ES2606466T3

ES2606466T3 - Una hidroxiapatita plurisustituida y el material compuesto de la misma con un polímero natural y/o sintético, su preparación y usos de los mismos

Info

Publication number: ES2606466T3
Application number: ES06809000.0T
Authority: ES
Inventors: Elena Landi; Anna Tampieri; Giancarlo Celotti; Simone Sprio; Daniele Pressato; Claudio De Luca
Original assignee: Fin - Ceram Faenza SpA; Fin Ceramica Faenza SpA
Current assignee: Fin - Ceram Faenza SpA; Fin Ceramica Faenza SpA
Priority date: 2005-10-18
Filing date: 2006-10-12
Publication date: 2017-03-24
Anticipated expiration: 2026-10-12
Also published as: US20080262121A1; SI1948561T1; BRPI0617493B1; JP5524485B2; PL1948561T3; US9327976B2; DK1948561T3; AU2006305677B2; WO2007045954A1; BRPI0617493A2; AU2006305677A1; ITMI20051966A1; EP1948561A1; CA2625173C; JP2009511420A; CA2625173A1; BRPI0617493B8; EP1948561B1

Abstract

Una hidroxiapatita multisustituida con especies iónicas, en la que dicha hidroxiapatita comprende: iones Sr2+ en una proporción molar de Sr/Ca de desde 0,002 a 0,35, correspondiente a una proporción molar en porcentaje de Sr/Ca de un 0,2 % a un 35 %, e iones Mg2+ en una proporción molar de Mg/Ca de desde 0,01 a 0,30, correspondiente a una proporción molar en porcentaje de Mg/Ca de un 1 % a un 30 %.

Description

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Tabla I

Ca(OH)2: Si (CH3COO)4 MgCl2·6 H2O Sr(NO3)2 H3PO4 NaHCO3

Intervalo de concentrac. de reactivos: 10-1000 g/lpref.: 30-250 g/l 2-500 g/lpref.: 8-70 g/l 5-700 g/lpref.: 25-250 g/l 5-600 g/lpref.: 25-300 g/l 5-1000 g/lpref.: 50-200 g/l 2-600 g/l;pref.: 8-70 g/l

SiHA-1 (no forma parte de la invención): 20 g en 600 ml de H2O 1,94 g en 200 ml de H2O ---- ---- 16,63 g en 200 ml de H2O -----

SiHA-2 (no forma parte de la invención): 20 g en 600 ml H2O 3,66 g en 200 ml de H2O ---- ---- 15,65 g en 200 ml de H2O -----

SiHA-3 (no forma parte de la invención): 20 g en 600 ml de H2O 6,55 g en 200 ml de H2O ---- ---- 14,00 g en 200 ml de H2O -----

SiCHA-1 (no forma parte de la invención): 20 g en 600 ml de H2O 1,94 g en 200 ml de H2O ---- ---- 16,63 g en 200 ml de H2O 8,12 g en 400 ml de H2O

SiCHA-2: 20 g en 600 ml 1,94 g en ---- ---- 16,63 g en 1,82 g en

(no forma parte de lainvención): de H2O 200 ml de H2O ---- ---- 200 ml de H2O 200 ml de H2O

SiCHA-3 (no forma parte de la invención): 20 g en 600 ml de H2O 1,94 g en 200 ml de H2O ---- ---- 16,63 g en 200 ml de H2O 4,00 g en 300 ml de H2O

siMgHA-1 (no forma parte de la invención): 20 g en 600 ml de H2O 1,94 g en 200 ml de H2O 7,86g en 200 ml de H2O ---- 16,63 g en 200 ml de H2O -----

SiMgCHA-1 (no forma parte de la invención): 20 g en 600 ml de H2O 1,94 g en 200 ml de H2O 7,86 g en 200 ml de H2O ---- 16,63 g en 200 ml de H2O 8,12 g en 400 ml de H2O

