,d,J=9.2Hz),4.34(2H,d,J=5.6Hz),3.91-3.97(2H,m),3.68-2.65(2H,m),3.45-2.57(4H,m),2.87-2.84(2H,m),2.66-2.64(2H,m),2.63-2.53(3H,m),1.90-1.88(2H,m),1.55-1.53(2H,m)。ESI-MS：540.35(M+H)+。UPLC tret：2.46min。
實施例28：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧-1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(2-oxo-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺28為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.46(1H,s),9.33(1H,t,J=5.2Hz),8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz),8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.61(2H,d,J=9.2),7.38(1H,d,J=5.2Hz),6.80(2H,d,J=9.2Hz),4.34(2H,d,J=5.6Hz),3.70-3.66(2H,m),2.50-2.49(7H,m),2.33-2.32(2H,m),1.99-1.95(2H,m), 1.85-1.77(4H,m),1.62-1.52(2H,m),1.51-1.47(2H,m)。ESI-MS：566.22(M+H)+。UPLC tret：2.50min。
實施例29：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例17所述程序製備，但使用酯1及胺29為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.10(1H,s),9.48(1H,s),9.33(1H,t,J=5.6Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.0Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=9.2Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.95(2H,d,J=9.2Hz),4.35(2H,d,J=5.2Hz),3.60-3.57(2H,m),2.80-2.74(3H,m),2.00-1.98(2H,m),1.74-1.71(2H,m)。ESI-MS：497.10(M+H)+。UPLC tret：2.67min。
實施例30：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺 基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(4-cyclopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺30為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.48(1H,s),9.33(1H,t,J=5.2Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz)；8.02(2H,d,J=8.8Hz),7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.97(2H,d,J=9.2Hz)4.35(2H,d,J=5.6Hz),3.72-3.69(2H,m),3.17-3.13(1H,m)；3.00-3.02(1H,m),2.77-2.66(2H,m),2.33(3H,s),2.04-2.01(2H,m),1.86-1.84(2H,m),1.10-1.09(2H,m),1.0-0.98(2H,m)。ESI-MS：543.30(M+H)+。UPLC tret：2.59min。
實施例31：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(5-methoxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺31為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.48(1H,s),9.33(1H,t,J=5.6Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.94(2H,d,J=9.2Hz),4.35(2H,d,J=5.2Hz),3.62-3.58(2H,m),3.28(3H,s),2.83-2.66(3H,m)2.01-1.98(2H,m)1.74-1.72(2H,m)。ESI-MS：511.25(M+H)+。UPLC tret：2.83min。
實施例32：製備4-(2-((4-(4-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(1,4-dioxepan-6-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺32為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR (400MHz,d6-DMSO)：9.47(1H,s),9.32(1H,t,J=5.2Hz),8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.25(2H,d,J=8.4Hz),8.00(2H,d,J=8Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=5.2Hz),6.90(2H,d,J=9.2Hz),4.34(2H,d,J=5.2Hz),3.82-3.80(4H,m),3.56-3.60(4H,m),3.02-3.09(4H,m),2.71-2.73(4H,m.ESI-MS：514.15(M+H)+。UPLC tret：2.66min。
實施例33：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺33為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.52(1H,s),9.37(1H,t,J=4Hz),8.54-8.53(3H,m),8.26(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=5.2Hz),7.09-7.07(2H,m),4.34(2H,d,J=5.6Hz),3.66(4H,s),3.59-3.57(4H,m),3.19-3.15 (4H,m)。ESI-MS：482.05(M+H)+。UPLC tret：2.60min。
實施例34：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺34為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.48(1H,s),9.33(1H,t,J=5.2Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.0Hz),8.00(d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),4.35(2H,d,J=5.6Hz),4.35(2H,m),3.63-3.59(2H,m),3.09-3.07(2H,m),2.85-2.80(2H,m),2.49(3H,s),2.09-2.06(2H,m),1.85-1.82(2H,m)。ESI-MS：495.25(M+H)+。UPLC tret：2.28min。
