ES2599313T3 - Fluoroquinolonas en aerosol y sus usos - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una solución de una fluoroquinolona y un catión divalente o trivalente, en donde la fluoroquinolona es la levofloxacina u ofloxacina.

Description

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DESCRIPCION
Fluoroquinolonas en aerosol y sus usos Solicitudes relacionadas Antecedentes de la invencion Descripcion de la tecnica relacionada
Los antibioticos han sido herramientas efectivas en el tratamiento de enfermedades infecciosas durante el ultimo medio siglo. Desde el desarrollo de la terapia antimicrobiana a finales de los 1980, la mayona de las infecciones bacterianas presentes en los pacientes en los pafses desarrollados podnan controlarse a menos que la infeccion ocurra en un organo o medio ambiente donde los antibioticos fueran ineficaces o diffciles de suministrar, tales como las infecciones bacterianas del sistema circulatorio en pacientes con sepsis o infecciones bacterianas de los pulmones en la fibrosis qrnstica. Sin embargo, incluso en las infecciones ordinarias, en respuesta a la presion del uso de antimicrobianos, se han generalizado multiples mecanismos de resistencia y amenazan la utilidad clmica incluso de la terapia antibacteriana mas agresiva. El aumento de cepas antimicrobianas resistentes ha sido particularmente comun en los principales hospitales y centros de cuidado. Las consecuencias del aumento de cepas resistentes incluyen mayor morbilidad y mortalidad, la hospitalizacion mas prolongada del paciente, y un aumento en los costos de tratamiento.
Las bacterias han desarrollado varios mecanismos diferentes para superar la accion de los antimicrobianos. Estos mecanismos de resistencia pueden ser espedficos para una molecula o una familia de antimicrobianos, o pueden ser no espedficos e involucrarse en la resistencia a los antimicrobianos no relacionados. Varios mecanismos de resistencia pueden existir en una unica cepa bacteriana, y estos mecanismos pueden actuar de forma independiente o pueden actuar de forma sinergica para superar la accion de un antimicrobiano o una combinacion de antimicrobianos. Mecanismos espedficos incluyen la degradacion del farmaco, la inactivacion del farmaco por modificacion enzimatica, y alteracion del objetivo del farmaco. Existen, sin embargo, mecanismos mas generales de resistencia a los farmacos, en los que se evita o reduce el acceso del antimicrobiano al objetivo mediante la disminucion del transporte del antimicrobiano en la celula o mediante el aumento del eflujo de farmaco a partir de la celula al medio exterior. Ambos mecanismos pueden reducir la concentracion del farmaco en el sitio objetivo y permitir la supervivencia bacteriana en presencia de uno o mas antimicrobianos que de cualquier otra forma podnan inhibir o destruir las celulas bacterianas. Algunas bacterias utilizan ambos mecanismos, combinando una baja permeabilidad de la pared celular (que incluye las membranas) con un eflujo activo de los antimicrobianos.
El documento de patente WO0218345 describe ciertos acidos 7-amino sustituido-6-fluoro-1,4-dihidro-4- oxo-quinolina-3- carboxflicos y sales farmaceuticamente aceptables o esteres de estos que tienen una porcion potenciadora de la solubilidad en las posiciones 1 y/o 7 o profarmacos de estos, y los usos de los compuestos en el tratamiento de las infecciones bacterianas. Se declaran los compuestos que sean adecuados para el suministro por inhalacion para el tratamiento de infecciones pulmonares.
Breve descripcion de la invencion
De acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una solucion de una fluoroquinolona y un cation divalente o trivalente, en donde la fluoroquinolona es levofloxacina u ofloxacina.
Ademas se proporciona un aerosol de una solucion que comprende una fluoroquinolona y un cation divalente o trivalente, en donde la fluoroquinolona es levofloxacina u ofloxacina.
Ademas se proporciona un contenedor de un solo uso esteril, que comprende la composicion farmaceutica.
Ademas se proporciona un kit que comprende una composicion farmaceutica que comprende una solucion de la levofloxacina u ofloxacina y un cation divalente en un contenedor esteril, en donde la solucion de la levofloxacina u ofloxacina tiene una osmolalidad mayor de aproximadamente 150 mOsmol/kg, y un nebulizador adaptado para aerosolizar la solucion concentrada de la levofloxacina u ofloxacina para el suministro a un tracto respiratorio inferior a traves de la inhalacion oral.