SiMgCHA-2 (no forma parte de la invención): 20 g en 600 ml de H2O 1,94 g en 200 ml de H2O 7,86 g en 200 ml de H2O ---- 16,63 g en 200 ml de H2O 1,82 g en 200 ml de H2O

SiMgCHA-3 (no forma parte de la invención): 100 g en 700 ml de H2O 9,72 g en 200 ml de H2O 39,30 g en 300 ml de H2O ---- 83,15 g en 300 ml de H2O 9,09 g en 200 ml de H2O

MgHA (no forma partede la invención): 100 g en 800 ml de H2O ---- 45,97 g en 200 ml de H2O ---- 88,8 g en 600 ml de H2O -----

SrMgHA-1: 100 g en 600 ml de H2O ---- 45,97 g en 200 ml de H2O 54,25 g en 200 ml de H2O 88,8 g en 600 ml de H2O -----

SrMgHA-2: 100 g en 600 ml de H2O ---- 65,13 g en 200 ml de H2O 54,25 g en 200 ml de H2O 88,8 g en 600 ml de H2O -----

SrMgHA-3: 100 g en 600 ml de H2O ---- 86,83 g en 200 ml de H2O 54,25 g en 200 ml de H2O 88,8 g en 600 ml de H2O -----

SrSiMgCHA: 20 g en 600 ml de H2O 1,94 g en 200 ml de H2O 7,86 g en 200 ml de H2O 8,22 g en 200 ml de H2O 16,63 g en 200 ml de H2O 1,82 g en 200 ml de H2O

Después de hacer gotear la solución de ácido ortofosfórico (y de bicarbonato de sodio, si se desea) en la suspensión

5 de hidróxido de calcio, añadida con iones Sr2+ y Mg2+ y opcionalmente iones silicato, la mezcla resultante se deja bajo agitación durante 1 h y luego se deja reposar durante 2 h. Entonces se retira el licor madre, por ejemplo, mediante centrifugación (por ejemplo, a 5000 revoluciones durante 3 minutos). Se redispersa preferentemente la parte sólida en agua destilada y entonces se centrifuga de nuevo. Esta operación de lavado se puede repetir varias veces, si se desea. Al final de esta, el polvo se seca (por ejemplo, mediante liofilización o secado en un horno

10 ventilado a 40-60 °C) y se reduce a la granulometría deseada para los siguientes usos. En un modo de realización de la invención, se tamiza a 150 µm el polvo de HA multisustituida obtenido de esta manera.

A modo de ejemplo, la tabla II contiene datos comparativos de proporciones molares de sustitución (ion sustituyente/ion sustituido) usadas en algunas de las soluciones de reactivo de partida en comparación con las obtenidas en los polvos sintetizados correspondientes de HA multisustituidas, con los rendimientos de sustitución correspondientes.

Tabla II

SiO4 /PO4 molar: CO3 /PO4 molar Mg/Ca molar Sr/Ca molar

Sol. dereact.: HA sust. Rendimiento Sol. dereact. HA sust. Rendimiento Sol. dereact. HA sust. Rendimiento Sol. dereact. HA sust. Rendimiento

SiHA-1 (no forma parte de la invención): 0,05 0,04 0,8 -- 0,065 -- ---

SiHA-2 (no forma parte de la invención): 0,1 0,081 0,81 -- 0,066 -- ---

SiHA-3 (no forma parte de la invención): 0,2 0,163 0,81 -- 0,069 -- ---

SiCHA-1 (no forma parte de la invención): 0,05 <0,01 0 0,67 0,153 0,23 -- ---

SiCHA-2 (no forma parte de la invención): 0,05 0,026 0,64 0,15 0,112 0,75 -- ---

SiCHA-3 (no forma parte de la invención): 0,05 0,006 0,12 0,33 0,111 0,34 -- ---

SiMgHA (no forma parte de la invención): 0,05 0,045 0,9 -- 0,069 0,15 0,04 0,27

SiMgCHA-1: 0,05 <0,01 0 0,67 0,081 0,12 0,15 0,14 0,93

(no forma parte de la invención)

