ES2616829T3 - Procedimiento para la producción de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno - Google Patents

Procedimiento para la producción de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno Download PDF

Info

Publication number
ES2616829T3
ES2616829T3 ES12729478.3T ES12729478T ES2616829T3 ES 2616829 T3 ES2616829 T3 ES 2616829T3 ES 12729478 T ES12729478 T ES 12729478T ES 2616829 T3 ES2616829 T3 ES 2616829T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
cyclohex
trimethyl
methylpent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12729478.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Bonrath
Thomas Netscher
Jan SCHÜTZ
Bettina WÜSTENBERG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2616829T3 publication Critical patent/ES2616829T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
    • C07C1/24—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by elimination of water
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/16—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring
    • C07C13/20—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring with a cyclohexene ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2/00—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms
    • C07C2/86—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms by condensation between a hydrocarbon and a non-hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C403/16—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms not being part of —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

Un procedimiento de producción de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno (compuesto de fórmula (I))**Fórmula** mediante la deshidratación de 3-metil-5-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)pent-1-in-3-ol**Fórmula** (compuesto de fórmula (II)), caracterizado por que se usa como catalizador al menos un complejo de dirrutenio con puente de tiolato.

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para la production de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno
La presente invention se refiere a un procedimiento para la produccion de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4- inil)ciclohex-1-eno.
5
La vitamina A
imagen1
es un ingrediente importante para muchas aplicaciones. La vitamina A representa un papel en un a variedad de funciones en todo el cuerpo, tales como, p. ej., el proceso de la vision, la transcription genica, la funcion inmunitaria, el metabolismo oseo, la hematopoyesis, la salud cutanea y celular y la funcion antioxidante. Debido a la importancia de la vitamina A (y sus derivados) y la complejidad de la smtesis de la misma, siempre existe una necesidad de 15 procedimientos de produccion mejorados.
El 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno, el compuesto de formula (I)
imagen2
es un compuesto importante en la smtesis organica. Los compuestos de formula (I) se usan, p. ej., en la smtesis de 20 productos intermedios que se usan en la smtesis de vitamina A o p-caroteno.
G. Ohloff y cols. han demostrado que la smtesis del compuesto de formula (I) mediante la deshidratacion del compuesto (II) no es trivial como bajo condiciones de deshidratacion tipicas (acidas) (usando, p. ej., acido p- toluenosulfonico, acido perclorico o acido formico). Se encontro que el compuesto (II) formaba los productos de ciclacion (A') y (B') (K. H. Schulte-Elte, T. Umiker, G. Ohloff, Helv. Chim. Acta 1980, 63, 284-292).
imagen3
El documento GB1034189 describe un metodo para la produccion del compuesto de formula (I) mediante la deshidratacion de 3-metil-5-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)pent-1-in-3-ol (compuesto de formula (II))
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen4
usando fosfato de aluminio a temperaturas en el intervalo de 230°C a 250°C y bajo presion reducida de 20 mm Hg (= 2666,45 Pa). Bajo estas condiciones, el producto se obtiene con un rendimiento de 70%. Se obtiene 1,3,3-trimetil-2- (3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno y se usa como una mezcla de isomeros.
