RU2575560C2 - Способ выявления риска расстройства щитовидной железы - Google Patents
Способ выявления риска расстройства щитовидной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575560C2 RU2575560C2 RU2009134313/15A RU2009134313A RU2575560C2 RU 2575560 C2 RU2575560 C2 RU 2575560C2 RU 2009134313/15 A RU2009134313/15 A RU 2009134313/15A RU 2009134313 A RU2009134313 A RU 2009134313A RU 2575560 C2 RU2575560 C2 RU 2575560C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thyroid
- patient
- risk
- antibody
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010043709 Thyroid disease Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims abstract description 105
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 105
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 12
- 210000001589 Microsomes Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000000779 depleting Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract 5
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 claims description 76
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 claims description 55
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 53
- 102100019283 CD52 Human genes 0.000 claims description 35
- 108010036012 Iodide Peroxidase Proteins 0.000 claims description 35
- 102000011845 Iodide Peroxidase Human genes 0.000 claims description 35
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 34
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 30
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 15
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 13
- 208000003532 Hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 11
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 9
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 7
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 5
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 claims description 4
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003313 weakening Effects 0.000 claims description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003208 anti-thyroid Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229940072417 Peroxidase Drugs 0.000 abstract 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 abstract 2
- 108090000437 Peroxidases Proteins 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 16
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 15
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 10
- 102000003852 Autoantibodies Human genes 0.000 description 9
- 108090000206 Autoantibodies Proteins 0.000 description 9
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 9
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 6
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 6
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 5
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 5
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 5
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 5
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 229940038850 Rebif Drugs 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940036555 Thyroid hormones Drugs 0.000 description 4
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 3
- 229960004461 Interferon beta-1a Drugs 0.000 description 3
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine zwitterion Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 210000002751 Lymph Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 3
- 206010043778 Thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 229940035626 Thyrotropin Class in ATC Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 3
- 230000000642 iatrogenic Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000001897 thyrotoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000399 thyrotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 3
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 3
- 229940112129 Campath Drugs 0.000 description 2
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 2
- 208000001936 Exophthalmos Diseases 0.000 description 2
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 2
- 210000003958 Hematopoietic Stem Cells Anatomy 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 2
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 210000004279 Orbit Anatomy 0.000 description 2
- 101710040692 PARPBP Proteins 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920001985 Small interfering RNA Polymers 0.000 description 2
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 2
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 2
- 229960002175 Thyroglobulin Drugs 0.000 description 2
- 208000005057 Thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010024417 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000003598 anti-microsomal Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 6-propyl-2-thio-Uracil Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010061590 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 101700032590 CD52 Proteins 0.000 description 1
- 229960001704 Carbimazole Drugs 0.000 description 1
- CFOYWRHIYXMDOT-UHFFFAOYSA-N Carbimazole Chemical compound CCOC(=O)N1C=CN(C)C1=S CFOYWRHIYXMDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030007 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005209 Hematologic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010027665 Immune disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N Methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042048 Methimazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100002901 PSG5 Human genes 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 210000004198 Pituitary Gland, Anterior Anatomy 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 206010063401 Primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- 210000000582 Semen Anatomy 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 229940107955 Thymoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 102000003911 Thyrotropin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000253 Thyrotropin receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002946 anti-pancreatic Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- -1 iodotyrosyl residues Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 229960002662 propylthiouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 108010056900 thymoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015486 thyroid-stimulating hormone receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006218 thyroid-stimulating hormone receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение касается способа выявления пациента с риском развития расстройства щитовидной железы в результате лечения в режиме, который истощает лимфоциты. Способ включает определение до лечения наличия антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы или микросом щитовидной железы, у пациента. При наличии у пациента данных антител устанавливают, что пациент обладает повышенным риском развития расстройства щитовидной железы. Также изобретение касается способа лечения пациента, страдающего от иммуноопосредованных заболеваний, агентом который истощает лимфоциты, где этот способ включает: (1) идентификацию, имеет ли пациент риск развития расстройства щитовидной железы при лечении, посредством обнаружения антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы или микросом щитовидной железы в биологическом образце, полученном от пациента до лечения, агентом, который истощает лимфоциты, где этот пациент находится в группе риска в отношении развития заболевания щитовидной железы, если биологический образец оказывается положительным по указанным антителам; (2) (i) введение агента пациенту, если пациент не имеет риска развития расстройства щитовидной железы после лечения; или (ii) введение агента пациенту, если пациент имеет риск развития расстройства щитовидной железы после лечения, и мониторинг увеличения риска развития щитовидной железы. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.
Description
Родственная заявка
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основе предварительной заявки на патент США US 60/901732, поданной 16 февраля 2007 г. Сущность указанной заявки полностью включена в настоящее изобретение в виде ссылки.
Уровень техники
Главная функция щитовидной железы заключается в секреции гормонов L-тироксина (Т4) и L-трийодтиронина (Т3). Эти гормоны щитовидной железы регулируют важные свойства метаболизма. Гипотиреоидизм проявляется при ненормально низких уровнях Т3 и Т4 в крови, а гипертиреоидизм проявляется при их ненормально повышенных уровнях. Без лечения тяжелая форма гипотиреоидизма характеризуется увеличением массы тела, вялостью и депрессией, подверженностью к простудам, нарушением состояния кожи и волос. Без лечения тяжелая форма гипертиреоидизма проявляется в виде состояния, называемого тиротоксикозом, и характеризуется потерей массы тела, повышенной возбудимостью или эмоциональной нестабильностью, непереносимостью жары, тремором и учащенным сердцебиением и может вызвать мерцательную аритмию. В некоторых случаях гипотиреоидизм или гипертиреоидизм может протекать без видимых симптомов или признаков, несмотря на отклонения от нормы показателей лабораторных тестов функционального состояния щитовидной железы (например, предклинического расстройства щитовидной железы).
Гормоны Т3 и Т4 вырабатываются под непосредственным контролем гликопротеинового гормона передней доли гипофиза тиреотропина (тиреотропного гормона - ТТГ), который сам регулируется гормоном гипоталамуса - тиреотропин-рилизинг фактором (ТРФ). ТТГ действует через мембраносвязанный G-белок спаренный рецептор (ТТГ-Р) для активации основных функций щитовидной железы. Синтез Т3 и Т4 требует внедрения йода в молекулу предшественника. Пероксидаза щитовидной железы (ПЩЖ) является связанным с мембраной гликозилированным гем-содержащим ферментом, который катализирует и йодирование остатков тирозила, и спаривание остатков йодтирозила в тироглобулине для формирования Т3 и Т4. После синтеза Т3 и Т4 хранятся в коллоидной форме на тироглобулине (Tg) перед высвобождением гормонов.
При патологических условиях белки ПЩЖ, ТТГ-Р и Tg могут стать аутоантигенами, т.е. мишенями для аутоиммунных ответов, наиболее легко идентифицируемых аутоантителами, связывающими эти белки. Исторически антитела, реагирующие с микросомальной фракцией ткани щитовидной железы, также были выявлены и исследованы. Позднее было установлено, что пероксидаза щитовидной железы является главной мишенью таких антимикросомальных антител щитовидной железы. Основываясь на этой информации, микросомальные антитела щитовидной железы и антитела пероксидазы щитовидной железы рассматривают в качестве практически равноценных понятий.
