ES2612558T3 - Método de identificación de riesgo para el trastorno del tiroides - Google Patents

Método de identificación de riesgo para el trastorno del tiroides Download PDF

Info

Publication number
ES2612558T3
ES2612558T3 ES08725657.4T ES08725657T ES2612558T3 ES 2612558 T3 ES2612558 T3 ES 2612558T3 ES 08725657 T ES08725657 T ES 08725657T ES 2612558 T3 ES2612558 T3 ES 2612558T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
thyroid
patient
antibody
treatment
risk
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08725657.4T
Other languages
English (en)
Inventor
David H. Margolin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genzyme Corp
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2612558T3 publication Critical patent/ES2612558T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/635—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70592—CD52
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/046—Thyroid disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un método para la identificación de un paciente que está en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides después del tratamiento con un régimen que agotan los linfocitos, en el que el método comprende la detección de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos en una muestra biológica obtenida del paciente, en el que si los anticuerpos están presentes en la muestra, entonces el paciente está en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides después del tratamiento.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Metodo de identificacion de riesgo para el trastorno del tiroides.
Antecedentes de la invencion
Una funcion importante de la glandula tiroides es secretar las hormonas tiroideas L-tiroxina (T4) y L-triiodotironina (T3). Estas hormonas tiroideas regulan aspectos importantes del metabolismo. Existe un estado de hipotiroidismo cuando los niveles sangumeos de T3 y T4 son anormalmente bajos y existe hipertiroidismo cuando sus niveles son anormalmente elevados. El hipotiroidismo sin tratar y severo esta caracterizado por el aumento de peso, baja energfa y depresion, intolerancia al fno y cambios en la piel y el cabello. El hipertiroidismo sin tratar y severo se presenta como un estado denominado tirotoxicosis, caracterizado por la perdida de peso, nerviosismo o inestabilidad emocional, intolerancia al calor, temblores y una frecuencia cardfaca rapida y puede causar fibrilacion auricular. En algunos casos, el hipotiroidismo o hipertiroidismo pueden ocurrir sin smtomas ni signos discernibles a pesar de los resultados anormales en pruebas de laboratorio de la funcion tiroidea (p. ej., un trastorno del tiroides subclmico).
T3 y T4 se producen bajo control directo de la hormona glicoproteica pituitaria anterior tirotropina (hormona estimuladora tiroidea, TSH), que se regula a traves de la hormona liberadora de tirotropina (TRH, por su sigla en ingles) de la hormona hipotalamica. La TSH actua a traves de un receptor acoplado a la protema G unida a una membrana (TSH-R) para activar las funciones principales del tiroides. La smtesis de T3 y T4 requiere la incorporacion de yoduro en su precursor. La peroxidasa tiroidea (TPO, por su sigla en ingles) es una enzima que contiene el hemo glicosilado unido a la membrana que cataliza la yodacion de los residuos de tirosil y el acoplamiento de los residuos de iodotirosil en la tiroglobulina para formar T3 y T4. Una vez sintetizada, T3 y t4 se almacenan en forma coloidal en la protema tiroglobulina (Tg) antes de la liberacion de las hormonas.
En condiciones patologicas, la TPO, el TSH-R y las protemas Tg pueden volverse autoantfgenas, es decir, objetivos para las respuestas autoinmunes mas facilmente identificadas por los autoanticuerpos que unen estas protemas. Historicamente, tambien se detectaron y estudiaron los anticuerpos reactivos con la fraccion microsomal del tejido del tiroides. Mas tarde, se comprobo que la peroxidasa tiroidea era el objetivo principal de dichos anticuerpos microsomales antitiroideos. Teniendo esto presente, los anticuerpos microsomales tiroideos y los anticuerpos de la peroxidasa tiroidea se han considerado terminos esencialmente equivalentes.
La funcion de senalizacion de la protema del TSH-R normalmente se activa solo en la union de la tirotropina. Sin embargo, algunos anticuerpos dirigidos contra el TSH-R (en lo sucesivo, TSHRA) se pueden unir en el sitio de acoplamiento de tirotropina, y esta clase de autoanticuerpos del TSHRA puede actuar como agonista directo (anticuerpo estimulante) o antagonista (anticuerpo bloqueante) del TSH-R. Asf, la autoinmunidad del tiroides se puede asociar con la regulacion aberrante de la secrecion de la hormona tiroidea y causar ya sea hipotiroidismo o hipertiroidismo.
Un hallazgo diagnostico frecuente en pacientes con el trastorno conocido indistintamente como la enfermedad de Graves, bocio difuso toxico, la enfermedad de von Basedow o la enfermedad de Parry es la presencia del TSHRA en la sangre. Los anticuerpos dirigidos contra la TPO (en lo sucesivo, TPOA) pueden estar presentes o ausentes en la enfermedad de Graves. Como se explico anteriormente, los pacientes con este trastorno pueden presentarse clmicamente con hipotiroidismo o hipertiroidismo, y en diferentes momentos, un paciente dado puede manifestar ambas afecciones. Ademas de la disfuncion tiroidea, el trastorno puede involucrar otros tejidos. En oftalmopatia de Graves (tecnicamente una orbitopatfa, porque los cambios se limitan a estructuras orbitales y no afectan la estructura interna del ojo), la ampliacion de los musculos extraoculares y la hipertrofia adiposa causa protrusion del globo ocular (exoftalmos o proptosis) que ocasiona vision doble (diplopia) y, en casos severos, perdida de la vision. Algunos pacientes desarrollan una dermopatfa caracterizada por un edema y engrosamiento de la piel o engrosamiento de los huesos de los dedos. La enfermedad de Graves hipertiroidea a menudo se puede tratar con farmacos supresores del tiroides oral, tales como el metimazol o el propiltiouracilo. Los casos refractarios pueden requerir la ablacion del tiroides con yodo radiactivo o una tiroidectomfa quirurgica. Con la supresion del tiroides, el paciente requerira la hormona de reemplazo del tiroides. La oftalmopatfa severa puede requerir radioterapia proporcionada a las orbitas o descompresion quirurgica de la orbita.
La tiroiditis autoinmune se conoce comunmente entre los endocrinologos como "tiroiditis silenciosa" y tiroiditis de Hashimoto. Los TPOA se encuentran comunmente presentes en pacientes con este trastorno; los niveles elevados de los TPOA en el contexto de la presentacion clmica del hipotiroidismo a menudo se toman como confirmacion del diagnostico de la enfermedad de Hashimoto. Los TSHRA estan generalmente ausentes. En este trastorno, el dano inmunomediado a la glandula tiroides puede conducir a la perdida de la hormona almacenada con tirotoxicosis transitoria asociada, pero comunmente resulta en una glandula tiroides hipoactiva con hipotiroidismo asociado. El tratamiento generalmente consiste en la hormona de reemplazo tiroideo.
Ciertos estados de la enfermedad o intervenciones terapeuticas estan asociados con un mayor riesgo de trastornos del tiroides autoinmunes. Por ejemplo, los trastornos del tiroides ocurren con frecuencia entre los pacientes que reciben la terapia con interferon-alfa para la infeccion por virus de la hepatitis C (Preziati, D., et al., Eur J Endocrinol, 132(5)587-93 (1995)). Entre los pacientes con infeccion por virus de la hepatitis C, los anticuerpos del pretratamiento
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
a la TPO o fraccion microsomal tiroidea (una parte de los cuales se conoce por reconocer la TPO) parecen ser un marcador para el mayor riesgo de trastornos de hipertiroidismo e hipotiroidismo entre los pacientes que posteriormente reciben la terapia de interferon-alfa (Marazuela, M., et al., Clin Endocrinol 44:635-42 (1996); Watanabe, U., et al., Am J Gastroenterol, 89(3):399-403 (1994); Fernandez-Soto, L., et al., Arch Intern Med, 158:1445-1448 (1998)). Del mismo modo, el TPOA detectado durante el embarazo parece predecir el riesgo de trastornos del tiroides despues del parto (Vargas, M.T., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 67(2):327-33 (1988)).