實施例35：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(3-(四 氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(3-(tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrol-6(3H)-yl)pyrrolidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺35為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.33-9.29(2H,m),8.48(1H,d,J=4.8Hz),8.25(1H,d,J=8.4Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=5.2Hz),6.51(2H,d,J=8.8Hz),4.34(2H,d,J=5.2Hz),4.01-4.03(2H,m),3.71-3.72(2H,m),3.62-3.57(1H,m),3.45-3.47(1H,m),3.22-3.19(2H,m),3.01-3.08(2H,m),2.94-2.90(2H,m),2.86-2.89(2H,m),2.09-2.10(2H,m),1.82-1.90(1H,m)。ESI-MS：526.35(M+H)+。UPLC tret：2.60min。
實施例36：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺36為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.50(1H,s),9.32(1H,t,J=5.2Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.25(2H,d,J=8.4Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.40(1H,d,J=5.2Hz),6.95(2H,d,J=9.2Hz),4.34(2H,d,J=5.2Hz),3.52-3.50(4H,m),3.19-1.16(4H,m),2.32(3H,s)。ESI-MS：496.25(M+H)+。UPLC tret：2.93min。
實施例37：製備N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二羥基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯1及胺37 為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.54(1H,s),9.40(1H,t,J=5.2Hz),8.54(1H,d,J=5.2Hz),8.26(2H,d,J=8.4Hz),8.04(2H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8Hz),7.42(1H,d,J=5.2Hz),7.09-7.07(2H,m),4.34(2H,d,J=5.2Hz),4.22-4.01(2H,m),3.73-3.65(6H,m),2.8-2.69(2H,m),2.13-2.11(2H,m),1.63(1H,m),1.9-1.68(2H,m),1.28-1.22(2H,m)。ESI-MS：514.15(M+H)+。UPLC tret：2.34min。
實施例38：製備4-(2-((4-(4-(8-氧-3-氮雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例17所述程序製備，但使用酯1及胺38為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.48(1H,s),9.36(1H,t,J=5.2Hz),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.27(2H,d,J=8.4Hz),8.03(2H,d,J=8.4Hz),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=4.8Hz),6.98(2H,d,J=9.2 Hz),4.35(2H,d,J=5.2Hz),4.20(2H,m),3.89(1H,m),3.80(2H,m),3.71(2H,m),2.66(1H,m)2.03-1.96(4H,m),2.01(3H,m),1.68(2H,m)。E SI-MS：524.25(M+H)+。UPLC tret：2.48min。
實施例39：製備4-(2-((4-(4-(6-乙醯基-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(6-acetyl-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例17所述程序製備，但使用酯1及胺39為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.44(s,1H),9.32(t,1H,J=5.2Hz),8.52(d,1H,J=5.2Hz),8.25(d,2H,J=8.4Hz),8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.61(d,2H,J=9.2Hz),7.38(d,1H,J=5.2Hz),6.90(d,2H,J=9.2Hz),4.34(d,2H,J=5.6Hz),3.73-3.76(m,1H),3.61-3.62(m,2H),3.40-3.49(m,4H),3.34-3.38(m,1H),2.69-2.78(m,3H),2.31-2.34(m,1H),2.00(s,3H),1.70-1.80(m,2H),1.22-1.38(m,3H)。ESI-MS：551.25(M+H)+。UPLC tret：2.38min。
實施例40：製備N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(5-methyl-2-((4-(4-morpholinopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯2及胺3為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.30(t,2H,J=5.2Hz),8.36(s,1H),7.98(d,2H,J=8.4Hz),7.77(d,2H,J=8.0Hz),7.57(d,2H,J=8.8Hz),6.85(d,2H,J=8.8Hz),4.34(d,2H,J=5.6Hz),3.57-3.60(m,6H),2.54-2.59(m,2H),2.19(s,3H),1.82-1.85(m,2H),1.47-1.49(m,2H).,ESI-MS：512.25(M+H)+。UPLC tret：2.50min。
實施例41：製備N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(5-methyl-2-((4-(4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin -4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯2及胺1為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.32(bs,2H),8.38(bs,1H),7.99(d,2H,J=7.6Hz),7.77(d,2H,J=8.0Hz),7.59(d,2H,J=7.6Hz),6.88(d,2H,J=8.8Hz),4.34(d,2H,J=4.8Hz),3.85(m,1H),3.61-3.63(m,2H),2.61-2.65(m,2H),2.22-2.24(m,3H),2.19(s,3H),1.88-1.92(m,3H),1.72-1.81(m,2H),1.61-1.67(m,2H)。ESI-MS：510.20(M+H)+。UPLC tret：2.71min。
