ES2612889T3 - Vectores adenovíricos oncolíticos y procedimientos y utilizaciones relacionados con los mismos - Google Patents

Vectores adenovíricos oncolíticos y procedimientos y utilizaciones relacionados con los mismos Download PDF

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Abstract

Vector adenovírico oncolítico que comprende un esqueleto de ácidos nucleicos de serotipo de adenovirus 5 (Ad5), un promotor de E1A natural, una eliminación de 24 pb (D24) en la región constante 2 de unión a Rb de E1, una secuencia de ácidos nucleicos que codifica un factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos humano (GM-CSF) en lugar de las gp19k/6.7K eliminadas en la región E1 y una modificación de cápside, en el que la modificación de cápside es el quimerismo Ad5/3, la inserción de una región de unión a integrina (RGD) y/o una modificación polilisina de unión a heparán sulfato dentro la fibra.

Description

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ninguna diferencia con la misma línea celular tratada con GMCSF recombinante humano (Sigma) (figura 6b).
Ejemplo 3. Análisis de pretratamiento de la transducción
I. Infección de células tumorales con Ad5Luc1
Con el fin de comprobar que un tumor podía infectarse con virus basados en Ad5, se homogenizaron biopsias extraídas de los tejidos y se infectaron con Ad5Luc1 codificante de luciferasa siguiendo el protocolo estándar de infección. Brevemente, las células sembradas en pocillos se lavaron dos veces con PBS, se descongeló virus y se resuspendió en una cantidad mínima de medio de crecimiento y se vertió suavemente sobre las células. La infección se produjo durante 30 minutos y después las células se lavaron nuevamente en PBS y se añadió una cantidad apropiada de medio de crecimiento completo. Se cuantificó la luciferasa 24 horas después. Observar que sólo se obtuvo una cantidad mínima de tejido y, por lo tanto, no pudo calcularse el número de células ni el número de virus normalizado respecto a la cantidad de tejido. De esta manera, no se realizaron análisis cuantitativos aunque los datos cualitativos mostraron una transferencia génica exitosa en los pacientes O12 y C3 (figuras 7a-b). Se restaron los valores de luciferasa de fondo (aproximadamente 200 URL).
II. Tinción inmunohistoquímica de CAR
Se recolectaron especímenes de archivo disponibles de los tumores de pacientes (pacientes para el tratamiento con Ad5-D24-GM-CSF) y se analizaron para la expresión de CAR (el receptor del adenovirus de serotipo 5) mediante inmunohistoquímica. Las tinciones de receptor adenovírico CAR de los citoplasmas de células de cáncer (M3), adenocarcinoma de yeyuno (C3), carcinoma pancreático (H7), infiltración lobular de carcinoma (R8), metástasis hepática del cáncer ovárico (O12) y metástasis pulmonar del sarcoma sinovial (S23) se muestran en la figura 7c.
III. Valoraciones de anticuerpo neutralizante contra la cápside de Ad5/3
Se sembraron células 293 en placas de 96 pocillos a razón de 1x104 células/pocillo y se cultivaron durante la noche. Al día siguiente las células se lavaron con DMEM sin FCS. Para inactivar el complemento, se incubaron muestras de suero humano a 56ºC durante 90 min. Se preparó una serie de dilución de cuatro veces (1:1 a 1:16.384) en DMEM sin suero (Sarkioja M. et al., Gene Ther. 15(12):921-9, 2008). Se mezcló Ad5/3luc1 con diluciones de suero y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se infectaron células por triplicado con 100 PV/célula en 50 µl de la mezcla y 1 h después se añadieron 100 µl de medio de crecimiento con FCS al 10%. Veinticuatro horas después de la infección se listaron las células y se midió la actividad de luciferasa con el sistema de ensayo de luciferasa (Promega, Madison, WI) utilizando un luminómetro TopCount (Perkin Elmer, Waltham, MA). Las lecturas de luciferasa se representaron gráficamente respecto a la transferencia génica conseguida con Ad5/3luc1 solo, a fin de evaluar el efecto de los anticuerpos neutralizantes en el suero de los pacientes tratados con Ad5/3-D24-GMCSF. El título de anticuerpos neutralizantes se determinó como el grado más bajo de dilución que bloqueaba la transferencia génica en más de 80%.
