ES2605471T3 - Variantes de CRIg de afinidad madurada - Google Patents

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Abstract

Una variante de CRIg que comprende una sustitucion de aminoacido en una o mas posiciones de aminoacido seleccionadas del grupo que consiste en las posiciones 8, 14, 18, 42, 44, 45, 60, 64, 86, 99, 105 y 110 en la secuencia de aminoacidos de la SEQ ID NO: 2, que tiene una afinidad de union por C3b aumentada al menos dos veces con respecto a CRIg humana de secuencia nativa de la SEQ ID NO: 2, y/o que es un inhibidor al menos 2 veces mas potente de la ruta alternativa del complemento que CRIg humana de secuencia nativa de la SEQ ID NO: 2.

Description

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eritematoso, artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, espondiloartropatías, esclerosis sistémica (esclerodermia), miopatías inflamatorias idiopáticas (dermatomiositis, polimiositis), síndrome de Sjogren, vasculitis sistémica, sarcoidosis, anemia hemolítica autoinmunitaria (pancitopenia inmunitaria, hemoglobinuria nocturna paroxísmica), trombocitopenia autoinmunitaria (púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopenia mediada por el sistema inmunitario), tiroiditis (enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocítica juvenil, tiroiditis atrófica), diabetes mellitus, enfermedad renal mediada por el sistema inmunitario (glomerulonefritis, nefritis tubulointersticial), enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central y periférico tales como esclerosis múltiple, polineuropatía idiopática, enfermedades hepatobiliares tales como hepatitis infecciosa (hepatitis A, B, C, D, E y otros virus no hepatotrópicos), hepatitis activa crónica autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis granulomatosa y colangitis esclerosante, enfermedades pulmonares inflamatorias y fibróticas (por ejemplo, fibrosis quística), enteropatía sensible a gluten, enfermedad de Whipple, enfermedades autoinmunitarias de la piel o mediadas por el sistema inmunitario incluyendo enfermedades cutáneas bullosas, eritema multiforme y dermatitis por contacto, psoriasis, enfermedades alérgicas del pulmón tales como neumonía eosinofílica, fibrosis pulmonar idiopática y neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades asociadas a trasplante incluyendo rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedad de Alzheimer y aterosclerosis.
La administración "en combinación con" uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden.
"Activo" o "actividad" en el contexto de variantes de los polipéptidos CRIg de la invención se refiere a una o más formas de dichos polipéptidos que retienen las actividades biológicas y/o inmunológicas de un polipéptido nativo o de origen natural de la invención. Una actividad biológica preferida es la capacidad de unirse a C3b y/o de afectar al complemento o a la activación del complemento, en particular de inhibir la ruta alternativa del complemento y/o la C3 convertasa. La inhibición de la C3 convertasa puede medirse, por ejemplo, midiendo la inhibición del recambio de C3 en suero normal durante artritis inducida por colágeno o anticuerpos, o la inhibición de la deposición de C3 en articulaciones artríticas.
"Actividad biológica" en el contexto de un polipéptido que imita la actividad biológica de CRIg se refiere, en parte, a la capacidad de dichas moléculas de unirse a C3b y/o de afectar al complemento o a la activación del complemento, en particular, de inhibir la ruta alternativa del complemento y/o la C3 convertasa.
El término "agonista" de CRIg se usa en el sentido más amplio e incluye cualquier molécula que imite una actividad biológica cualitativa (como se ha definido anteriormente en este documento) de un polipéptido CRIg de secuencia nativa.
"Unido de forma funcional" se refiere a la yuxtaposición de modo que pueda realizarse la función normal de los componentes. Por tanto, una secuencia codificante "unida de forma funcional" a secuencias de control se refiere a una configuración donde la secuencia codificante puede expresarse bajo el control de estas secuencias y donde las secuencias de ADN que están unidas son contiguas y, en el caso de un líder de secreción, contiguas y en fase de lectura. Por ejemplo, el ADN para una pre-secuencia o líder de secreción está unido de forma funcional al ADN para un polipéptido si se expresa como una pre-proteína que participa en la secreción del polipéptido; un promotor o potenciador está unido de forma funcional a una secuencia codificante si afecta a la transcripción de la secuencia; o un sitio de unión al ribosoma está unido de forma funcional a una secuencia codificante si está posicionado de modo que facilite la traducción. La unión se consigue por ligamiento en sitios de restricción convenientes. Si dichos sitios no existen, entonces se usan adaptadores oligonucleotídicos sintéticos o enlazadores de acuerdo con la práctica convencional.