Los trastornos autoinmunes del tiroides tambien ocurren con mayor frecuencia entre los pacientes que han recibido previamente tratamientos que agotan los linfocitos. Dicha terapia es alemtuzumab. Alemtuzumab (Campath®, MabCampath®, Campath-1H®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une selectivamente con el antigeno de la protema conocido como CD52. CD52 es una molecula abundante (aproximadamente 5 x 10A5 sitios de union del anticuerpo por celula) presente en por lo menos el 95 % de todos los linfocitos de sangre periferica humana y monocitos/macrofagos (Hale G, et al., The CAMPATH-1 antigen (CD52). Tissue Antigens; 35:178-327 (1990)), pero esta ausente de las celulas madre hemopoyeticas. El tratamiento de una persona con alemtuzumab utilizando una dosificacion y regimen adecuados, entre otros efectos, dara como resultado el agotamiento rapido y relativamente sostenido de los tejidos corporales y de la sangre de los linfocitos normales y neoplasicos mientras se conservan las celulas madre hemopoyeticas que se necesitan para repoblar el sistema inmune. Alemtuzumab esta descrito en la patente estadounidense 5.846.534.
Alemtuzumab esta aprobado para el tratamiento de la leucemia linfodtica cronica de celulas B (LLC-B) en pacientes que han recibido tratamiento con agentes alquilantes y en quienes la terapia con fludarabina ha fracasado. Los estudios clmicos han demostrado que el alemtuzumab esta tambien activo en otras malignidades hematologicas tales como linfoma no de Hodgkin y leucemias, y en una variedad de trastornos inmunomediados que incluyen la enfermedad hospedante frente a injerto, el rechazo de trasplante de organos, la artritis reumatoide y, en particular la esclerosis multiple (Hale G. y Waldmann H., From laboratory to clinic: the story of CAMPATH-1. En: George AJT, Urch CE, eds. Methods in Molecular Medicine: Diagnostic and Therapeutic Antibodies. NJ: Humana Press; 2000; 40:243-266).
Hale y Waldmann fueron los primeros en describir el uso de Campath-1H para tratar la esclerosis multiple (EM) (vease patente estadounidense n.° 6.120.766). Desde entonces, la seguridad y la eficacia de Campath-1H ha sido el foco de varios estudios clmicos en pacientes con esclerosis multiple (vease, p. ej.: T. Moreau et al., Lancet (1994), 344:298-301; T. Moreau et al., Brain (1996), 119:225-237; A. Coles et al., Ann. Neurol. (1999), 46:296-304; A. Coles et al. (Neurology 60 marzo de 2003 (Supl. 1); A. Coles et al., Clinical Neurology and Neurosurgery (2004), 106:270274).
Mas recientemente, en el estudio clmico de Fase 2 designado CAMMS223, se administro alemtuzumab en dos niveles de dosis (una tanda de cinco dfas de 12 mg o 24 mg/dfa para dosis acumuladas de 60 o 120 mg en el primer ano, seguido de una tanda de tres dfas de 12 mg o 24 mg/dfa para dosis acumuladas de 36 o 72 mg en el segundo ano, con posible retratamiento con uso similar de 36 o 72 mg en el tercer ano). En el diseno de un comparador activo, los pacientes en el brazo de control recibieron interferon beta-la (Rebif®; EMD Serono, Inc.) 44 mcg por via subcutanea (SC, por su sigla en ingles) tres veces por semana como se indica en la etiqueta del producto (O'Donnell, L, et al., presentado en el Consortium of Multiple Sclerosis Centers Annual Meeting, Toronto, Canada, del 2 al 6 de junio de 2004; Compston, A., et al., presentado en la 22nd meeting of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), Madrid, Espana. del 27 al 30 de septiembre de 2006; Fox, E., et al.,. presentado en el ECTRlMS, Madrid, Espana (2006)).
Los resultados provisionales se derivaron de los analisis provisionales de la eficacia y seguridad especificados previamente y se realizaron despues de uno o dos anos de tratamiento para todos los pacientes en el ensayo previsto de tres anos. Demostraron que el alemtuzumab fue mas eficaz que el interferon beta-1a (Rebif®; EMD Serono, Inc.), un tratamiento habilitado para EM, para reducir el riesgo de una recafda de EM y reducir el aumento de la discapacidad sostenida. Espedficamente, los pacientes tratados con el regimen de alemtuzumab presentaron por lo menos una reduccion del 75 % en el riesgo de tener una recafda despues de por lo menos uno y dos anos de seguimiento en comparacion con los pacientes tratados con interferon beta-1a. Los pacientes tratados con alemtuzumab ademas presentaron por lo menos una reduccion del 60 % (en relacion con los pacientes tratados con Rebif®) en el riesgo del aumento de la discapacidad sostenida despues de 1 ano, y por lo menos una reduccion del 65 % en ese riesgo despues de 2 anos.
Durante los estudios piloto de alemtuzumab como tratamiento para la EM, se observo que un alto porcentaje de personas desarrollaron trastornos que afectan la glandula tiroides. El primer informe de este fenomeno (Coles et al. Lancet, 354:1691-95 (1999)) describio la evidencia clfnica y de laboratorio de la enfermedad de tiroides autoinmune que se desarrolla en aproximadamente un tercio de los pacientes (9 de 27) que previamente habfan recibido alemtuzumab como tratamiento para su EM. Espedficamente, estos pacientes habfan desarrollado anticuerpos contra el receptor de la tirotropina y el hipertiroidismo autoinmune receptivo de carbimazol, y varios de ellos tambien teman episodios caracterizados como tiroiditis autoinmune. Estudios posteriores del mismo grupo (Coles et al., Neurology, 60 marzo de 2003, supl. 1) y otros (Compston, A., et al., presentado en la 22nd meeting of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), Madrid, Espana. del 27 al 30 de septiembre de 2006) han confirmado que los trastornos glandulares tiroideos se producen con mayor frecuencia
despues del tratamiento con alemtuzumab en pacientes con EM. La aparicion de trastornos del tiroides tfpicamente se retrasa por varios meses o anos despues de la exposicion inicial al alemtuzumab.
La aparicion retrasada de los trastornos del tiroides tambien ocurren en otras circunstancias caracterizadas por el agotamiento y la repoblacion de los linfocitos, en particular la aparicion retrasada de los trastornos del tiroides 5 despues del trasplante de medula osea, ya sea autologo o alogenico, y para el tratamiento de inmunodeficiencia primaria o para la reconstitucion despues de la supresion de medula osea yatrogenica (Ishiguro H., et al., J Clin Endocrinol Metab, 89(12):5981-6 (2004); Slatter M.A., et al., Bone Marrow Transplant., 33(9):949-53 (2004); Carlson K., et al., Bone Marrow Transplant., 10(2):123-7. (1992); Lee W.Y., et al., Bone Marrow Transplant., 28(1):63-6. (2001)). En estos casos, los regfmenes quimioterapeuticos variaron ampliamente. Su similitud principal con los 10 pacientes con EM tratados con alemtuzumab propensos a la enfermedad tiroidea es la regeneracion de las poblaciones de linfocitos a partir de un estado inicial de agotamiento natural o iatrogenico.
Una comprension cientifica de la patogenesis de los trastornos autoinmunes del tiroides que complican las terapias que agotan los linfocitos y la razon de un retraso en la aparicion de estos trastornos, esta actualmente incompleta.
Para resumir, el alemtuzumab parece ser un tratamiento eficaz para pacientes con una variedad de trastornos, pero 15 su uso en EM se ha asociado con complicaciones autoinmunes que incluyen trastornos tiroideos glandulares. Complicaciones similares ocurren con otras terapias que agotan los linfocitos. En algunos individuos, el beneficio de los regfmenes terapeuticos que implican el agotamiento linfodtico puede compensarse por los efectos adversos. Asf, con el fin de maximizar la relacion entre beneficios y riesgos que asiste al uso de una terapia que agota los linfocitos tales como el alemtuzumab en pacientes (p. ej., pacientes con EM), sena conveniente disponer de un medio de 20 identificacion (p. ej., antes de la iniciacion del tratamiento con alemtuzumab) para aquellas personas que estan en mayor riesgo de padecer trastornos autoinmunes del tiroides. Dicha prediccion de riesgo sena util para apoyar la decision medica fundamentada que, p. ej., si debe o no iniciar un tratamiento con un regimen que agota los linfocitos en una persona determinada en base al pronostico de riesgo de este efecto adverso.