Ademas se proporciona el uso de la composicion farmaceutica en la preparacion de un medicamento, preferentemente un aerosol, para tratar: (i) una infeccion pulmonar o fibrosis qrnstica, preferentemente fibrosis qrnstica; o (ii) neumoma, una enfermedad pulmonar obstructiva cronica, o sinusitis.
Ademas se proporciona el uso de la composicion farmaceutica en la preparacion de un aerosol para tratar o prevenir una infeccion microbiana en un paciente con una concentracion en un pulmon del paciente de al menos 32 pg/ml de la levofloxacina u ofloxacina, preferentemente una concentracion en el pulmon de al menos 128 pg/ml de la levofloxacina u ofloxacina, mas preferido una concentracion en el pulmon de al menos 512 pg/ml de la levofloxacina u ofloxacina, incluso mas preferido una concentracion en el pulmon de 800 pg/mL a 1600 pg/mL de la levofloxacina u ofloxacina.
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Ademas se proporciona un metodo para enmascarar el sabor de una fluoroquinolona seleccionada de la levofloxacina u ofloxacina, que comprende acomplejar la fluoroquinolona con un cation divalente o trivalente.
Varias modalidades proporcionan composiciones y metodos para la actividad antimicrobiana optima para el tratamiento de las infecciones pulmonares y del tracto respiratorio en sujetos humanos y/o veterinarios usando la administracion en aerosol rapida, a corto plazo, y a traves del suministro de la exposicion del farmaco a alta concentracion directamente al tejido afectado. Espedficamente, en algunas modalidades, las dosis concentradas de agentes a partir de la clase de antibiotico fluoroquinolona se suministran para producir concentraciones maximas del farmaco activo en los compartimentos respiratorio, pulmonar, y otros topicos no orales, que incluyen, pero no se limitan a la piel, recto, vagina, uretra, vejiga urinaria, ojo y ofdo. Debido a que se conocen diferentes productos farmaceuticos que producen diferentes efectos antimicrobianos en dependencia del perfil de dosis, forma, concentracion y suministro, algunas modalidades proporcionan parametros de formulacion y suministro espedficos que producen resultados antimicrobianos que son terapeuticamente significativos. La invencion incluye, pero no se limita a, antibioticos de fluoroquinolona espedficos, tales como levofloxacina, formulados para permitir la administracion en aerosol reuniendo concentraciones espedficas y criterios antimicrobianos necesarios para tratar a pacientes con distintas infecciones bacterianas. Estas formulaciones y metodos son utiles con los dispositivos de inhalacion disponibles en el mercado para una o mas oportunidades de productos terapeuticos en aerosol.
La administracion en aerosol directamente a los compartimentos nasal, seno, tracto respiratorio y pulmonar a traves de inhalacion intranasal u oral permite el suministro de farmacos de alta concentracion a un sitio de la infeccion respiratoria con disminucion del riesgo de toxicidad extra-respiratoria asociado con las rutas no respiratorias de suministro de farmacos. Ademas, la administracion directa en el sitio de infeccion permite muy altos niveles de farmaco locales, una propiedad que permite la "administracion rapida, alta concentracion, exposicion local" eliminando el efecto especial a esta clase de antibiotico. En consecuencia, debido a que el efecto de la destruccion microbiana de un compuesto antibiotico en particular y la composicion terapeutica vana en dependencia de los parametros de formulacion y suministro, pueden desarrollarse nuevas composiciones y metodos de suministro para los compuestos del farmaco existente que se reformulan y administran a traves de nuevas tecnicas de suministro existentes. Otras infecciones topicas pueden beneficiarse ademas, del descubrimiento a traves de la exposicion directa de la fluoroquinolona de alta concentracion, en la piel infectada, recto, vagina, uretra, vejiga urinaria, ojo y ofdo.
Los miembros de la clase de farmaco de fluoroquinolona exhiben propiedades farmacologicas unicas, que incluyen la biodisponibilidad (F), tiempo de absorcion medio (MAT) de los pulmones, concentraciones de farmaco maxima en el fluido del revestimiento epitelial, fluido de lavado bronquial, esputo y/o tejido pulmonar (Cmax) despues de la administracion de aerosol, tiempo de retencion pulmonar, area bajo la curva (AUC), concentraciones mmimas inhibitorias (CMI) del antibiotico requeridas para la actividad antibacteriana, la relacion AUC/CMI, y seguridad local y sistemica. Espedfico de la invencion esta el uso de la administracion rapida en aerosol, a corto plazo, lo que suministra alta concentracion de exposicion al farmaco directamente en el tejido afectado (ELF, esputo, BAL, tejido) a traves del suministro del aerosol para el tratamiento de la infeccion bacteriana en animales y seres humanos.