"Secuencias de control" se refieren a secuencias de ADN necesarias para la expresión de una secuencia codificante unida de forma funcional en un organismo hospedador particular. Las secuencias de control que son adecuadas para procariotas, por ejemplo, incluyen un promotor, opcionalmente una secuencia operadora, y un sitio de unión al ribosoma. Se sabe que las células eucariotas utilizan promotores, señales de poliadenilación y potenciadores.
"Sistema de expresión" se refiere a secuencias de ADN que contienen una secuencia codificante deseada y secuencias de control en unión funcional, de modo que los hospedadores transformados con estas secuencias sean capaces de producir las proteínas codificadas. Para lograr la transformación, el sistema de expresión puede incluirse en un vector; sin embargo, el ADN relevante después puede también integrarse en el cromosoma del hospedador.
Como se usa en este documento, "célula", "línea celular" y "cultivo celular" se usan de forma intercambiable y todas estas denominaciones incluyen descendencia. Por tanto, "transformantes" o "células transformadas" incluye la célula objeto primaria y cultivos derivados de la misma independientemente de la cantidad de transferencias. También se entiende que toda la descendencia puede no ser idéntica de forma precisa en el contenido de ADN porque pueden suceder mutaciones deliberadas o involuntarias. Se incluye la descendencia mutante que tiene la misma funcionalidad que la cribada en la célula originalmente transformada. Cuando se pretenden denominaciones distintas, estará claro a partir del contexto.
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abril de 1989), Pseudomonas tales como P. aeruginosa y Streptomyces. Un hospedador de clonación de E. coli preferido es E. coli 294 (ATCC 31.446), aunque son adecuadas otras cepas tales como E. coli B, E. coli X 1776 (ATCC 31.537) y E coli W3110 (ATCC 27.325). Estos ejemplos son ilustrativos en lugar de limitantes.
Además de los procariotas, microbios eucariotas tales como hongos filamentosos o levaduras son hospedadores adecuados de clonación o expresión para vectores que codifican anticuerpos. Saccharomyces cerevisiae, o la levadura común del cervecero, es la más habitualmente usada entre los microorganismos hospedadores eucariotas inferiores. Sin embargo, están habitualmente disponibles y son útiles en este documento otros varios géneros, especies y cepas, tales como Schizosaccharomyces pombe; hospedadores Kluyveromyces tales como, por ejemplo,
K. lactis, K. fragilis (ATCC 12.424), K. bulgaricus (ATCC 16.045), K. wickeramii (ATCC 24.178), K. waltii (ATCC 56.500), K. drosophilarum (ATCC 36.906), K. thermotolerans y K. marxianus; Yarrowia (documento EP 402.226); Pichia pastoris (documento EP 183.070); Candida; Trichoderma reesia (documento EP 244.234); Neurospora crassa; Schwanniomyces tal como Schwanniomyces occidentalis; y hongos filamentosos tales como, por ejemplo, hospedadores Neurospora, Penicillium, Tolypocladium,y Aspergillus tales como A. nidulans y A. niger.
Las células hospedadoras adecuadas para la expresión de anticuerpo glucosilado se obtienen de organismos multicelulares. Ejemplos de células de invertebrado incluyen células vegetales y de insecto. Se han identificado numerosas cepas y variantes de baculovirus y células hospedadoras de insecto permisivas correspondientes a partir de hospedadores tales como Spodoptera frugiperda (oruga), Aedes aegypti (mosquito), Aedes albopictus (mosquito), Drosophila melanogaster (mosca de la fruta), y Bombyx mori. Está disponible al público diversas cepas víricas para transfección, por ejemplo, la variante L-1 de Autographa californica NPV y la cepa Bm-5 de Bombyx mori NPV, y dichos virus pueden usarse en la presente invención, particularmente para la transfección de células de Spodoptera frugiperda. Los cultivos de células vegetales de algodón, maíz, patata, soja, petunia, tomate y tabaco también pueden utilizarse como hospedadores.
Sin embargo, el interés ha sido mayor en células de vertebrado, y la propagación de células de vertebrado en cultivo (cultivo tisular) se ha convertido en un procedimiento rutinario. Ejemplos de líneas de células hospedadoras de mamífero útiles son la línea CV1 de riñón de mono transformada por SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); la línea de riñón embrionario humano (293 o células 293 subclonadas para el crecimiento en cultivo en suspensión, Graham et al, J. Gen Virol. 36:59 (1977)); células renales de cría de hámster (BHK, ATCC CCL 10); células de ovario de hámster chino/-DHFR (CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); células de Sertoli de ratón (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); células renales de mono (CV1 ATCC CCL 70); células renales de mono verde africano (VERO-76, ATCC CRL-1587); células de carcinoma cervical humano (HELA, ATCC CCL 2); células renales caninas (MDCK, ATCC CCL 34); células hepáticas de rata búfalo (BRL 3A, ATCC CRL 1442); células pulmonares humanas (W138, ATCC CCL 75); células hepáticas humanas (Hep G2, HB 8065); tumor mamario de ratón (MMT 060562, ATCC CCL51); células TRI (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); células MRC 5; células FS4; y una línea de hepatoma humano (Hep G2).