SiMgCHA-2 (no forma parte de la invención): 0,05 0,025 0,5 0,15 0,118 0,79 0,15 0,104 0,69

SiMgCHA-3 (no forma parte de la invención): 0,05 0,028 0,56 0,15 0,135 0,9 0,15 0,046 0,3

MgHA (no forma parte de la invención): -- -- -- -- 0,087 0,15 0,043 0,29 -- -- ---

SrMgHA-1: -- -- -- -- 0,09 0,15 0,061 0,41 0,2 0,083 0,41

SrMgHA-2: -- -- -- -- 0,093 0,2 0,078 0,39 0,2 0,085 0,42

SrMgHA-3: -- -- -- -- 0,094 0,25 0,126 0,5 0,2 0,091 0,45

SrSiMgCHA: 0,05 0,014 0,28 0,15 0,098 0,65 0,15 0,093 0,62 0,2 0,08 0,42

A su vez, la tabla III contiene la composición química de los compuestos de la tabla II (contenido en % en peso de los iones sustituyentes en cuestión).

Tabla III

% en peso de iones de sustituyentes en la hidroxiapatita

Si: CO3 Mg2+ Sr2+

SiHA-1 (no forma parte de la invención): 0,63 2,48 -- ---

SiHA-2 (no forma parte de la invención): 1,26 2,41 -- ---

SiHA-3 (no forma parte de la invención): 2,41 2,35 -- ---

SiCHA-1 (no forma parte de la invención): <0,005 5,58 -- ---

SiCHA-2 (no forma parte de la invención): 0,41 4,13 -- ---

SiCHA-3 (no forma parte de la invención): 0,09 4,17 -- ---

SiMgHA-1 (no forma parte de la invención): 0,70 2,59 0,96 ---

SiMgCHA-1 (no forma parte de la invención): <0,005 3,15 2,97 ---

SiMgCHA-2 (no forma parte de la invención): 0,38 4,34 2,38 ---

SiMgCHA-3 (no forma parte de la invención): 0,42 4,87 1,08 ---

MgHA (no forma parte de la invención): --- 3,20 0,87 ---

SrMgHA-1: -- 3,35 1,48 7,97

SrMgHA-2: -- 3,41 1,98 8,40

SrMgHA-3: -- 3,45 2,98 8,39

SrSiMgCHA: 0,20 3,70 2,03 6,64

A partir de las tablas II y III se puede deducir, entre otras cosas, que la hidroxiapatita sustituida con iones silicato (SiHa), preparada como se hace referencia anteriormente, tiene una eficacia (rendimiento) de sustitución molar SiO4/PO4 de aproximadamente un 80 %. Durante la síntesis, llevada a cabo en aire (atmósfera no inerte), se puede

10 ver que los polvos incorporan del aire pequeñas cantidades de iones carbonato (tabla II, SiHA; SiMgHA; MgHA; SrMgHA, y tabla III, de un 2,35 a un 3,45 % en peso) en el sitio de fosfato, sea cual sea el contenido de Sr2+ (y opcionalmente silicato) en la solución.

El grado de sustitución iónica en el interior de la celda cristalina de la HA no es siempre directamente proporcional a

15 la cantidad de ion usado como reactivo sustituyente. Esto se produce especialmente con la síntesis de apatitas multisustituidas, en la que la presencia simultánea de algunos iones puede afectar tanto positiva como negativamente a la eficacia y, por lo tanto, al rendimiento de las sustituciones. Preferentemente, el proceso de síntesis se ajusta para cada tipo de sustitución por medio de un procedimiento iterativo (es decir, llevando a cabo un número suficiente de pruebas variando repetidamente las proporciones molares mutuas entre los iones sustituyentes

20 de reactivo). De esta manera, al optimizar las cantidades de los reactivos iniciales, fue posible obtener las sustituciones iónicas deseadas en el porcentaje deseado.