El objetivo de la presente invention era encontrar una reaction alternativa para el procedimiento de production del compuesto de formula (I), que no necesita alta temperatura, presion reducida y una alta cantidad de sal de aluminio, con el fin de reducir la formation de residuos, el consumo de energia en incrementar el rendimiento horario.
Sorprendentemente, se encontro que el compuesto de formula (I) se obtiene en un rendimiento superior en comparacion con el estado de la tecnica al usar tipos espetificos de catalizadores y trabajar a temperatura inferior, presion atmosferica y bajo condiciones catalrticas.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un procedimiento nuevo y mejorado de produccion de 1,3,3-trimetil-2- (3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno (compuesto de formula (I)) mediante la deshidratacion de 3-metil-5-(2,6,6- trimetilciclohex-1 -enil)pent-1-in-3-ol (compuesto de formula (II)), caracterizado por que se usa como un catalizador al menos un complejo de dirrutenio con puente de tiolato.
Habitualmente, la temperatura de reaccion esta entre 40°C y 100°C, preferiblemente 50°C y 80°C. El procedimiento segun la presente invencion se lleva a cabo a presion ambiente. Se usan como catalizadores complejos de dirrutenio con puente de tiolato en el procedimiento segun la presente invencion. Tambien es posible usar mezclas de tal catalizador. Preferiblemente, se usa un sistema catalrticos que comprende [(C5(CH3)5)RuCl(^2-SMe)2Ru(C5(CH3)5)Cl] y un anion debilmente coordinante. Aniones debilmente coordinantes son tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, tetracloroaluminato, perclorato, tetraquis-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato (BArF), metilaluminoxano (MAO), triflato, triflimida.
La relation del complejo de dirrutenio al anion debilmente coordinante usada es de 1:0,9 a 1:3, preferiblemente de 1:0,95 a 1:2. El catalizador de rutenio se usa en una relacion de 1:200 a 1:10 con respecto a la materia prima (compuesto de formula (I)).
El procedimiento segun la presente invencion se lleva a cabo en un disolvente. Habitualmente, se usan disolventes (o mezclas de disolventes) libres de agua. Disolventes adecuados son disolventes aproticos polares o no polares, p. ej. eteres, como THF, metil-THF, MTBE, esteres, como acetato de etilo, o 1,2-dicloretano o diclorometano.
Un efecto sorprendente adicional del procedimiento que se describe anteriormente es que da el producto de formula (I) con un gran exceso (mas de 85%) de (Z)-1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno, que es el compuesto de formula (Ia)
imagen5
Es posible retirar los productos secundarios (p. ej. el isomero E) para dar el isomero Z altamente enriquecido. Esto se puede hacer al usar metodos de purification conocidos comunmente, tales como, p. ej., cromatografia en columna.
La estructura o la pureza del (Z)-1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno se puede determinar mediante cualesquiera metodos analrticos comunmente usados, tales como NMR, GC, HPLC o TLC.
Los datos analrticos para el nuevo compuesto de formula (Ia) son como sigue:
5
10
15
20
25
30
35
imagen6
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 0,99 (s, 6H, CH3, H12 + H13), 1,42 (m, 2H, CH2, H2), 1,55 (m, 2H, CH2, H3), 1,58 (s, 3H, CH3, H14), 1,85 (s, 3H, CH3, H15), 1,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2, H4), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH2, H7), 3,16 (s, 1 H, CH, H11), 5,61 (t, 1 H, CH, 6,8 Hz, H8).
13C-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 19,5 (C3), 19,8 (C14), 22,7 (C15), 28,2 (C12 + C13), 30,1 (C7), 33,0 (C4),
35,0 (C1), 39,8 (C2), 80,9 (C11), 84,9 (C10), 115,5 (C9), 128,7 (C5), 135,3 (C6), 140,3 (C8).
GC (segun se describe en el Ejemplo 1): tR (la) = 8,85 min.
HPLC (segun se describe en el Ejemplo 1): tR (la) = 5,59 min.
TLC (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 9:1, anisalde^do): Rf(lb) = 0,67.
La forma (E) de ((Z)-1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno), que es el compuesto de formula (lb)
imagen7
se puede sintetizar, por ejemplo, segun el metodo que se describe por Rey y cols., Tetrahedron Letters 1993, 34(39), p.6293-6296. Los datos analrticos para el compuesto de formula (lb) se resumen a continuacion:
1H-NMR (300 MHz, CDCh): 5 [ppm] = 0,96 (s, 6H, 2 x CH3, H12 + H13), 1,40 - 1,44 (m, 2H, CH2, H2), 1,53 (s, 3H, CH3, H14), 1,55 - 1,61 (m, 2H, CH2, H3), 1,84 (d, J = 1,4 Hz, 3H, CH3, H15), 1,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2, H4), 2,74 (s, 1 H, CH, H11), 2,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH2, H7), 5,80 (td, J = 6,8 Hz, J = 1,4 Hz, 1H, CH, H8).
13C-NMR (300 MHz, CDCh): 5 [ppm] = 17,1 (C15), 19,5 (C3), 19,8 (C14), 27,8 (C7), 28,2 (2C, C12 + C13), 33,0 (C4), 34,9 (C1), 39,7 (C2), 73,1 (C11), 87,1 (C10), 115,1 (C9), 128,8 (C5), 135,2 (C6), 141,0 (C8).
GC (segun se describe en el Ejemplo 1): tR (lb) = 9,26 min.
HPLC (segun se describe en el Ejemplo 1): tR (lb) = 5,24 min.
TLC (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo 9:1, anisaldehido): Rf (lb) = 0,67.
El producto del procedimiento segun la presente invencion se puede usar en smtesis organica. Es un producto importante, p. ej. en la smtesis de vitamina A o p-caroteno, cantaxantina, zeaxantina o astaxantina, especialmente en un procedimiento que forma un producto intermedio (unidad basica) para la smtesis de vitamina A o p-caroteno (preferiblemente vitamina A). Adicionalmente, es muy interesante tener un procedimiento que permita producir una mezcla con un exceso del isomero Z de formula (la).
Los compuestos de formula (l), que se pueden obtener mediante el procedimiento segun la presente invencion, se hacen reaccionar con compuestos de formula (lll)
CH3 O
I H2 ||
Cl------C------C=C------C -----O------C------R1 (III)
II H
O
en la que R1 significa un resto alquilo C1-C15 0 un resto alquenilo C2-C18.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En donde R1 es un resto alquilo C1-C15, entonces, preferiblemente, el resto alquilo es lineal. Restos alquilo especialmente preferidos son metilo, etilo y pentadecilo. Cuando R1 es un resto alquenilo C2-C18, los compuestos de formula (III) contienen dos o mas dobles enlaces C-C. Preferiblemente, el resto alquenilo no esta ramificado.
Los productos de reaction del mismo (compuestos de formula (IV))
imagen8
son productos intermedios para la smtesis de vitamina A 0 (3-caroteno u otros carotenoides, p. ej. cantaxantina, astaxantina y zeaxantina, especialmente para la smtesis de vitamina A (y sus derivados). Los compuestos de formula (III) son compuestos nuevos.
Los compuestos de formula (III) se pueden producir mediante la cloracion de compuestos de formula (V)
CH3 O
HO------C------C^=C------C2-----O------C—R1 (V)
II H
O
en la que R1 significa un resto alquilo C1-C15 o un resto alquenilo C2-C18 y en donde se usa al menos un reaccionante de cloracion.
Cuando R1 es un resto alquilo C1-C15, entonces preferiblemente el resto alquilo es lineal. Restos alquilo especialmente preferidos son metilo, etilo y pentadecilo.
Cuando R1 es un resto alquenilo C2-C18, los compuestos de formula (V) contienen dos o mas dobles enlaces C-C. Preferiblemente, el resto alquenilo no esta ramificado.
Los reaccionantes de cloracion son ampliamente conocidos y usados. Para la production de compuestos de formula (III), se puede usar cualquier reaccionante de cloracion (o mezclas de los mismos). Ejemplos de reaccionantes de cloracion son cloruro de oxalilo, pentacloruro de fosforo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fosforo, cloro, acido clorico, cloruro de antimonio(V), acido hipocloroso, N-clorosuccinimida, tricloruro de fosforo, cloruro de sulfurilo, tetracloruro de carbono, cloruro cianurico. Reaccionantes de cloracion preferidos son cloruro de oxalilo, pentacloruro de fosforo, cloruro de tionilo y oxicloruro de fosforo. Los reaccionantes de cloracion se anaden habitualmente en un ligero exceso molar con respecto a la cantidad de compuesto de formula (V). La reaccion se lleva a cabo habitualmente en un disolvente polar o no polar como tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, dicloroetano, 1 -metil-2- pirrolidona (nMp), xilenos o eteres. La cloracion de los compuestos de formula (V) se lleva a cabo habitualmente a temperaturas de -20°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 50°C.