Сигнальная функция белка ТТГ-Р в норме становится активированной только при связывании тиреотропина. Однако некоторые антитела, направленные против ТТГ-Р (в настоящем описании они обозначаются «ТТГРА»), могут связываться по сайту присоединения тиреотропина, причем такой класс ТТГРА аутоантител может действовать в качестве непосредственного агониста (стимулирующего антитела) или антагониста (блокирующего антитела) ТТГ-Р. Таким образом, аутоиммунная функция щитовидной железы может быть связана с нарушенной регуляцией секреции гормонов щитовидной железы и вызывает гипо- или гипертиреоидизм.
Общим диагностическим признаком у пациентов с расстройством, называемым по-разному (болезнь Грейвса, диффузный тиреотоксический зоб, базедова болезнь или болезнь Пари), является наличие ТТГРА в крови. Антитела, направленные против ПЩЖ (обозначаемые в настоящем изобретении «ПЩЖА»), могут присутствовать или отсутствовать у пациента с болезнью Грейвса. Выше было указано, что пациенты с указанным расстройством могут клинически быть в состоянии гипо- или гипертиреоидизма, причем у одного и того же пациента в разное время могут проявляться оба состояния. Помимо дисфункции щитовидной железы указанное расстройство может затрагивать другие ткани. Офтальмопатия при болезни Грейвса (формально - патология глазницы, поскольку изменения ограничиваются структурами глазницы и не касаются внутренней структуры глаза), гипертрофия мышечных пучков вне глаза и гипертрофия жировой ткани вызывают выбухание глазного яблока (пучеглазие или проптоз) приводят к двоению в глазах (диплопии) и, в тяжелых случаях, к потере зрения. У некоторых пациентов развивается дерматопатия, отличающаяся отеком и утолщением кожи или утолщением костей пальцев. Гипертиреоидная болезнь Грейвса может часто быть изменена пероральным введением лекарственных средств, подавляющих щитовидную железу, например, метимазол или пропилтиоурацил. Не поддающиеся лечению случаи могут потребовать иссечения щитовидной железы, используя радиоактивный йод или хирургическое иссечение щитовидной железы. В связи с подавлением щитовидной железы пациент может нуждаться в замещении гормонов щитовидной железы. Тяжелая Офтальмопатия может потребовать применения радиотерапии введением препарата в глазную впадину или хирургической декомпрессией глазницы.
Аутоиммунный тиреоидит широко известен среди эндокринологов под названиями «тихий тиреоидит» и «тиреоидит Хашимото». ПЩЖА обычно присутствуют у пациентов с указанным расстройством; высокие уровни ПЩЖА в контексте клинической картины гипотиреоидизма часто рассматривают в качестве подтверждения диагноза болезни Хашимото. ТТГРА обычно отсутствует. При таком расстройстве, связанном с иммунным нарушением щитовидной железы, может произойти истечение накопленного гормона с ассоциированным временным тиреотоксикозом, но обычно происходит в низкоактивной щитовидной железе с ассоциированным гипотиреоидизмом. Лечение обычно включает замещение гормона щитовидной железы.
Определенные болезненные состояния или лечебные воздействия связаны с повышенным риском аутоиммунных расстройств щитовидной железы. Например, расстройства щитовидной железы часто встречаются у пациентов, у которых лечат вирусный гепатит С интерфероном-альфа (Preziati D. и др., Eur J Endocrinol, 132(5), 1995, сс.587-593). Среди пациентов с вирусной инфекцией гепатитом С предварительная обработка антителами к ПЩЖ или к микросомальной фракции щитовидной железы (известно, что ее часть распознает ПЩЖ) предположительно является маркером повышенного риска гипер- и гипорасстройств щитовидной железы среди пациентов, которых позднее лечили интерфероном-альфа (Marazuela M. и др., Clin Endocrinol 44, 1996, сс.635-642; Watanabe U. и др., Am J Gastroenterol, 89(3), 1994. сс.399-403; Fernandez-Soto L. и др., Arch Intern Med, 158, 1998, сс.1445-1448). Сходным образом ПЩЖА, выявленные во время беременности, предположительно указывают на риск развития послеродовых расстройств щитовидной железы (Vargas М.Т. и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 67(2), 1988, сс.327-333).
Аутоиммунные расстройства щитовидной железы также встречаются с повышенной частотой у пациентов, которые ранее проходили лечение, приводящее к лимфопении. Одним из таких лечений является применение алемтузумаба. Алемтузумаб (продукты Campath®, MabCampath®, Campath-1H®) является гуманизированным моноклональным антителом, которое избирательно связывает белок-антиген, называемый «CD52». Молекула CD52 присутствует в большом количестве копий (примерно 5×105 сайтов связывания антитела на клетку) по меньшей мере у 95% от общего числа лимфоцитов и моноцитов/макрофагов в периферической крови человека (Hale G, и др., Tissue Antigens 35, 1990, сс.178-327), но отсутствует у кроветворных стволовых клеток. Лечение субъекта алемтузумабом, используя соответствующую дозу и режим, наряду с другими эффектами приводит к быстрому и относительно устойчивому истощению в тканевых жидкостях и крови нормальных и неопластических лимфоцитов, несмотря на уменьшение кроветворных стволовых клеток, необходимых для нового формирования клеток иммунной системы. Алемтузумаб описан в US 5846534.
Алемтузумаб одобрен для лечения пациентов с В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом (B-cell chronic lymphocytic leukemia - B-CLL), которых лечили алкилирующими агентами и лечение которых флударабином было неудачным. Клинические исследования показали, что алемтузумаб также активен в лечении других злокачественных кроветворных клеток, например, не-ходжкинской лимфомы или лейкозов, а также различных расстройств, связанных с иммунитетом, включая болезнь трансплантат-против-хозяина, отторжение трансплантированных органов, ревматоидный артрит и особенно рассеянный склероз (Hale G., Waldmann H., в кн.: «Methods in Molecular Medicine: Diagnostic and Therapeutic Antibodies», 2000, под ред. George A.J.T., Urch C.E., 40: 243-266).
Hale и Waldmann впервые описали применение продукта Campath-1H для лечения рассеянного склероза (PC) (см. US 6120766). С тех пор безопасность и эффективность Campath-1H была сосредоточением нескольких клинических исследований пациентов с PC (см., например, Т.Moreau и др., Lancet, 344, 1994, сс.298-301; Т.Moreau и др., Brain 119, 1996, сс.225-237; A.Coles и др., Ann. Neurol. 46, 1999, сс.296-304; A.Coles и др. (Neurology, 60, 2-003, приложение 1; A.Coles и др., Clinical Neurology and Neurosurgery 106, 2004, сс.270-274).
Согласно последним сведениям, во второй фазе клинического исследования, обозначаемого CAMMS223, алемтузумаб вводили дозами двух уровней (курс длительностью 5 суток, доза 12 мг или 24 мг/сутки для кумулятивных доз 60 или 120 мг в первый год, с последующим трехсуточным курсом 12 мг или 24 мг/сутки для кумулятивных доз 24 мг/сутки для кумулятивных доз 36 или 72 мг во второй год, с возможным повторным лечением, применяя сходным образом 36 или 72 мг в третий год). При проведении активного сравнения пациенты в контрольной группе получали интерферон бета-la (продукт Rebif®, фирма EMD Serono, Inc.) 44 мкг подкожно трижды в неделю согласно указанию во вкладыше (O'Donnell L. и др., Consortium of Multiple Sclerosis Centers Annual Meeting, Торонто, Канада, июнь 2-6, 2004; Compston А. и др., 22nd meeting of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), Мадрид, Испания. Сентябрь 27-30, 2006; Fox E. и др. ECTRIMS, Мадрид, Испания, 2006).