De esta manera, fue posible preparar hidroxiapatitas multisustituidas caracterizadas por las proporciones de sustitución iónica de fosfato y calcio como se describe anteriormente. Inesperadamente, el análisis por

25 espectroscopia de infrarrojos mostró la ausencia de carbonación en el sitio A de la hidroxiapatita. Por lo tanto, la optimización del procedimiento de preparación de acuerdo con la presente invención como se describe anteriormente posibilitó obtener inesperadamente hidroxiapatitas multisustituidas selectivamente carbonadas en el sitio de fosfato B de la hidroxiapatita.

30 Se llevó a cabo la sustitución de Ca2+ de la hidroxiapatita con Mg2+ en tal grado que se obtuvo una proporción molar de Mg2+/Ca2+ de 0,01 a 0,30, correspondiente a una proporción molar en porcentaje de Mg/Ca de un 1,00 % a un 30 %; preferentemente en una proporción molar de 0,03 a 0,20, correspondiente a una proporción molar en porcentaje de Mg/Ca de un 3 % a un 20 %.

35 En la hidroxiapatita sustituida con iones silicato y carbonato (SiCHA), se evaluó la sustitución simultánea de iones silicato y carbonato en el sitio de fosfato (sitio B) aplicando en la solución de reactivo una proporción molar de

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SiO4/PO4 = 0,05 y una proporción molar de CO3/PO4 de 0,15 a 0,67 (tabla II). El resultado fue que el silicato no aparece en la estructura de apatita si están presentes concentraciones de carbonato altas (CO3/PO4 = 0,67) en la solución, mientras que puede existir una sustitución parcial de ambos iones si disminuye el contenido de carbonato en la solución. En particular, mientras que la CO3/PO4 molar real en el polvo final (HA sustituida) sea de aproximadamente 0,1, el contenido de SiO que sustituye en realidad a PO4 se incrementa fuertemente si la síntesis se lleva a cabo aplicando en las soluciones de partida una proporción molar de CO3/PO4 = 0,15, en lugar de = 0,33. De manera similar, mientras que la fracción de carbonato en el polvo final esté ligeramente por encima de un 4 % en peso con respecto al peso del polvo (100 g de polvo sintético contienen 4 g de iones carbonato) en ambos casos, el porcentaje en peso de SiO4 cambia desde un 0,1 a un 0,4 % (véase la tabla III).

Los polvos preparados aplicando una proporción molar de CO3/PO4 = 0,15 de partida tienen un contenido de iones sustituyentes similar a las cantidades en los tejidos biológicos.

El efecto del carbonato añadido en la reducción de la estabilidad de la hidroxiapatita es bastante evidente, puesto que la SiCHA-1, preparada usando una CO3/PO4 molar de 0,67, consiste en una fase de apatita de baja cristalinidad con pequeñas cantidades de calcita, mientras que en los polvos preparados aplicando proporciones molares CO3/PO4 = 0,15 y 0,33, no se forma CaCO3.

La hidroxiapatita cosustituida con silicato y carbonato, SiCHA, es térmicamente altamente estable con respecto a la hidroxiapatita sustituida con silicato, SiHA. De hecho, después de un tratamiento térmico a 1400 °C, la apatita SiCHA muestra únicamente pequeñas cantidades de fases secundarias, por ejemplo, beta-fosfato tricálcico, β-TCP, aproximadamente un 1,5 % en volumen y, más raramente, CaO.

En la hidroxiapatita sustituida con iones silicato y Mg2+, (SiMgHA), bajo las condiciones anteriores de síntesis comúnmente aplicadas, una determinada cantidad de carbonato presente en el aire y en el entorno de reacción entra espontáneamente en la estructura.

El rendimiento de sustitución del ion silicato, es decir, la cantidad que en realidad entra en la estructura de la HA con respecto a la cantidad introducida en la solución de reactivo, expresada como la proporción molar de SiO4/PO4, es de un 90 %, mientras que únicamente aproximadamente 1/3 del Mg2+ introducido en la solución de reactivo (expresado como la proporción molar de Mg/Ca) en realidad está presente en la HA sustituida sintetizada (tablas II y III).