Los compuestos de formula (IV) se usan como productos intermedios en la smtesis de vitamina A (y sus derivados) y P-caroteno, preferiblemente en la smtesis de vitamina A (y sus derivados).
Los presentes ejemplos sirven para ilustrar la presente invention.
Ejemplos
Ejemplo 1: (Z)-1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno (compuesto de formula (Ia))
Bajo atmosfera de nitrogeno, 16,1 mg (0,03 mmol, 5% en moles) de [(C5(CHs)5)RuCl(p2-SMe)2Ru(C5(CHs)5)Cl] y 5,3 mg (0,05 mmol) de tetrafluoroborato amonico se disolvieron en 7,5 ml de 1,2-dicloroetano anhidro. Se anadio gota a gota a temperatura ambiente a la solution roja oscura una solution de 129 mg (0,5 mmol) de 3-metil-5-(2,6,6- trimetilciclohex-1 -enil)pent-1-in-3-ol (compuesto de formula (II)) en 5,0 ml de 1,2-dicloroetano anhidro. Despues de la adicion completa de la materia prima, la solucion se calento hasta 60°C. Despues de 3 horas a 60°C, la solucion parda se enfrio hasta temperatura ambiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
La mezcla de reaccion se lavo con salmuera semiconcentrada (3 x 25 ml). Las capas acuosas se extrajeron dos veces con 20 ml de diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron hasta sequedad. El producto en bruto (compuesto de formula (I)) se obtuvo con 93% de rendimiento con una relacion Z/E de 93:7. No se detecto subproducto (VI).
Datos analfticos del producto en bruto (mezcla E/Z = mezcla de compuesto de formula (la) y Ib):
Ia:
1H-NMR (300 MHz, CDCls): 8 [ppm] = 0,99 (s, 6H, CH3, H12 + H13), 1,42 (m, 2H, CH2, H2), 1,55 (m, 2H, CH2, H3), 1,58 (s, 3H, CH3, H14), 1,85 (s, 3H, CH3, H15), 1,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2, H4), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH2, H7), 3,16 (s, 1 H, CH, H11), 5,61 (t, 1 H, CH, 6,8 Hz, H8).
13C-NMR (300 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 19,5 (C3), 19,8 (C14), 22,7 (C15), 28,2 (C12 + C13), 30,1 (C7), 33,0 (C4),
35,0 (C1), 39,8 (C2), 80,9 (C11), 84,9 (C10), 115,5 (C9), 128,7 (C5), 135,3 (C6), 140,3 (C8).
GC: tR (II) = 9,84 min., tR (la) = 8,85 min.
HPLC: tR (II) = 3,17 min., tR (Ia) = 5,59 min.
TLC (SO2, ciclohexano/acetato de etilo 9:1, anisaldehndo); Rf (II) = 0,16, Rf (Ia) = 0,63.
Ib:
1H-NMR (300 MHz, CDCls): 8 [ppm] = 0,96 (s, 6H, 2 x CH3, H12 + H13), 1,40 - 1,44 (m, 2H, CH2, H2), 1,53 (s, 3H, CH3, H14), 1,55 - 1,61 (m, 2H, CH2, H3), 1,84 (d, J = 1,4 Hz, 3H, CH3, H15), 1,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2, H4), 2,74 (s, 1 H, CH, H11), 2,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH2, H7), 5,80 (td, J = 6,8 Hz, J = 1,4 Hz, 1H, CH, H8).
13C-NMR (300 MHz, CDCl3): 8 [ppm] = 17,1 (C15), 19,5 (C3), 19,8 (C14), 27,8 (C7), 28,2 (2C, C12 + C13), 33,0 (C4), 34,9 (C1), 39,7 (C2), 73,1 (C11), 87,1 (C10), 115,1 (C9), 128,8 (C5), 135,2 (C6), 141,0 (C8).
GC (segun se describe en el Ejemplo 1): tR (Ib) = 9,26 min.
HPLC (segun se describe en el Ejemplo 1): tR (Ib) = 5,24 min.
TLC (SO2, ciclohexano/acetato de etilo 9:1, anisaldehudo): Rf(Ib) = 0,67.
El compuesto de formula (Ia) se purifico en una etapa final.
Metodo de GC:
Instrumento: Agilent 7890A; gas portador: helio; presion: 172.369 Pa (25 psi); flujo: 88 ml/min.; volumen de inyeccion: 1 pl; inyector: Split (10 : 1); temperatura del inyector: 250°C; columna: HP-5 (5 % de fenilmetilsiloxano) (30 m x 320 pm x 0,25 pm); programa de temperatura: 50°C (2 min.), 15°C/min., 300°C (5 min.); detector: FID; temperatura del detector: 300°C.
Metodo de HPLC:
Instrumento: Agilent 1050; columna: Supelcosil LC-18 (250 mm x 4,6 mm x 5 pm); automuestreador: Agilent 1100; volumen del inyector: 2 pl; eluyente: acetonitrilo/agua 90 : 10; flujo: 1,5 ml/min.; temperatura: 23°C; detector: detector de longitud de onda variable; longitud de onda de deteccion: 230 nm.
Ejemplo 2: (Z)-1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno (compuesto de formula (Ia))
Bajo atmosfera de nitrogeno, 16,1 mg (0,03 mmol, 5% en moles) de [(C5(CH3)5)RuCl(p2-SMe)2Ru(C5(CH3)5)Cl] se disolvieron en 7,5 ml de 1,2-dicloroetano anhidro. Se anadio gota a gota a temperatura ambiente a la solucion roja oscura una solucion de 129 mg (0,5 mmol) de 3-metil-5-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)pent-1-in-3-ol (compuesto de formula (II)) en 5,0 ml de 1,2-dicloroetano anhidro. Despues de la adicion completa de la materia prima, la solucion se calento hasta 60°C. Despues de 24 horas a 60°C, la solucion parda se enfrio hasta temperatura ambiente.