Ademas de los requisitos clfnicos y farmacologicos presentes en cualquier composicion destinada para la administracion terapeutica, se deben considerar tambien, muchos factores fisicoqmmicos unicos para un compuesto farmaceutico. Estos incluyen, pero no se limitan a la solubilidad acuosa, viscosidad, coeficiente de particion (LogP), estabilidad prevista en varias formulaciones, osmolalidad, tension superficial, pH, pKa, pKb, velocidad de disolucion, permeabilidad del esputo, union/inactivacion del esputo, sabor, irritabilidad de la garganta y tolerancia aguda.
Otros factores a considerar al disenar la forma del producto incluyen la qmmica ffsica de la fluoroquinolona y la actividad antibacteriana, indicacion de la enfermedad, aceptacion clfnica, y conformidad del paciente.
Combinado con la forma del producto esta la consideracion del empaque. Mediante el ejemplo no limitante, las consideraciones para empacar incluyen la estabilidad intrmseca del producto, la necesidad de liofilizacion que proporciona estabilidad, seleccion de dispositivo (por ejemplo, nebulizador lfquido, inhaladores de polvo seco, inhalador de dosis medida), y forma de empaque (por ejemplo, formulacion lfquida simple o lfquida compleja en un frasco en forma de lfquido o liofilizado que se disuelve antes de o despues de la insercion en el dispositivo; las formulaciones complejas en suspension en un frasco ya sea un lfquido o liofilizado con o sin un componente de sal/excipiente soluble que se disuelve antes de o despues de la insercion en el dispositivo, o en el empaque por separado de los componentes lfquidos y solidos; las formulaciones de polvo seco en un frasco, paquete de capsula o blister, y otras formulaciones empacadas como agentes solidos de baja solubilidad o facilmente solubles en contenedores separados solos o junto con agentes solidos facilmente solubles o de baja solubilidad. Cualquier agente empacado por separado, sera fabricado para mezclarse antes de o despues de la insercion en el dispositivo de suministro).
En algunos aspectos, la presente invencion se refiere al aerosol y el suministro topico de antimicrobianos de la fluoroquinolona, tales como levofloxacina. La levofloxacina tiene caractensticas de solubilidad favorables que permiten la dosificacion de niveles de fluoroquinolona clfnicamente deseables por aerosol (por ejemplo, a traves de la nebulizacion de lfquido, dispersion de polvo seco o administracion de dosis medida) o de forma topica (por ejemplo, suspension acuosa, preparacion oleosa o similares o como un goteo, pulverizacion, supositorio, unguento, o una pomada o similares) y puede usarse en metodos para el tratamiento agudo o profilactico de un vertebrado infectado, por
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ejemplo, una infeccion bacteriana, o un sujeto en riesgo de una infeccion. Otros antimicrobianos de fluoroquinolona incluyen la ofloxacina.
Se describe un metodo para tratar una infeccion bacteriana en un sujeto usando levofloxacina en aerosol concentrada que se administra a un sujeto infectado con una bacteria patogena en los pulmones.
El metodo terapeutico puede incluir ademas, una etapa de diagnostico, tal como la identificacion de un paciente infectado con una bacteria patogenica particular, o una bacteria resistente. En algunas modalidades, el metodo incluye ademas, identificar un paciente que se coloniza con una bacteria que es capaz de desarrollar resistencia a los antimicrobianos de la fluoroquinolona. En algunas modalidades, la cantidad suministrada de la levofloxacina en aerosol es suficiente para superar la resistencia o prevenir el desarrollo de resistencia a la levofloxacina. En una modalidad, la CMI del compuesto antibacteriano de la fluoroquinolona para el microbio es mayor que aproximadamente 2 ug/ml.
En otra modalidad, la cantidad suministrada de la levofloxacina en aerosol es suficiente para superar la resistencia o prevenir ademas la resistencia de un organismo que presenta una CMI del compuesto antibacteriano de la
fluoroquinolona que es mayor que aproximadamente 4 ug/ml.