Ejemplo 4. Análisis ex vivo de la eficacia de Ad5/3-D24-GMCSF en muestras de ascites y pleurales
Se almacenaron muestras frescas de ascites/efusión pleural a +4ºC durante la noche. La muestra se dividió en tubos Falcon de 50 ml y las células se aislaron mediante centrifugaron a 900 rpm, 8 min., a +4ºC. Para lisar los glóbulos rojos, las muestras se incubaron durante 5 a 10 min. a temperatura ambiente con 25 ml de tampón de lisis ACK (Invitrogen, Carlsbad, CA). Los tubos Falcon se rellenaron con DMEM al 2% y las células se centrifugaron (900 rpm, 8 min., +4ºC). Se preparó la suspensión celular de 100.000 células/ml en DMEM al 2%-fungizona (50 ml de DMEM al 2% + 200 µl de fungizona (BMS, Espoo, Finlandia)).
Para el ensayo de luciferasa, con el fin de someter a ensayo el efecto de la modificación de la cápside sobre la eficacia transduccional, las células se sembraron en dos placas de 24 pocillos, 50.000 células/pocillo. Veinticuatro horas después las células se infectaron por triplicado con Ad5luc1 o Ad5/3luc1 a concentraciones de 500 pv/células y de 5.000 pv/célula en DMEM al 2%. Se analizó la expresión de luciferasa de manera similar a la utilizada en el Ejemplo 3 (determinación de los títulos de anticuerpos neutralizantes).
Se analizaron las muestras de pretratamiento frescas de ascites y efusión pleural de los pacientes K75 y V136, respectivamente, y en ambas muestras se observó un nivel elevado de transducción con Ad5/3.
Para el ensayo de MTS, con el fin de someter a ensayo la potencia de Ad5/3-D24-GMCSF sobre las muestras clínicas, se sembraron células en dos placas de 96 pocillos, 10.000 células/pocillo. Las células se infectaron tras 24 h de incubación. Las infecciones se llevaron a cabo en DMEM al 2%. Al día siguiente se añadió DMEM al 10%. Las células se comprobaron diariamente y el medio de cultivo se cambió en días alternos. Antes de las mediciones, se aspiró el medo y se añadieron 100 µl de DMEM al 10% fresco a los pocillos utilizando una pipeta. Se añadieron 20 µl de tampón de ensayo MTS (Promega, Madison, WI) y las células se incubaron durante 1,5 a 4 horas. Se midió la absorbancia utilizando el software Multiscan Ascent y Ascent v2.6 (Thermo Labsystems, Helsinki, Finlandia) a 490 nm y se restó la absorbancia de fondo de la absorbancia de las muestras.
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Tabla 6. Resumen de las características de los pacientes bajo tratamiento de Ad5/3-D24-GM-CSF. La tabla indica el número de pacientes de un total de 22.
