ES2605228T3 - Métodos para evaluar la capacidad de respuesta de un linfoma de células B al tratamiento con anticuerpos anti-CD40 - Google Patents
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Abstract
Un metodo para predecir la sensibilidad de un sujeto que tiene linfoma de celulas B a un tratamiento con anticuerpo anti-CD40, que comprende las etapas de: (a) medir el nivel de expresion de los genes marcadores BCL6, IFITM1, CD40, RGS13, VNN2, LMO2, CD79B, CD22, BTG2, IGF1R, CD44, CTSC, EPDR1, UAP1 y PUS7 en una muestra que comprende celulas de linfoma de celulas B obtenidas de dicho sujeto; (b) clasificar al sujeto como un sujeto sensible o no sensible usando un analisis de K-vecinos mas proximos basado en el nivel de expresion de dichos genes marcadores en la muestra del sujeto y muestras de referencia con clases conocidas.
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de la invención.
Los genes (incluyendo las secuencias) usados como marcadores en el presente documento se conocen en la técnica. Por ejemplo, los ejemplos de números de referencia de GenBank para genes humanos son VNN2 (NM_004665; NM_078488; AJ132100; D89974; BC064641; CR609799; BC126145; BC126147; y AB026705); RGS13 (NM_002927; NM_144766; BT006929; BC056866; AY562947; CR536532; CR610389; CR599001; BC016667; AF493935; BC036950; y AF030107); CD22 (NM_001771; AK026467; BC109306; BC109307; AK225694; AK225625; X52785; y X59350); LRRC8A (AY143166; BC051322; AK123611; AY358286; NM_019594; XM_026998; AK001199; AB037858; CR619692; CR619448; AK024649; BC000775; AK027495; y AK074723); CD40 (NM_001250; NM_152854; BC064518; AY225405; CR619622; CR608994; CR605787; AB209660; AK222896; AJ300189; BT019901; y BC012419); IFITM1 (NM_003641; BC000897; BT007173; BT009859; CR456894; CR541874; CR604902; X57351; X84958; NM_006435; BC009696; X02490; y J04164); SMN1 (NM_000344; BC062723; CR611445; CR593735; BC000908; NM_022874; BC015308; y U18423); PRKCA (NM_002737; AB209475; BC109274; BC109273; AF035594; BC053321; BX648954; AK125425; BC062759; BC071767; BC103691; BC101403; BC107592; AY633609; BC122530; BC015855; AF086287; AF035595; M22199; y X52479); EPDR1 (DQ914439; AY027862; NM_017549; AJ250475; AF202051; CR624676; CR596656; NM_016616; BC000686; BC018299; AF305596; y BC036816); PRPSAP2 (NM_002767; AB007851; BX648850; AK126398; CR457082; BC101672; BC101670; y BC106050); IGF1R (NM_000875; NM_015883; AY429545; CR624013; BC078157; BC088377; BC107089; BC111046; BC113610; BC113612; BC010607; X04434 M24599; y U09023); BTG2 (NM_006763; CR606002; CR604962; CR595352; CR591042; BC105948; BC105949; U72649; y Y09943); LMO2 (BC042426; NM_005574; BC073973; AK127915; CR625714; CR614368; CR604507; AF257211; BC034041; BC035607; y X61118); YIPF3 (AL050274; AK000946; CR533541; CR623137; CR622890; CR622532; CR621993; CR619816; CR619437; CR619054; CR618212; CR616987; CR616384; CR615623; CR615153; CR615118; CR612415; CR611748; CR611260; CR610983; CR610470; CR607768; CR606024; CR603408; CR603202; CR602267; CR601987; CR599615; CR598162; CR597677; CR596581; CR596249; CR595236; CR592266; CR590752; CR590349; NM_015388; AK021433; AK021655; AK022757; BC019297; y AF162672); y BCL6 (NM_001706; NM_138931; BX649185; U00115; BC142705; BC146796; BC150184; AL713713; AK090890; AL832990; y Z21943). Los números de referencia de GenBank para los genes marcadores se enumeran también en la tabla 1.
La secuencia de ácido nucleico de algunos de los genes se muestra en la figura 1 (1-1 a 1-26).