實施例42：製備4-(2-((4-(4-(1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-methylpyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯2及胺24為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.43(1H,s),9.30(1H,t,J=5.6Hz),8.37(1H,s),8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz),7.60(2H,d,J=9.2Hz),6.89(2H,d,J=9.2Hz),4.35(2H,d,J=5.6Hz),3.77-3.70(4H,m),3.42-3.40(2H,m),3.06-3.03(2H,m),2.66-2.59(2H,m),2.18(3H,s),2.11-2.08(2H,m),1.91-1.85(2H,m),1.80-1.69(6H,m)。ESI-MS：566.22(M+H)+。UPLC tret：2.80min。
實施例43：製備N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(5-methyl-2-((4-(4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例17所述程序製備，但使用酯2及胺25為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.30-9.32(m,2H),8.37(s,1H),7.99(d,2H,J=8.4Hz),7.77(d,2H,J=8.4 Hz),7.60(d,2H,J=8.8Hz),6.89(d,2H,J=9.2Hz),4.34(d,2H,J=5.2Hz),3.55-3.58(m,2H),3.06(m,1H),2.75-2.82(m,2H),2.46(s,3H),2.19(s,3H),2.03-2.07(m,2H),1.80-1.83(m,2H)。ESI-MS：509.10(M+H)+。UPLC tret：2.86min。
實施例44：製備N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(cyanomethyl)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-morpholinopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯3及胺3為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.30(t,2H,J=5.2Hz),8.36(s,1H),7.98(d,2H,J=8.4Hz),7.77(d,2H,J=8.0Hz),7.57(d,2H,J=8.8Hz),6.85(d,2H,J=8.8Hz),4.34(d,2H,J=5.6Hz),3.57-3.60(m,6H),2.54-2.59(m,2H),2.19(s,3H),1.82-1.85(m,2H),1.47-1.49(m,2H)。ESI-MS：512.25(M+H)+。UPLC tret：2.50min。
實施例45：製備4-(5-氯-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(5-chloro-2-((4-(4-morpholinopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
以如同實施例1所述程序製備，但使用酯4及胺3為起始材料。獲得題述化合物為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.70(s,1H),9.33(t,1H,J=5.6Hz),8.57(s,1H),8.00(d,2H,J=8.4Hz),7.90(d,2H,J=8.4Hz),7.53(d,2H,J=8.8Hz),6.88(d,2H,J=9.2Hz),4.35(d,2H,J=5.6Hz),3.53-3.63(m,6H),2.56-2.62(m,2H),2.49-2.50(m,4H),2.10-2.23(m,1H),1.83-1.86(m,2H),1.47-1.49(m,2H)。ESI-MS：532.20(M+H)+。UPLC tret：2.75min。
以下化合物可依上述相同程序合成且係為本發明之範疇所含括。
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(Cyanomethyl)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
4-(5-氯-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(5-Chloro-2-((4-(4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(6-Oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-methylpyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(6-Oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-N- (cyanomethyl)benzamide)。
4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(6-Oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(Cyanomethyl)-4-(5-methyl-2-((4-(4-(tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrol-6(3H)-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(Cyanomethyl)-4-(5-fluoro- 2-((4-(4-(tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrol-6(3H)-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
4-(5-氯-2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(5-Chloro-2-((4-(4-(tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrol-6(3H)-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(Cyanomethyl)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基) 哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(5-Chloro-2-((4-(4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(Cyanomethyl)-4-(5-methyl-2-((4-(4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺(N-(Cyanomethyl)-4-(5-fluoro-2-((4-(4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)。
