ES2609918T3 - Uso de anticuerpo anti-amiloide beta en enfermedades oculares - Google Patents

Uso de anticuerpo anti-amiloide beta en enfermedades oculares Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios relacionados con la beta-amiloide en los tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) glaucoma, (ii) neuritis óptica, (iii) amiloidosis ocular caracterizada por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo humanizado o una parte funcional del mismo, que reconoce y se une a al menos un sitio distinto en la proteína beta-amiloide, en donde el anticuerpo humanizado o una parte funcional del mismo comprende: (a) una CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2; una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3; una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos RVSNRFS, o la secuencia de aminoácidos KVSSRFS; y una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6, y (b) una región Fc de la IgG1 con reducida unión al Fc.gamma.R que tiene una modificación de aminoácido en una cualquiera o más de las posiciones de aminoácidos 238, 239, 248, 249, 252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 322, 324, 327, 329, 333 335, 338, 340, 373, 378, 382, 388, 389, 414, 416, 419, 434, 435, 437, 438 o 439 de la región Fc de la IgG1.

Description

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glaucoma de tensión normal, glaucoma congénito, glaucoma secundario y glaucoma exfoliativo.
En una realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado o a una parte funcional del mismo, que reconoce y se une en al menos un sitio distinto en la proteína beta-amiloide y comprende: (a) una CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2; una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3; una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos RVSNRFS, o la secuencia de aminoácidos KVSSRFS; y una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6 y (b) una región Fc de la IgG con una unión reducida a Fc.gamma.R que tiene una modificación de aminoácidos en una cualquiera o más de las posiciones de aminoácidos 238, 239, 248, 249,252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 322, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 414, 416, 419, 434, 437, 438 o 439 de la región Fc de la IgG, para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios relacionados con la beta-amiloide en tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) glaucoma,
(ii) neuritis óptica, (iii) amiloidosis ocular caracterizada por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular,
En otra realización, el anticuerpo humanizado o una parte funcional del mismo para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios asociados con la beta-amiloide en los tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) glaucoma, (ii) neuritis óptica, (iii) amiloidosis ocular caracterizada por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular, según la reivindicación precedente, en donde el anticuerpo humanizado o una parte funcional del mismo comprende una mutación D265A en la región Fc.
La invención se refiere además a un anticuerpo humanizado o a una parte funcional del mismo, para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios asociados con la beta-amiloide en los tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) glaucoma, (ii) neuritis óptica,
(iii) amiloidosis ocular caracterizada por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular según cualquiera de las realizaciones precedentes al reducir la carga de placa o la cantidad de placas en la capa de células ganglionares de la retina o al disminuir la cantidad total de -amiloide soluble en la capa de células ganglionares de la retina.
En una realización, la invención se refiere al anticuerpo humanizado o a una parte funcional del mismo para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios relacionados con la beta-amiloide en los tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) glaucoma, (ii) neuritis óptica, (iii) amiloidosis ocular caracterizado por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular según cualquiera de las realizaciones precedentes mediante la prevención, tratamiento o alivio de los efectos del glaucoma, de la neuritis óptica ocular, de la amiloidosis y/o de la distrofia reticular.
En una realización, la invención se refiere al anticuerpo humanizado o a una parte funcional del mismo para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios relacionados con la beta-amiloide en los tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) glaucoma, (ii) neuritis óptica, (iii) amiloidosis ocular caracterizada por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular según cualquiera de las realizaciones precedentes manteniendo o disminuyendo la presión ocular en los ojos de un animal que está aquejado de glaucoma, neuritis óptica, amiloidosis ocular y/o la distrofia reticular.
En una realización, la invención se refiere al anticuerpo humanizado o a una parte funcional del mismo para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios relacionados con la beta-amiloide en los tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) glaucoma, (ii) neuritis óptica, (iii) amiloidosis ocular caracterizada por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular según cualquiera de las anteriores realizaciones, el anticuerpo humanizado o una parte funcional del mismo comprende la región variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 12 y la región variable de cadena pesada de la SEQ ID NO: 15.