Sexo
Nº de pacientes
Masculino
11
Femenino
11
Puntuación de estado general OMS
Mediana
1
Intervalo
0-3
Tipo de tumor
Colangiocarcinoma
1
Cáncer pancreático
3
Cáncer colorrectal
2
Cáncer prostático
2
Cáncer pulmonar
1
Cáncer ovárico
4
Melanoma (coroides o piel)
3
Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello
1
Sarcoma (óseo, sinovial o condral)
3
Cáncer de útero
1
Cáncer de vejiga
1
Mesotelioma
1
Tratamientos anteriores
Quimioterapia
22
Mediana regímenes quimioterapéuticos cada paciente
Radioterapia
6
Tratamientos hormonales
1
Tratamientos quirúrgicos
15
Anticuerpos neutralizantes de Ad5/3 (línea base)
Positivo
11
Negativo
4
Edad
Años
Mediana
61
Media
56
Intervalo
17-78
23
Tabla 7. Características de los pacientes bajo tratamiento de Ad5/3-D24-GM-CSF en la línea base y descripción del tratamiento
ID
EdadSexo Diagnóstico Terapias anteriores OMSa Ciclo-fosfamidad Dosis (PV)b Víac
Y62
55M Colangiocarcinoma ehipernefroma de células claras. Metástasis ahígado y cuello. Gemcitabina 2 + 1x1011 ¾ i.t. hígado
H64
54F Carcinoma pancreático.Metástasis a hígado. Operación, gemcitabina. 0 - 8x0 10 ¾ i.t. hígado met.¼ i.v.
C66
63F Carcinoma de colon.Metástasis a hígado,pulmones, ganglioslinfáticos. Operación, leucovorina, oxaliplatino, 5fluorouracilo y bevacizumab 0 + 2x1011 2/3 i.t. hígadoMet.1/3 i.v.
S67
55M Condrosarcoma decadera. 2x1011 2/3 i.t. cadera1/3 i.v.
S70
24F Sarcoma sinovial demuslo.Metástasis a pulmones. 2x operaciones, ifosfamida, doxorrubicina,uromitexano, cisplatino, gemcitabina, sorafenib,etopósido. 2 - 1x1011 1/10 i.pl.6/10 i.t. pulmones 3/10 i.v.
P74
55M Carcinoma prostático.Metástasis a huesos. Análogos de LHRH, docetaxel, irradiación,operación de orquiectomía 3 + 1x1011 i.v.
K75
64M Adenocarcinomapulmonar.Metástasis en pleura y peritoneo. 1 + 3x1011 9/16 i.p.4/16 i.v.3/16 i.pl.
O79
70 Carcinoma ovárico.Carcinomatosis 1 + 3x1011 1/12 s.c.4/12 i.t.3/12 i.p.4/12 i.v.
I80
38F Melanoma conjuntival.Metástasis a hígado. Dacarbazina, interferón, paclitaxel,carboplatino, angioembolización, irradiación. 0 + 2x1011 2/3 i.t.1/3 i.v.
O82
56F Carcinoma ovárico.Carcinomatosis. Paclitaxel, carboplatino, gemcitabina,topotecán, docetaxel, doxorrubicina. 2 + 3x1011 10/31 i.v.20/31 i.t.1/31 s.c.
H83
64M Carcinoma pancreático. Gemcitabina. 1 + 4x1011 2/5 i.v.3/5 i.t.
I87
64M Melanoma.Metástasis a cuello,glándula parotiroidea,hígado. Operación, irradiación, interferón, bevacizumab,dacarbazina, vincristina, lomustina, bleomicina 1 + 2x1011 2/3 i.t.1/3 i.v.
C95
63M Carcinoma rectal.Metástasis a hígado. Operación, bevacizumab, cabecitabina,irinotecán, cetuximab, oxaliplatino 1 - 3x1011 4/5 i.t. met. a híg.1/5 i.v.
24 25
H96
64M Carcinoma pancreático. Gemcitabina, erlotinib 2 + 3x1011 2/3 i.t. páncreas1/3 i.v.
I98
38F Melanoma coroideo.Metástasis a hígado. Placa de rutenio, dacarbazina, vincristina,lomustina, bleomicina, interferón, cisplatino,quimioembolización 1 + 3x1011 1/2 i.t. met. a híg.1/2 i.v.
N110
60M Carcinoma de cabeza ycuello. Operación, cisplatino, 5-fluorouracilo, terapia decaptura de neutrones de boro 2 + 2x1011 3/10 i.v.7/10 i.t.