10
15
20
25
30
35
40
La mezcla de reaccion se lavo con salmuera semiconcentrada (3 x 25 ml). Las capas acuosas se extrajeron dos veces con 20 ml de diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron hasta sequedad. El producto en bruto (compuesto de formula (I)) se obtuvo con 91% de rendimiento con una relacion Z/E de 87:13. No se detecto subproducto (VI). Para los datos anaflticos, vease el Ejemplo 1.
Ejemplo 3: Acetato de 3,7-dimetil-4-oxo-9-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)nona-2,7-dien-5-inilo (compuesto de formula IVa))
Bajo atmosfera de nitrogeno, se anadieron 59,9 mg (0,308 mmol) de yoduro de cobre(I) y 110,3 mg (0,154 mmol) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) [(PPh3)2PdCl2] a un matraz de cuatro bocas de 100 ml. A 23°C, se anadieron
42,0 ml de THF anhidro y la suspension amarilla se agito durante 5 min. Cuando se introdudan gota a gota a traves de una jeringa 2,15 ml (15,4 mmol) de trietilamina, se obtema una solucion naranja. En menos de 1 minuto, se anadian 3,10 g (15,4 mmol) de acetato de 4-cloro-3-metil-4-oxobut-2-enilo (compuesto de formula (IIIa))
imagen9
y la solucion se volvia naranja oscuro. Al anadir gota a gota 2,92 g (14,0 mmol) del producto de reaccion del Ejemplo 1 a lo largo de 5 minutos, se formaba una suspension amarilla. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se verifico mediante GC y TLC. Despues de 2 horas y 20 min. a 23°C, toda la materia prima se consumia. La mezcla de reaccion se transfirio a un embudo separador, se diluyo con 80 ml de eter dietflico y se lavo con solucion de bicarbonato sodico semiconcentrada (80 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con eter dietflico (2 x 75 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con 80 ml de solucion de bicarbonato sodico semisaturada, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron hasta sequedad. El producto en bruto (compuesto de formula (IVa))
imagen10
se obtuvo como un aceite pardo (5,44 g, 82% de pureza, 93% de rendimiento) y se purifico mediante cromatografia en columna y tratamiento con carbon vegetal.
Ejemplo de comparacion 1:
Se anadieron 94 mg de Amberlyst-15 a una solucion de 26 mg (0,13 mmol) de 3-metil-5-(2,6,6-trimetilciclohex-1- enil)pent-1-in-3-ol (compuesto de formula (II)) en 1,0 ml de tolueno anhidro. Despues de agitar a 23°C durante 48 horas, la resina de intercambio ionico acida se retiro mediante filtracion y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El analisis por GC del producto en bruto mostraba 65% en area de compuesto de formula (A'). El producto A' se identifico mediante comparacion con datos de NMR de referencia (vease G. Ohloff y cols., Helvetica Chimica Acta 1976, 59, 1158-1168).
Ejemplo de comparacion 1:
Bajo atmosfera de nitrogeno, 54,2 mg (0,085 mmol, 0,625% en moles) de [(C5(CH3)5)RuCl (^2-SMe)2Ru(C5(CH3)5)Cl] y 143,3 mg (1,367 mmol, 10% en moles) de tetrafluoroborato amonico se disolvieron en 80 ml de 1,2-dicloroetano anhidro. Se anadio gota a gota a temperatura ambiente a la solucion roja oscura una solucion de 3,369 g (13,67 mmol) de 3-metil-5-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)pent-1-in-3-ol (compuesto de formula (II)) en 5,0 ml de 1,2- dicloroetano anhidro.
Despues de la adicion completa de la materia prima, la solucion se calento hasta 60°C. Despues de 3 horas a 60°C, la solucion parda se enfrio hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se lavo con salmuera semiconcentrada (3 x 150 ml). Las capas acuosas se extrajeron dos veces con 150 ml de diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron cobre sulfato sodico y se concentraron hasta sequedad. El producto en bruto
(compuesto de formula (I)) se obtuvo con 81% de rendimiento con una relation Z/E de 94:6 junto con 15% de rendimiento de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilenopent-4-inil)ciclohex-1-eno (compuesto de formula (VI)) como subproducto no deseado.
imagen11