En otra modalidad, la cantidad suministrada de fluoroquinolona en aerosol es suficiente para superar la resistencia o prevenir ademas la resistencia de un organismo que presenta una CMI del compuesto antibacteriano de la
fluoroquinolona que es mayor de aproximadamente 8 ug/ml.
En otra modalidad, la cantidad suministrada de fluoroquinolona en aerosol es suficiente para superar la resistencia o prevenir ademas la resistencia de un organismo que presenta una CMI del compuesto antibacteriano de la
fluoroquinolona que es mayor de aproximadamente 16 ug/ml.
En otra modalidad, la cantidad suministrada de fluoroquinolona en aerosol es suficiente para superar la resistencia o prevenir ademas la resistencia de un organismo que presenta una CMI del compuesto antibacteriano de la
fluoroquinolona que es mayor de aproximadamente 32 ug/ml.
Se describe ademas, un metodo para el tratamiento profilactico de un sujeto, que incluye administrar a un sujeto, susceptible a la infeccion microbiana o un portador cronico de una infeccion microbiana asintomatica o poco sintomatica, un antimicrobiano de la fluoroquinolona para lograr una concentracion minima inhibitoria de los antimicrobianos en un sitio de infeccion potencial o actual. En una modalidad, el metodo comprende ademas, identificar un sujeto como un sujeto en riesgo de una infeccion bacteriana o en riesgo de una exacerbacion de una infeccion.
Se describe ademas, un metodo para el tratamiento agudo o profilactico de un paciente a traves de la administracion de la fluoroquinolona en aerosol para producir y mantener las concentraciones umbrales del farmaco en el pulmon, que pueden medirse como niveles de farmaco en el fluido del revestimiento epitelial (ELF), esputo, tejido pulmonar o fluido de lavado bronquial (BAL). Una modalidad incluye el uso de la administracion rapida en aerosol, a corto plazo, que suministra alta concentracion de exposicion al farmaco directamente en el tejido afectado para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales y seres humanos.
Se describe ademas, un metodo para tratar una infeccion microbiana en un sujeto, que incluye administrar a un sujeto infectado con un microbio, un antimicrobiano de la fluoroquinolona para lograr una concentracion minima inhibitoria de los antimicrobianos en un sitio de la infeccion. En una modalidad, el metodo comprende ademas, identificar al sujeto como infectado por un microbio que es resistente a un agente antimicrobiano.
Se describe ademas un metodo para el tratamiento agudo o profilactico de un paciente a traves de la administracion topica no oral o no nasal de la fluoroquinolona para producir y mantener las concentraciones umbrales del farmaco en el sitio de la infeccion o en riesgo de infeccion. Una modalidad incluye el uso de la administracion rapida en aerosol, a corto plazo, que suministra alta concentracion de exposicion al farmaco directamente en el tejido afectado para el tratamiento o la prevencion de las infecciones bacterianas en la piel, rectal, vaginal, uretral, ocular, y los tejidos auriculares.
Se describe ademas, un metodo para administrar un agente antimicrobiano de la fluoroquinolona por inhalacion, en donde el aerosol lfquido o polvo seco inhalado tiene un tamano medio de partfcula de entre aproximadamente 1 micra a 10 micras de diametro aerodinamico mediano de masa y una desviacion estandar geometrica del tamano de partfcula de menos que o igual a aproximadamente 3 micras. En otra modalidad, el tamano de partfcula es de 2 micras a aproximadamente 5 micras de diametro aerodinamico mediano de masa y una desviacion estandar geometrica del tamano de partfcula de menos de o igual a aproximadamente 2 micras. En una modalidad, la desviacion estandar geometrica del tamano de partfcula es menos de o igual a aproximadamente 1,8 micras.
En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, la concentracion minima inhibitoria antimicrobiana de la fluoroquinolona permanece en el sitio de la infeccion durante al menos un penodo de aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente un penodo de 10 min, al menos aproximadamente un penodo de 20 min, al menos aproximadamente un penodo de 30 min, al menos aproximadamente un penodo de 1 hora, penodo de 2 horas, al
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menos aproximadamente un penodo de 4 horas o de otros valores de tiempo en el intervalo del cuarto de hora. La concentracion mmima inhibitoria (CMI) efectiva de antimicrobiano de la fluoroquinolona es suficiente para causar un efecto terapeutico y el efecto puede localizarse en el sitio de infeccion. En algunas modalidades, una o mas administraciones de la levofloxacina logran una concentracion de la fluoroquinolona en ELF, BAL, y/o esputo de al menos 1 vez a 5000 veces la CMI de los organismos infectantes o potencialmente infectantes, que incluyen todos los valores enteros en el mismo, tal como 2 veces, 4 veces, 8 veces, 16 veces, 32 veces, 64 veces, 128 veces, 256 veces, 512 veces, 1028 veces, 2056 veces, y 4112 veces las CMI microbianas.