Se prepararon las hidroxiapatitas sustituidas con iones silicato, Mg2+ y carbonato (SiMgCHA) aplicando, en las soluciones de partida, las proporciones molares de SiO4/PO4 = 0,05; CO3/PO4 = 0,15-0,67; Mg/Ca= 0,15. Aquí, de nuevo, los contenidos altos de carbonato en la solución (CO3/PO4 = 0,67) limitan la incorporación de SiO4 en la estructura de la HA. Bajo estas condiciones, el carbonato por sí mismo muestra un rendimiento de sustitución limitado (12 %), pero, aplicando una proporción molar de CO3/PO4 = 0,15 entre la solución de reactivo, es posible obtener en la hidroxiapatita sintética multisustituida rendimientos de incorporación de hasta un 50 % para silicato y de hasta un 90 % para carbonato, con un contenido en % en peso de carbonato en el polvo final de un 4,5-5 %.

El efecto de los iones sustituyentes en la reducción de la pureza de la hidroxiapatita es bastante evidente, así como la cristalinidad del polvo y el tamaño cristalino promedio, debido al carácter de cristalinidad habitualmente baja de la hidroxiapatita multisustituida resultante.

Mientras que la apatita SiMgCHA obtenida usando un contenido inicial alto de carbonato en la solución (CO3/PO4 molar = 0,67) contiene aproximadamente un 7 % de calcita, al reducir el contenido de carbonato relativo a 0,15, se obtiene apatita sin fases secundarias y estable hasta a 1000 °C, cuando empiezan a aparecer trazas de βTCP.

También se obtuvo un efecto positivo al incrementar la concentración de Ca2+ y de PO43-(y, por consiguiente, de todos los demás reactivos para mantener las mismas condiciones iniciales en lo que respecta a las proporciones molares) en las soluciones de reactivo. De hecho, se ven afectadas la cristalinidad del polvo y la eficacia de la sustitución por iones externos. Por ejemplo, al cambiar desde 20 g de Ca(OH)2 (0,27 moles de Ca2+) en un volumen total de aproximadamente 1000 ml de solución (concentración de Ca(OH)2 de 20 g/l) a 100 g (1,28 moles de Ca2+) en un volumen total de aproximadamente 1200 ml (concentración de Ca(OH)2 de 83 g/l), y desde 16,63 g de H3PO4 (0,14 moles de PO4) en 200 ml (concentración de H3PO4 de 83,15 g/l) a 83,15 g (0,72 moles de PO4) en 300 ml (concentración de H3PO4 de 277,17 g/l) (SiMgCHA-2 y SiMgCHA-3), mientras que el contenido de SiO4 en las apatitas sintéticas correspondientes, HA sustituidas, es similar, se incrementa el grado de carbonación y el contenido de Mg2+ es prácticamente la mitad.

Se observó que Mg2+ consigue penetrar en estas HA multisustituidas en una cantidad de aproximadamente un 2,53 % en peso, con respecto al peso del polvo sintético, con un contenido de carbonato por encima de un 4 % en peso con respecto al peso del polvo sintético, y con un contenido de Si de aproximadamente un 0,4 % en peso con respecto al peso del polvo sintético. Aquí, de nuevo, la sustitución simultánea de iones SiO4 y carbonato fue posible si la cantidad de carbonato introducido como reactivo es de un 15 % de los moles de fosfato.

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La cristalinidad y estequiometría de la HA sustituida en polvo afectan fuertemente a su estabilidad térmica: por ejemplo, SiMgCHA-2 y SiMgCHA-1 se descomponen térmicamente a 1000 °C, mientras que la SiMgCHA-3 es bastante estable hasta 1400 °C. Hidroxiapatita sustituida con iones Sr2+, Mg2+ y carbonato (SrMgCHA).

