JP6058585B2 - 甲状腺障害リスクの同定方法 - Google Patents
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Description
本願は、2007年2月16日に出願された米国特許仮出願第60/901,732号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照によって本明細書に援用される。
甲状腺の主な機能は、甲状腺ホルモンL-チロキシン(T4)およびL-トリヨードサイロニン(T3)を分泌することである。これらの甲状腺ホルモンは、代謝の重要な局面を調節している。T3およびT4の血中レベルが異常に低い場合に甲状腺機能低下症の状態が存在し、そのレベルが異常に高い場合に甲状腺機能亢進症が存在する。治療されていない重度の甲状腺機能低下症は、体重増加、低エネルギーおよび抑鬱、寒さに耐えられないこと、ならびに皮膚および髪の変化を特徴とする。治療されていない重度の甲状腺機能亢進症は、甲状腺中毒症と呼ばれる状態を示し、体重低下、神経質または感情の不安定、暑さに耐えられないこと、震え、ならびに速い心拍数を特徴とし、心臓心房細動を生じ得る。いくつかの場合に、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症は、実験室の試験で甲状腺機能の異常が発見されるにも関わらず、識別可能な症状または徴候がなく生じ得る(例えば、無症状甲状腺障害)。
〔1〕患者における免疫媒介疾患の治療のための医薬の製造における、リンパ球を枯渇させる薬剤の使用であって、前記治療が、
患者に該薬剤を投与する工程、および
該患者から得られた生物学的試料中の甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量を測定することにより、治療の後に該患者が甲状腺障害を発症するリスクを有するかどうかを同定する工程
を含む、使用、
〔2〕患者における免疫媒介疾患の治療における使用のためのリンパ球を枯渇させる薬剤であって、前記治療が、
患者に該薬剤を投与する工程、および
該患者から得られた生物学的試料中の甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量を測定することにより、治療の後に該患者が甲状腺障害を発症するリスクを有するかどうかを同定する工程
を含む、薬剤、
〔3〕該リンパ球を枯渇させる薬剤が、CD52陽性細胞を枯渇させる薬剤である、〔1〕記載の使用、
〔4〕該CD52陽性細胞を枯渇させる薬剤が、CD52に特異的に結合する抗体である、〔3〕記載の使用、
〔5〕該CD52に特異的に結合する抗体が、アレムツズマブのCDRのアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する1つ以上のCDRを含む、〔4〕記載の使用、
〔6〕該抗体がアレムツズマブである、〔4〕記載の使用、
〔7〕患者が多発性硬化症を有する、〔1〕および〔3〕〜〔6〕いずれか1項に記載の使用、
〔8〕多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、〔7〕記載の使用、
〔9〕患者が、対宿主性移植片病、関節リウマチ、脈管炎、臓器移植拒絶、ブドウ膜炎、強皮症および自己免疫性血球減少症からなる群より選択される免疫媒介疾患を有する、〔1〕および〔3〕〜〔6〕いずれか1項に記載の使用、
〔10〕リンパ球を枯渇させる薬剤が、骨髄移植法を伴って投与される、〔1〕および〔3〕〜〔6〕いずれか1項に記載の使用、
〔11〕甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量が、リンパ球を枯渇させる薬剤を用いる治療の前に測定される、〔1〕および〔3〕〜〔10〕いずれか1項に記載の使用、
〔12〕甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量が、リンパ球を枯渇させる薬剤を用いた少なくとも1つの治療の経過後に測定される、〔1〕および〔3〕〜〔11〕いずれか1項に記載の使用、
〔13〕甲状腺障害が、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔1〕および〔3〕〜〔12〕いずれか1項に記載の使用、
〔14〕甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体が、
酵素免疫測定法、
ラジオイムノアッセイ、