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de production de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno (compuesto de formula
    (I))
    imagen1
    mediante la deshidratacion de 3-metil-5-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)pent-1-in-3-ol
    imagen2
    (compuesto de formula (II)), caracterizado por que se usa como catalizador al menos un complejo de dirrutenio con puente de tiolato.
  2. 2. Procedimiento segun la revindication 1, en donde el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de entre 40°C y 100°C, preferiblemente entre 50°C y 80°C.
  3. 3. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el procedimiento se lleva a cabo a presion ambiente.
  4. 4. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el procedimiento se lleva a cabo usando complejos de dirrutenio con puente de tiolato y opcionalmente un anion debilmente coordinante como sistema catalrtico.
  5. 5. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el procedimiento se lleva a cabo usando [(C5(CH3)5)RuCl(^2-sMe)2Ru(C5(CH3)5)Cl] y tetrafluoroborato amonico como un sistema catalrtico.
  6. 6. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el procedimiento se lleva a cabo en un disolvente (o mezcla de disolventes) libre de agua.
ES12729478.3T 2011-06-22 2012-06-14 Procedimiento para la producción de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno Active ES2616829T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11171068 2011-06-22
EP11171068 2011-06-22
PCT/EP2012/061280 WO2012175396A1 (en) 2011-06-22 2012-06-14 Process for the production of 1,3,3-trimethyl-2-(3-methylpent-2-en-4-ynyl)cyclohex-1-ene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2616829T3 true ES2616829T3 (es) 2017-06-14