En una realización específica, el anticuerpo humanizado o una parte funcional del mismo para uso según una cualquiera de las realizaciones precedentes en el tratamiento del glaucoma, particularmente el glaucoma seleccionado del grupo que consiste en glaucoma crónico de ángulo abierto (COAG), glaucoma agudo de ángulo cerrado (AACG), glaucoma de mecanismo mixto o combinado, glaucoma de tensión normal, glaucoma congénito, glaucoma secundario y glaucoma exfoliativo.
En una realización, la invención se refiere a la composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios relacionados con la betaamiloide en los tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) (glaucoma, (ii) neuritis óptica, (iii) amiloidosis ocular
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caracterizada por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular según una cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde el anticuerpo humanizado o una parte funcional del mismo comprende la región variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 12 y la región variable de cadena pesada de la SEQ ID NO: 15.
En una realización, la invención se refiere al anticuerpo humanizado o una parte funcional del mismo, o la composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios asociados con la beta-amiloide en los tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) glaucoma, (ii) neuritis óptica, (iii) amiloidosis ocular caracterizada por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular según una cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde el sujeto es un mamífero, en particular, un ser humano.
La invención se refiere, además, al uso de un anticuerpo humanizado o una parte funcional del mismo como se define en una cualquiera de las realizaciones precedentes, para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un sujeto que está aquejado de una enfermedad ocular asociada con anomalías patológicas/cambios asociados con la beta-amiloide en los tejidos del sistema visual, seleccionados de (i) glaucoma, (ii) neuritis óptica,
(iii) amiloidosis ocular caracterizada por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías papilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario, y (iv) distrofia reticular,
i) reduciendo la carga de placa en la capa de las células ganglionares de la retina de un sujeto que está aquejado de glaucoma, neuritis óptica, amiloidosis ocular o distrofia reticular;
ii) reduciendo la cantidad de placas en la capa de las células ganglionares de la retina de un sujeto que está aquejado de glaucoma, neuritis óptica, amiloidosis ocular o distrofia reticular;
iii) disminuyendo la cantidad total de -amiloide soluble en la capa de las células ganglionares de la retina de un sujeto que está aquejado de glaucoma, neuritis óptica, amiloidosis ocular o distrofia reticular;
iv) previniendo, tratando o aliviando los efectos de glaucoma, neuritis óptica, amiloidosis ocular o distrofia reticular; o
v) manteniendo o disminuyendo la presión ocular en los ojos de un sujeto que está aquejado de glaucoma, neuritis óptica, amiloidosis ocular o distrofia reticular,
en donde la amiloidosis ocular se caracteriza por vasos conjuntivales anómalos, queratoconjuntivitis seca, anomalías pupilares, opacidades del vítreo y/o glaucoma secundario.
El sujeto a tratar puede ser un mamífero, particularmente un ser humano.
En particular, el anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o el anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo según la invención se une en al menos dos, particularmente en al menos tres sitios de unión distintos en la proteína -amiloide en donde al menos dos de los tres sitios de unión distintos comprenden al menos dos restos aminoácidos consecutivos principalmente involucrados en la unión del anticuerpo y al menos uno de los tres sitios de unión distintos comprende al menos un resto aminoácido.
Los al menos dos sitios de unión distintos que comprenden al menos dos restos aminoácidos consecutivos principalmente involucrados en la unión del anticuerpo están situados en estrecha proximidad entre sí en el antígeno, separados y/o flanqueados por al menos un resto aminoácido no involucrado en la unión del anticuerpo o en una extensión significativamente más pequeña en comparación con dichos al menos dos restos aminoácidos consecutivos, formando así un epítopo conformacional discontinuo.
Los al menos tres sitios de unión distintos que comprenden al menos dos restos aminoácidos consecutivos y al menos un resto aminoácido, respectivamente, que están principalmente involucrados en la unión del anticuerpo están situados en estrecha proximidad entre sí en el epítopo, separados y/o flanqueados por al menos un resto aminoácido no involucrado en la unión del anticuerpo o en una extensión significativamente más pequeña en comparación con los restos aminoácidos, que están principalmente involucrados en la unión del anticuerpo, formando así un epítopo conformacional discontinuo.