血球凝集アッセイ、および
抗体を誘引し、かつ抗体に結合することを目的とした標的として甲状腺ペルオキシダーゼの形態または断片を使用するアッセイ
からなる群より選択されるアッセイを用いて検出される、〔1〕および〔3〕〜〔13〕いずれか1項に記載の使用、
〔15〕該リンパ球を枯渇させる薬剤が、CD52陽性細胞を枯渇させる薬剤である、〔2〕記載の薬剤、
〔16〕該CD52陽性細胞を枯渇させる薬剤が、CD52に特異的に結合する抗体である、〔15〕記載の薬剤、
〔17〕該CD52に特異的に結合する抗体が、アレムツズマブのCDRのアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する1つ以上のCDRを含む、〔16〕記載の薬剤、
〔18〕該抗体がアレムツズマブである、〔16〕記載の薬剤、
〔19〕患者が多発性硬化症を有する、〔2〕および〔15〕〜〔18〕いずれか1項に記載の薬剤、
〔20〕多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、〔19〕記載の薬剤、
〔21〕患者が、対宿主性移植片病、関節リウマチ、脈管炎、臓器移植拒絶、ブドウ膜炎、強皮症および自己免疫性血球減少症からなる群より選択される免疫媒介疾患を有する、〔2〕および〔15〕〜〔18〕いずれか1項に記載の薬剤、
〔22〕リンパ球を枯渇させる薬剤が、骨髄移植法を伴って投与される、〔2〕および〔15〕〜〔18〕いずれか1項に記載の薬剤、
〔23〕甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量が、リンパ球を枯渇させる薬剤を用いる治療の前に測定される、〔2〕および〔15〕〜〔22〕いずれか1項に記載の薬剤、
〔24〕甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量が、リンパ球を枯渇させる薬剤を用いた少なくとも1つの治療の経過後に測定される、〔2〕および〔15〕〜〔23〕いずれか1項に記載の薬剤、
〔25〕甲状腺障害が、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔2〕および〔15〕〜〔24〕いずれか1項に記載の薬剤、
〔26〕甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体が、
酵素免疫測定法、
ラジオイムノアッセイ、
血球凝集アッセイ、および
抗体を誘引し、かつ抗体に結合することを目的とした標的として甲状腺ペルオキシダーゼの形態または断片を使用するアッセイ
からなる群より選択されるアッセイを用いて検出される、〔2〕および〔15〕〜〔25〕いずれか1項に記載の薬剤、
〔27〕患者に、リンパ球を枯渇させる計画または薬剤を実施または投与する工程、および甲状腺ペルオキシダーゼまたはその断片を使用して、患者から得られた生物学的試料中の甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体の存在または量を測定し、それにより治療の後に患者が甲状腺障害を発症するリスクを有するかどうかを決定する工程を含む、患者における免疫媒介疾患を治療する方法の一部としての使用のための甲状腺ペルオキシダーゼまたはその断片、
〔28〕前記免疫媒介疾患が、対宿主性移植片病、関節リウマチ、脈管炎、臓器移植拒絶、ブドウ膜炎、強皮症、自己免疫性血球減少症および多発性硬化症からなる群より選択される、〔27〕記載の方法の一部としての使用のための甲状腺ペルオキシダーゼまたはその断片、
〔29〕前記免疫媒介疾患が多発性硬化症である、〔28〕記載の方法の一部としての使用のための甲状腺ペルオキシダーゼまたはその断片、
〔30〕リンパ球を枯渇させる薬剤が、CD52に特異的に結合し、CD52陽性細胞を枯渇させる抗体である、〔27〕〜〔29〕いずれかに記載の方法の一部としての使用のための甲状腺ペルオキシダーゼまたはその断片、
〔31〕前記抗体がアレムツズマブである、〔30〕記載の方法の一部としての使用のための甲状腺ペルオキシダーゼまたはその断片
に関する。