Las células hospedadoras se transforman con los vectores de expresión o clonación descritos anteriormente para la producción de las variantes de CRIg de este documento y se cultivan en medios nutrientes convencionales modificados según lo apropiado para inducir promotores, seleccionar transformantes o amplificar los genes que codifican las secuencias deseadas.
Las células hospedadoras usadas para producir las variantes de CRIg de esta invención pueden cultivarse en diversos medios. Los medios disponibles en el mercado tales como F10 de Ham (Sigma), Medio Esencial Mínimo ((MEM) (Sigma)), RPMI-1640 (Sigma), y Medio de Eagle modificado por Dulbecco Medium ((DMEM), Sigma) son adecuados para cultivar las células hospedadoras. Además, cualquiera de los medios descritos en Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980), patentes de Estados Unidos n.º 4.767.704; 4.657.866; 4.927.762; 4.560.655; o 5.122.469; documentos WO 90/03430; WO 87/00195; o la patente de Estados Unidos n.º Re 30.985 pueden usarse como medios de cultivo para las células hospedadoras. Cualquiera de estos medios puede suplementarse según lo necesario con hormonas y/u otros factores de crecimiento (tales como insulina, transferrina o factor de crecimiento epidérmico), sales (tales como cloruro sódico, calcio, magnesio y fosfato), tampones (tales como HEPES), nucleótidos (tales como adenosina y timidina), antibióticos (tales como GENTAMYCIN™), elementos traza (definidos como compuestos inorgánicos habitualmente presentes a concentraciones finales en el intervalo micromolar) y glucosa o una fuente equivalente de energía. Cualquier otro suplemento necesario también puede incluirse a concentraciones apropiadas que serían conocidas para los expertos en la materia. Las condiciones de cultivo, tales como temperatura, pH y similares, son las usadas previamente con la célula hospedadora seleccionada para la expresión, y serán evidentes para los expertos en la materia.
Cuando se usan técnicas recombinantes, la variante de CRIg puede producirse de forma intracelular, en el espacio periplásmico, o secretarse directamente en el medio. Si la variante de CRIg se produce de forma intracelular, como una primera etapa, los desechos particulados, las células hospedadoras o células lisadas, se retiran, por ejemplo, por centrifugación o ultrafiltración. Cuando la variante de CRIg se secreta en el medio, los sobrenadantes procedentes de dichos sistemas de expresión generalmente se concentran primero usando un filtro de concentración de proteínas disponibles en el mercado, por ejemplo, una unidad de ultrafiltración Amicon o Millipore Pellicon. Puede
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etapa de bloqueo, se diluyó C3b (purificado en Genentech) hasta 20 nM en tampón de ensayo (PBS, pH 7,4, BSA al 0,5 %, Tween 20 al 0,5 %) y las moléculas mutCRIg-huFc se diluyeron en serie en tampón de ensayo, sobre un intervalo de concentración de 20.000 - 0,34 nM. Las moléculas C3b y mutCRIg-huFc después se mezclaron 1:1 y se dejaron pre-incubar durante 0,5-1 hora. Las placas bloqueadas se lavaron 3 veces (como se ha descrito anteriormente) y se añadieron los complejos de C3b:mutCRIg-huFc a las placas de reacción (25 ul/pocillo). Después de una incubación de 1-2 horas, las placas ELISA se lavaron 3 veces (como se ha descrito anteriormente) y se detectó C3b unido a la placa por la adición de un anticuerpo anti-C3b humano (clon 5F202, US Biological, Swampscott, MA; 600 ng/ml, 25 ul/pocillo). Las placas se incubaron durante 1-2 horas y se lavaron como se ha descrito anteriormente. Después se añadió IgG anti-Fc murino conjugado con HRP (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) diluido 1:2000 (25 ul/pocillo) y las placas se incubaron durante 1-2 horas. Después de un lavado final, se añadieron 25 ul/pocillo de sustrato TMB (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD) a las placas ELISA. El desarrollo de color detuvo después de aproximadamente 8 minutos añadiendo 25 ul/pocillo de ácido fosfórico 1,0 M. Se determinó la absorbancia a 450 nM y 650 nM usando un lector de placa de microtitulación SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Ensayo de activación del complemento:
La capacidad de mutCRIg-Fc de inhibir la activación del complemento se evaluó usando el kit de la ruta alternativa del sistema del complemento Wieslab™ (Alpco Diagnostics, Salem, NH). Se prepararon mutCRIg-Fc diluido en serie (400 a 0,2 nM) y suero humano deficiente en C1q (al 5 %) (Complement Technology, Tyler, TX) a dos veces la concentración final deseada, se mezclaron 1:1 y se pre-incubaron durante 5 minutos en un agitador orbital a 600 rpm antes de la adición a las placas ELISA recubiertas con LPS (100 ul/pocillo). El resto del ensayo fue siguiendo las instrucciones del fabricante. En resumen, las muestras en las placas ELISA se incubaron durante 60-70 minutos a 37 ºC y después se lavaron 3 veces en tampón de lavado (PBS, pH 7,4, Tween 20 al 0,05 %). Se añadieron 100 ul/pocillo del conjugado anti-C5b-9 a la placa ELISA. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la placa ELISA se lavó como se ha descrito anteriormente y se añadieron 100 ul de sustrato/pocillo, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. El desarrollo de color se detuvo añadiendo 50 ul/pocillo de EDTA 5 mM. Se determinó la absorbancia a 450 nM usando un lector de placa de microtitulación MultiSkan Ascent (Thermo Fisher Scientific, Milford, MA).