Предварительные результаты получены по предварительным данным об эффективности и безопасности промежуточных анализов, выполненных после 1-2 лет лечения всех пациентов в исследовании, запланированном на 3 года. Они показали, что алемтузумаб более эффективен по сравнению с интерфероном бета-1a (продукт Rebif®; фирма EMD Serono, Inc.), признанным средством для лечения PC, для снижения риска рецидива PC и замедления формирования устойчивой неработоспособности. Конкретно пациенты после курса лечения алемтузумабом проявляют по меньшей мере на 75% снижение риска рецидива после по меньшей мере 1 и 2 лет последующего врачебного наблюдения при сравнении с пациентами, которых лечили интерфероном бета-1а. После лечения алемтузумабом пациенты дополнительно испытывали по меньшей мере 60% снижение (относительно пациентов, которых лечили продуктом Rebif®) риска устойчивого накопления нетрудоспособности через 1 год, и по меньшей мере снижение риска на 65% через 2 года.
Во время предварительных исследований алемтузумаба для лечения PC было установлено, что у большого процента индивидуумов сформировались заболевания, затрагивающие щитовидную железу. Первое сообщение об этом феномене (Coles и др. Lancet, 354, 1999, сс.1691-1695) описывало клиническое и лабораторное подтверждение аутоиммунного заболевания щитовидной железы, проявляющегося примерно у трети пациентов (9 из 27), которые раньше получали алемтузумаб для лечения PC. Конкретно указанные пациенты имеют сформированные антитела против рецептора тиреотропина и карбимазол-чувствительного аутоиммунного гипертиреоидизма, и у некоторых из них также бывают приступы, соответствующие аутоиммунному тиреоидиту. Последующие исследования той же группы (Coles и др., Neurology, 60, 2003, приложение 1) и других (Compston А. и др., 22nd meeting of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), Мадрид, Испания, 27-30 сентября 2006) подтвердили, что расстройства щитовидной железы возникают с повышенной частотой после лечения больных с PC алемтузумабом. Начало проявления расстройств щитовидной железы обычно проявляется через несколько месяцев или лет после первоначального лечения алемтузумабом.
Отсроченное начало расстройств щитовидной железы также может происходить при других обстоятельствах, отличающихся лимфопенией и формированием новых клеток, особенно отсроченное начало расстройств щитовидной железы может происходить после трансплантации костного мозга, или аутогенного, или аллогенного, а также или для лечения первичного иммунодефицита, или для восстановления после ятрогенной супрессии костного мозга (Ishiguro Н. и др., J Clin Endocrinol Metab, 89(12), 2004, сс.5981-5986; Slatter M.A. и др., Bone Marrow Transplant., 33(9), 2004, сс.949-953; Carlson K. и др., Bone Marrow Transplant., 10(2), 1992, сс.123-127; Lee W.Y. и др., Bone Marrow Transplant., 28(1), 2001, сс.63-66). Химиотерапевтические режимы в данных случаях сильно отличаются. Их главным сходством с больными PC, склонными к заболеваниям щитовидной железы после лечения алемтузумабом, является регенерация популяций лимфоцитов относительно первоначального состояния природного или ятрогенного истощения.
Научное понимание патогенеза аутоиммунных расстройств щитовидной железы, которые осложняют методы лечения, истощающие лимфоциты, и причины задержки начала проявления указанных расстройств, в настоящее время является неполным.
Вкратце, предположительно алемтузумаб эффективен в лечении пациентов с различными расстройствами, но его применение при PC было связано с аутоиммунными осложнениями, включая расстройства щитовидной железы. Сходные осложнения бывают с другими терапиями, приводящими к лимфопении. У некоторых индивидуумов польза от терапевтических режимов, связанных с истощением лимфоцитов, может быть компенсирована побочными эффектами. Например, для максимизации соотношения пользы к риску, связанного с применением терапии, приводящей к лимфопении, например с лечением алемтузумабом (например, пациентов с PC), может быть желательным иметь средства идентификации (например, перед инициацией лечения алемтузумабом) тех индивидуумов, у которых повышен риск аутоиммунных расстройств щитовидной железы. Такой прогноз риска может быть полезен для поддержки выбранного обоснованного медицинского решения, например, следует ли начинать лечение, приводящее к лимфопении у данного индивидуума, основанного на прогнозе риска такого побочного эффекта.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу прогнозирования риска расстройств щитовидной железы, которые могут быть у пациента в виде осложнения терапевтических режимов, истощающих лимфоциты (режимов, приводящих к лимфопении). Этот способ основан на выяснении наличия или отсутствия аутоантител у пациента до получения первого или последующих курсов, приводящих к лимфопении (например, перед оценкой аутоантител в крови). Например, анализ крови до лечения алемтузумабом позволяет прогнозировать риск расстройств щитовидной железы, появляющихся после лечения алемтузумабом.
Точнее настоящее изобретение частично основано на открытии, заключающемся в том, что пациенты с PC, обладающие антителами против фермента пероксидазы щитовидной железы (ПЩЖ), перед началом лечения алемтузумабом или во время такого лечения, обладают повышенным риском развития расстройств щитовидной железы в результате такого лечения.
Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает способ определения пациентов с относительно высоким риском развития расстройства щитовидной железы после лечения, приводящего к лимфопении (а также, возможно, к истощению клеток других типов), включающего стадию оценки биологического образца, взятого у пациента, на наличие антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы (ПЩЖА). Пациенты, у которых в результате анализа обнаружены прогнозирующие аутоантитела, обладают относительно повышенным риском развития расстройства щитовидной железы в случае лечения указанным способом. Пациенты, у которых в результате анализа не обнаружены прогнозирующие аутоантитела, обладают относительно пониженным риском развития расстройства щитовидной железы в случае лечения указанным способом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ выявления пациентов с относительно повышенным риском развития расстройства щитовидной железы после лечения в режиме, в результате применения которого истощаются клетки, несущие на поверхности маркер CD52 (т.е. СD52-положительные клетки), включающий стадию оценки биологического образца от пациента на наличие антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы (ПЩЖА). Пациенты, у которых в результате анализа обнаружены прогнозирующие аутоантитела, обладают относительно повышенным риском развития расстройства щитовидной железы в случае лечения указанным способом, в результате которого истощаются CD52-положительные клетки. Пациенты, у которых в результате анализа обнаружены прогнозирующие аутоантитела, обладают относительно пониженным риском развития расстройства щитовидной железы в случае лечения указанным способом.