Niveles de referencia
El nivel de expresión medido de uno o más genes marcadores en una muestra de linfoma de células B se compara con un nivel de referencia. En algunas realizaciones, el nivel de referencia es el nivel de expresión de un gen cuyo nivel de expresión no cambia (no cambia significativamente) entre diferentes tipos de linfomas de células B, por ejemplo, entre linfoma de células B sensible al anticuerpo anti-CD40 y linfoma de células B resistente al anticuerpo anti-CD40. En algunas realizaciones, se usan los niveles de expresión de uno o más genes constitutivos (tales como los genes mostrados en las tablas 8 y 9 del documento WO 2009/062125) como niveles de referencia.
En algunas realizaciones, el nivel de expresión medido del gen marcador se normaliza usando el nivel de referencia. En algunas realizaciones, el nivel de expresión normalizado del gen marcador se calcula como una proporción o diferencia entre el gen marcador y los niveles de expresión de referencia, o el original en una escala logarítmica, respectivamente.
Los genes de referencia pueden seleccionarse como homólogos de normalización específicos para los genes marcadores. Los genes de referencia se seleccionaron respecto de su alta expresión media y baja varianza en muestras de linfoma de células B. Además, se seleccionaron los genes de referencia para que tuviesen una varianza similar entre mediciones de expresión replicadas de líneas celulares individuales en relación a la varianza entre mediciones de expresión de líneas celulares biológicamente distintas. Además, se seleccionaron los genes de referencia para que tuviesen una baja asociación estadística con uno o más marcadores.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia es un nivel de expresión medido del gen marcador en una muestra de linfoma de células B diferente. En algunas realizaciones, la muestra diferente de linfoma de células B comprende células de linfoma de células B que son resistentes a la muerte celular inducida por anticuerpo anti-CD40.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia se determina basándose en el nivel de expresión del gen marcador correspondiente en muestras que comprenden células de linfoma de células B de sujetos que tienen un volumen tumoral aumentado después del tratamiento con anticuerpo anti-CD40 y/o que tienen un volumen tumoral reducido después del tratamiento con anticuerpo anti-CD40. En algunas realizaciones, las muestras de sujetos para la determinación del nivel de referencia comprenden el mismo tipo de células de linfoma de células B que la muestra del sujeto cuya sensibilidad al tratamiento con anticuerpo anti-CD40 se está prediciendo o evaluando. En algunas realizaciones, se usa el mismo método (por ejemplo, qRT-PCR) y/o los mismos reactivos (por ejemplo, cebadores y sondas) para medir el nivel de expresión de los genes marcadores en la muestra y para medir el nivel de expresión de los genes marcadores correspondientes en las muestras de referencia.
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Medición de los niveles de expresión
Los métodos divulgados en el presente documento proporcionan métodos para examinar el nivel de expresión de uno
o más de estos genes marcadores en una muestra de linfoma (por ejemplo, muestra de linfoma de células B). En algunas realizaciones, se examina el nivel de expresión en relación a un nivel de referencia para uno o más genes marcadores. Los métodos y ensayos incluyen aquellos que examinan la expresión de genes marcadores, tales como uno o más de UAP1, BTG2, CD40, VNN2, RGS13, CD22, LMO2, IFITM1, CTSC, CD44, PUS7, BCL6, EPDR1, IGF1R y CD79B. Los niveles de expresión pueden medirse a nivel de ARNm y/o a nivel de proteína.
La invención proporciona métodos para medir los niveles de expresión a partir de una muestra de tejido de mamífero o de células (tales como células y/o tejidos asociados con el linfoma de células B). Por ejemplo, para obtener muestras de paciente, se lleva a cabo una tinción de H&E y se usa como guía para la macrodisección de tejidos para enriquecer respecto del contenido tumoral. La muestra puede obtenerse mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica incluyendo, pero sin limitación, extirpación quirúrgica, aspiración o biopsia. La muestra puede estar fresca o congelada. En algunas realizaciones, la muestra se fija y se incluye en parafina o similares. En los métodos, se obtiene una muestra de tejido de mamífero o de células y se examina respecto de la expresión de uno o más biomarcadores. Los métodos pueden llevarse a cabo en diversos formatos de ensayo, Incluyendo ensayos que detectan la expresión de ARNm, ensayos enzimáticos que detectan la presencia de actividad enzimática, y ensayos inmunohistoquímicos. La determinación de la expresión de dichos biomarcadores en dichos tejidos o células será predictiva de que dichos tejidos o células serán sensibles/responderán al tratamiento con un anticuerpo anti-CD40.