La evaluación de la eficacia del ion Sr2+ como estabilizador de la apatita MgHA fue posible con la preparación de SrMgCHA. Se sabe que Mg2+ penetra con dificultad como sustituyente de Ca2+ en la celda de hidroxiapatita, debido a la gran diferencia de tamaño entre los dos iones (radio iónico de Ca2+ = 1,00 Å, radio iónico de Mg2+ = 0,72 Å). La introducción de un catión bivalente con tamaño más grande, tal como Sr2+ (radio iónico de Sr2+ = 1,12 Å), que está presente de todos modos en la apatita fisiológica, demostró poder contrarrestar el efecto desestabilizante de Mg2+. La comparación de las propiedades químico-físicas de la apatita en polvo obtenida mediante síntesis con concentraciones variables de Mg2+ en la solución de partida, en presencia o ausencia de Sr2+ (los demás parámetros del procedimiento permanecen iguales), posibilitó observar que Sr2+ puede incrementar la incorporación de Mg2+ en la apatita. Por ejemplo, al usar en la solución de partida una proporción molar en porcentaje de Mg/Ca de un 15 %, una integración de Mg2+ de un 4,3 % en mol (expresada como % de Mg/Ca) y un 0,87 % en peso en la apatita en polvo en ausencia de estroncio, en comparación con los valores de un 6,1 % en mol y un 1,48 % en peso, respectivamente, obtenidos llevando a cabo la síntesis en presencia de Sr2+ (tablas I y II: SrMgHA-1 y MgHA en polvo).

Las HA cosustituidas con Sr2+ y Mg2+ son resistentes al tratamiento con calor en aire hasta aproximadamente 1000 °C sin generar fases secundarias, a diferencia de la hidroxiapatita sustituida únicamente con Mg, que tiende a convertirse en hidroxiapatita estequiométrica que disocia Mg en la fase de fosfato tricálcico. La posibilidad de cosustituir las SrMgHA con iones carbonato las hace sintetizables bajo condiciones adecuadas específicas (atmósfera de dióxido de carbono, ciclo térmico optimizado) a temperaturas relativamente bajas con respecto a la HA estequiométrica, obteniendo de esta manera una buena densificación. De esta manera, es posible explotar como sinergia la capacidad peculiar de Sr2+ y el efecto inducido por una buena densificación a fin de potenciar las propiedades mecánicas de la apatita (lo que es importante, por ejemplo, para la producción de sustitutos óseos porosos).

Hidroxiapatita sustituida con iones silicato, Sr2+, Mg2+, carbonato (SiSrMgCHA).

En un modo de realización preferente de la invención, se llevó a cabo la síntesis de apatita a la que se hace referencia anteriormente, multisustituida con contenidos de iones sustituyentes dentro del intervalo biológico, usando preferentemente concentraciones de los reactivos en la solución de tal manera que se obtuvieran las siguientes proporciones molares: SiO4/PO4 = 0,05; CO3/PO4 = 0,15; Mg/Ca = 0,15; Sr/Ca = 0,20.

El polvo final (HA sustituida) obtenido está caracterizado por valores de proporciones molares en porcentaje de SiO4/PO4 = 1,4 %; CO3/PO4 = 9,8 %; Mg/Ca = 9,3 %; Sr/Ca = 8 %, correspondientes a un contenido en peso de un 0,20 % de silicato, un 3,70 % de CO3, un 2,03 % de Mg2+ y un 6,64 % de Sr2+.

Con un propósito meramente indicativo, la hidroxiapatita no estequiométrica multisustituida de acuerdo con la presente invención puede estar representada en promedio por la siguiente fórmula:

Ca10-x/2-z-wMgzSrw(PO4)6-x-y(CO3)x(SiO4)y(OH)2-y

Mediante un mero modo de ejemplo y sin ninguna intención limitativa, a continuación se divulga un ejemplo de preparación de una hidroxiapatita multisustituida particularmente preferente de acuerdo con la presente invención.

Preparación de SrSiMgCHA (multisustitución con cuatro tipos de iones sustituyentes).