En particular, se proporciona un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, que reconoce y se une en al menos un sitio de unión distinto, particularmente en al menos dos sitios de unión distintos, más particularmente, en al menos tres sitios de unión distintos en la proteína -amiloide en donde dicho al menos uno de dichos al menos dos sitios de unión distintos comprende cada uno al menos dos restos aminoácidos consecutivos principalmente involucrados en la unión del anticuerpo, en donde los al menos dos restos aminoácidos consecutivos que representan un primer sitio de unión son -Phe-Phe-incrustado en la siguiente secuencia central (SEQ ID NO: 9)
Xaa3-Phe-Phe-Xaa4-Xaa5-Xaa6, en donde:
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Xaa3 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe, e Ile; Xaa4 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Val, Leu, Ser e Ile; Xaa5 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Glu y Asp; Xaa6 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Glu y Asp; y en donde dichos restos
aminoácidos Xaa3, Xaa4, Xaa5 y Xaa6 no están involucrados en la unión del anticuerpo o en una extensión
significativamente más pequeña en comparación con el sitio de unión -Phe-Phe-. En otra realización de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde:
Xaa3 es Val o Leu, pero particularmente Val; Xaa4 es Ala o Val, pero particularmente Ala; Xaa5 es Glu o Asp, pero particularmente Glu; Xaa6 es Glu o Asp, pero particularmente Asp. En particular, se proporciona un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un
fragmento del mismo que reconoce y se une en al menos un sitio de unión distinto, particularmente en al menos dos sitios de unión distintos, más particularmente, en al menos tres sitios de unión distintos en la proteína -amiloide en donde dichos sitios de unión distintos comprenden al menos uno y al menos dos restos aminoácidos consecutivos, respectivamente, principalmente involucrados en la unión del anticuerpo, en donde los al menos dos restos aminoácidos consecutivos que representan un primer sitio de unión son -Phe-Phe-y el al menos un resto aminoácido es -His-incrustado en la siguiente secuencia central:
-Xaa1-His-Xaa3-Xaa4-Xaa5 -Xaa6-Phe-Phe-Xaa7 -Xaa8-Xaa9-, En donde: Xaa1 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en His, Asn, Gln, Lys y Arg; Xaa3 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Asn y Gln; Xaa4 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en His, Asn, Gln, Lys y Arg; Xaa5 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Val, Leu, Ser e Ile; Xaa6 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe, e Ile; Xaa7 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Val, Leu e Ile; Xaa8 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Glu y Asp; Xaa9 es un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Glu y Asp; y en donde dichos restos
aminoácidos Xaa1, Xaa3, Xaa6, Xaa7, Xaa8 y Xaa9 no están involucrados en la unión del anticuerpo o en una extensión de más pequeña a significativamente más pequeña en comparación con el -His-y el sitio de unión -Phe-Phe-, respectivamente.
En otra realización de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde: Xaa3 es Gln o Asn, pero particularmente Gln; Xaa4 es Lys;
Xaa5 es Leu; Xaa6 es Val o Leu, pero particularmente Val; Xaa7 es Ala o Val, pero particularmente Ala; Xaa8 es Glu o Asp, pero particularmente Glu; y Xaa9 es Asp o Glu, pero particularmente Asp. En otra realización de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un
anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, que reconoce y se une en al menos un sitio de unión distinto,
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dicho sitio de unión distinto. Este cambio en la región epitópica puede haber sido causado al menos en parte por el uso de un constructo antígeno supramolecular que comprende un péptido antígeno que corresponde a la secuencia de aminoácidos del péptido -amiloide, particularmente del péptido -amiloide A1-16, modificado con un resto hidrófilo tal como, por ejemplo, polietilenglicol (PEG), en donde dicho resto hidrófilo está enlazado covalentemente con cada uno de los extremos del péptido antígeno a través de al menos uno, particularmente uno o dos aminoácidos, tales como, por ejemplo, lisina, ácido glutámico y cisteína o cualquier otro aminoácido adecuado o análogo de aminoácido capaz de servir como un dispositivo de conexión para acoplar el resto hidrófilo al fragmento peptídico, como se describe más adelante en el presente documento en el proceso de inmunización. Cuando se utiliza un PEG como resto hidrófilo, los extremos PEG libres se unen covalentemente a la fosfatidiletanolamina o a cualquier otro compuesto adecuado para funcionar como elemento de anclaje, por ejemplo, para incrustar el constructo antígeno en la bicapa de un liposoma como se describe en el presente documento.