CAMMS223は、初期、進行性、再発-寛解性MSを有する患者の治療におけるインターフェロンβ-1a(Rebif(登録商標))と比較してアレムツズマブ(alemtuzumab)の2つの用量レベルの安全性および有効性を調査する第2相臨床試験の名称である。CAMMS223への参加に当てはまる患者を、登録前に抗甲状腺刺激ホルモン(TSH)受容体抗体(以下、TSHRA)についてスクリーニングし、陽性の場合は排除した。また、患者を抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(以下、TPOA)について試験したが、これは、適格性または治療に影響を及ぼさなかった。合計334名の患者をIFN-β-1a (44mcg SC週3回)、またはアレムツズマブ高用量(24mg/日静脈内(IV))もしくは低用量(12mg/日 IV)に無作為化した。アレムツズマブは、1日1回、0ヶ月目に5日間および12ヶ月目に3日間、ならびに一部の患者では24ヶ月目に再度与えた。
TPOタンパク質に特異的な間接的非競合的酵素イムノアッセイを含む定性的方法を、実施例2に記載のTPOA測定に使用した。該方法は、Phadia GmbH(以前のSweden Diagnostics)によって製造され、Somagenカタログ番号12396によって販売されている市販のキット(Varelisa)TPO抗体試験の使用を含んだ。簡単に、提供された希釈剤を用いて患者血清試料を1/100に希釈し、100マイクロリットルの希釈試料を、精製TPOタンパク質で予めコーティングしたプラスチックウェルに入れた。試料を30分間インキュベートし、次いで、300マイクロリットルの提供された洗浄溶液で3〜5回洗浄した。次いで、各ウェルに、抗免疫グロブリンG(IgG)アイソタイプ特異的抗体に共有結合された酵素ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)を含む100マイクロリットルの提供された試薬を添加した。さらに30分間のインキュベーション工程後、コンジュゲートを300マイクロリットルの提供された洗浄溶液で3〜5回洗浄した。次いで、各ウェルに、付着したHRPコンジュゲートの量および反応持続時間に比例した可視的比色定量的シグナルを生成し、HRPによって触媒される化学反応に有効な基質である、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジンを含有する100マイクロリットルの溶液を添加した。10分間のインキュベーション工程後、50マイクロリットルの硫酸溶液の添加によって比色定量的反応を終了した。分光光度計を用いて比色定量的シグナルを測定し、硫酸溶液の添加10〜30分後、波長450nmでの吸光度を測定した。結果を、陰性(陽性対照の吸光度/試料の吸光度<1)、陽性(陽性対照の吸光度/試料の吸光度>1.4)、または不定(比>1.0<1.4)のいずれかとして定性的に解釈した。
この試験の目的は、最初の薬物曝露の2年以内のアレムツズマブ関連自己免疫性甲状腺障害のリスクの予測量としての治療前甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPOA)を調べることであった。上記のCAMMS223臨床試験と関連して、実施例1に記載の試験プロトコルおよびキットを使用し、すべての患者においてTSH、遊離T3、遊離T4、およびTSHRAを四半期毎、および抗甲状腺ペルオキシダーゼ(TPOA)を年2回試験した。
実施例2に示したCAMMS223のデータの予備解析を、3年間のメジアン追跡後の同じ治験からのデータの解析によって拡張した。以下の表に示されるように、最初のアレムツズマブ曝露から3年以内に発症する甲状腺AEは、ベースラインでのTPOA試験で陰性であったアレムツズマブ治療患者の35名/182名(19.2%)に対して、試験で最初に陽性であった患者の8名/16名(50%)(RR=2.60、p=0.0087)、およびベースラインでのTPOA試験で陰性であったIFN-β-1a治療患者の2名/93名(2.2%)に対して、試験で最初に陽性であった患者の0名/6名(0%)で報告された。顕著なことに、TSHRAは、ベースラインでのTPOA試験で陰性であったアレムツズマブ治療患者の46名/182名のみ(25.3%)に対して、試験で最初に陽性であった患者の10名/16名(62.5%)(RR=2.47、p<0.0031)、およびベースラインでのTPOA試験で陰性であったIFN-β-1a治療患者の2名/93名(2.2%)に対して、試験で最初に陽性であった患者の0名/3名(0%)において生じた。
[1]甲状腺ペルオキシダーゼまたは甲状腺ミクロソームに対する抗体が患者に存在するかどうかを判定する工程を含み、該抗体が患者に存在する場合に、患者は治療後に甲状腺障害を発症するリスクがある、リンパ球を枯渇させる計画を用いた治療の後に甲状腺障害を発症するリスクがある患者を同定する方法。