Ensayo de inhibición de hemólisis:
Se lavaron glóbulos rojos de conejo (Colorado Serum Company, Denver, CO) 3 veces con tampón Veronal (Sigma, St. Louis, MO) que contenía gelatina de piel bovina al 0,1 % (Sigma) (GVB), centrifugando a 1500 rpm, 4 ºC durante 10 minutos para cada lavado. Después de la etapa de centrifugación final, las células se resuspendieron en GVB a una concentración final de 2 x 109 células/ml. Se añadieron inhibidores del complemento diluidos en serie en GVB a una o más placas de polipropileno de fondo en U de 96 pocillos (Costar, Cambridge, MA) a 50 ml/pocillo seguido por 20 ml/pocillo de glóbulos rojos de conejo diluidos 1:2 en MgCL2 0,1 M/EGTA 0,1 M/GVB. La cascada del complemento en la placa se desencadenó por la adición de 30 µl/pocillo de suero reducido en C1q (Complement Technology, Tyler, TX), pre-diluido 1:3 con GVB. La placa o placas se incubaron con agitación suave durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de detener la reacción con 100 µl/pocillo de EDTA 10 mM/GVB. Después de centrifugar la placa o placas a 1500 rpm durante 5 minutos, los sobrenadantes se transfirieron a una o más placas de 96-pocillos no de unión de fondo plano transparentes (Nunc, Neptune, NJ) y se leyeron las densidades ópticas a 412 nm usando un lector de microplaca (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Ensayo competitivo Alpha Screen:
La reactividad cruzada potencial de las moléculas CRIg mutantes con C3 se evaluó usando el kit de detección de histidina (quelato de níquel) AlphaScreen® (PerkinElmer, Waltham, MA). Se prepararon C3 y C3b humano diluidos en serie (3.000 a 0,7 nM), así como concentraciones fijas de iC3b biotinilado (30 nM) y tanto moléculas CRIg mutantes (mutCRIg) como moléculas CRIg de tipo silvestre (15-60 nM) a 3 veces la concentración final deseada, se mezclaron 1:1:1 y se pre-incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos en un agitador orbital a 3000 RPM. Se preparó una mezcla 1:1 de perlas donantes de estreptavidina y perlas aceptoras de quelato de níquel (0,1 mg/ml cada una) a 4 veces la concentración final deseada y se añadieron a la reacción. La placa de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos en un agitador orbital a 3000 rpm protegido de la luz. La placa se analizó en un analizador de microplaca AlphaQuest®-HTS (PerkinElmer, Waltham, MA).
Resonancia de plasmón superficial
Las afinidades de C3b por CRIg mutante y de tipo silvestre se determinaron usando mediciones de resonancia de plasmón superficial en un instrumento Biacore® A100 (GE healthcare). Se empleó un formato de captura anti-Fc y se calculó la KD a partir de las mediciones de unión en equilibrio. El chip detector se preparó usando el kit de captura anti-muFc (BR-1008-38) siguiendo las instrucciones suministradas por el fabricante. Se diluyó CRIg mutante o de tipo silvestre en tampón de ejecución (HEPES 10 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, Tween-20 al 0,01 %) hasta 1 µg/ml y se hicieron inyecciones de 60 µl de modo que se capturaran ~100 RU de proteína de fusión en una mancha de la superficie del chip. Se registraron los sensogramas durante inyecciones de 10 minutos de soluciones de
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