En particular, la CDR de origen no humano se obtiene de un anticuerpo de donante murino que presenta las propiedades características de ACI-01-Ab7C2 (también denominado "mC2" a lo largo de solicitud) depositado el 1 de diciembre de 2005 en el Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturem GmbH (DSMZ) en Braunschweig, Mascheroder Weg 1 B, 38124 Branuschweig, bajo las disposiciones del Tratado de Budapest con el n.º de acceso DSM ACC2750).
En una realización de la invención, la CDR de origen no humano se obtiene de anticuerpo de donante murino ACI-01-Ab7C2 (también denominado "mC2" a lo largo de la solicitud) depositado el 1 de diciembre de 2005 en el Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturem GmbH (DSMZ) en Braunschweig, Mascheroder Weg 1 B, 38124 Branuschweig, bajo las disposiciones del Tratado de Budapest con el n.º de acceso DSM ACC2750).
También el uso de lípido A como parte del protocolo de inmunización puede haber contribuido a un cambio en la región epitópica.
En una realización específica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo que comprende, integrado en regiones marco de origen humano o primate, al menos un péptido con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 2 que representa CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR).
En otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo, en donde dicho anticuerpo humanizado comprende, integrado en regiones marco de cadena pesada de origen humano o primate, al menos un péptido con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR).
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo, en donde dicho anticuerpo humanizado comprende, integrado en regiones marco de cadena ligera derivadas de humano o primate, un péptido con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR).
En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) que comprende, integrado en regiones marco de origen humano o primate, al menos un péptido con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR).
En otra realización específica, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) que comprende, integrado en regiones marco de origen humano o primate, al menos un péptido con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR).
La invención se refiere además a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo que comprende, integrados en regiones marco derivadas de humano o primate, al menos dos péptidos, cuyos péptidos son diferentes y presentan una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el anticuerpo. En particular, si las al menos dos CDR presentes son ambas CDR de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR), al menos una de dichas CDR debe ser CDR1 representada por la SEQ ID NO: 4.
También comprendido por la invención es un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo que comprende, integrados en regiones marco de cadena pesada de origen humano o primate, al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR), pero particularmente un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el anticuerpo.
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En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) que comprende, integrados en regiones marco derivadas de humano o primate, al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR).
En una realización adicional, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo que comprende, integrados en regiones marco de cadena ligera derivada de humano o primate, al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR).
En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR), que ha integrado en regiones marco de cadena ligera derivadas de humano o primate, al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR), en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el anticuerpo y, en particular, al menos una de dichas CDR debe ser la CDR1 representada por la SEQ ID NO: 4.
La invención se refiere también a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo que comprende, integrados en regiones marco de cadena pesada derivada de humano o primate, péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR), particularmente en el orden indicado anteriormente.
En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) que comprende, integrados en regiones marco de cadena pesada derivada de humano o primate, péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR), particularmente en el orden indicado anteriormente.
La invención comprende también un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo que comprende, integrados en regiones marco de cadena pesada derivada de humano o primate, péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR), particularmente en el orden indicado anteriormente.
En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) que comprende, integrados en regiones marco de cadena ligera derivada de humano o primate, péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR), particularmente en el orden indicado anteriormente.
La invención se refiere también a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo que comprende, integrados en regiones marco derivadas de humano o primate, al menos tres péptidos con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR), pero particularmente un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el anticuerpo.
En otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo, cuyo anticuerpo comprende, integrados en regiones marco derivadas de humano o primate, al menos cuatro péptidos con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR), pero particularmente un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el anticuerpo.
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo que comprende, integrados en regiones marco de origen humano o primate, al menos cinco péptidos con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR), pero particularmente un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el
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anticuerpo.
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado o a un fragmento del mismo que comprende, integrados en regiones marco derivadas de humano o primate, péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1, la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR).
En una realización específica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR), o a un fragmento de la misma, en donde dicho anticuerpo humanizado, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) o un fragmento de la misma comprende, integrado en regiones marco de cadena pesada derivadas de humano o primate, al menos un péptido con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR).