[2]患者が多発性硬化症(MS)を有する、[1]記載の方法。
[3]リンパ球を枯渇させる計画がCD52陽性細胞を枯渇させる薬剤の投与を含む、[1]または[2]記載の方法。
[4]CD52陽性細胞を枯渇させる薬剤がCD52に特異的に結合する抗体である、[3]記載の方法。
[5]抗体がアレムツズマブである、[4]記載の方法。
[6]抗体がCampath-1HのCDRのアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する1つ以上のCDRを含む、[4]記載の方法。
[7]MSが再発性で寛解性の多発性硬化症である、[2]記載の方法。
[8]甲状腺ペルオキシダーゼまたは甲状腺ミクロソームに対する抗体が個体に存在するかどうかを、リンパ球を枯渇させる計画を用いた治療の前に判定する、[1]または[2]記載の方法。
[9]甲状腺ペルオキシダーゼまたは甲状腺ミクロソームに対する抗体が個体に存在するかどうかを、リンパ球を枯渇させる計画を用いた少なくとも1つの治療の経過後に判定する、[1]または[2]記載の方法。
[10]甲状腺障害が、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、およびその組み合わせからなる群より選択される、[1]または[2]記載の方法。
[11]リンパ球を枯渇させる計画が骨髄移植法に関して行われる、[1]または[2]記載の方法。
[12]甲状腺ペルオキシダーゼまたは甲状腺ミクロソームに対する抗体が、酵素結合免疫吸着アッセイ、ラジオイムノアッセイ(RIA)、血球凝集アッセイ、および抗体を誘引し、かつ抗体に結合することを目的とした標的として甲状腺ペルオキシダーゼタンパク質の形態または断片を使用する他のアッセイからなる群より選択されるアッセイを用いて検出される、[1]または[2]記載の方法。
[13]患者が、GVHD、リウマチ関節炎、脈管炎、臓器移植拒絶、ブドウ膜炎、硬皮症、自己免疫性血球減少症およびリウマチ関節炎からなる群より選択される免疫媒介疾患を有する、[1]記載の方法。
Claims (29)
- 患者における免疫媒介疾患の治療のための医薬の製造における抗CD52抗体の使用であって、前記治療が、
抗CD52抗体の投与の前に、患者から得られた生物学的試料中の甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量を検出することにより、治療の後に該患者が甲状腺障害を発症するリスクを有するかどうかを同定する工程、および
該患者に抗CD52抗体を投与する工程
を含み、該免疫媒介疾患が、多発性硬化症、対宿主性移植片病、関節リウマチ、脈管炎、臓器移植拒絶、ブドウ膜炎、強皮症および自己免疫性血球減少症からなる群より選択される、使用。 - 抗CD52抗体を含む、患者における免疫媒介疾患の治療における使用のための医薬組成物であって、前記治療が、
抗CD52抗体の投与の前に、患者から得られた生物学的試料中の甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量を検出することにより、治療の後に該患者が甲状腺障害を発症するリスクを有するかどうかを同定する工程、および
該患者に抗CD52抗体を投与する工程
を含み、該免疫媒介疾患が、多発性硬化症、対宿主性移植片病、関節リウマチ、脈管炎、臓器移植拒絶、ブドウ膜炎、強皮症および自己免疫性血球減少症からなる群より選択される、医薬組成物。 - 該患者が治療の後に甲状腺障害を発症するリスクを有さない場合にのみ、抗CD52抗体が投与される、請求項1記載の使用。
- 該患者が治療の後に甲状腺障害を発症するリスクを有する場合、該治療が、甲状腺障害を発症するリスクの上昇について該患者をモニタリングする工程をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 該抗CD52抗体が、アレムツズマブの重鎖CDR1〜3および軽鎖CDR1〜3を含む、請求項1、3または4記載の使用。
- 該抗CD52抗体がアレムツズマブである、請求項5記載の使用。
- 患者が多発性硬化症を有する、請求項1および3〜6いずれか1項に記載の使用。
- 多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、請求項7記載の使用。
- 患者が、対宿主性移植片病、関節リウマチ、脈管炎、臓器移植拒絶、ブドウ膜炎、強皮症および自己免疫性血球減少症からなる群より選択される免疫媒介疾患を有する、請求項1および3〜6いずれか1項に記載の使用。