Tal como se discute más adelante, puede analizarse la expresión de diversos biomarcadores en una muestra mediante una serie de metodologías, muchas de las cuales se conocen en la técnica y son entendidas por el experto en la materia, incluyendo, pero sin limitación, micromatrices (análisis de matrices de genes y/o tejidos), hibridación in situ, análisis de Northern, análisis PCR de ARNm, análisis inmunohistoquímico y/o de Western, FACS, matrices de proteínas, espectrometría de masas, ensayos cuantitativos basados en sangre (tales como, por ejemplo, ELISA en suero) (para examinar, por ejemplo, los niveles de expresión de proteínas), y/o ensayos bioquímicos de actividad enzimática. Los protocolos típicos para evaluar el estado de genes y productos génicos se encuentran, por ejemplo, en Ausubel et al. eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology, Unidades 2 (Transferencia de Northern), 4 (Transferencia de Southern), 15 (Inmunotransferencia) y 18 (Análisis PCR). Los protocolos a continuación relativos a la detección de biomarcadores particulares, tales como el nivel de expresión de uno o más de UAP1, BTG2, CD40, VNN2, RGS13, CD22, LMO2, IFITM1, CTSC, CD44, PUS7, BCL6, EPDR1, IGF1R y CD79B, en una muestra se proporcionan con fines ilustrativos.
En algunas realizaciones, los métodos de la invención incluyen además protocolos que examinan la presencia y/o expresión de ARNm, tales como ARNm de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, al menos trece, al menos catorce, o quince genes entre UAP1, BTG2, CD40, VNN2, RGS13, CD22, LMO2, IFITM1, CTSC, CD44, PUS7, BCL6, EPDR1, IGF1R y CD79B, en una muestra de tejidos o de células. En algunas realizaciones, puede analizarse la expresión de diversos biomarcadores mediante tecnologías de micromatriz, que examinan o detectan ARNm, en una muestra de tejidos o de células. Para el uso de micromatrices de ácido nucleico, las muestras de ARNm de ensayo y de control de muestras de tejido de ensayo y de control se retrotranscriben y marcan para generar sondas de ADNc. Entonces se hibridan las sondas a una matriz de ácidos nucleicos inmovilizados sobre un soporte sólido. La matriz se configura de tal modo que se conoce la secuencia y posición de cada miembro de la matriz. Por ejemplo, puede disponerse en forma de matriz una selección de genes tienen el potencial de expresarse en determinadas patologías sobre un soporte sólido. La hibridación de una sonda marcada con un miembro concreto de la matriz indica que la muestra de la que se derivó la sonda expresa ese gen. El análisis de expresión génica diferencial de tejido enfermo puede proporcionar información valiosa. La tecnología de micromatriz utiliza técnicas de hibridación de ácido nucleico y tecnología informática para evaluar el perfil de expresión de ARNm de miles de genes en un solo experimento. (Véase, por ejemplo, el documento WO 01/75166 publicado el 11 de octubre de 2001; véanse también, por ejemplo, el documento U.S. 5.700.637, la Patente de los Estados Unidos 5.445.934, y la Patente de los Estados Unidos 5.807.522, Lockart, Nature Biotechnology, 14:1675-1680 (1996); Cheung, V.G. et al., Nature Genetics 21 (Supl):15-19 (1999) para una explicación de la fabricación de la matriz). Las micromatrices de ADN son matrices en miniatura que contienen fragmentos génicos que se sintetizan directamente o se puntea sobre vidrio u otros sustratos. Normalmente están representados miles de genes en una sola matriz. Un experimento de micromatriz típico implica las siguientes etapas: 1) preparación de diana marcada fluorescentemente a partir de ARN aislado de la muestra, 2) hibridación de la diana marcada a la micromatriz, 3) lavado, tinción, y escaneo de la matriz, 4) análisis de la imagen escaneada y 5) generación de los perfiles de expresión génica. Actualmente se usan dos tipos principales de micromatrices de ADN: matrices de oligonucleótidos (normalmente de 25 a 70 meros) y matrices de expresión génica que contienen productos de la PCR preparados a partir de ADNc. Al formar una matriz, los oligonucleótidos pueden prefabricarse y puntearse en la superficie o sintetizarse directamente en la superficie (in situ).