En otra realización específica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) o a un fragmento de la misma, en donde dicho anticuerpo humanizado, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) o un fragmento de la misma comprende, integrado en regiones marco de cadena pesada derivadas de humano o primate, al menos un péptido con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR).
En otra realización específica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, a la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) o a un fragmento de la misma, cuyo anticuerpo, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) o fragmento de la misma comprende, integrados en las regiones marco de cadena pesada derivadas de humano o primate, al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1 y la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR).
En otra realización específica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) o a un fragmento de la misma, cuyo anticuerpo, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) o fragmento de la misma comprende, integrados en las regiones marco de cadena pesada derivadas de humano o primate, al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR).
En otra realización específica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) o un fragmento de la misma, cuyo anticuerpo, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) o fragmento de la misma comprende, integrados en las regiones marco de cadena pesada derivadas de humano o primate, al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 y la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR).
En otra realización específica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, a una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) o a un fragmento de la misma, cuyo anticuerpo, la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) o fragmento de la misma comprende, integrados en las regiones marco de cadena pesada derivadas de humano o primate, al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1 y la SEQ ID NO; 5 que representa la CDR2 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR).
En otra realización específica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) o un fragmento de la misma, cuyo anticuerpo, la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) o un fragmento de la misma comprende, integrados en regiones marco de cadena ligera derivadas de humano o primate, al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1 y la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR).
La invención comprende además un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde tanto la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) como la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) del anticuerpo C2 de ratón cada una contribuye con al menos una de sus regiones CDR a al menos dos regiones CDR del anticuerpo humanizado. El anticuerpo humanizado resultante o un fragmento del mismo puede, por ello, comprender:
-al menos una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1 (LCVR);
-al menos una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1 (LCVR);
-al menos una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 que representa la CDR1 (LCVR);
-al menos una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 (LCVR);
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-al menos una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 que representa la CDR2 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 (LCVR);
-al menos una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 que representa la CPR2 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 (LCVR);
-al menos una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 que representa la CDR1 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 (LCVR);
-al menos una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5 que representa la CDR2 (LCVR);
-al menos una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 que representa la CDR3 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6 que representa la CDR3 (LCVR).
Todavía en otra realización, la invención se refiere un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o a un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo como se ha descrito anteriormente en el presente documento, cuyo anticuerpo comprende una región constante de cadena ligera y/o de cadena pesada de origen humano o primate.
En una realización adicional, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o a un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde al menos uno, particularmente al menos uno pero no más de 5, más particularmente al menos uno pero no más de 4, incluso más particularmente al menos uno pero no más de 3, pero especialmente al menos uno pero no más de 2, de los aminoácidos representativos de las regiones CDR de cadena ligera y/o de cadena pesada dadas en las SEQ ID NO: 1-6 es modificada a través de una sustitución conservadora de manera que el anticuerpo mantiene toda su funcionalidad.
En particular, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde en la CDR2 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) dada en la SEQ ID NO: 5, el Lys en la posición 50 de Kabat es reemplazado por un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Arg, Gln y Glu, particularmente por Arg.
En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) en donde en la CDR2 dada en la SEQ ID NO: 5, el Lys en la posición 50 de Kabat es reemplazado por un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Arg, Gln Glu, particularmente por Arg.
En otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o a un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde en la CDR2 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) dada en la SEQ ID NO: 5, el Ser en la posición 53 de Kabat es reemplazado por un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Asn o Thr, pero particularmente por Asn.
En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) en donde en la CDR2 dada en la SEQ ID NO: 5, el Ser en la posición 53 de Kabat es reemplazado por un resto aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Asn o Thr, pero particularmente por Asn.
En una realización de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) tiene una secuencia de aminoácidos que es 90 %, particularmente 95 %, más particularmente 98 %, idéntica a la secuencia dada en las SEQ ID NO: 15 y 16, respectivamente.
En otra realización de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) tiene una secuencia de aminoácidos que es 90 %, particularmente 95 %, más particularmente 98 %, idéntica a la secuencia dada en la SEQ ID NO: 12 y 13, respectivamente.
Todavía en otra realización de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde al menos dos, pero especialmente tres, de las regiones CDR de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) tienen una secuencia de aminoácidos que es 90 %, particularmente 95 %, más particularmente 98 % idéntica a la región CDR correspondiente dada en las SEQ ID NO: 1-3.