- 抗CD52抗体が、骨髄移植法を伴って投与される、請求項1および3〜6いずれか1項に記載の使用。
- モニタリングする工程が、抗CD52抗体を用いた少なくとも1つの治療の経過後に、患者から得られた生物学的試料中の甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量を検出することを含む、請求項4記載の使用。
- 甲状腺障害が、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1および3〜11いずれか1項に記載の使用。
- 甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体が、
酵素免疫測定法、
ラジオイムノアッセイ、
血球凝集アッセイ、および
抗体を誘引し、かつ抗体に結合することを目的とした標的として甲状腺ペルオキシダーゼの形態または断片を使用するアッセイ
からなる群より選択されるアッセイを用いて検出される、請求項1および3〜12いずれか1項に記載の使用。 - 該患者が治療の後に甲状腺障害を発症するリスクを有さない場合にのみ、抗CD52抗体が投与される、請求項2記載の医薬組成物。
- 該患者が治療の後に甲状腺障害を発症するリスクを有する場合、該治療が、甲状腺障害を発症するリスクの上昇について該患者をモニタリングする工程をさらに含む、請求項2記載の医薬組成物。
- 該抗CD52抗体が、アレムツズマブの重鎖CDR1〜3および軽鎖CDR1〜3を含む、請求項2、14または15記載の医薬組成物。
- 該抗体がアレムツズマブである、請求項16記載の医薬組成物。
- 患者が多発性硬化症を有する、請求項2および14〜17いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、請求項18記載の医薬組成物。
- 患者が、対宿主性移植片病、関節リウマチ、脈管炎、臓器移植拒絶、ブドウ膜炎、強皮症および自己免疫性血球減少症からなる群より選択される免疫媒介疾患を有する、請求項2および14〜17いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗CD52抗体が、骨髄移植法を伴って投与される、請求項2および14〜17いずれか1項に記載の医薬組成物。
- モニタリングする工程が、抗CD52抗体を用いた少なくとも1つの治療の経過後に、患者から得られた生物学的試料中の甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量を検出することを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 甲状腺障害が、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2および14〜22いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体が、
酵素免疫測定法、
ラジオイムノアッセイ、
血球凝集アッセイ、および
抗体を誘引し、かつ抗体に結合することを目的とした標的として甲状腺ペルオキシダーゼの形態または断片を使用するアッセイ
からなる群より選択されるアッセイを用いて検出される、請求項2および14〜23いずれか1項に記載の医薬組成物。 - 骨髄移植を伴って施される患者における治療のための医薬の製造における抗CD52抗体の使用であって、前記治療が、
抗CD52抗体の投与の前に、患者から得られた生物学的試料中の甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体または甲状腺ミクロソームに対する抗体の存在または量を検出することにより、治療の後に該患者が甲状腺障害を発症するリスクを有するかどうかを同定する工程、および
該患者に抗CD52抗体を投与する工程
を含む、使用。 - 該患者が治療の後に甲状腺障害を発症するリスクを有さない場合にのみ、抗CD52抗体が投与される、請求項25記載の使用。
- 該患者が治療の後に甲状腺障害を発症するリスクを有する場合、該治療が、甲状腺障害を発症するリスクの上昇について該患者をモニタリングする工程をさらに含む、請求項25記載の使用。
- 該抗CD52抗体が、アレムツズマブの重鎖CDR1〜3および軽鎖CDR1〜3を含む、請求項25〜27いずれか記載の使用。
- 該抗CD52抗体がアレムツズマブである、請求項28記載の使用。
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