В контексте настоящего изобретения понятие «режим, при котором истощаются СD52-положительные клетки» включает какую-либо молекулу, которая истощает, частично или полностью, клетки человека, несущие маркер CD52. Например, агент, который истощает СD52-положительные клетки, являющийся, без ограничения, антителом, малой интерферирующей РНК или низкомолекулярным соединением, которое снижает число СD52-несущих клеток в кровеносном русле и/или в тканевых жидкостях. Терапевтический режим, который истощает СD52-положительные клетки, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, включает введение антитела, специфически связывающегося с CD52. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения таким анти-СD52 антителом является антитело человека или гуманизированное антитело, например алемтузумаб (продукты Campath®, MabCampath®, Campath-1H®) или близкое ему антитело.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу выявления пациента с рассеянным склерозом, подверженного риску развития расстройства щитовидной железы после лечения, приводящего к лимфопении (например, лечению агентом, который истощает CD52-положительные клетки, например, алемтузумабом), включающему определение наличия у пациента антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы у пациента, причем, если эти антитела имеются у пациента, существует риск развития расстройства щитовидной железы после указанного лечения. Способы, описанные в настоящем изобретении, применимы для пациентов с рецидивирующим временно ослабевающим рассеянным склерозом, а также с первичным и вторичным прогрессирующим множественным склерозом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения описан способ определения пациентов с относительно повышенным риском развития расстройства щитовидной железы после лечения, если указанное лечение представляет терапевтический режим, который вырабатывает ятрогенную лимфопению в качестве сопутствующего фактора при достижении лечебного эффекта. К примерам такого режима относятся, но ими перечень не ограничивается, введение одного или нескольких химиотерапевтических агентов для лечения неоплазии, аутоиммунности или подготовки к трансплантации костного мозга или плотных органов; и введение антитимоцитарного глобулина (например, продукт Thymoglobulin®), приводящего к истощению Т-лимфоцитов для подавления отторжения трансплантированного органа.
Предполагают, что способы настоящего изобретения могут быть применимы для прогноза риска возникновения расстройства щитовидной железы у пациента после лечения каким-либо терапевтическим режимом, приводящим к истощению лимфоцитов (лимфопении), хотя другие типы клеток в результате такого лечения могут истощаться или не истощаться. Общая популяция лимфоцитов включает подгруппы, преимущественно Т-клеток, В-клеток и клеток NK. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения терапевтический режим, приводящий к лимфопении, является режимом, направленным против Т-лимфоцитов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения режим направлен против В-лимфоцитов. В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения режим направлен против клеток NK. В других вариантах осуществления настоящего изобретения режим направлен против различных комбинаций Т- и В-лимфоцитов и клеток NK (например. Т, В и NK; Т и В, но не NK; и т.д.).
Предвидение риска развития расстройств щитовидной железы, связанных с лимфопенией, применимо для поддержки принятия обоснованного медицинского решения, например, начинать ли лечение, в результате которого возможна лимфопения у данного пациента, основанного на прогнозе риска развития расстройства щитовидной железы.
Анализ определения наличия у пациента антител против пероксидазы щитовидной железы может быть выполнен до или после лечения, в результате которого формируется лимфопения. В идеале анализ на наличие ПЩЖА проводят до указанного курса лечения таким образом, что информация о скрытом риске, связанном с лечением, может быть оценена врачом и пациентом при принятии решения. Однако информация о наличии ПЩЖА также применима для последующего лечения в качестве раннего индикатора возрастающего риска,
Аутоиммунные расстройства, которые могут возникнуть в результате лечения пациента, при котором возникает лифопения, могут проявляться в виде или гипотиреоидизма, или гипертиреоидизма. К распространенным болезням относятся болезнь Грейвса (также называемая диффузным тиреотоксическим зобом, базедовой болезнью или болезнью Пари) и аутоиммунный тиреоидит (также называемый «тихий тиреоидит» или «тиреоидит Хашимото»), а также их комбинации.
Антитела, направленные против пероксидазы щитовидной железы, обычно находят в образцах крови (обычно сыворотке или плазме), полученных от пациента, но могут быть обнаружены в каком-либо биологическом образце, полученном от пациента, включая лимфу, мочу и/или ткань.
Специалисту в данной области очевидно, что определенный способ, используемый для выявления наличия антител против ПЩЖ, не является ограничительным признаком настоящего изобретения. Различные способы выявления антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы, известны специалистам в данной области. Некоторые способы включают применение фермент-связанного иммуносорбентного анализа (ELISA), ридиоиммуноанализа (РИА), методов гемагглютинации и различных других методов, которые используют разновидность или фрагмент белка пероксидазы щитовидной железы в качестве мишени, предназначенной для присоединения и связывания с измеряемыми антителами, и применение какого-либо метода, пригодного для выявления и, возможно, количественной оценки связанных антител. Различные способы, описанные выше, и другие сходные способы, могут также применяться для выявления антител, взаимодействующих с микросомами щитовидной железы, тканевой фракцией, обогащенной белком - ферментом пероксидазой щитовидной железы, для получения равного диагностического результата. Антимикросомальные антитела в значительной степени эквивалентны ПЩЖА. Другие способы включают измерение ферментного действия ПЩЖ, а также наличие и концентрацию ПЩЖА, определяемого по подавлению ферментной активности ПЩЖ.
Подробное описание изобретения
CAMMS223 - название второй фазы клинического исследования, анализирующей безопасность и эффективность двух дозовых уровней алемтузумаба в сравнении с интерфероном бета-1а (продукт Rebif®) при лечении пациентов с ранним, активным, рецидивирующим временно стихающим PC. Пациентов, участвовавших в CAMMS223, исследовали на наличие антител против рецептора тиреостимулирующего гормона (обозначаемых в настоящем изобретении «ТТГРА») перед началом и в положительном случае исключают. Пациенты также были исследованы на наличие антител против пероксидазы щитовидной железы (обозначаемые в настоящем изобретении «ПЩЖА»), но это не влияло на их приемлемость или лечение. В целом, 334 пациента были рандомизированы по ИФН-бета-1a (44 мкг SC трижды в неделю) или алемтузумабу в высокой дозе (24 мг/сутки внутривенно) или низкой дозе (12 мг/сутки внутривенно). Алемтузумаб вводили ежедневно в течение 5 суток в «нулевой» месяц и в 12-й месяц, а для некоторых пациентов также на 24-й месяц.
За последующие 3 года побочные эффекты, связанные со щитовидной железой, были подсчитаны, и все пациенты, обладающие гормонами, родственными гормонам щитовидной железы, и тиреоидными аутоантителами, анализировали с регулярными интервалами: ТТГ, L-тироксин (Т3), L-трийодтиронин (Т4) и ТТГРА определяли раз в квартал, антитело против пероксидазы щитовидной железы определяли дважды в год. ПЩЖА тестировали, используя коммерческий набор антител ПЩЖ Varelisa, которые производятся фирмой Sweden Diagnostics и распространяются фирмой Somagen, номер в каталоге 12396 (протокол анализа описан в примере 1).
Одним из сосредоточений исследований является установление корреляции среди нарушений нескольких лабораторных параметров, связанных со щитовидной железой. Промежуточный анализ проводили при среднем последующем врачебном контроле 2,2 года (1й квартиль = 2,0; 3й = 2,5). Побочные эффекты, связанные со щитовидной железой, и лабораторные нарушения присутствуют во всех трех группах лечения (см. Compston и др., 2006, ор cit.).
Согласно указанному выше промежуточному анализу, после лечения алемтузумабом доля пациентов с клиническими побочными эффектами в щитовидной железе составляет 11,1% против 1,9% у пациентов, получавших ИФН-бета-1a. Больше побочных эффектов в щитовидной железе возникало в группе с низкими дозами, но это различие в зависимости от доз алемтузумаба несущественно. Болезнь Грейвса или гипертиреоидизм установлен у 14 из 216 пациентов, которых лечили алемтузумабом (6,5%), и у 0 из 106 пациентов, которых лечили ИФН-бета-1a (р<0,0001). ТТГРА были обнаружены у 47 из 216 (21,8%) пациентов после алемтузумаба и у 2 из 103 (1,9%) после ИФН-бета-1a. Лабораторные маркеры аутоиммунности щитовидной железы (ТТГРА и/или ПЩЖА) присутствуют без клинического проявления побочных эффектов в щитовидной железе у 16,7% пациентов после лечения алемтузумабом против 11,3% пациентов, которых лечили ИФН-бета-1a.