El sistema GeneChip® de Affymetrix es un sistema de micromatriz comercial que comprende matrices fabricadas mediante síntesis directa de oligonucleótidos sobre una superficie de vidrio. Matrices de sonda/gen: Los oligonucleótidos, normalmente 25 meros, se sintetizan directamente sobre una oblea de vidrio mediante una
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Los especímenes preparados de este modo pueden montarse y cubrirse. Entonces se determina la evaluación del portaobjetos, por ejemplo, usando un microscopio, y pueden emplearse criterios de intensidad de la tinción, usados rutinariamente en la técnica. Como ejemplo, los criterios de intensidad de tinción pueden evaluarse del modo siguiente:
Tabla A
- Patrón de tinción
- Puntuación
- No se observa tinción en las células.
- 0
- Se detecta una tinción débil/casi imperceptible en más de un 10 % de las células.
- 1 +
- Se observa una tinción de débil a moderada en más de un 10 % de las células.
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- Se observa una tinción de moderada a fuerte en más de un 10 % de las células.
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En métodos alternativos, puede ponerse en contacto la muestra con un anticuerpo específico para dicho biomarcador en condiciones suficientes para que se forme un complejo anticuerpo-biomarcador, y después detectar dicho complejo. La presencia del biomarcador puede detectarse mediante una serie de modos, tales como procedimientos de transferencia de Western y ELISA para ensayar una gran variedad de tejidos y muestras, incluyendo plasma o suero. Hay disponible una amplia variedad de técnicas que usan dicho formato de ensayo, véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos n.º 4.016.043, 4.424.279 y 4.018.653. Estos incluyen ensayos en un solo sitio y en dos sitios o en "sándwich" de los tipos no competitivos, así como en los ensayos de unión competitivos tradicionales. Estos ensayos incluyen también la unión directa de un anticuerpo marcado a un biomarcador diana.
Los ensayos en sándwich se encuentran entre los ensayos más útiles y comúnmente usados. Existe una serie de variaciones de la técnica de ensayo en sándwich, y se pretende que todas estén abarcadas por la presente invención. En resumen, en un ensayo directo típico, se inmoviliza anticuerpo no marcado sobre un sustrato sólido, y la muestra que se va a ensayar se pone en contacto con la molécula unida. Después de un periodo de incubación adecuado, durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la formación de un complejo anticuerpo-antígeno, se añade un segundo anticuerpo específico para el antígeno, marcado con una molécula indicadora capaz de producir una señal detectable, y se incuba, dejando pasar un tiempo suficiente para la formación de otro complejo de anticuerpo-antígeno-anticuerpo marcado. Cualquier material que no haya reaccionado se elimina por lavado, y se determina la presencia del antígeno mediante la observación de una señal producida por la molécula indicadora. Los resultados pueden ser cualitativos, mediante la simple observación de la señal visible, o pueden cuantificarse comparando con una muestra de control que contiene cantidades conocidas de biomarcador.
Las variaciones del ensayo directo incluyen un ensayo simultáneo, en el que tanto la muestra como el anticuerpo marcado se añaden simultáneamente al anticuerpo marcado. Estas técnicas se conocen bien por los expertos en la materia, incluyendo cualquier variación menor que será fácilmente evidente. En un ensayo en sándwich directo típico, se une covalente o pasivamente un primer anticuerpo que tiene especificidad por el biomarcador a una superficie sólida. La superficie sólida es normalmente de vidrio o de un polímero, siendo los polímeros de uso más común celulosa, poliacrilamida, nailon, poliestireno, cloruro de polivinilo o polipropileno. Los soportes sólidos pueden estar en forma de tubos, perlas, discos o microplacas, o cualquier otra superficie adecuada para llevar a cabo un inmunoensayo. Los procesos de unión se conocen bien en la técnica y consisten generalmente en reticulación, unión covalente o adsorción física, el complejo polímero-anticuerpo se lava para preparar la muestra de ensayo. Entonces se añade una alícuota de la muestra que se va a ensayar al complejo de fase sólida y se incuba durante un periodo de tiempo suficiente (por ejemplo, 2-40 minutos o durante una noche si es más conveniente) y en las condiciones adecuadas (por ejemplo, de temperatura ambiente a 40°C, tal como entre 25°C y 32°C, inclusive) para permitir la unión de cualquier subunidad presente en el anticuerpo. Después del periodo de incubación, la fase sólida de la subunidad de anticuerpo se lava y seca e incuba con un segundo anticuerpo específico para una porción del biomarcador. El segundo anticuerpo se une a una molécula indicadora que se usa para indicar la unión del segundo anticuerpo al marcador molecular.