Balan K. K. et al. (Journal of Nuclear Medicine, 39(5) SUPL: 263P (1998) y Poster N.° 1156, 45th Annual Meeting of 25 the Society of Nuclear Medicine, Toronto, Ontario, Canada, del 7 al 11 de junio de 1998) describe un estudio en el cual 27 pacientes con enfermedad activa recibieron un solo pulso del anticuerpo monoclonal humanizado anti CD52 (Campath-1 H) para conseguir una reduccion del 95 % de linfocitos circulantes. 8/27 pacientes desarrollaron evidencia clmica y bioqmmica de la tirotoxicosis (con anticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante del tiroides TSH-R Ab). Los TSH-R Ab no estaban presentes en los pacientes antes del tratamiento ni en 50 controles 30 de esclerosis multiple.
GB2265713A describe el uso de autoanticuerpos monoclonales anti Tg o anti TPO en ensayos competitivos para autoanticuerpos anti Tg o anti TPO en muestras extrafdas de pacientes.
Compendio de la invencion
La presente descripcion se refiere a un metodo para predecir el riesgo de padecer trastornos tiroideos glandulares 35 que pueden ocurrir en un paciente como complicacion de los regfmenes terapeuticos que agotan los linfocitos (un regimen que agota los linfocitos). El metodo se basa en detectar la presencia o ausencia de autoanticuerpos en el paciente antes de recibir una primera tanda o una posterior del regimen que agota los linfocitos (p. ej., previa evaluacion de autoanticuerpos en la sangre). Por ejemplo, el analisis de sangre antes del tratamiento con alemtuzumab permite la prediccion de riesgo para trastornos del tiroides que pueden ocurrir despues del tratamiento 40 con alemtuzumab.
Mas espedficamente, la invencion se basa en parte en el descubrimiento de que los pacientes con EM que tienen anticuerpos dirigidos contra la enzima peroxidasa tiroidea (TPO) antes o en el momento del tratamiento inicial con alemtuzumab corren mayor riesgo de desarrollar trastornos del tiroides despues de dicho tratamiento.
Asf, en un caso, la presente descripcion consiste en un metodo para determinar los pacientes en un riesgo 45 relativamente mayor de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento con un regimen terapeutico que agota los linfocitos (y quizas tambien agota otros tipos de celulas), que comprende el paso de analizar una muestra biologica del paciente para los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea (TPOA). Los pacientes que obtienen resultados positivos para los autoanticuerpos predictivos tienen un mayor riesgo relativo de desarrollar un trastorno del tiroides si reciben tratamiento con dicho regimen. Los individuos que obtienen resultados negativos 50 para los autoanticuerpos predictivos tienen un menor riesgo relativo de un trastorno del tiroides si reciben el tratamiento.
En otro caso, la presente descripcion consiste en un metodo para determinar los pacientes en un riesgo relativamente mayor de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento con un regimen terapeutico que agota las celulas que portan CD52 como un marcador superficial (es decir, celulas CD52 positivas), que comprende 55 el paso de analizar una muestra biologica del paciente para los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea (TPOA). Los pacientes que obtienen resultados positivos para los autoanticuerpos predictivos tienen un mayor riesgo relativo de desarrollar un trastorno del tiroides si reciben tratamiento con el regimen que agota las celulas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CD52 positivas. Los individuos que obtienen resultados negativos para los autoanticuerpos predictivos tienen un menor riesgo relativo de un trastorno del tiroides si reciben dicho tratamiento.
Tal como se usa en la presente, un "regimen que agota las celulas CD52 positivas" incluye cualquier molecula que agota, parcial o totalmente, las celulas humanas con el marcador de CD52. Por ejemplo, un agente que agota las celulas CD52 positivas incluye, sin caracter restrictivo, un anticuerpo, un ARN interferente pequeno o una pequena molecula que reduce el recuento de las celulas portadoras de CD52 de la circulacion de la sangre o los tejidos corporales. El regimen terapeutico que agota las celulas CD52 positivas, en realizaciones particulares, implica la administracion de un anticuerpo que se une espedficamente a cD52. En algunas realizaciones, es un ser humano o un anticuerpo humanizado anti CD52 como o similar al alemtuzumab (Campath , MabCampath , Campath - 1H ).
En otro caso, la presente descripcion se refiere a un metodo para la identificacion de un paciente con esclerosis multiple que esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento con un regimen que agota los linfocitos (p. ej., el tratamiento con un agente que agota las celulas CD52 positivas, tales como el alemtuzumab), que comprende determinar si los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea estan presentes en el paciente, en el que si los anticuerpos estan presentes en el paciente entonces el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento. Los metodos descritos en la presente memoria se aplican a pacientes con esclerosis multiple recurrente-remitente y esclerosis multiple primaria y secundaria progresiva.
En otro caso, la presente descripcion consiste en un metodo para determinar los pacientes en riesgo relativamente mayor de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento, donde ese tratamiento consiste en un regimen terapeutico que produce agotamiento yatrogenico de linfocitos como acompanamiento al efecto terapeutico deseado. Ejemplos de dichos regfmenes incluyen, sin caracter restrictivo, a aquellos que implican la administracion de uno o mas agentes quimioterapeuticos citotoxicos en cuanto al tratamiento de la neoplasia, autoinmunidad, o preparatorio a la medula osea o trasplante de organos solidos; y la administracion de globulina antitimodtica (p. ej., Thymoglobulin®) que pretende agotar los linfocitos T para la supresion del rechazo de trasplante de organos.
Sobre la base de la descripcion contenida en la presente memoria, un primer aspecto de la presente invencion proporciona un metodo para la identificacion de un paciente que esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento con un regimen que agota los linfocitos, en el que el metodo comprende la deteccion de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos en una muestra biologica obtenida del paciente, en el que si los anticuerpos estan presentes en la muestra, entonces el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento.
En otro aspecto, la invencion proporciona un anticuerpo anti CD52 que agota los linfocitos para su uso en el tratamiento de una enfermedad inmunomediada en un paciente, en el que dicho tratamiento comprende:
(1) identificar si el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento mediante la deteccion de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos en una muestra biologica obtenida del paciente, en el que si los anticuerpos estan presentes en la muestra, entonces el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento; y
(2) (i) administrar el anticuerpo anti CD52 al paciente si el paciente no esta en riesgo, o
(ii) administrar el anticuerpo anti CD52 al paciente si el paciente esta en riesgo, y vigilar al paciente para el desarrollo de un trastorno del tiroides.
Los aspectos y las realizaciones adicionales de la presente invencion estan descritos en las reivindicaciones adjuntas.
Se espera que los metodos de la invencion sean utiles para predecir el riesgo de un trastorno del tiroides que se desarrolla en un paciente despues del tratamiento con cualquier regimen terapeutico que agota los linfocitos, mientras que otros tipos de celulas pueden o no agotarse con el tratamiento. La poblacion total de linfocitos comprende subconjuntos, principalmente las celulas T, las celulas B y las celulas NK. En una realizacion, el regimen terapeutico que agota los linfocitos es un regimen dirigido contra los linfocitos T. En otra realizacion, es un regimen dirigido contra los linfocitos B. En otra realizacion, es un regimen dirigido contra las celulas NK. En otras realizaciones, es un regimen dirigido contra diversas combinaciones de los linfocitos T y B y las celulas NK (p. ej., T y B y NK; T y B pero no NK; etc.).
El conocimiento previo del riesgo de desarrollar trastornos del tiroides asociados con el agotamiento es util para apoyar la decision medica fundamentada que, p. ej., si debe o no iniciar un tratamiento con un regimen que agota los linfocitos en un paciente dado, en base al pronostico de riesgo para el desarrollo de un trastorno del tiroides.
Las pruebas para determinar si existen anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea en el paciente se pueden realizar antes o despues del tratamiento con el regimen que agota los linfocitos. Idealmente, la prueba de TpOA se realiza antes de una tanda de tratamiento dada de modo que el conocimiento de los riesgos potenciales del tratamiento pueda ser considerado por el medico y el paciente para tomar decisiones sobre el tratamiento. Sin
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
embargo, el conocimiento de la presencia de TPOA es tambien util despues del tratamiento como un indicador temprano para aumentar el riesgo.