В настоящем изобретении указанные изменения, связанные со щитовидной железой, были исследованы в контексте базового уровня (до обработки) лабораторных оценок (см. пример 1). Установлено проявление побочных клинических эффектов в щитовидной железе у 17 из 176 пациентов после лечения алемтузумабом (9,7%), которые были анализированы в качестве отрицательных по ПЩЖА по исходному уровню против 5/16 пациентов (31,1%), которые первоначально были анализированы в качестве положительных (относительный риск = 3,2, р=0,029), и для 2/87 пациентов, которых лечили ИФН-бета-1a (2,3%), которые были анализированы в качестве отрицательных по ПЩЖА по исходному уровню против 0/3 пациентов (0%), которые первоначально были определены в качестве положительных. Следует отметить, что ТТГРА развивается только у 24 из 176 пациентов, которых лечили алемтузумабом (13,6%), которые первоначально были анализированы в качестве отрицательных по ПЩЖА по исходному уровню против 9/16 пациентов (56,3%), которые первоначально были анализированы в качестве положительных (относительный риск = 4,1, р<0,0001), и у 2/87 пациентов, которых лечили ИФН-бета-1a (2,3%), которые первоначально были анализированы в качестве отрицательных по ПЩЖА по исходному уровню против 0/3 пациентов (0%), которые первоначально были анализированы в качестве положительных.
Таким образом, в ретроспективном анализе среди пациентов с PC, обработанных алемтузумабом, индивидуумы, обладавшие антителами, направленными против ПЩЖ на момент, предшествующий началу обработки алемтузумабом, имели 3- или 4-кратное повышение риска последующих расстройств щитовидной железы при сравнении с индивидуумами, которые на исходном уровне были выявлены в качестве отрицательных по анти-ПЩЖ антителам.
Следует отметить, что большинство пациентов, у которых действительно развились нарушения щитовидной железы, вначале были определены в качестве отрицательных по ПЩЖА. Таким образом, исследование показывает отчетливую высокую специфичность, но низкую чувствительность ПЩЖА. Это может быть следствием низкой чувствительности метода исследования ПЩЖА или может означать, что некоторые пациенты подвержены риску расстройств щитовидной железы, связанной с алемтузумабом, несмотря на отсутствие ПЩЖА на исходном уровне.
Таким образом, настоящее изобретение охватывает способы выявления пациента с риском развития расстройства щитовидной железы в результате лечения в режиме, который истощает лимфоциты, включающие определение того, находятся ли антитела против пероксидазы щитовидной железы у пациента, причем, если антитела имеются у пациента, этот пациент обладает риском развития расстройства щитовидной железы в результате лечения.
Лимфоциты являются лейкоцитами, формируемыми независимо в лимфатической ткани индивидуума, и делятся на три основные группы: Т-клетки, В-клетки и клетки NK. Так, в одном объекте режим истощает Т-клетки. В другом объекте режим истощает В-клетки. В другом объекте режим истощает клетки NK. В еще одном объекте режим истощает различные комбинации клеток Т, В и NK. Режим включает какой-либо план лечения, который приводит к частичному или полному истощению лимфоцитов у пациента во время или после лечения. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения режим представляет введение одного или нескольких цитотоксических агентов (например, лекарственных средств). В другом варианте осуществления настоящего изобретения режим представляет введение агента, который истощает клетки, экспрессирующие CD52 в качестве маркера на поверхности клеток (т.е., это СD52-положительные клетки).
Таким образом, в один из вариантов осуществления настоящего изобретения включены способы выявления пациента с риском развития расстройства щитовидной железы в результате лечения агентом, который истощает СD52-положительные клетки, включающие определение того, имеются ли антитела, направленные против пероксидазы щитовидной железы, у пациента, причем, если антитела у пациента имеются, пациент подвержен риску развития расстройства щитовидной железы в результате лечения.
В одном из объектов настоящее изобретение относится к способу выявления пациента с PC, подверженного риску развития расстройства щитовидной железы в результате лечения агентом, истощающим CD52-положительные клетки, включающему определение того, имеются ли у пациента антитела, направленные против пероксидазы щитовидной железы, и если антитела у пациента имеются, этот пациент обладает риском развития расстройства щитовидной железы.
В контексте настоящего изобретения «режим, истощающий CD52-положительные клетки» относится к какому-либо режиму, который истощает, частично или полностью, клетки человека, несущие маркер CD52. Например, режим, который истощает СВ52-положительные клетки, включает, без ограничений, введение антитела, малой интерферирующей РНК, или низкомолекулярного соединения, которое редуцирует число СD52-несущих клеток в кровяном русле и/или тканях.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агент, который истощает СD52-положительные клетки, является антителом, которое специфично в отношении CD52. Антитело, специфичное в отношении CD52, является молекулой, которая селективно связывается с CD52, но существенным образом не связывается с другими молекулами в образце, например, в биологическом образце, который содержит CD52. В контексте настоящего изобретения понятие «антитело» относится к иммуноглобулину или его части и охватывает какой-либо полипептид, включающий антигенсвязывающий сайт независимо от источника, способа получения и других характеристик. Понятие включает, но ими не ограничивается, поликлональные, моноклональные, моноспецифические, полиспецифические, гуманизированные, вырабатываемые человеком, одноцепочечные, химерные, синтетические, рекомбинантные, гибридные, мутантные, конъюгированные и CDR-пересаженные антитела. Понятие «антиген-связывающий сайт» относится к части молекулы антитела, которая включает область, специфично или комплементарно связанную с частью антигена или с целым антигеном. Антиген-связывающий сайт может включать вариабельную область легкой цепи антитела (VL) и вариабельную область тяжелой цепи антитела (VH). Антиген-связывающий сайт может быть представлен одним или несколькими вариабельными доменами антитела (например, Fd фрагментом антитела, состоящим из VH домена, Fv фрагмента антитела, состоящего из VH домена и VL домена, или scFv фрагмента антитела, состоящего из VH домена и VL домена, соединенных линкером). Понятие «анти-СD52 антитело» или «антитело против CD52» относится к антителу, которое специфически связывает по меньшей мере один эпитоп CD52.
Различные антитела и их части могут быть получены, используя какие-либо различные методы (см., например, Kohler, Milstein, Nature 256, 1975, сс.495-497; кн.: «Current Protocols in Immunology», 1994, под ред. Coligan и др., изд-во John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк; Cabilly и др., US 4816567, EP 0125023, US 4816397, EP 0120694, WO 86/01533, EP 0194276, US 5225539, EP 0239400, EP 0451216, EP 0519596, Newman R. и др., BioTechnology, 10, 1992, сс.1455-1460; US 4946778; Bird R.E. и др., Science, 242, 1988, сс.423-426).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения антитело против CD52 является алемтузумабом, рекомбинантным ДНК-производным гуманизированным моноклональным антителом, которое направлено против CD52. Последовательность алемтузумаба (продукт Campath-1H®), включающая последовательность трех областей CDR, содержащихся в нем, описана в патенте US 5846534, в котором гуманизированное антитело, которое эффективно связывается с антигеном CD52, а также способ лечения человека со злокачественным лимфатическим заболеванием указанным антителом. Методика приготовления и тестирования такого антитела также описывается.