En algunas realizaciones, los métodos implican inmovilizar los biomarcadores diana en la muestra y después exponer la diana inmovilizada a un anticuerpo específico que puede estar o no marcado con una molécula indicadora. Dependiendo de la cantidad de diana y de la fuerza de la señal de la molécula indicadora, puede ser detectable una diana unida mediante marcado directo con el anticuerpo. Como alternativa, se expone un segundo anticuerpo marcado, específico para el primer anticuerpo, al complejo de diana-primer anticuerpo para formar un complejo terciario de diana-primer anticuerpo-segundo anticuerpo. El complejo se detecta por medio de la señal emitida por la molécula indicadora. Por "molécula indicadora", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se entiende una molécula que, debido a su naturaleza química, proporciona una señal identificable analíticamente que permite la detección de anticuerpo unido a antígeno. Las moléculas indicadoras más comúnmente usadas en este tipo de ensayo son enzimas, fluoróforos o moléculas que contienen radionúclidos (es decir, radioisótopos) y moléculas quimioluminiscentes.
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En algunas realizaciones, se compara un nivel de expresión medido de un gen marcador en una muestra de linfoma de células B con un nivel de expresión medido de un gen de referencia en la muestra. En algunas realizaciones, el nivel de expresión del gen de referencia no cambia sustancialmente entre diversos tipos de células de linfoma de células B, incluyendo células sensibles y resistentes a un anticuerpo anti-CD40. En algunas realizaciones, se calcula la relación del nivel de expresión medido del gen marcador con el nivel de expresión medido del gen de referencia, y puede usarse la relación para evaluar o ayudar en la evaluación de la sensibilidad del linfoma de células B a un tratamiento con anticuerpo anti-CD40.
En algunas realizaciones, se compara un nivel de expresión medido de un gen marcador en una muestra de linfoma de células B con un nivel de expresión medido del gen marcador en una muestra de referencia. En algunas realizaciones, la muestra de referencia comprende células de linfoma de células B que son resistentes o que no responden a un anticuerpo anti-CD40. Por ejemplo, se lleva a cabo la comparación para determinar la magnitud de la diferencia entre los niveles de expresión medidos del gen marcador en la muestra del sujeto y en la muestra de referencia (por ejemplo, comparar el múltiplo o porcentaje de diferencia entre los niveles de expresión del gen marcador en la muestra del sujeto y la muestra de referencia). En algunas realizaciones, una expresión aumentada o reducida de un gen marcador en la muestra del sujeto en comparación con la expresión del gen marcador en la muestra de referencia que comprende células de linfoma de células B que son resistentes o que no responden a un anticuerpo anti-CD40 sugiere
o indica la sensibilidad del linfoma de células B al tratamiento con un anticuerpo anti-CD40. En algunas realizaciones, un aumento múltiplo en el nivel de expresión de la muestra del sujeto puede ser de al menos aproximadamente cualquiera de 1,5X, 1.75X, 2X, 3X, 4X, 5X, 6X, 7X, 8X, 9X, o 10X el nivel de expresión de la muestra de referencia. En algunas realizaciones, una reducción múltiplo en el nivel de expresión de la muestra del sujeto puede ser menor de aproximadamente cualquiera de 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 el nivel de expresión de la muestra de referencia.
En algunas realizaciones, los niveles de expresión de uno o más genes marcadores seleccionados entre el grupo que consiste en IFITM1, CD40, RGS13, VNN2, LMO2, CD79B, CD22, BTG2, IGF1R, CD44, CTSC, EPDR1, UAP1, y PUS7 se comparan con un nivel de referencia.
En algunas realizaciones, un nivel de expresión aumentado de uno o más de IFTM1, CD79B, IGF1R, CD44, CTSC, EPDR1, y PUS7 en comparación con un nivel de referencia indica que dicho sujeto tiene menos probabilidades de responder a un tratamiento con anticuerpo agonista anti-CD40. En algunas realizaciones, el nivel de referencia es un valor o un intervalo determinado mediante los niveles de expresión del gen marcador correspondiente en muestras que comprenden células de linfoma de células B de sujetos que tienen un volumen tumoral aumentado después de un tratamiento con anticuerpo agonista anti-CD40.