Los trastornos autoinmunes del tiroides que pueden ocurrir como resultado de tratar a un paciente con una terapia que agota los linfocitos pueden manifestarse como hipotiroidismo o hipertiroidismo. Los diagnosticos comunes incluyen la enfermedad de Graves (tambien conocida como bocio difuso toxico, la enfermedad de von Basedow o la enfermedad de Parry) y la tiroiditis autoinmune (tambien conocida como tiroiditis silenciosa o tiroiditis de Hashimoto) y combinaciones de las mismas.
Los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea generalmente se buscan en una muestra de sangre (normalmente suero o plasma) obtenida del paciente, pero se puede detectar en cualquier muestra biologica obtenida del paciente, que incluye la linfa, orina o tejido.
Como lo comprendera un experto en la tecnica, el metodo particular utilizado para detectar la presencia de anticuerpos contra la TPO no es una caractenstica limitante de la invencion. Diversos metodos para la deteccion de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea son bien conocidos para los expertos en la tecnica. Dichos metodos incluyen el uso de los ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA, por su sigla en ingles), radioinmunoensayos (RIA, por su sigla en ingles), ensayos de hemaglutinacion y otras tecnicas que emplean una forma o fragmento de la protema de la peroxidasa tiroidea como un objetivo para atraer y unir a los anticuerpos que se deben medir, y empleando cualquier metodo adecuado para detectar y tal vez cuantificar los anticuerpos unidos. Los diversos metodos descritos anteriormente y otros metodos similares tambien se pueden emplear para detectar anticuerpos reactivos con microsomas tiroideos, una fraccion de tejido que se enriquece en la protema de la enzima peroxidasa tiroidea, para obtener un resultado diagnostico equivalente. Los anticuerpos antimicrosomicos son esencialmente equivalentes al TPOA. Otros metodos implican la medicion de actividad de la enzima TPO, con la presencia y concentracion del TPOA deducido por la inhibicion de la actividad de la enzima TPO.
Descripcion detallada de la invencion
CAMMS223 es el nombre para un ensayo clmico de Fase 2 que investiga la seguridad y la eficacia de dos niveles de dosis de alemtuzumab frente a interferon beta-1a (Rebif®) en el tratamiento de pacientes con EM temprana, activa, recurrente-remitente. Se seleccionaron pacientes referidos para la participacion en CAMMS223 para los anticuerpos del receptor de la hormona estimulante antitiroidea (TSH) (en lo sucesivo, TSHRA) antes de la entrada y se excluyeron si eran positivos. Tambien se probaron pacientes para los anticuerpos de la peroxidasa tiroidea (en lo sucesivo, TPOA) pero esto no influyo en su elegibilidad ni tratamiento. En total, se aleatorizaron 334 pacientes con IFN-beta-la (44 mcg SC tres veces por semana), o altas (24 mg/dfa por via intravenosa (IV)) o bajas (12 mg/dfa IV) dosis de alemtuzumab. Se administro alemtuzumab a diario durante 5 dfas en el Mes 0 y durante 3 dfas en el Mes 12 y, para algunos pacientes, una vez mas en el Mes 24.
Durante los 3 anos siguientes, se contaron los eventos adversos relacionados con el tiroides y todos los pacientes teman hormonas relacionadas con el tiroides y los autoanticuerpos tiroideos probados en intervalos regulares: Se analizaron TSH, L-tiroxina (T3) y L-triyodotironina (T4) y TSHRA trimestralmente, y el anticuerpo de la peroxidasa tiroidea (TPOA) dos veces al ano. Se analizaron los TPOa usando un kit disponible comercialmente, los anticuerpos Varelisa TPO, fabricados por Sweden Diagnostics y distribuidos por Somagen, numero de catalogo 12396 (protocolo de prueba descrito en el Ejemplo 1).
Uno de los focos de los analisis fue la correlacion entre las anomalfas en varios parametros de laboratorio relacionados con el tiroides. Se realizo el analisis provisional con un seguimiento medio de 2,2 anos (1. ° cuartil = 2,0; 3.°= 2,5). Los eventos adversos (EA) relacionados con el tiroides y las anomalfas de laboratorio ocurrieron en los 3 brazos de tratamiento (vease Compston et al., 2006, op cit.).
Segun el analisis citado anteriormente, la proporcion de pacientes tratados con alemtuzumab con EA clmicos del tiroides fue 11,1 % frente al 1,9% en pacientes que recibieron IFN-beta-1a. Mas EA del tiroides ocurrieron en el brazo de dosis bajas, pero esta diferencia entre las dosis de alemtuzumab no fue significativa. Se registraron enfermedad de Graves o hipertiroidismo en 14/216 pacientes tratados con alemtuzumab (6,5%) y en 0/106 pacientes tratados con IFN beta-1a (p<0,0001). Se hallaron TSHRA en 47/216 pacientes (21,8%) despues del alemtuzumab y 2/103 (1,9 %) despues de IFN-beta-la. Los marcadores de laboratorio de autoinmunidad del tiroides (TSHRA o TPOA) ocurrieron sin los EA clmicos del tiroides en 16,7 % de los pacientes despues del tratamiento con alemtuzumab frente al 11,3 % de los pacientes tratados con IFN-beta-1a.
Como se describe en la presente memoria, se examinaron estos eventos relacionados con el tiroides en el contexto de las evaluaciones de laboratorio de referencia (pretratamiento) (vease el Ejemplo 1). Se hallo que se registraron esos EA clmicos del tiroides para 17/176 pacientes tratados con alemtuzumab (9,7%) que obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio frente a 5/16 pacientes (31,1 %) que obtuvieron resultados inicialmente positivos (riesgo relativo = 3,2, p = 0,029), y para 2/87 pacientes tratados con IFN-beta-la (2,3 %) que obtuvieron resultados negativos para el TPOa al inicio frente a 0/3 pacientes (0 %), que obtuvieron resultados inicialmente positivos. Sorprendentemente, el TSHRA se desarrollo solo en 24/176 pacientes tratados con alemtuzumab (13,6%) que obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio frente a 9/16 pacientes (56,3 %) que obtuvieron resultados
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
inicialmente positivos (riesgo relativo = 4,1, p<0,0001), y en 2/87 pacientes tratados con IFN-beta-la (2,3%) que obtuvieron resultados negativos para el TPOa al inicio frente a 0/3 pacientes (0 %), que obtuvieron resultados inicialmente positivos.
Asf, en un analisis retrospectivo entre pacientes con EM tratados con alemtuzumab, los individuos que teman anticuerpos dirigidos contra la TPO en el momento o antes de su exposicion inicial al alemtuzumab corrieron 3 o 4 veces un mayor riesgo de padecer trastornos del tiroides posteriores en comparacion con las personas que al inicio habfan obtenido resultados negativos para los anticuerpos anti TPO.
Debe observarse que la mayona de los pacientes que desarrollaron anomalfas del tiroides en estudio hadan obtenido resultados negativos de los TPOA en la entrada. Asf, la prueba del TPOA parece tener una especificidad bastante elevada, pero baja sensibilidad. Esto podna reflejar la sensibilidad del ensayo deficiente del TPOA o puede indicar que algunos pacientes estan en riesgo de trastornos del tiroides relacionados con alemtuzumab a pesar de la ausencia del TPOA al inicio del estudio.
Por consiguiente, la descripcion abarca metodos para la identificacion de un paciente que esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento con un regimen que agota los linfocitos, que comprende determinar si los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea estan presentes en el paciente, en el que si los anticuerpos estan presentes en el paciente entonces el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento.
Los linfocitos son globulos blancos formados en el tejido linfatico de un individuo y divididos en tres grupos principales: celulas T, celulas B y celulas NK. Asf, en un aspecto, el regimen agota las celulas T. En otro aspecto, el regimen agota las celulas B. En otro aspecto, el regimen agota las celulas NK. En otro aspecto, el regimen agota diversas combinaciones de las celulas T y By NK. El regimen incluye cualquier plan de tratamiento que da como resultado una eliminacion parcial o completa de los linfocitos de un paciente durante o despues del tratamiento. En una realizacion, el regimen comprende la administracion de uno o mas agentes citotoxicos (p. ej., farmacos). En una realizacion, el regimen comprende la administracion de un agente que agota las celulas que expresan CD52 como un marcador superficial celular (es decir, celulas CD52 positivas).