Помимо рассеянного склероза (рецидивирующего временно стихающего, первичного и вторичного прогрессирующего), к состояниям, которые лечат алемтузумабом, относятся злокачественные заболевания крови, например, В-клеточный хронический лимфолейкоз (B-cell chronic lymphocytic leukaemia - В-CLL), не-ходжкинская лимфома и лейкозы, а также различные расстройства, связанные с иммунной системой, включая болезнь трансплантат-против-хозяина, отторжение пересаженных органов, васкулит, увеит, склеродермит, аутоиммунные цитопении и ревматоидный артрит. Однако способ по настоящему изобретению не ограничивается применением для пациентов с такими указанными заболеваниями. Предпочтительнее он применим для пациентов с каким-либо заболеванием в течение времени, на протяжении которого такое заболевание поддается лечению агентом, который истощает лимфоциты, и такое лечение коррелирует с развитием, по меньшей мере, у некоторых пациентов, расстройство щитовидной железы.
Аутоиммунные расстройства щитовидной железы, которые могут сформироваться в результате лечения пациента терапией, вызывающей истощение лимфоцитов, могут проявлять или гипотиреоидизм, или гипертиреоидизм. К распространенным болезням относятся болезнь Грейвса (также называемая диффузным тиреотоксическим зобом, базедовой болезнью или болезнью Пари) и аутоиммунный тиреоидит (также называемый «тихий тиреоидит» или «тиреоидит Хашимото», а также их комбинации.
Анализы по выявлению наличия у пациента антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы, могут быть выполнены перед или после лечения в режиме, приводящем к истощению лимфоцитов. В идеале наличие антител определяют до инициации курса лечения таким образом, что сведения о возможном риске лечения могут быть учтены врачами и пациентом и взвешены доводы против применения указанного лечения. Однако также может быть полезно осуществить способы настоящего изобретения после начального лечения пациента, например, чтобы определить риск/пользу последующего курса лечения для мониторинга какого-либо повышенного риска развития расстройства щитовидной железы в какое-либо время после лечения.
Различные способы выявления антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы, известны специалистам в данной области. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения может быть применен метод ELISA - фермент-связанного иммуносорбентного анализа (Premawardhana L. и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 85, 2000, сс.71-75; Stagnaro-Green А., и др., J. Clin. Endocrinol Metab., 74(3), 1992, сс.645-653). Обычно в указанном методе пластиковый субстрат покрыт определенным количеством очищенного белка (пероксидазы щитовидной железы). Анализируемый образец крови с точностью разводят и применяют к покрытому субстрату на период, на протяжении которого антитела ПЩЖА в образце крови могут связаться с пластиком, поскольку они взаимодействуют с ПЩЖ, сращенной с указанным субстратом. После стадии стандартизированной промывки для удаления всех компонентов крови, которые не связываются с ПЩЖ, реагент добавляют таким образом, что можно распознать и присоединить к какому-либо связанному антителу, исключительно включающих ПЩЖА. Такой реагент конструируют для получения двух функций: помимо связывания с антителами может быть обеспечен сигнал (обычно хромогенный или хемолюминесцентный) в пропорции к связанному количеству. Таким образом, сигнал косвенно показывает количество ПЩЖА в исходном образце.
Различные способы выявления антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы, известны специалистам в данной области, и некоторые широко используются, например, радиоиммуноанализ (Kung V.T. и др., Clin. Chem., 27(1), 1981, cc.39-42), анализ гемагглютинации (Marazuela и др., см. выше) и иммунное исследование с хемилюминесцентной детекцией фирмы Siemens Medical Solutions Diagnostics с применением продукта Immulite 2000 анти-ПЩЖ антитела. Общим у этих и других методик является то обстоятельство, что они используют разновидность или фрагмент белка пероксидазы щитовидной железы в качестве мишени, предназначенной для присоединения и связывания с антителами, которые измеряют, и использование какого-либо метода, соответствующего задаче выявления и возможно подсчета связанных антител. В другом варианте осуществления настоящего изобретения различные способы, описанные выше, и другие схожие способы применимы для выявления антител, взаимодействующих с микросомами щитовидной железы, тканевой фракцией, которая обогащена белком - пероксидазой щитовидной железы.
В способах настоящего изобретения наличие антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы, у пациента может быть определено исследованием биологического образца, полученного от пациента. В контексте настоящего изобретения понятие «образец» включает какой-либо соответствующий биологический образец, который может включать антитела, направленные против пероксидазы щитовидной железы. Например, образцами могут быть ткани, клетки, биологические жидкости и их экстракты, полученные (например, выделенные) от индивидуума. К биологическим жидкостям относится кровь (например, цельная кровь, отобранные эритроциты), сыворотка, плазма, лимфа, моча и сперма.
Способы, описанные в настоящем изобретении, также могут включать сравнение количества (уровня, титра) антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы (ПЩЖА) и имеющихся у пациента, с количеством ПЩЖА в соответствующем контрольном образце. Например, контрольный образец может быть взят от индивидуума, который предположительно не подвержен риску развития расстройства щитовидной железы (например, образец от здорового индивидуума). В другом варианте контрольный образец может быть взят от пациента с тем же или близким заболеванием, которого лечили по другому режиму лечения, который не связан с истощением лимфоцитов, причем другой режим лечения не связан с повышенным риском возникновения расстройств щитовидной железы. В другом варианте измерение ПЩЖА может быть сравнено с одобренным стандартом, не основанным на контрольном биологическом образце, например, разбавителе или другом растворе, который предположительно не дает положительного результата.
Приводимые ниже примеры иллюстрируют варианты осуществления настоящего изобретения. Специалист в данной области может распознать многочисленные модификации и вариации, которые могут быть выполнены без уклонения от духа и области охвата настоящего изобретения. Такие модификации и вариации входят в область охвата настоящего изобретения. Примеры никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. Способ оценки реактивности антител в отношении пероксидазы щитовидной железы
Качественный способ, участвующий в непрямом неконкурентном ферментном иммуноанализе белка ПЩЖ, применяют для измерений ПЩЖА, описанных в примере 2. Этот способ включает применение коммерчески доступного набора (Varelisa) для анализа ПЩЖ антител, производимого фирмой Phadia GmbH (ранее называвшейся «Sweden Diagnostics») и распространяемого фирмой Somagen, номер в каталоге 12396. Вкратце, образцы сыворотки пациентов разводят 1/100, используя предоставляемый растворитель, и 100 мкл разведенного образца помещают в пластиковую лунку, предварительно покрытую очищенным белком ПЩЖ. Образец инкубируют в течение 30 мин и затем промывают 3-5 раз в 300 мкл предусмотренного промывного раствора. Затем в каждую лунку добавляют 100 мкл предусмотренного реагента, который инкорпорирует фермент пероксидазу хрена (horseradish peroxidase - HRP), ковалентно связанную с анти-иммуноглобулином G (IgG) изотип-специфическим антителом. После другой стадии 30 мин инкубирования конъюгат промывают 3-5 раз в 300 мкл предусмотренного промывного раствора. Затем в каждую лунку вносят 100 мкл раствора, содержащего 3,3',5,5'-тетраметилбензидин, который является эффективным субстратом для химической реакции, катализируемой HRP, в ходе которой вырабатывается видимый колориметрический сигнал в пропорции к количеству присоединенного HRP конъюгата и длительности реакции. После стадии 10 мин инкубирования колориметрическую реакцию завершают добавлением 50 мкл раствора серной кислоты. Колориметрический сигнал измеряют, используя спектрофотометр для определения поглощения при длине волны 450 нм через 10-30 мин после добавления раствора серной кислоты. Результаты интерпретируют количественно в качестве или отрицательных (поглощение положительного контроля/поглощение образца <1), или положительных (поглощение положительного контроля/поглощение образца >1,4) или неопределенных (соотношение >1,0<1,4).