Todo el procedimiento se lleva a cabo a temperatura ambiente (25 °C).

Se prepara una suspensión de hidróxido de calcio en un matraz (capacidad de 2 litros) dispersando 20 g de Ca(OH)2 al 95 % en 600 ml de H2O. Se mantiene la suspensión resultante bajo agitación a aproximadamente 300 rpm por medio de un agitador de palas mecánico. Por separado, se preparan las siguientes soluciones y se añaden consecutivamente a la suspensión de hidróxido de calcio:

-1,94 g de tetraacetato de Si (pureza de un 98 %) en 200 ml de H2O;

-7,86 g de MgCl2·6 H2O (pureza de un 99 %) en 200 ml de H2O;

-8,22 g de Sr(NO3)2 (pureza de un 99 %) en 200 ml de H2O. Por separado, se preparan las siguientes soluciones:

-16,63 g de H3PO4 (pureza de un 85 %) en 200 ml de H2O;

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un 95 % de Ca(OH)2 (0,0279 moles, correspondientes a 2,176 g) en 35 ml de FFS + 700 ml de H2O; MgCl2·6H2O (0,00487 moles, correspondientes a 0,990 g) en 100 ml de H2O; un 98 % de Si(CH3COO)4 (0,000785 moles, correspondientes a 0,218 g) en 100 ml de H2O.

Se hacen gotear simultáneamente las dos soluciones A) y B) (preferentemente, por separado) en la suspensión C), se mantiene bajo agitación a 37 °C, en aproximadamente 30-60 minutos. Al final de la adición, la mezcla se deja reposar durante 1 h. Se retira el licor sobrenadante por filtración (o centrifugación). Se lava 3 veces el material compuesto, cada vez con 300 ml de agua. Se filtra y liofiliza el producto. El producto obtenido de esta manera tiene la siguiente composición: Mg/Ca molar = 0,052; CO3/PO4 molar = 0,135; SiO4/PO4 molar = 0,005

Ejemplo 2 (de la invención)

Preparación del material compuesto SrSiMgCHA/Coll 70/30_FFS Condiciones iniciales (solución de reactivo), las proporciones molares iniciales son las siguientes: proporción molar de Mg/Ca = 0,15; proporción molar de SiO4/PO4 = 0,05; proporción molar de CO3/PO4 = 0,15; proporción molar de Sr/Ca = 0,20.

Procedimiento de funcionamiento: Se prepara una solución acuosa A), que contiene: 120 g de gel de colágeno en acético al 1 % en peso (correspondiente a 1,2 g de colágeno) añadidos a una solución al 85 % de H3PO4 (0,0157 moles, correspondientes a 1,809 g) en 250 ml de agua.

Se prepara una solución acuosa B), que contiene: NaHCO3 (0,00141 moles, correspondientes a 0,1184 g) en 100 ml

de agua. Se prepara una suspensión acuosa C), que contiene la cantidad necesaria de reactivos para la nucleación in situ, en el interior y sobre fibras de colágeno, de 2,8 g de HA multisustituida, es decir:

un 95 % de Ca(OH)2 (0,0279 moles, correspondientes a 2,176 g) en 35 ml de FFS + 700 ml de H2O; MgCl2·6H2O (0,00487 moles, correspondientes a 0,990 g) en 100 ml de H2O; Sr(NO3)2 (0,0058 moles, correspondientes a 1,1807 g) en 100 ml de H2O; un 98 % de Si(CH3COO)4 (0,000785 moles, correspondientes a 0,218 g) en 100 ml de H2O.

Se hacen gotear simultáneamente las dos soluciones A) y B) (preferentemente, por separado) en la suspensión C),

se mantiene bajo agitación a 37 °C, en aproximadamente 30-60 minutos. Al final de la adición, la mezcla se deja reposar durante 1 h. Se retira el licor sobrenadante por filtración (o centrifugación).