En una realización adicional de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, en donde al menos dos, pero especialmente tres, de las regiones CDR de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) tienen una secuencia de aminoácidos que es 90 %, particularmente 95 %, más particularmente 98 %, idéntica a la región CDR correspondiente dada en las SEQ ID NO: 4-6.
Todavía en otra realización, la invención se refiere un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o a un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo según la presente invención como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en donde la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) tiene una secuencia de aminoácidos que es 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % idéntica a la secuencia dada en
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His y Gln.
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, en donde el Trp en la posición 47 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de las secuencias VH de la línea germinal humana del subgrupo VHIII de KABAT de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en la SEQ ID NO: 15 es reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Leu, norleucina, Ile, Val, Met, Ala, y Phe, particularmente Leu e Ile, pero especialmente Leu, y el Arg en la posición 94 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de las secuencias VH de la línea germinal humana del subgrupo VHIII de KABAT de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en la SEQ ID NO: 15 es reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ser y Thr, pero especialmente por Ser, y el Tyr en la posición 87 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenido de las secuencias VK de la línea germinal humana del subgrupo VKII de KABAT de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en la SEQ ID NO: 12 es reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Phe, Leu, Val, Ile, y Ala, particularmente por Leu y Phe, pero especialmente por Phe.
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, en donde el Trp en la posición 47 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de las secuencias VH de la línea germinal humana del subgrupo VHIII de KABAT de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en la SEQ ID NO: 15 es reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Leu, norleucina, Ile, Val, Met, Ala, y Phe, particularmente Leu e Ile, pero especialmente Leu.
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, en donde el Arg en la posición 94 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de las secuencias VH de la línea germinal humana del subgrupo VHIII de KABAT de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en la SEQ ID NO: 15 es reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ser y Thr, pero especialmente por Ser.
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, en donde el Trp en la posición 47 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de las secuencias VH de la línea germinal humana del subgrupo VHIII de KABAT de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en la SEQ ID NO: 15 es reemplazado por Leu e Ile, pero especialmente por Leu, y el Arg en la posición 94 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de las secuencias VH de la línea germinal humana del subgrupo VHIII de KABAT de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en la SEQ ID NO: 15 es reemplazado por Ser.
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, en donde el Tyr en la posición 87 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de las secuencias VK de la línea germinal humana del subgrupo VKII de KABAT de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en la SEQ ID NO: 12 es reemplazado por Phe.
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, en donde el Trp en la posición 47 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de las secuencias VH de la línea germinal humana del subgrupo VHIII de KABAT de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en la SEQ ID NO: 15 es reemplazado por Leu e Ile, pero especialmente Leu, y el Arg en la posición 94 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de las secuencias VH de la línea germinal humana del subgrupo VHIII de KABAT de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en la SEQ ID NO: 15 es reemplazado por Ser, y el Tyr en la posición 87 de Kabat en la secuencia marco aceptora obtenida de secuencias VK de la línea germinal humana del subgrupo VKII de KABAT de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en la SEQ ID NO: 12 es reemplazado por Phe.
En una realización específica, la invención se refiere a la región variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 12.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 12.
En una realización específica, la invención se refiere a la región variable de cadena ligera que incluye secuencias de señal mostradas en la SEQ ID NO: 13.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena ligera completa que incluye secuencias de señales mostradas en la SEQ ID NO: 13.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 12 y la región constante de cadena ligera de la SEQ ID NO: 14.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena ligera completa de la SEQ ID NO: 13 y la región constante de cadena ligera de la SEQ ID NO:
14.
En una realización específica, la invención se refiere a la región variable de cadena pesada de la SEQ ID NO: 15.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena pesada de la SEQ ID NO: 15.
En una realización específica, la invención se refiere a la región variable de cadena pesada que incluye secuencias
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de señales mostradas en la SEQ ID NO: 16.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena pesada completa que incluye secuencias de señales mostradas en la SEQ ID NO: 16.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena pesada de la SEQ ID NO: 15 y la región constante de cadena pesada de la SEQ ID NO: 17.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena pesada de la SEQ ID NO: 16 y la región constante de cadena pesada de la SEQ ID NO: 17.