Asf, en un caso, la presente descripcion abarca metodos para la identificacion de un paciente que esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento con un agente que agota las celulas CD52 positivas, que comprende determinar si los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea estan presentes en el paciente, en el que si los anticuerpos estan presentes en el paciente entonces el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento.
En un aspecto particular, la descripcion se refiere a un metodo para la identificacion de un paciente con EM que esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento con un agente que agota las celulas CD52 positivas, que comprende determinar si los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea estan presentes en el paciente, en el que si los anticuerpos estan presentes en el paciente entonces el paciente esta en riesgo de desarrollar el trastorno del tiroides.
Tal como se usa en la presente, un "regimen que agota las celulas CD52 positivas" incluye cualquier regimen que agota, parcial o totalmente, las celulas humanas con el marcador de CD52. Por ejemplo, un regimen que agota las celulas CD52 positivas incluye, sin caracter limitativo, la administracion de un anticuerpo, un ARN interferente pequeno o una pequena molecula que reduce el recuento de las celulas portadoras de CD52 de la circulacion de la sangre o los tejidos corporales.
En una realizacion particular, un agente que agota las celulas CD52 positivas es un anticuerpo que es espedfico para CD52. Un anticuerpo que es espedfico para CD52 es una molecula que se une de forma selectiva a CD52, pero no se une sustancialmente a otras moleculas en una muestra, p. ej., en una muestra biologica que contiene CD52. El termino "anticuerpo" tal como se usa en la presente, se refiere a una inmunoglobulina o una parte de la misma y abarca cualquier polipeptido que comprende un sitio de union del antfgeno independientemente de la fuente, metodo de produccion y otras caractensticas. El termino incluye pero no se limita a anticuerpos policlonales, monoclonales, monoespedficos, poliespedficos, humanizados, humanos, de cadena simple, quimericos, sinteticos, recombinantes, dbridos, mutados, conjugados e injertados con CDR. El termino "sitio de union del antigeno" se refiere a la parte de una molecula del anticuerpo que comprende la zona espedficamente unida o complementaria a una parte o a la totalidad de un antfgeno. Un sitio de union del antfgeno puede comprender una region variable de cadena ligera del anticuerpo (Vl) y una region variable de cadena pesada del anticuerpo (Vh). Uno o mas dominios variables del anticuerpo puede proporcionar un sitio de union del antfgeno (p. ej., un fragmento del anticuerpo Fd que consiste en un dominio Vh, un fragmento del anticuerpo Fv que consiste en un dominio Vh y un dominio Vl, o un fragmento del anticuerpo scFv que consiste en un dominio Vh y un dominio Vl acompanado de un enlazador). El termino "anticuerpo anti CD52" o "anticuerpo contra CD52," se refiere a cualquier anticuerpo que se une espedficamente a por lo menos un epitopo de CD52.
Los diversos anticuerpos y partes de los mismos se pueden producir usando cualquiera de las tecnicas (vease, p. ej., Kohler y Milstein, Nature 256:495-497 (1975); Current Protocols in Immunology, Coligan et al., (eds.) John Wiley
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
& Sons, Inc., Nueva York, NY (1994); Cabilly et al., patente estadounidense n.° 4.816.567; Cabilly et al., patente europea n.° 0.125.023 B1; Boss et al., patente estadounidense n.° 4.816.397; Boss et al., patente europea n.° 0.120.694 B1; Neuberger, M.S. et al., WO 86/01533; Neuberger, M.S. et al., patente europea n.° 0.194.276 B1; Winter, patente estadounidense n.° 5.225.539; Winter, patente europea n.° 0.239.400 B1; Queen et al., patente europea n.° 0 451 216 B1; y Padlan, E.A. et al., patente europea EP 0 519 596 A1; Newman, R. et al., BioTechnology, 10: 1455-1460 (1992); Ladner et al., patente estadounidense n.° 4.946.778; Bird, R.E. et al., Science, 242: 423-426 (1988)).
En una realizacion particular, el anticuerpo CD52 es alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de un ADN recombinante que se dirige contra CD52. La secuencia de alemtuzumab (Campath-1H®), que incluye la secuencia de las tres regiones determinates de la complementariedad (CDR, por su sigla en ingles) contenida en la presente, se describe en la patente estadounidense n.° 5.846.534, en la que se describe un anticuerpo humanizado que se une con eficacia al antigeno CD52, asf como se describe un metodo de tratamiento a un paciente humano con una malignidad linfoide con dicho anticuerpo. Ademas, se describen procedimientos para la preparacion y prueba de dicho anticuerpo.
Ademas de esclerosis multiple (recurrente-remitente y primaria y secundaria progresiva), las condiciones que se han tratado con alemtuzumab incluyen malignidades hematologicas tales como leucemia linfocftica cronica de celulas B (LLC-B), linfoma no de Hodgkin y leucemias, asf como una variedad de trastornos inmunomediados que incluyen la enfermedad hospedante frente a injerto, el rechazo de trasplante de organos, vasculitis, uveitis, escleroderma, citopenias autoinmunes y artritis reumatoide. Sin embargo, el metodo de la invencion no se limita a realizarse en pacientes con estas enfermedades particulares. Mas bien, es util para pacientes con cualquier enfermedad, siempre y cuando dicha enfermedad sea susceptible de tratamiento con un agente que agote los linfocitos, y dicho tratamiento se correlaciona con el desarrollo de un trastorno del tiroides en por lo menos algunos pacientes.
Los trastornos autoinmunes del tiroides que pueden ocurrir como resultado de tratar a un paciente con una terapia que agota los linfocitos pueden manifestarse como hipotiroidismo o hipertiroidismo. Los diagnosticos comunes incluyen la enfermedad de Graves (tambien conocida como bocio difuso toxico, la enfermedad de von Basedow o la enfermedad de Parry) y la tiroiditis autoinmune (tambien conocida como tiroiditis silenciosa o tiroiditis de Hashimoto) y combinaciones de las mismas.
Las pruebas para determinar si existen anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea en un paciente se pueden realizar antes o despues del tratamiento con el regimen que agota los linfocitos. Idealmente, la presencia de los anticuerpos se determina antes de una tanda inicial de tratamiento de modo que el medico y el paciente puedan considerar el conocimiento de los riesgos potenciales del tratamiento y sopesar con los beneficios del tratamiento. Sin embargo, tambien sera util para llevar a cabo los metodos de la invencion tras el tratamiento inicial de un paciente, p. ej., para determinar el riesgo/beneficio de una tanda posterior del tratamiento o para monitorear mayor riesgo del desarrollo de un trastorno del tiroides en cualquier momento despues del tratamiento.
Una variedad de metodos para la deteccion de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea son conocidos para aquellos expertos en la tecnica. En una realizacion particular, se puede utilizar un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) (Premawardhana, L. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 85:71-75 (2000); Stagnaro-Green, A., et al., J. Clin. Endocrinol Metab., 74(3):645-653 (1992)). En una aplicacion comun de este metodo, se cubre un sustrato de plastico con cantidad estandarizada de la protema de la enzima peroxidasa tiroidea purificada. La muestra de sangre que se debe analizar precisamente se diluye y aplica al sustrato recubierto por un penodo de tiempo, durante el cual los anticuerpos TPOA en la muestra de sangre se uniran al plastico debido a su interaccion con la TPO que se adhiere a este sustrato. Tras un paso de lavado estandarizado para eliminar todos los componentes sangumeos que no se unen a la TPO, se agrega un reactivo que se reconocera y se adherira a cualquier anticuerpo unido, notablemente incluido el TPOA. Este reactivo esta disenado para tener una doble funcion: ademas del enlace con los anticuerpos, puede proporcionar una senal (generalmente cromogenica o quimioluminiscencia) proporcional a la cantidad unida. Asf, la senal indica indirectamente la cantidad del TPOA en la muestra original.