Family

ID=46354235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12729478.3T Active ES2616829T3 (es) 2011-06-22 2012-06-14 Procedimiento para la producción de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno

Country Status (7)

Country Link
US (2) US9067877B2 (es)
EP (1) EP2723712B1 (es)
JP (1) JP5936287B2 (es)
KR (1) KR101939863B1 (es)
CN (2) CN105646310A (es)
ES (1) ES2616829T3 (es)
WO (1) WO2012175396A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012175395A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Dsm Ip Assets B.V. New acid chloride
WO2022173899A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Emory University Diruthenium catalyst compositions and synthetic processes related thereto

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1034189A (en) * 1962-04-13 1966-06-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing vitamin a acid esters
JP5910736B2 (ja) * 2011-06-22 2016-04-27 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． ビタミンＡの新規な中間体およびβ−カロテンの合成
JP2014012314A (ja) * 2012-07-05 2014-01-23 Honda Motor Co Ltd 歯筋倒れ量測定方法、歯車研削方法、及び歯車研削システム

Also Published As

Publication number Publication date
EP2723712A1 (en) 2014-04-30
EP2723712B1 (en) 2016-11-30
WO2012175396A1 (en) 2012-12-27
JP2014522812A (ja) 2014-09-08
US9067877B2 (en) 2015-06-30
KR101939863B1 (ko) 2019-01-17
US20150251996A1 (en) 2015-09-10
CN103619812B (zh) 2016-03-30
CN103619812A (zh) 2014-03-05
KR20140041772A (ko) 2014-04-04
JP5936287B2 (ja) 2016-06-22
CN105646310A (zh) 2016-06-08
US20140323767A1 (en) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shen et al. A novel and practical synthetic route for the total synthesis of lycopene
ES2616829T3 (es) Procedimiento para la producción de 1,3,3-trimetil-2-(3-metilpent-2-en-4-inil)ciclohex-1-eno
CN104284886B (zh) 一种制备利马前列素的中间体、其制备方法以及通过其制备利马前列素的方法
TWI540119B (zh) 化合物、及其製造方法、以及磷酸奧司他韋之製造方法
CN111108086A (zh) 用于维生素a合成的新中间体
ES2724112T3 (es) Adición del 1,4-conjugado asimétrico catalizado por metal de compuestos de vinilboro a 4-oxi-ciclopent-2-en-1-onas sustituidos en 2 que producen prostaglandinas y análogos de prostaglandinas
KR101950048B1 (ko) 비타민 A 및 β-카로틴 합성을 위한 중간체
JP2009508813A (ja) １α−フルオロー２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロールの合成
Madda et al. Stereoselective total synthesis of rubrenolide and rubrynolide
Jakubowska et al. Cyclic sulfates as useful tools in the asymmetric synthesis of 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid derivatives
Montana et al. Synthesis of C3-substituted enantiopure 2-(p-tolylsulfinyl)-furans: the sulfoxide group as a chiral inductor for furan dienes as precursors of a wide variety of chiral intermediates
EA026148B1 (ru) Способ получения 4-алканоилокси-2-метилбутановой кислоты
KR20130110017A (ko) 산쇼올류의 제조 방법
JP5900993B2 (ja) 新規な酸塩化物
Potapov et al. Reaction of selenium dichloride with acrylic acid and its derivatives. Regioselective synthesis of new functionalized selenides
RU2500664C1 (ru) Способ получения (2е,4е)-n-изобутилдека-2,4-диенамида
JP2022553923A (ja) （１ｒ，４ｒ，５ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（ｓ）－（（ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（サリノスポラミドａ；マリゾミブ）の調製プロセス
KR20210143744A (ko) 프로스타글란딘의 제조 방법
Altamura et al. 2-(Iodomethyl) penems as useful substrates in the Wittig olefination: Synthesis of 2-arylethenyl penems
PL205498B1 (pl) Nowy zapachowy ester (±)-2-(1,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)etylowy kwasu octowego i sposób jego otrzymywania
Olivotto Enantioselective synthesis of cyclobutene compounds with potential pharmacological application.
PL211582B1 (pl) Chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania
PL205501B1 (pl) Nowy zapachowy ester (±)-2-(1,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)etylowy kwasu propionowego i sposób jego otrzymywania
PL214897B1 (pl) Nowe octany 2-(5,5-dimetylocykloheks-2-en-1-ylo)etylu i sposób ich otrzymywania
PL214895B1 (pl) Nowy propionian (±)-2-(6,6-dimetylocykloheks-2-en-1-ylo)etylu i sposób jego otrzymywania