En algunas realizaciones, un nivel de expresión aumentado de uno o más de CD40, RGS13, VNN2, LMO2, CD22, BTG2, y UAP1 en comparación con un nivel de referencia indica que dicho sujeto tiene probabilidades de responder al tratamiento con anticuerpo agonista anti-CD40. En algunas realizaciones, el nivel de referencia es un valor o un intervalo determinado mediante los niveles de expresión del gen marcador correspondiente en muestras que comprenden células de linfoma de células B de sujetos que tienen un volumen tumoral reducido después de un tratamiento con anticuerpo agonista anti-CD40.
En algunas realizaciones, se mide el nivel de expresión de BCL6 y se compara con un nivel de referencia. El nivel de expresión de BCL6 se usa para la predicción, evaluación, o ayuda a la evaluación de la sensibilidad del sujeto a un tratamiento con anticuerpo anti-CD40. Tal como se muestra en el ejemplo 1, la expresión de BCL6 tiende a ser menor en aquellos sujetos con aumentos del tumor después de un tratamiento con anticuerpo agonista anti-CD40. En algunas realizaciones, un nivel de expresión aumentado de BCL6 en comparación con un nivel de referencia determinado mediante el nivel de expresión de BCL6 en muestras de sujetos que tienen un volumen tumoral reducido después de un tratamiento con anticuerpo agonista anti-CD40 puede indicar que el sujeto tiene probabilidades de responder al tratamiento con anticuerpo agonista anti-CD40.
En algunas realizaciones, se miden los niveles de expresión de uno o más de IFITM1, CD40, RGS13, VNN2, LMO2, CD79B, CD22, BTG2, IGF1R, CD44, CTSC, EPDR1, UAP1, PUS7 y BCL6, y se calcula un índice de sensibilidad basándose en el nivel de expresión medido de los genes marcadores. Por ejemplo, puede usarse la siguiente ecuación para determinar el índice de sensibilidad (SI):
en la que se mide el nivel de expresión de al menos un gen marcador que tiene un valor de correlación positiva y al menos un gen marcador que tiene un valor de correlación negativa mostrado en la tabla 4; en la que (i) βj es el valor de coeficiente para cada gen marcador medido; (ii) p es el número de genes marcadores medidos; (iii) Xj es el nivel de expresión transformado normalizado para la muestra del sujeto por el nivel de expresión de cada marcador medido; e
(iv) µj y σj son las medias y las desviaciones estándar para cada gen marcador medido; en la que βj,µj y σj se
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anticuerpo anti-CD40 aumenta la unión del ligando de CD40 a CD40, por ejemplo, en al menos un 45 %, en al menos un 50 %, en al menos un 60 %, o en al menos un 75 %. Se divulga un método para determinar los aumentos en la unión del ligando de CD40 a CD40 en la Patente de los Estados Unidos n.º 6.838.261. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD40 es un anticuerpo humanizado derivado del anticuerpo monoclonal murino S2C6 descrito en el documento WO 00/75348 (incluyendo los anticuerpos proporcionados en las tablas 3 y 4 del documento WO 00/75348). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD40 comprende la secuencia de aminoácidos de cadena pesada mostrada en la SEQ ID NO: 1 y la secuencia de aminoácidos de cadena ligera mostrada en la SEQ ID NO: 2, por ejemplo, Ab.1 anti-CD40.
D. Kits
También se divulgan kits o artículos de fabricación para su uso en las aplicaciones descritas o sugeridas anteriormente. Dichos kits pueden comprender al menos un reactivo específico para detectar el nivel de expresión de un gen marcador descrito en el presente documento, y puede incluir además instrucciones para llevar a cabo un método descrito en el presente documento.
Se divulgan composiciones y kits que comprenden cebadores y pares de cebadores, que permiten la amplificación específica de los polinucleótidos de la invención o de cualquier parte específica de los mismos, y sondas que se hibridan de manera selectiva o específica a moléculas de ácido nucleico de la invención o a cualquier parte de las mismas. Las sondas pueden marcarse con un marcador detectable, tal como, por ejemplo, un radioisótopo, un compuesto fluorescente, un compuesto bioluminiscente, un compuesto quimioluminiscente, un quelante de metales o una enzima. Dichas sondas y cebadores pueden usarse para detectar la presencia de polinucleótidos, tales como los polinucleótidos correspondientes a los genes UAP1, BTG2, CD40, VNN2, RGS13, CD22, LMO2, IFITM1, CTSC, CD44, PUS7, BCL6, EPDR1, IGF1R y CD79B, en una muestra y como medio para detectar células que expresan proteínas codificadas por los polinucleótidos correspondientes a los genes UAP1, BTG2, CD40, VNN2, RGS13, CD22, LMO2, IFITM1, CTSC, CD44, PUS7, BCL6, EPDR1, IGF1R y CD79B. Tal como entenderá el experto en la materia, pueden prepararse una gran cantidad de cebadores y sondas diferentes basándose en las secuencias proporcionadas en el presente documento y usarse de manera eficaz para amplificar, clonar y/o determinar la presencia y/o los niveles de los ARNm.