Una variedad de metodos para la deteccion de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea son conocidos por aquellos expertos en la tecnica, y algunos se han utilizado ampliamente, tales como el radioinmunoensayo (Kung, V.T. et al., Clin. Chem., 27(1):39-42(1981); el ensayo de hemaglutinacion (Marazuela, et al., supra); y el inmunoensayo Immulite 2000 Anti-TPO Ab con deteccion quimioluminiscente, vendido por Siemens Medical Solutions Diagnostics. Estas y otras tecnicas tienen en comun que emplean una forma o fragmento de la protema peroxidasa tiroidea como un objetivo para atraer y unir a los anticuerpos que se deben medir, y empleando cualquier metodo adecuado para detectar y tal vez cuantificar los anticuerpos unidos. En otra realizacion, los diversos metodos descritos anteriormente y otros metodos similares tambien se emplean para detectar anticuerpos reactivos con microsomas tiroideos, una fraccion de tejido que se enriquece en la protema de la enzima peroxidasa tiroidea.
En los metodos de la presente invencion, la presencia de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea en un paciente puede determinarse analizando una muestra biologica obtenida del paciente. Tal como se usa en la presente, una "muestra" incluye cualquier muestra biologica adecuada que podna incluir anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea. Por ejemplo, una muestra incluye tejidos, celulas, fluidos biologicos y extractos de los mismos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
obtenidos (p. ej., aislados) de un individuo. Los fluidos biologicos incluyen sangre (p. ej., sangre entera, globulos rojos concentrados), suero, plasma, linfa, orina y semen.
Los metodos descritos en la presente memoria ademas pueden comprender la comparacion de la cantidad (nivel, tftulo) de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea (TPOA) presente en el paciente con la cantidad del TPOA en una muestra de control adecuada. Por ejemplo, se puede tomar la muestra de control de un individuo que no cree estar en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides (p. ej., una muestra de un individuo sano). Por otra parte, podna tomarse la muestra de control de un paciente con la misma condicion de la enfermedad o similar que se administra un regimen de tratamiento alternativo que no es el que agota los linfocitos, cuyo regimen alternativo no esta asociado a un mayor riesgo de trastornos del tiroides. Por otra parte, la medicion del TPOA se puede comparar con un estandar validado que no se basa en una muestra biologica de control, p. ej., un diluyente u otra disolucion de la que no se espera un resultado positivo.
Los siguientes ejemplos proporcionan realizaciones ilustrativas de la invencion. Una persona con experiencia ordinaria en la tecnica reconocera las numerosas modificaciones y variaciones que se pueden realizar. Los ejemplos no limitan de modo alguno la invencion.
Ejemplo 1 Metodo para el ensayo de anticuerpos reactivos con peroxidasa tiroidea
Se empleo un metodo cualitiativo que consistfa en un inmunoensayo de la enzima no competitiva indirecta espedfica para la protema TPO para las mediciones del TPOA descritas en el Ejemplo 2. El metodo consistfa en el uso de una prueba de anticuerpos de TPO del kit comercialmente disponible, fabricados por Phadia GmbH (antiguamente Sweden Diagnostics) y distribuidos por Somagen, numero de catalogo 12396. En resumen, las muestras de suero del paciente se diluyeron 1/100 utilizando el diluyente proporcionado y 100 microlitros de la muestra diluida se colocaron en un pocillo de plastico previamente recubierto con la protema purificada TPO. Se dejo incubar la muestra durante 30 minutos y luego se lavo 3 a 5 veces con 300 microlitros de disolucion de lavado proporcionada. A cada pocillo luego se agrego 100 microlitros de un reactivo proporcionado que incorpora la enzima peroxidasa de rabano (HRP, por su sigla en ingles) ligada covalentemente a un anticuerpo espedfico del isotipo de inmunoglobulina G (IgG). Tras otro paso de incubacion de 30 minutos, se lavo el conjugado de 3 a 5 veces con 300 microlitros de disolucion de lavado proporcionada. A cada pocillo luego se agrego 100 microlitros de disolucion que contiene 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina, que es un sustrato eficaz para una reaccion qrnmica catalizada por la HRP que genera una senal visible colorimetrica proporcional a la cantidad del conjugado HRP adherente y la duracion de la reaccion. Tras un paso de incubacion de 10 minutos, la reaccion colorimetrica se termino mediante la adicion de 50 microlitros de una disolucion de acido sulfurico. Se midio la senal colorimetrica con un espectrofotometro para determinar la absorbancia a una longitud de onda de 450 nm entre 10 a 30 minutos despues de la adicion de la disolucion de acido sulfurico. Los resultados se interpretaron cualitativamente ya sea negativos (absorbancia del control positivo/absorbancia de la muestra <1), positivos (absorbancia del control positivo/absorbancia de la muestra >1,4), o eqrnvoco (relacion >1,0 <1,4).
Ejemplo 2 Prediccion de riesgo de autoanticuerpos para eventos adversos del tiroides despues del tratamiento con Alemtuzumab para la esclerosis multiple recurrente-remitente (EMRR, por su sigla en ingles)
El objetivo de este estudio fue examinar los anticuerpos de la peroxidasa tiroidea (TPOA) para el tratamiento previo como predictor de riesgo para trastornos autoinmunes del tiroides relacionados con alemtuzumab dentro de 2 anos de la primera exposicion al farmaco. En relacion con el ensayo clmico CAMMS223 antes descrito, se probo TSH, sin T3, sin T4 y TSHRA trimestralmente, y la peroxidasa antitiroidea (TPOA) dos veces al ano en todos los pacientes, utilizando el protocolo y el kit de pruebas descritos en el Ejemplo 1.
Tal como se establece en la tabla a continuacion, con un seguimiento medio de 2,2 anos, se registraron EA del tiroides para 17/176 pacientes tratados con alemtuzumab (9,7 %) que obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio del estudio frente a 5/16 pacientes (31,1 %) que obtuvieron inicialmente resultados positivos (RR = 3,2, p = 0,029), y para 2/87 pacientes tratados con IFN-beta-1a (2,3 %) que obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio del estudio frente a 0/3 pacientes (0 %), que obtuvieron inicialmente resultados positivos. Sorprendentemente, el TSHRA se desarrollo solo en 24/176 pacientes tratados con alemtuzumab (13,6%) que obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio frente a 9/16 pacientes (56,3%) que obtuvieron resultados inicialmente positivos (RR = 4,1, p<0,0001), y en 2/87 pacientes tratados con IFN-beta-1a (2,3%) que obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio frente a 0/3 pacientes (0 %), que obtuvieron resultados inicialmente positivos.
Tabla 1
Numero %
Pacientes evaluables con Alemtuzumab
192 100
Anti TPO- de referencia
176 91,7
EA del tiroides 17 de 176 9,7
TSH-R Ab 24 de 176 13,6
Anti TPO+ de referencia
16 8,3
EA del tiroides 5 de 16 31,3
TSH-R Ab 9 de 16 56,3
Es evidente de estos datos que la presencia del TPOA al inicio probablemente confiere mayor riesgo para los trastornos del tiroides despues del tratamiento con alemtuzumab.
5 Ejemplo 3 Prediccion de riesgo de autoanticuerpos para eventos adversos del tiroides despues del tratamiento con Alemtuzumab para la esclerosis multiple recurrente-remitente (EMRR)
El analisis preliminar de los datos de CAMMS223, presentado en el Ejemplo 2, se extendio mediante el analisis de los datos del mismo ensayo despues de un seguimiento medio de 3 anos. Tal como se establece en la tabla a continuacion, se registraron EA del tiroides dentro del plazo de 3 anos a partir de la primera exposicion al 10 alemtuzumab para 35/182 pacientes tratados con alemtuzumab (19,2 %) que obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio frente a 8/16 pacientes (50 %) que obtuvieron resultados inicialmente positivos (RR = 2,60, p = 0,0087), y para 2/93 pacientes tratados con IFN-beta-1a (2,2 %) que obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio del estudio frente a 0/6 pacientes (0 %), que obtuvieron resultados inicialmente positivos. Sorprendentemente, el TSHRA se desarrollo solo en 46/182 pacientes tratados con alemtuzumab (25,3%) que 15 obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio frente a 10/16 pacientes (62,5 %) que obtuvieron resultados inicialmente positivos (RR = 2,47, p<0,0031), y en 2/93 pacientes tratados con IFN-beta-1a (2,2%) que obtuvieron resultados negativos para el TPOA al inicio frente a 0/3 pacientes (0 %), que obtuvieron resultados inicialmente positivos.