En algunas modalidades, tal como un sitio pulmonar, el antimicrobiano de la fluoroquinolona se administra en una o mas administraciones para lograr una dosis respirable suministrada diaria de al menos aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, que incluyen todos los valores enteros en la misma tal como 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 y 45 miligramos. Del mismo modo, el agente antimicrobiano de la fluoroquinolona se administra en una o mas administraciones para lograr una dosis respirable suministrada diaria de al menos aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg que incluyen todos los valores enteros en la misma, tales como 55, 60, 65, 70, 75, 80 , 85, 90, y 95 mg. En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, el antimicrobiano de la fluoroquinolona se administra en una o mas administraciones para lograr una dosis diaria respirable suministrada de hasta 150 mg que incluyen todos los valores enteros en la misma, tales como 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140 y 145 mg. El antimicrobiano de la fluoroquinolona se administra en la dosis respirable suministrada descrita en menos de 20 minutos, menos de 10 minutos, menos de 7 minutos, menos de 5 minutos, en menos de 3 minutos y en menos de 2 minutos. En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, el agente antimicrobiano es preferentemente la levofloxacina.
En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, la bacteria es una bacteria gram-negativa tales como Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, y Bacteroides splanchnicus. En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, la bacteria es una bacteria anaerobia gramnegativa, mediante el ejemplo no limitante, estas incluyen Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo homologfa Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, y Bacteroides splanchnicus. En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, la bacteria es una bacteria grampositiva, mediante el ejemplo no limitante, esta incluye: Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus milleri; Streptococcus (Grupo G); Streptococcus (Grupo C/F); Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, y Staphylococcus saccharolyticus. En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, la bacteria es una bacteria Grampositiva anaerobia, mediante el ejemplo no limitante, estas incluyen Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetini, y Clostridium botulinum. En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, la bacteria es una bacteria acido resistente, mediante el ejemplo no limitante, estas incluyen Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, y Mycobacterium leprae. En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, la bacteria es una bacteria atfpica, mediante el ejemplo no limitante, estas incluyen Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae.
En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, el sujeto es un ser humano. En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, el sujeto es un ser humano con fibrosis qrnstica. En algunas modalidades de los metodos anteriormente descritos, el sujeto es un ser humano con neumoma, una enfermedad pulmonar obstructiva cronica, o sinusitis, o un ser humano ventilado mecanicamente.
En otra modalidad, se proporciona una composicion farmaceutica que incluye una formulacion antimicrobiana de la fluoroquinolona lfquida simple (por ejemplo, la fluoroquinolona soluble con excipientes no encapsulados solubles en agua) como se describio anteriormente que tiene una osmolalidad de aproximadamente 200 mOsmol/kg a aproximadamente 1250 mOsmol/kg. En una de tales modalidades, la solucion tiene una concentracion de ion permeante de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM. En una modalidad, la osmolalidad es de aproximadamente 250 mOsmol/kg a aproximadamente 1050 mOsmol/kg. En una modalidad, la osmolalidad es preferentemente de
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aproximadamente 350 mOsmol/kg y aproximadamente 750 mOsmol/kg y con preferencia superlativa aproximadamente de 300 mOsmol/kg.
En otra modalidad, se proporciona una composicion farmaceutica que incluye una formulacion antimicrobiana de la fluoroquinolona lfquida simple que tiene una concentracion de ion permeante entre aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM y preferentemente entre aproximadamente 50 mM a 200 mM. En una modalidad de este tipo, uno o mas iones permeantes en la composicion se seleccionan del grupo que consiste en cloruro y bromuro.
En otra modalidad, se proporciona una composicion farmaceutica que incluye un agente enmascarador del sabor. Mediante ejemplo no limitante, un agente enmascarador del sabor puede incluir un azucar, un cation divalente o trivalente que forma complejos con una fluoroquinolona, osmolalidad optimizada, y/o una concentracion de ion permeante optimizada.