En algunas realizaciones, los kits comprenden reactivos para detectar el nivel de expresión de al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos diez, o quince genes marcadores seleccionados entre el grupo que consiste en UAP1, BTG2, CD40, VNN2, RGS13, CD22, LMO2, IFITM1, CTSC, CD44, PUS7, BCL6, EPDR1, IGF1R y CD79B. Los kits también pueden comprender muestras de referencia que son útiles para generar valores de referencia. Los genes marcadores incluyen, pero sin limitación, UAP1, BTG2, CD40, VNN2, RGS13, CD22, LMO2, IFITM1, CTSC, CD44, PUS7, BCL6, EPDR1, IGF1R y CD79B. Los reactivos para detectar el nivel de expresión de ARNm de un gen marcador pueden comprender al menos un par de cebadores específicos para amplificar los productos de ARNm de un gen marcador. En algunas realizaciones, el par de cebadores puede dirigirse al extremo 3’ de la secuencia de ARNm (por ejemplo, dirigirse al ARNm en el 3' UTR que normalmente se comparte con todas las variantes de transcrito). En algunas realizaciones, los kits pueden comprender además una superficie o sustrato (tal como una micromatriz) para las sondas de captura para la detección de los ácidos nucleicos amplificados.
En algunas realizaciones, los kits comprenden al menos un par de cebadores y una sonda específica para detectar el nivel de expresión de un gen marcador usando qRT-PCR. Los ejemplos de conjuntos de cebadores y sondas que pueden usarse en la qRT-PCR se muestran en la tabla 1. Para detectar IFITM1, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 27, 28 y 29, las SEQ ID NO: 60, 61, y 62, y las SEQ ID NO: 93, 94, y 95. Para detectar CD40, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 24, 25, y 26, las SEQ ID NO: 57, 58, y 59, las SEQ ID NO: 90, 91 y 92. Para detectar RGS13, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 114, 115, y 116, y las SEQ ID NO: 126, 127, y 128. Para detectar VNN2, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 30, 31, y 32, las SEQ ID NO: 63, 64, y 65, y las SEQ ID NO: 96, 97, y 98. Para detectar LMO2, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 12, 13, y 14, las SEQ ID NO: 45, 46, y 47, y las SEQ ID NO: 78, 79, y 80. Para detectar CD79B, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 141, 142, y 143, las SEQ ID NO: 150, 151, y 152, y las SEQ ID NO: 159, 160, y 161. Para detectar CD22, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 15, 16, y 17, las SEQ ID NO: 48, 49, y 50, y las SEQ ID NO: 81, 82, y 83. Para detectar BTG2, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 9, 10, y 11, las SEQ ID NO: 42, 43, y 44, y las SEQ ID NO: 75, 76, y 77. Para detectar IGF1R, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 6, 7, y 8, las SEQ ID NO: 39, 40, y 41, y las SEQ ID NO: 72, 73, y 74. Para detectar CD44, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 174, 175, y 176, las SEQ ID NO: 180, 181, y 182, y las SEQ ID NO: 186, 187, y 188. Para detectar CTSC, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 165, 166, y 167, las SEQ ID NO: 168, 169, y 170, y las SEQ ID NO: 171, 172, y 173. Para detectar EPDR1, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 21,22, y 23, las SEQ ID NO: 54, 55, y 56, las SEQ ID NO: 87, 88, y 89, las SEQ ID NO: 129, 130, y 131, las SEQ ID NO: 132, 133, y 134, las SEQ ID NO: 135, 136, y 137. Para detectar UAP1, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID NO: 138, 139, y 140, las SEQ ID NO: 147, 148, y 149, y las SEQ ID NO: 156, 157, y 158. Para detectar PUS7, pueden usarse los conjuntos de cebadores y sonda mostrados en las SEQ ID
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