4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(5-Chloro-2-((4-(4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(3-Thia-6-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(3-Thia-6-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-methylpyrimidin-4- yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(3-Thia-6-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺(4-(2-((4-(4-(3-Thia-6-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-N-(cyanomethyl)benzamide)。
咸了解於任何上述反應中，基質分子中的任何反應基團可受保護(依據常見化學實務)。於任何上述反應中的合適保護基為本技術領域常用者。形成及移除此等保護基 的方法為適合於欲保護之分子的那些常用方法。T.W.Greene and P.G.M.Wuts“Protective groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,Inc,1999,3rd Ed.,201-245及其中的引用文獻提供此等常用方法且係以參照方式併入本文。
本發明之新穎化合物可透過已知技術、方法及濃度與適當之賦形劑組合以調製成合適之醫藥上可接受之組成物。
式(1)化合物或含彼之醫藥組成物係適於作為適合人類或其他溫血動物之腎素(renin)抑制劑，且可口服、局部投與或非經腸投與(parenteral administration)。
醫藥組成物係利用常用技術提供。較佳為該組成物為單位劑量(unit dosage)形式，含有有效量之活性成分，即，根據本發明之式(1)化合物。
活性成分，即，根據本發明之式(1)化合物，於醫藥組成物及其單位劑量形式中的量可依據特定應用方法、特定化合物的效能(potency)及所欲之濃度而廣泛地變化或調整。
本發明之化合物可單獨使用或與專業醫生易確認之一或多種其他治療劑組合使用。此等其他治療劑可依欲治療之疾病種類、嚴重性、患者欲服用的其他藥物等等而選擇。因此舉例而言，用於治療類風濕性關節炎、一或多種DMARD者可與本發明之化合物組合使用。
生物活性： 體外試驗(Invitro study) 評估JAK抑制。
於ADP Glo platform(Promega)以體外JAK(1、2及3)激酶分析來篩NCE。固定量的重組純化人類JAK(每個反應25ng之JAK1及10ng之JAK2與JAK3，來自Life Technologies Ltd)與遞增濃度之NCE在1x激酶反應緩衝液(40mM Tris-Cl，pH7.5，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA及50μM DTT)培養。酶反應(enzymatic reaction)係藉由添加受質混合物(substrate cocktail)而引發，其含有50μM之ATP(終濃度)及5μg之JAK1與2.5μg之JAK2和JAK3之polyGln4Tyr1(Signal Chem)，於96孔盤之反應總共是25μl。反應於室溫培養1hr。
培養1hr後添加等體積(每個反應25μl)之ADP Glo並於室溫培養40min。
接著添加激酶檢測試劑(kinase detection reagent)(每個反應50μl)並於室溫培養30min。最後，以每孔500毫秒之積分時間(integration time)讀取盤之發光(luminescence)。
繪製數據，以無抑制劑之酶設為100%激酶活性。使用Graph Pad Prism軟體計算IC50值。
從體外試驗數據可了解所合成之化合物，對JAK-1、 JAK-2及JAK-3，具有奈米莫耳效力(nano molar potency)。並且所合成之化合物展現對JAK-1和JAK-2之選擇性(selectivity)。因此，此等化合物可用作為治療人類癌症、關節炎及皮膚免疫異常如乾癬之潛力藥劑。
體內試驗(In vivo study)
肽聚糖多醣聚合物(Peptidogylcan Polysaccharide Polymers(PGPS))關節炎。
雌性Sprague dawley大鼠係在右踝以關節內注射(intra-articular injection)20μl之PGPS(0.5mg/ml之鼠李糖)而灌注。於2週時以足趾容積測量儀(plethysmometer)量測踝直徑(ankle diameter)並以近似之起始關節直徑(initial joint diameter)將大鼠分組。之後大鼠接受其第一劑化合物，1h後在尾靜脈以i.v.注射0.5ml之PGPS(0.5mg/ml之鼠李糖)。化合物係以10mg/kg投藥並量測踝直徑3天[即，第15、16、17天]。於第16天給出數值。
關節炎之引發及評估(膠原蛋白引發之關節炎)。
雄性DBA1j(8至12週大)小鼠係注射原生之牛第II型膠原蛋白(native bovine type II collagen)(Chondrex，Redmond，WA)，混合完全佛蘭氏佐劑(complete Freund’s adjuvant)並於第0及21天在尾基部(base of the tail)皮下注射(s.c.)(200μg之第II型膠原蛋白，100μl之乳劑)。觀察動物之臨床評分(clinical score)並以近似評分將其分成不同組。小鼠之後接受投藥並測定臨床評分3週。基於臨床評分0-4(每掌)測定關節炎程度並加總全部四掌。少數所合成之化合物於10mg/kg BID劑量顯示活性。
本發明之化合物係適於作為JAK抑制劑且適用於治療發炎狀態(inflammatory condition)、自體免疫疾病(autoimmune disease)、增生性疾病(proliferative disease)、過敏、和移植排斥(transplant rejection)、涉及軟骨更新受損(impairment of cartilage turnover)之疾病、先天性軟骨畸形(congenital cartilage malformation)、及/或與IL6或干擾素過度分泌相關之疾病。

Claims (13)

  1. 一種具有通式(1)結構之化合物 或其醫藥上可接受之鹽其中X於每次出現時係獨立地選自N或CH；Z於每次出現時係獨立地選自N或CH；n係選自0、1；A係獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、CF3、CN、CON(R1)2、OC1-4烷基環B係選自以下環系統，其各自可經取代
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，環B上之取代基，無論有或沒有，係獨立地選自H、OH、CN、NH2、鹵素、側氧基、OCF3、CF3、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、(CH2)1-6OC1-C6烷基、O-(CH2)0-4OC1-C6烷基、C(O)NHC1-C6烷基、NHC(O)C1-C6烷基、S(O)0．2C1-C6烷基、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(=O)OR1、(CH2)1-6NHC(=O)R1、C(=O)OR1、C(=O)R1、(CH2)1-4C(=O)NHR1、(CH2)0-4O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4NH(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(O)(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(=O)O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(=O)NR1(CH2)0-4Ar1。