Se lava 3 veces el material compuesto, cada vez con 300 ml de agua. Se filtra y liofiliza el producto. El producto obtenido de esta manera tiene la siguiente composición:

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En la preparación del material compuesto HA multisustituida/colágeno, fue posible sintetizar una apatita sustituida con iones silicato (en la posición de fosfato, sitio B) limitando el contenido de iones carbonato que se pueden convertir en competidores.

De hecho, al considerar los materiales compuestos SiMgHA/Coll 70/30 y SrSiMgHA/Coll 70/30 preparados sin la adición deliberada de iones carbonato, como se divulga previamente, se observó que, a pesar de que se produce espontáneamente una carbonación parcial de la fase inorgánica que constituye el material compuesto biohíbrido en el sitio B (como se señala por los picos específicos en FTIR) con valores en porcentaje en el intervalo de carbonación biológica, se puede obtener la introducción de iones silicato en estas condiciones (tabla IV). Por lo tanto, es preferente usar cantidades iniciales bajas de carbonato (como ya se ha señalado anteriormente, para la preparación de HA sustituidas no nucleadas en colágeno).

-Se confirma la capacidad del ion Sr2+ para promover una introducción más alta de iones Mg2+ en la estructura, es decir, para incrementar el rendimiento de incorporación de Mg2+.

La presencia de iones Sr2+ junto con el ion Mg2+ durante la síntesis posibilita incrementar la estabilidad de la fase de apatita, es decir, contrarrestar el efecto desestabilizante inducido de por sí por Mg2+, y al mismo tiempo, incrementar el contenido de Mg2+, que se puede introducir en la fase inorgánica, como ya se ha señalado en la síntesis de la fase inorgánica únicamente.

El desarrollo de apatitas multisustituidas sintéticas de acuerdo con la presente invención, con un nivel controlado y completo de sustituciones iónicas en la estructura de la HA, ha demostrado ser altamente importante, puesto que, como se señala anteriormente, el comportamiento del material sintético obtenido de esta manera fue óptimamente similar al del hueso natural.

Dicho comportamiento, en particular, desde el punto de vista de reactividad, solubilidad, integración del implante de apatita, no solo se debía a la presencia de sustituyentes iónicos/elemento de dopaje específico en el material (y a su cantidad mutua), sino también al mayor número de defectos en la celda cristalina de la HA multisustituida, induciéndose estos defectos exactamente por la propia presencia de los iones sustituyentes.

El solicitante ha descubierto ventajosamente que la velocidad de disolución más alta de la hidroxiapatita multisustituida de acuerdo con la presente invención está relacionada con una remodelación ósea más rápida alrededor del implante, con respecto a la hidroxiapatita estequiométrica. La reactividad incrementada con el hueso preexistente ha dado como resultado una estabilidad más alta en el sitio del implante gracias a la formación de un fuerte vínculo mecánico entre el implante y el área circundante. De esta manera, se reduce el tiempo de rehabilitación para el paciente.

Además, al llevar a cabo la nucleación de HA multisustituidas de acuerdo con la presente invención sobre materiales de molde orgánicos, naturales o sintéticos, de autoensamblaje (tales como, por ejemplo, fibrillas de colágeno de autoensamblaje), fue posible obtener tejidos óseos sintéticos, es decir, materiales compuestos biohíbridos que tienen las mismas propiedades de los tejidos óseos naturales. Dicha biomimética fue garantizada mediante la profunda interacción que se produce entre la fase orgánica e inorgánica durante la síntesis de la fase inorgánica gracias a un procedimiento que simula el proceso de osteogénesis in vivo.

La hidroxiapatita multisustituida y el material compuesto biohíbrido correspondiente de la misma con colágeno de polímeros naturales o sintéticos adecuados, de acuerdo con la presente invención, por lo tanto, han demostrado ser particularmente ventajosos en la preparación de un sustituto óseo completamente reabsorbible, biocompatible y biomimético.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención también es el uso de los mismos para preparar dicho sustituto óseo, así como el sustituto óseo que los incluye.

Claims

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