En otra modalidad, se proporciona un sistema para administrar un antimicrobiano de la fluoroquinolona que incluye un contenedor que comprende una solucion de un antimicrobiano de la fluoroquinolona y un nebulizador ffsicamente acoplado o coempaquetado con el contenedor y adaptado para producir un aerosol de la solucion que tiene un tamano de partfcula de aproximadamente 2 micras a aproximadamente 5 micras de diametro aerodinamico mediano de masa y una desviacion estandar geometrica de tamano de partfcula de menos de o igual a aproximadamente 2,5 micras de diametro aerodinamico mediano de masa. En una modalidad, la desviacion estandar geometrica del tamano de partfcula es menos de o igual a aproximadamente 2,0 micras. En una modalidad, la desviacion estandar geometrica del tamano de partfcula es menos de o igual a aproximadamente 1,8 micras.
En otra modalidad, se proporciona un kit que incluye un contenedor que comprende una formulacion farmaceutica que comprende un agente antimicrobiano de la quinolona y un aerosolizador adaptado para aerosolizar la formulacion farmaceutica y suministrarla al tracto respiratorio inferior y el compartimento pulmonar despues de la administracion intraoral.
En otra modalidad, se proporciona un kit que incluye un contenedor que comprende una formulacion farmaceutica que comprende un agente antimicrobiano de la quinolona y un aerosolizador adaptado para aerosolizar la formulacion farmaceutica y suministrarla a la cavidad nasal despues de la administracion intranasal.
Debe entenderse que tanto la descripcion general anterior como la descripcion detallada siguiente son solo ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invencion reivindicada.
Descripcion de las figuras
La Figura 1 es un grafico que muestra la dosis: Relacion CMI de las fluoroquinolonas y otros antibioticos para destruir las bacterias.
La Figura 2 es un grafico que muestra las concentraciones en suero de la ciprofloxacina despues de la dosificacion oral tanto en pacientes CF como en los controles sanos.
La Figura 3 es un grafico que muestra las concentraciones de la ciprofloxacina en el esputo y suero despues de la dosificacion oral.
La Figura 4A es un grafico que muestra que la destruccion en el tiempo de la levofloxacina repercute sobre la fase logantmica de las celulas PAM1020.
La Figura 4B es un grafico que muestra que la destruccion en el tiempo de la levofloxacina repercute sobre la fase logantmica de las celulas PAMl032.
La Figura 5A es un grafico que muestra que la destruccion en el tiempo de Levofloxacina repercute sobre la fase estacionaria de las celulas PAM1020.
La Figura 5B es un grafico que muestra que la destruccion en el tiempo de Levofloxacina repercute sobre la fase estacionaria de las celulas PAM1032.
La Figura 6A es un grafico que muestra el re-crecimiento de PAM 1020 despues de una exposicion con Levofloxacina por 10 minutos.
La Figura 6B es un grafico que muestra el re-crecimiento de PAM 1020 despues de una exposicion con Levofloxacina por 160 minutos.
La Figura 6C es un grafico que muestra el re-crecimiento de PAM 1032 despues de una exposicion con Levofloxacina por 10 minutos.
La Figura 6D es un grafico que muestra el re-crecimiento de PAM 1032 despues de una exposicion con Levofloxacina por 160 minutos.
La Figura 7A es un grafico que muestra que la destruccion en el tiempo de la Levofloxacina repercute sobre la fase logantmica tardfa de las celulas PAM1020 bajo condiciones limitantes de oxfgeno.
La Figura 7B es un grafico que muestra que la destruccion en el tiempo de la Levofloxacina repercute sobre la fase logantmica tardfa de las celulas PAM1032 bajo condiciones limitantes de oxfgeno.
La Figura 8A es un grafico que muestra la cinetica de destruccion de la Levofloxacina de PAM1032 en caldo Meuller- Hinton (MHB).
La Figura 8B es un grafico que muestra la cinetica de destruccion de la Levofloxacina de PAM1032 en el esputo de fibrosis qrnstica.
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La Figura 9 es un grafico que muestra que la destruccion de la Levofloxacina afecta las biopelfculas en Pseudomonas.
La Figura 10 es un grafico que muestra los efectos bactericidas de la Levofloxacina con una Cmax de 1000 pg/ml y una vida media de 10 minutos en un modelo de fibra hueca.
La Figura 11 es un grafico que muestra los efectos bactericidas de la Levofloxacina con una Cmax de 600 pg/ml y una vida media de 10 minutos en un modelo de fibra hueca.