Пример 2. Прогноз на основании антитела риска возникновения побочных эффектов в щитовидной железе после лечения алемтузумабом рецидивирующего временно стихающего рассеянного склероза
Задача настоящего изобретения заключается в оценке до лечения антител против пероксидазы щитовидной железы (ПЩЖА) в качестве фактора прогноза риска, связанных с алемтузумабом аутоиммунных расстройств щитовидной железы на протяжении 2 лет после первого применения лекарственного средства. В связи с клиническим исследованием CAMMS223, описанным выше, ТТГ, свободный Т3, свободный Т4 и ТТГРА исследуют раз в квартал, а антитела против пероксидазы щитовидной железы (ПЩЖА) исследуют дважды в год у всех пациентов, используя протокол тестирования и набор, описанные в примере 1.
В табл. ниже показывают, что за 2,2 года врачебного наблюдения побочные эффекты в щитовидной железы установлены у 17 из 176 (9,7%) пациентов, которых лечили алемтузумабом и которые были отрицательны по ПЩЖА на исходном уровне, против 5 из 16 (31,1%) пациентов, которые первоначально были положительны (RR=3,2, р=0,029), и у 2 из 87 (2,3%), которых лечили ИФН-бета-1a, которые были отрицательны по ПЩЖА на исходном уровне против 0 из 3 (0%) пациентов, которые первоначально были идентифицированы в качестве положительных. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что ТТГРА формируется только у 24 из 176 (13,6%) пациентов, которых лечили алемтузумабом, которые были отрицательны по ПЩЖА на исходном уровне против 9 из 16 пациентов (56,3%), которые первоначально были положительны (RR=4,1, р<0,0001), и у 2 из 87 (2,3%) пациентов, которых лечили ИФН-бета-1а, которые были отрицательны по ПЩЖА на исходном уровне, против 0 из 3 пациентов (0%), которые первоначально были определены в качестве положительных.
Таблица 1 | |||
Оценка пациентов по алемтузумабу | Число | % | |
192 | 100 | ||
Исходный уровень анти-ПЩЖ- | 176 | 91,7 | |
Побочные эффекты в щитовидной железе | 17 из 176 | 9,7 | |
ТТГ-Р антитело | 24 из 176 | 13,6 | |
Исходный уровень анти-ПЩЖ+ | 16 | 8,3 | |
Побочные эффекты в щитовидной железе | 5 из 16 | 31,3 | |
ТТГ-Р антитело | 9 из 16 | 56,3 |
Из приведенных данных следует, что наличие ПЩЖА на исходном уровне подтверждает повышенный риск возникновения расстройств щитовидной железы после лечения алемтузумабом.
Пример 3. Прогноз на основании антитела риска возникновения побочных эффектов в щитовидной железе после лечения алемтузумабом рецидивирующего временно стихающего рассеянного склероза
Предварительный анализ данных анализа CAMMS223, представленных в примере 2, продолжают путем анализа данных из того же исследования через 3 года врачебного наблюдения. Ниже в табл. показывают, что побочные эффекты в щитовидной железе, сформировавшиеся на протяжении 3 лет после первой обработки алемтузумабом, установлены для 35 из 182 (19,2%) пациентов, которых лечили алемтузумабом и которые были определены первоначально отрицательными по ПЩЖА на исходном уровне, против 8 из 16 пациентов (50%), которые были определены первоначально положительными (RR=2,60, р=0,0087), и для 2 из 93 пациентов (2,2%), которых лечили ИФН-бета-1a и которые были первоначально определены отрицательными по ПЩЖА на исходном уровне против 0 из 6 пациентов (0%), которые были определены первоначально положительными. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что ТТГРА формируется только у 46 из 182 (25,3%) пациентов, которых лечили алемтузумабом и которые были определены первоначально отрицательными по ПЩЖА на исходном уровне против 10 из 16 пациентов (62,5%), которые были определены первоначально положительными (RR=2,47, р<0,0031), и у 2 из 93 пациентов (2,2%), которых лечили ИФН-бета-la и которые были определены первоначально отрицательными по ПЩЖА на исходном уровне, против 0 из 3 пациентов (0%), которые первоначально были определены положительными.
Таблица 2 | |||
Оценка пациентов по алемтузумабу | Число | % | |
198 | 100 | ||
Исходный уровень анти-ПЩЖ- | 182 | 91,9 | |
Побочные эффекты в щитовидной железе | 35 из 182 | 19,2 | |
ТТГ-Р антитело | 46 из 182 | 25,3 | |
Исходный уровень анти-ПЩЖ+ | 16 | 8.1 | |
Побочные эффекты в | 8 из16 | 50 |
щитовидной железе | |||
ТТГ-Р антитело | 10 из 16 | 62,5 |
Указанные собранные на протяжении длительного периода данные также поддерживают заключение, что наличие ПЩЖА на исходном уровне подтверждает повышенный риск возникновения расстройств щитовидной железы после лечения алемтузумабом.
Сущность всех публикаций, в том числе патентов, цитируемых в настоящем изобретении, включена в него в виде ссылок.
Хотя настоящее изобретение было показано на примерах его осуществления, специалистам следует учитывать, что различные изменения в форме и деталях могут быть произведены, придерживаясь области охвата настоящего изобретения, изложенной в прилагаемой формуле настоящего изобретения.
Claims (22)
1. Способ выявления пациента с риском развития расстройства щитовидной железы в результате лечения иммуноопосредованной болезни в режиме, который истощает лимфоциты, включающий выявление антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы или микросом щитовидной железы в биологическом образце, полученном у пациента до лечения, в режиме, который истощает лимфоциты, где пациент находится в группе риска в отношении развития заболевания щитовидной железы, если биологический образец оказывается положительным по указанным антителам.
2. Способ по п. 1, в котором режим, истощающий лимфоциты, включает введение агента, который истощает CD52-положительные клетки.
3. Способ по п. 2, в котором агент, истощающий CD52-положительные клетки, является антителом, которое специфически связывается с CD52.
4. Способ по п. 3, в котором антитело, которое специфически связывается с CD52, включает одну или несколько областей CDR, имеющих аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности CDR в антителе алемтузумаб.
5. Способ по п. 3, в котором антитело является алемтузумабом.
6. Способ по п. 1 или 5, в котором пациент имеет рассеянный склероз.
7. Способ по п. 6, в котором рассеянный склероз (PC) является рецидивирующим временно ослабевающим рассеянным склерозом.
8. Способ по п. 1 или 5, в котором пациент имеет иммуноопосредованное заболевание, которое выбирается из группы, включающей: заболевание трансплантат-против-хозяина, васкулит, увеит, отторжение трансплантированных органов, склеродермию, аутоиммунную цитопению и ревматоидный артрит.
9. Способ по п. 1 или 5, в котором режим, истощающий лимфоциты, применяют в связи с процедурой трансплантации костного мозга.
10. Способ по п. 1 или 5, в котором расстройство щитовидной железы выбирают из группы, состоящей из гипотиреоидизма, гипертиреоидизма, болезни Грейвса, аутоиммунного тиреоидита и их комбинации.