  3. 如申請專利範圍第1及2項之化合物，其中，R1於 每次出現時係獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C7環烷基。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Ar1於每次出現時係獨立地選自未經取代或經一、二、三或四個取代基取代之芳基或雜環之環。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中，Ar1之取代基係獨立地選自包括下列之群組：OH、CN、NH2、鹵素、OCF3、CF3、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、(CH2)1-6OC1-C6烷基、O-(CH2)0-4OC1-C6烷基、C(O)NHC1-C6烷基、NHC(O)C1-C6烷基、S(O)0．2C1-C6烷基、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(=O)OR1、(CH2)1-6NHC(=O)R1、C(=O)OR1或-C(=O)R1、CH2(CH2)0-4C(=O)NHR1。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，係選自由下列所組成之群組：N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧異四氫噻唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯 基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-([1,3’-聯吡咯啶]-1’-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧四氫噻吩-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧唑啶-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺； 4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧咪唑啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯 胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧-1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(3-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺 基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二羥基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(8-氧-3-氮雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-乙醯基-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-N-啉基哌啶 -1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基) -N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基) 苄醯胺；4-(2-((4-(4-(3-硫-6-氮雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，較佳係選自由下列所組成之群組：N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧異四氫噻唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-([1,3’-聯吡咯啶]-1’-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺； N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧四氫噻吩-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧唑啶-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基四氫呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(6-氧-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧咪唑啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基) 苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-側氧-1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-側氧-4,5-二氫- 1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(3-(四氫-2H-[1,4]二并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二羥基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(8-氧-3-氮雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯 胺；4-(2-((4-(4-(6-乙醯基-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(2-((4-(4-(1-氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苄醯胺；4-(5-氯-2-((4-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苄醯胺。
  8. 一種醫藥組成物，其包括醫療有效量之如前述申請專利範圍中任一項之式(I)化合物以及任意地包括一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，係適於作為JAK抑制劑。
  10. 一種治療JAK蛋白質介導之疾病的方法，其包括對有需要的患者投與有效量之如前述申請專利範圍中任一項之式(I)化合物或其適當醫藥組成物。
  11. 一種如前述申請專利範圍中任一項之式(1)化合物或其醫藥組成物之用途，係適於治療其中JAK激酶具病生理(pathophysiological)作用的疾病。
  12. 一種包括式1化合物及適當賦形劑之醫藥組成物，係適於治療發炎狀態(inflammatory condition)、自體免疫疾病(autoimmune disease)、增生性疾病(proliferative disease)、過敏與移植排斥(transplant rejection)、涉及軟骨更新受損(impairment of cartilage turnover)之疾病、先天性軟骨畸形(congenital cartilage malformation)、及/或與IL6或干擾素過度分泌相關之疾病。
  13. 一種式4中間物及其異構物： 其中所有符號係如上所定義。
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