O113
67F Carcinoma ovárico.Carcinomatosis. Operación, paclitaxel, carcinomarboplatino,cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina,topotecarcinoma, vinorrelbina, docetaxel. 1 + 3x1011 3/4 i.t. tumor pélvico +met. 1/4 i.v.
S119
17M Sarcoma de extremidad.Metástasis a pulmones. Docetaxel, cisplatino, gemcitabina, ifosfamida,doxorrubicina, uromitexano. 1 + 4x1011 2/3 i.t. extrem.1/3 i.v.
X122
77F Carcinoma de útero.Metástasis de peritoneo. Operación, carboplatino, epirrubicina,doxorrubicina, braquiterapia. 1 - 3x1011 3/4 i.t.1/4 i.v.
O129
48F Carcinoma ovárico.Carcinomarsinosis. Paclitaxel, docetaxel, carboplatino, cisplatino,gemcitabina, doxorrubicina. 0 - 3x1011 1/4 i.v.1/4 i.t.2/4 i.p.
V136
78M Carcinomas de vejiga yde próstata. Metástasisa ganglio linfático, óseoy pulmón. Operación, irradiación, cisplatino, gemcitabina,procarbazina, vincristina, ranimustina. 2 + 3x1011 1/2 i.v.1/2 i. pl.
M137
65F Mesotelioma. Carboplatino, pemetrexed. 1 + 3x1011 5/20 i.v.13/20 i. pl.2/20 i.t.
a Estado general en el momento del tratamiento, escala de 0 a 5.b Dosis total; pv=partículas víricas.c i.v.=intravenosa, i.p.=intraperitoneal, i.t.=intratumoral, i.pl.=intrapleural, met.=metástasisd ciclofosfamida metronómica concurrente 50 mg/d administrada por vía oral en ausencia de contraindicaciones.
Tabla 8. Sucesos adversos. Se evaluó la totalidad de los 22 pacientes respecto a los sucesos adversos (SA) según los criterios de CTCEA v.3.0 durante 4 semanas tras el tratamiento de Ad5/3-D24-GMCSF. Únicamente se informa de SA de grado 1 en caso de hallarse en 2 o más pacientes. Se informan de todos los SA de grados 2 a 5. La Tabla indica el número de pacientes de un total de 22.
Grado 1 Grado 2
Grado 3 Grados 4 y 5
Constitucionales
Escalofríos 3 1 Fatiga 5 12 Fiebre 13 6 Sudoración 1 1
0 0 0 0 0 0 0 0
Gastrointestinales
Anorexia 1 1 Náusea 8 1 Vómitos 4 0 Acidez 2 0
0 0 0 0 0 0 0 0
Hematológicos
Anemia 3 0 Neutropenia 0 0 Trombocitopenia 0 1
1 1 0 0 0 0
Infección
Colecistitis 0 0
1 0
Linfáticos
Edema de las extremidades 0 2
0 0
Metabólicos/de laboratorio
ALT incrementado 2 0 AST incrementado 2 2 Hiperbilirrubinemia 2 0 Hipocalemia 3 0 Hipercalemia 0 1 Hiponatremia 5 0 Desequilibrio de glucosa 0 1
1 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0
Neurológicos y oculares
Mareo 2 0 Dolor Sitio de inyección 4 2 Abdominal 4 6 Articulaciones 1 2 Extremidad inferior 1 1 Espalda 1 1 Pared torácica 2 0 Cefalea 1 2 Otros 0 1
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Pulmonares/respiratorios superiores
Goteo nasal 3 0 Ronquera 0 1 Tos 1 2
0 0 0 0 0 0
Otros*
Eritrocitopenia 5 0 Linfocitopenia relativa 3 0 Linfocitosis relativa 2 0 Leucocitosis 3 0 Trombocitosis 3 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; * No clasificable como sucesos adversos según los criterios de CTCEA v3.0.
26 27 28
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imagen22

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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