11. Способ по п. 1 или 5, в котором антитела, направленные против пероксидазы щитовидной железы или микросом щитовидной железы, выявляют, используя анализ, выбранный из группы, включающей: фермент-связывающий иммуносорбентный анализ, радиоиммуноанализ (РИА), метод гемагглютинации и другие методы, в которых используют разновидность или фрагмент белка пероксидазы щитовидной железы в качестве мишени, предназначенной для присоединения и связывания антител.
12. Способ лечения пациента, страдающего от иммуноопосредованных заболеваний, агентом, который истощает лимфоциты, где этот способ включает
(1) идентификацию, имеет ли пациент риск развития расстройства щитовидной железы при лечении, посредством обнаружения антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы или микросом щитовидной железы в биологическом образце, полученном от пациента до лечения, агентом, который истощает лимфоциты, где этот пациент находится в группе риска в отношении развития заболевания щитовидной железы, если биологический образец оказывается положительным по указанным антителам;
(2) (i) введение агента пациенту, если пациент не имеет риска развития расстройства щитовидной железы после лечения; или
(ii) введение агента пациенту, если пациент имеет риск развития расстройства щитовидной железы после лечения, и мониторинг увеличения риска развития щитовидной железы.
(1) идентификацию, имеет ли пациент риск развития расстройства щитовидной железы при лечении, посредством обнаружения антител, направленных против пероксидазы щитовидной железы или микросом щитовидной железы в биологическом образце, полученном от пациента до лечения, агентом, который истощает лимфоциты, где этот пациент находится в группе риска в отношении развития заболевания щитовидной железы, если биологический образец оказывается положительным по указанным антителам;
(2) (i) введение агента пациенту, если пациент не имеет риска развития расстройства щитовидной железы после лечения; или
(ii) введение агента пациенту, если пациент имеет риск развития расстройства щитовидной железы после лечения, и мониторинг увеличения риска развития щитовидной железы.
13. Способ по п. 12, в котором агент, истощающий лимфоциты, является агентом, который истощает CD52-положительные клетки.
14. Способ по п. 13, в котором агент, истощающий CD52-положительные клетки, является антителом, которое специфически связывается с CD52.
15. Способ по п. 14, в котором антитело, которое специфически связывается с CD52, включает одну или несколько областей CDR, имеющих аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности CDR в антителе алемтузумаб.
16. Способ по п. 15, в котором антитело является алемтузумабом.
17. Способ по п. 12 или 16, в котором пациент имеет рассеянный склероз.
18. Способ по п. 17, в котором рассеянный склероз (PC) является рецидивирующим временно ослабевающим рассеянным склерозом.
19. Способ по п. 12 или 16, в котором пациент имеет иммуноопосредованное заболевание, которое выбирается из группы, включающей: заболевание трансплантат-против-хозяина, васкулит, увеит, отторжение трансплантированных органов, склеродермию, аутоиммунную цитопению и ревматоидный артрит.
20. Способ по п. 12 или 16, в котором режим или агент, истощающий лимфоциты, применяют в связи с процедурой трансплантации костного мозга.
21. Способ по п. 12 или 16, в котором расстройство щитовидной железы выбирают из группы, состоящей из: гипотиреоидизма, гипертиреоидизма, болезни Грейвса, аутоиммунного тиреоидита и их комбинации.
22. Способ по п. 12 или 16, в котором антитела, направленные против пероксидазы щитовидной железы или микросом щитовидной железы, выявляют, используя анализ, выбранный из группы, включающей: фермент-связывающий иммуносорбентный анализ, радиоиммуноанализ (РИА), метод гемагглютинации и другие методы, в которых используют разновидность или фрагмент белка пероксидазы щитовидной железы в качестве мишени, предназначенной для присоединения и связывания антител.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90173207P | 2007-02-16 | 2007-02-16 | |
US60/901,732 | 2007-02-16 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013120485/15A Division RU2013120485A (ru) | 2007-02-16 | 2013-05-06 | Способ выявления риска расстройства щитовидной железы |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009134313A RU2009134313A (ru) | 2011-03-27 |
RU2575560C2 true RU2575560C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5846534A (en) * | 1988-02-12 | 1998-12-08 | British Technology Group Limited | Antibodies to the antigen campath-1 |
RU2235504C1 (ru) * | 2003-04-30 | 2004-09-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования башкирский государственный медицинский университет | Способ прогнозирования развития функциональной автономии узлов щитовидной железы |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5846534A (en) * | 1988-02-12 | 1998-12-08 | British Technology Group Limited | Antibodies to the antigen campath-1 |
RU2235504C1 (ru) * | 2003-04-30 | 2004-09-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования башкирский государственный медицинский университет | Способ прогнозирования развития функциональной автономии узлов щитовидной железы |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
COLES A. J. et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet. 1999, Nov. 13; 354(9191), p. 1691-1695. DANESHPAZHOOH M. et al. Anti-thyroid peroxidase antibody and vitiligo: a controlled study. BMC Dermatol. 2006, Mar. 10; 6:3. Найдено из БД Google, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1431557/?tool=pubmed. * |
Зубков А. В. Изучение эпитопной структуры пероксидазы щитовидной железы человека. Автореф. дисс. к.м.н. Москва-2006, 24 с. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10648986B2 (en) | Method of identifying risk for thyroid disorder | |
Irvine | Gastric antibodies studied by fluorescence microscopy | |
EP2057467B1 (en) | Method for diagnosis of a disease involving an anti-at1-receptor antibody | |
EP1086136A1 (en) | Monoclonal antibodies specific for guanidino group-derived advanced glycosylation endproducts in biological samples | |
Kadlubowski et al. | The lack of specificity of ophthalmic immunoglobulins in Graves’ disease | |
EP2274623B1 (fr) | Procede de diagnostic d'une hypertension arterielle pulmonaire | |
US8420331B2 (en) | Type IV collagen-like immunoreactive peptide | |
US20010051345A1 (en) | Method for detecting deficient cellular membrane tightly bound magnesium for disease diagnoses | |
RU2575560C2 (ru) | Способ выявления риска расстройства щитовидной железы | |
NO330390B1 (no) | Fremgangsmate for maling av megsinproteinnivaet i en urinprove, reagens for anvendelse ved diagnose av IgA-nefropati ved maling av megsinproteinnivaet i en urinprove innsamlet fra et individ, samt anvendelse av et anti-megsinproteinantistoff for fremstilling av et diagnostisk reagens for diagnostisering av IgA-nefropati ved maling av megsinproteinnivaet i en urinprove innsamlet fra et individ | |
BEDNARCZUK et al. | Autoantibodies reactive with extracellular matrix proteins in patients with thyroid-associated ophthalmopathy | |
Gauna et al. | Immunological aspects of Graves’ disease patients in different clinical stages | |
US20140322211A1 (en) | Tenascin-c and use thereof in rheumatoid arthritis | |
Scherbaum et al. | Autoantibodies to adrenal medullary and thyroid calcitonin cells in Type I diabetes mellitus—A prospective study | |
Rosenbaum et al. | The clinical use of thyroid autoantibodies | |
AU2010313318A1 (en) | Use of immunoregulatory nk cell populations for predicting the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients | |
Condon | Improving Outcomes in Glomerulonephritis | |
CN116406446A (zh) | Amh和/或抑制素b作为提高男性生育力的治疗效果的生物标志物 | |
Martín et al. | CONTRIBUTION OF BRONCHOALVEOLAR LAVAGE TO THE DIAGNOSIS OF DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES | |
WO2018194944A1 (en) | Monoclonal antibodies targeted to human taxilin alpha and methods for use of same |