En una realización, el anticuerpo humanizado según la invención y como se ha descrito en el presente documento, después de la co-incubación con un péptido monomérico A que tiene al menos 30, particularmente al menos 35, más particularmente al menos 38, incluso más particularmente al menos 40 restos aminoácidos y/o un péptido A amiloide polimérico soluble que comprende una pluralidad de dichas unidades monómeras A, pero especialmente con un péptido monomérico A1-42 y/o un péptido A polimérico amiloide soluble que comprende una pluralidad de dichas unidades monómeras A1-42, particularmente en una relación de concentración molar de anticuerpo con respecto a A1-42 de hasta 1:1.000, pero especialmente en una relación de concentración molar de entre 1:10 y 1:100, inhibe la agregación de los monómeros A con fibrillas polímeras de alto peso molecular.
En particular, la co-incubación del anticuerpo según la invención con péptidos monomérico amiloide y/o polimérico amiloide soluble se lleva a cabo desde 24 horas hasta 60 horas, particularmente desde 30 horas hasta 50 horas, más particularmente durante 48 horas, pero especialmente 24 horas, a una temperatura de entre 28 ºC y 40 ºC, particularmente de entre 32 ºC y 38 ºC, más particularmente a 37 ºC.
En una realización específica de la invención, la co-incubación con péptidos monomérico amiloide y/o polimérico amiloide soluble se realiza durante 24 horas a una temperatura de 37 ºC.
En particular, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado según la invención que incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo se une al péptido monomérico A y/o al péptido amiloide soluble polimérico A que comprende una pluralidad de dichas unidades monómeras A, y después de la co-incubación con péptido monomérico A1-42 y/o péptido amiloide soluble polimérico A que comprende una pluralidad de dichas unidades monómeras A1-42 inhibe la agregación de los monómeros y/o polímeros A con las fibrillas polímeras de alto peso molecular.
En una realización, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado según la invención que incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo inhibe la agregación de los monómeros A y/o polímeros solubles A que comprenden una pluralidad de dichas unidades monómeras A con fibrillas polímeras de alto peso molecular de al menos 50 %, particularmente al menos 60 %, particularmente al menos 65 %, más particularmente al menos 75 %, incluso más particularmente al menos 80 %, pero especialmente en al menos un 85 %-90 %, o más si se compara con los respectivos péptidos monómeros amiloides incubados en tampón (control), a una relación de concentración molar de anticuerpo con relación a A1-42 de hasta 1:1.000, particularmente a una relación de concentración molar de entre 1:10 y 1:100, pero especialmente a una relación de concentración molar de
1:10.
En una realización específica de la invención, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado según la invención que incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo inhibe la agregación de los monómeros A y/o de los polímeros solubles A que comprenden una pluralidad de dichas unidades monómeras A con fibrillas polímeras de alto peso molecular en al menos un 30 % a una relación de concentración molar de anticuerpo con respecto a A1-42 de 1:100.
En otra realización específica de la invención, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado según la invención que incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo inhibe la agregación de los monómeros A y/o de los polímeros solubles A que comprenden una pluralidad de dichas unidades monómeras A con fibrillas polímeras de alto peso molecular en al menos un 80 % a una relación de concentración molar de anticuerpo con respecto a A1-42 de 1:10.
La unión de los anticuerpos, según la invención y como se ha descrito en el presente documento, con péptidos amiloidogénicos monómeros y/o polímeros pero, en particular, con la forma amiloide (1-42) conduce a la inhibición de la agregación de los péptidos amiloidogénicos monómeros y/o polímeros con fibrillas o filamentos de alto peso molecular. A través de la inhibición de la agregación de los péptidos amiloidogénicos monómeros y/o polímeros los anticuerpos según la presente invención son capaces de impedir o ralentizar la formación de placas amiloides, particularmente la forma amiloide (1-42), que se sabe se vuelve insoluble por el cambio de conformación secundaria y es la parte principal de las placas amiloides en el cerebro de animales y seres humanos enfermos.
La potencial inhibición de la agregación del anticuerpo según la invención se puede determinar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, particularmente mediante ultracentrifugación por gradiente de
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