Tabla 2
Numero %
Pacientes evaluables con Alemtuzumab
198 100
Anti TPO- de referencia
182 91,9
EA del tiroides 35 de 182 19,2
TSH-R Ab 46 de 182 25,3
Anti TPO+ de referencia
16 8,1
EA del tiroides 8 de 16 50
TSH-R Ab 10 de 16 62,5
Estos datos a mayor plazo continuan apoyando la conclusion de que la presencia del TPOA al inicio probablemente confiere mayor riesgo para los trastornos del tiroides despues del tratamiento con alemtuzumab.
Si bien esta invencion se ha mostrado y descrito en particular con referencia a sus realizaciones de ejemplo, los expertos en la tecnica comprenderan que es posible realizar en ellas diversos cambios de forma y en cuanto a detalles.

Claims (38)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la identificacion de un paciente que esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento con un regimen que agotan los linfocitos, en el que el metodo comprende la deteccion de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomias tiroideos en una muestra biologica obtenida del paciente, en el que si los anticuerpos estan presentes en la muestra, entonces el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el regimen que agota los linfocitos comprende la administracion de un agente que agota las celulas CD52 positivas.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 2, en el que el agente que agota las celulas CD52 positivas es un anticuerpo que se une espedficamente a CD52.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 3, en el que el anticuerpo que se une espedficamente a CD52 comprende una o varias CDR con una secuencia de aminoacidos identica a la secuencia de aminoacidos de una CDR de alemtuzumab.
  5. 5. El metodo de la reivindicacion 3, en el que el anticuerpo es alemtuzumab.
  6. 6. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la presencia de anticuerpos en la muestra se determina mediante la comparacion de la cantidad de anticuerpos en la muestra con la cantidad de anticuerpos en una muestra de control.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, en el que se toma la muestra de control de una persona que no cree estar en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 6, en el que la muestra de control es un estandar validado que no se basa en una muestra biologica.
  9. 9. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el paciente tiene esclerosis multiple.
  10. 10. El metodo segun la reivindicacion 9, en el que la esclerosis multiple es esclerosis multiple recurrente-remitente.
  11. 11. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el paciente tiene una enfermedad inmunomediada seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad hospedante frente a injerto, artritis reumatoide, vasculitis, rechazo de trasplante de organos, uveitis, esclerodermia y citopenia autoinmune.
  12. 12. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8, en el que se administra el regimen en relacion con un procedimiento de trasplante de medula osea.
  13. 13. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos se detectan antes del tratamiento con el regimen.
  14. 14. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que los anticuerpos dirigidos contra la
    peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos se detectan despues de por lo menos una tanda del tratamiento con
    el regimen.
  15. 15. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el trastorno del tiroides se selecciona del grupo que consiste en hipotiroidismo, hipertiroidismo, enfermedad de Graves, tiroiditis autoinmune y una combinacion de los mismos.
  16. 16. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que los anticuerpos dirigidos contra la
    peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos se detectan mediante un ensayo seleccionado del grupo que consiste
    en un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, un radioinmunoensayo, un ensayo de hemaglutinacion y un ensayo que emplea una forma o un fragmento de la peroxidasa tiroidea como un objetivo que pretende atraer y unir a los anticuerpos.
  17. 17. El uso de un anticuerpo anti CD52 que agota los linfocitos en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inmunomediada en un paciente, en el que dicho tratamiento comprende:
    (1) identificar si el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento mediante la deteccion de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos en una muestra biologica obtenida del paciente, en el que si los anticuerpos estan presentes en la muestra, entonces el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento; y
    (2)
    (i) administrar el anticuerpo anti CD52 al paciente si el paciente no esta en riesgo, o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (ii) administrar el anticuerpo anti CD52 al paciente si el paciente esta desarrollo de un trastorno del tiroides.
  18. 18. Un anticuerpo anti CD52 que agota los linfocitos para su uso en inmunomediada en un paciente, en el que dicho tratamiento comprende:
    (1) identificar si el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento mediante la deteccion de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos en una muestra biologica obtenida del paciente, en el que si los anticuerpos estan presentes en la muestra, entonces el paciente esta en riesgo de desarrollar un trastorno del tiroides despues del tratamiento; y
    (2) (i) administrar el anticuerpo anti CD52 al paciente si el paciente no esta en riesgo, o
    (ii) administrar el anticuerpo anti CD52 al paciente si el paciente esta en riesgo, y vigilar al paciente para el desarrollo de un trastorno del tiroides.
  19. 19. El uso de la reivindicacion 17. o el anticuerpo anti CD52 para su uso segun la reivindicacion 18, en los que el anticuerpo anti CD52 agota las celulas CD52 positivas.
  20. 20. El uso o el anticuerpo anti CD52 para su uso segun la reivindicacion 19, en los que el anticuerpo anti CD52 es un anticuerpo humano o humanizado.
  21. 21. El uso o el anticuerpo anti CD52 para su uso segun la reivindicacion 20, en los que el anticuerpo anti CD52 comprende una o varias CDR con una secuencia de aminoacidos identica a la secuencia de aminoacidos de una CDR de alemtuzumab.
  22. 22. El uso o el anticuerpo anti CD52 para su uso segun la reivindicacion 20, en los que el anticuerpo es alemtuzumab.
  23. 23. El uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 y 19 a 22, en el que el paciente tiene esclerosis multiple.
  24. 24. El uso segun la reivindicacion 23, en el que la esclerosis multiple es esclerosis multiple recurrente-remitente.
  25. 25. El uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 y 19 a 22, en el que el paciente tiene una enfermedad inmunomediada seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad hospedante frente a injerto, artritis reumatoide, vasculitis, rechazo de trasplante de organos, uveitis, esclerodermia y citopenia autoinmune.
  26. 26. El uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 y 19 a 22, en el que se administra el anticuerpo anti CD52 en relacion con un procedimiento de trasplante de medula osea.
  27. 27. El uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 y 19 a 26, en el que los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos se detectan antes del tratamiento.
  28. 28. El uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 y 19 a 26, en el que los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos se detectan despues de por lo menos una tanda del tratamiento.
  29. 29. El uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 y 19 a 28, en el que el trastorno del tiroides se selecciona del grupo que consiste en hipotiroidismo, hipertiroidismo, enfermedad de Graves, tiroiditis autoinmune y una combinacion de los mismos.
  30. 30. El uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 y 19 a 29, en el que los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos se detectan mediante un ensayo seleccionado del grupo que consiste en un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, un radioinmunoensayo, un ensayo de hemaglutinacion y un ensayo que emplea una forma o un fragmento de la peroxidasa tiroidea como un objetivo que pretende atraer y unir a los anticuerpos.
  31. 31. El anticuerpo anti CD52 para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en el que el paciente tiene esclerosis multiple.
  32. 32. El anticuerpo anti CD52 para su uso segun la reivindicacion 31, en el que la esclerosis multiple es esclerosis multiple remitente en brotes.
  33. 33. El anticuerpo anti CD52 para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en el que el paciente tiene una enfermedad inmunomediada seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad hospedante frente a injerto, artritis reumatoide, vasculitis, rechazo de trasplante de organos, uveitis, esclerodermia y citopenia autoinmune.
  34. 34. El anticuerpo anti CD52 para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en el que se administra el anticuerpo anti CD52 en relacion con un procedimiento de trasplante de medula osea.
    en riesgo, y vigilar al paciente para el el tratamiento de una enfermedad
  35. 35. El anticuerpo anti CD52 para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22 y 31 a 34, en el que los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomias tiroideos se detectan antes del tratamiento.
  36. 36. El anticuerpo anti CD52 para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22 y 31 a 34, en el que los anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos se detectan despues de por lo menos
    5 una tanda del tratamiento.
  37. 37. El anticuerpo anti CD52 para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22 y 31 a 36, en el que el trastorno del tiroides se selecciona del grupo que consiste en hipotiroidismo, hipertiroidismo, enfermedad de Graves, tiroiditis autoinmune y una combinacion de los mismos.
  38. 38. El anticuerpo anti CD52 para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22 y 31 a 37, en el que los 10 anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o los microsomas tiroideos se detectan mediante un ensayo
    seleccionado del grupo que consiste en un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, un radioinmunoensayo, un ensayo de hemaglutinacion y un ensayo que emplea una forma o un fragmento de la peroxidasa tiroidea como un objetivo que pretende atraer y unir a los anticuerpos.
ES08725657.4T 2007-02-16 2008-02-15 Método de identificación de riesgo para el trastorno del tiroides Active ES2612558T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90173207P 2007-02-16 2007-02-16
US901732P 2007-02-16
PCT/US2008/002047 WO2008103292A1 (en) 2007-02-16 2008-02-15 Method of identifying risk for thyroid disorder

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2612558T3 true ES2612558T3 (es) 2017-05-17

Family

ID=39434244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08725657.4T Active ES2612558T3 (es) 2007-02-16 2008-02-15 Método de identificación de riesgo para el trastorno del tiroides

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20100136587A1 (es)
EP (2) EP2130044B1 (es)
JP (2) JP5662684B2 (es)
CN (2) CN108303546B (es)
AU (1) AU2008219097B2 (es)
BR (1) BRPI0807601B8 (es)
CA (1) CA2678199A1 (es)
CY (1) CY1118663T1 (es)
DK (1) DK2130044T3 (es)
ES (1) ES2612558T3 (es)
HK (1) HK1257419A1 (es)
HR (1) HRP20170121T1 (es)
HU (1) HUE031421T2 (es)
IL (2) IL200314A (es)
LT (1) LT2130044T (es)
MX (1) MX2009008642A (es)
PL (1) PL2130044T3 (es)
PT (1) PT2130044T (es)
RS (1) RS55636B1 (es)
RU (1) RU2013120485A (es)
SI (1) SI2130044T1 (es)
WO (1) WO2008103292A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9498528B2 (en) * 2006-09-13 2016-11-22 Genzyme Corporation Treatment of multiple sclerosis (MS)
FR2934129B1 (fr) * 2008-07-24 2014-05-02 Oreal Procede de traitement cosmetique.
AU2009292905A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Lineagen, Inc. Methods for identification and prediction of multiple sclerosis disease and therapy response
CN106257288A (zh) * 2016-08-15 2016-12-28 余洋 一种血清TPOAb IgG4水平检测方法
JP6992200B2 (ja) 2018-07-02 2022-02-03 シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 新規甲状腺ペルオキシダーゼ自己抗体イムノアッセイ
KR102469743B1 (ko) * 2020-06-10 2022-11-22 주식회사 타이로스코프 약물 복용에 따른 갑상선 기능 모니터링 방법, 이를 수행하는 모니터링 서버 및 사용자 단말
EP4001919A1 (en) * 2020-11-13 2022-05-25 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Ramón y Cajal Predictive biomarkers of autoimmunity in patients treated with alemtuzumab

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5846534A (en) * 1988-02-12 1998-12-08 British Technology Group Limited Antibodies to the antigen campath-1
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
GB9125768D0 (en) 1991-12-04 1992-02-05 Hale Geoffrey Therapeutic method
GB2265713A (en) * 1992-05-16 1993-10-06 R S R Limited Assay for autoantibodies against thyroglobulin or thyroid peroxidase
DE19710211C2 (de) * 1997-03-12 1999-12-16 Brahms Diagnostica Gmbh Verfahren zur Bestimmung von Schilddrüsen-Autoantikörpern
GB9823397D0 (en) * 1998-10-27 1998-12-23 Rsr Ltd Assays for thyroid autoantibodies
US20060130161A1 (en) * 2004-10-12 2006-06-15 Carantech, Inc. Animal model systems for viral pathogenesis of neurodegeneration, autoimmune demyelination, and diabetes
US9498528B2 (en) * 2006-09-13 2016-11-22 Genzyme Corporation Treatment of multiple sclerosis (MS)

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0807601A2 (pt) 2014-05-06
CY1118663T1 (el) 2017-07-12
PL2130044T3 (pl) 2017-04-28
US20100136587A1 (en) 2010-06-03
SI2130044T1 (sl) 2017-03-31
RU2013120485A (ru) 2014-11-20
CN108303546B (zh) 2023-01-03
CN108303546A (zh) 2018-07-20
IL242391A (en) 2017-09-28
RU2009134313A (ru) 2011-03-27
MX2009008642A (es) 2009-10-20
HUE031421T2 (hu) 2017-07-28
CN101657721B (zh) 2018-02-23
WO2008103292A1 (en) 2008-08-28
PT2130044T (pt) 2017-02-03
JP5662684B2 (ja) 2015-02-04
RS55636B1 (sr) 2017-06-30
JP6058585B2 (ja) 2017-01-11
EP2130044A1 (en) 2009-12-09
EP2538217A1 (en) 2012-12-26
JP2014149313A (ja) 2014-08-21
IL200314A (en) 2015-11-30
US20170307629A1 (en) 2017-10-26
DK2130044T3 (en) 2017-02-06
US9664688B2 (en) 2017-05-30
LT2130044T (lt) 2017-02-10
US20130095507A1 (en) 2013-04-18
IL200314A0 (en) 2010-04-29
HRP20170121T1 (hr) 2017-03-24
EP2130044B1 (en) 2016-10-26
CN101657721A (zh) 2010-02-24
AU2008219097A1 (en) 2008-08-28
BRPI0807601B1 (pt) 2021-02-23
BRPI0807601B8 (pt) 2021-07-27
AU2008219097B2 (en) 2011-06-23
JP2010519512A (ja) 2010-06-03
US10648986B2 (en) 2020-05-12
CA2678199A1 (en) 2008-08-28
HK1257419A1 (zh) 2019-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10648986B2 (en) Method of identifying risk for thyroid disorder
Jones et al. Subclass distribution of human IgG autoantibodies in pemphigus
EP2350661B1 (en) Neurological autoimmune disorders
Kadlubowski et al. The lack of specificity of ophthalmic immunoglobulins in Graves’ disease
Sontheimer et al. A reappraisal of the relationship between subepidermal immunoglobulin deposits and DNA antibodies in systemic lupus erythematosus: a study using the Crithidia luciliae immunofluorescence anti-DNA assay
Feldt‐Rasmussen et al. Thyroid stimulating antibodies, thyroglobulin antibodies and serum proteins during treatment of Graves’ disease with radioiodine or propylthouracil
US20010051345A1 (en) Method for detecting deficient cellular membrane tightly bound magnesium for disease diagnoses
US10509033B2 (en) Method, kit and biomarker for diagnosing chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy
Toft et al. Measuring serum thyrotropin and thyroid hormone and assessing thyroid hormone transport
CN109402063B (zh) 抗猪血红蛋白杂交瘤细胞株及其单克隆抗体与应用
NO330390B1 (no) Fremgangsmate for maling av megsinproteinnivaet i en urinprove, reagens for anvendelse ved diagnose av IgA-nefropati ved maling av megsinproteinnivaet i en urinprove innsamlet fra et individ, samt anvendelse av et anti-megsinproteinantistoff for fremstilling av et diagnostisk reagens for diagnostisering av IgA-nefropati ved maling av megsinproteinnivaet i en urinprove innsamlet fra et individ
US10941447B2 (en) Diagnostics for pulmonary arterial hypertension and sudden cardiac death
US10093743B2 (en) Muscle specific tyrosine kinase-fluorophore conjugate compositions, kits and methods of using
RU2575560C2 (ru) Способ выявления риска расстройства щитовидной железы
Gauna et al. Immunological aspects of Graves’ disease patients in different clinical stages
US20140322211A1 (en) Tenascin-c and use thereof in rheumatoid arthritis
WO2014184334A1 (en) Fgf23 as a biomarker for predicting the risk of mortality due to end stage liver disease
Lahooti et al. Serum thyroglobulin levels in patients with thyroid autoimmunity with and without ophthalmopathy or isolated upper eyelid retraction
Van der Gaag et al. Graves' ophthalmopathy: what is the evidence for extraocular muscle specific autoantibodies
Schleusener et al. Clinical significance of antibodies to the TSH-receptor (stimulating and blocking thyroid
Takamura et al. Ketosis-onset diabetes without islet-associated autoantibodies in a patient with MELAS.
Condon Improving Outcomes in Glomerulonephritis