La Figura 12 es un grafico que muestra el perfil de solubilidad de pH de la Levofloxacina por titulacion con acido.
La Figura 13 es un grafico que mide pH, mientras que titula la Levofloxacina con HCl.
La Figura 14 es un grafico que muestra el Vt[OH] vs. Vt de la Levofloxacina.
La Figura 15 es un grafico que mide pH, mientras que titula la Levofloxacina con NaOH.
La Figura 16 es un grafico que mide dpH/dV vs volumen de titulante NaOH (Vt) para la titulacion de la Levofloxacina.
La Figura 17 es un grafico que mide la absorbancia de una solucion de la Levofloxacina a 257 nm vs pH.
La Figura 18 es un grafico que muestra la complejacion de la Levofloxacina con cationes divalentes y trivalentes.
La Figura 19 es un grafico que muestra la titulacion doble de la complejacion de la Levofloxacina con Mg2+.
La Figura 20 es un grafico que muestra la titulacion doble de la complejacion de la Levofloxacina con Fe2+.
La Figura 21 es un grafico que muestra la titulacion doble de la complejacion de la Levofloxacina con Ca2+.
La Figura 22 es un grafico que muestra la titulacion doble de la complejacion de la Levofloxacina con Zn2+.
La Figura 23 es un grafico que muestra la Levofloxacina acomplejada con Ca2+ vs. Levofloxacina libre.
La Figura 24 es un grafico que muestra la Levofloxacina acomplejada con Mg2+ vs. Levofloxacina libre.
La Figura 25 es un grafico que muestra la Levofloxacina acomplejada con Fe2+ vs. Levofloxacina libre.
La Figura 26 es un grafico que muestra la Levofloxacina acomplejada con Zn2+ vs. Levofloxacina libre.
La Figura 27 es un grafico que muestra la solubilidad de la Levofloxacina en presencia de Mg2+.
La Figura 28 es un grafico que muestra la solubilidad de la Levofloxacina en presencia de Mg2+ a una fuerza ionica constante.
La Figura 29 es un grafico que muestra la complejacion de la Levofloxacina con Fe2 +, medida por la espectrofluorometna.
La Figura 30 es un grafico que muestra la complejacion de la Levofloxacina con Zn2+ medida por la espectrofluorometna.
Descripcion Detallada
Muchos de los problemas asociados con patogenos resistentes a los antimicrobianos pueden aliviarse si la concentracion del antimicrobiano puede aumentarse de forma segura en el sitio de la infeccion. Por ejemplo, las infecciones pulmonares pueden tratarse mediante la administracion directamente del agente antimicrobiano, a altas concentraciones directamente al sitio de la infeccion, sin incurrir en grandes concentraciones sistemicas del antimicrobiano. En consecuencia, algunas modalidades descritas en la presente descripcion son metodos mejorados para suministrar composiciones de farmacos para tratar infecciones bacterianas pulmonares. Mas espedficamente, como se describe en la presente descripcion, se ha descubierto que la levofloxacina en aerosol y otras fluoroquinolonas pueden suministrarse de forma segura mediante la inhalacion a niveles suficientes para destruir las infecciones bacterianas sensibles, para disminuir la frecuencia de la resistencia antimicrobiana y para aumentar la eficacia contra infecciones pulmonares resistentes.
Definiciones
El termino "administracion" o "administrar" se refieren a un metodo para dar una dosificacion de una composicion farmaceutica antimicrobiana a un vertebrado. El metodo preferido de administracion puede variar en dependencia de diversos factores, por ejemplo, los componentes de la composicion farmaceutica, el sitio de la infeccion bacteriana potencial o real, el microbio implicado, y la gravedad de una infeccion microbiana real.
Un "portador" o "excipiente" es un compuesto o material usado para facilitar la administracion del compuesto, por ejemplo, para aumentar la solubilidad del compuesto. Los portadores solidos incluyen, por ejemplo, almidon, lactosa, fosfato dicalcico, sacarosa y caolm. Los portadores lfquidos incluyen, por ejemplo, agua esteril, solucion salina, tampones, tensioactivos no ionicos y aceites comestibles tales como aceite, aceites de cacahuete y de sesamo. Ademas, pueden incluirse diversos adyuvantes, tales como los usados comunmente en la tecnica. Estos y otros tales compuestos se describen en la literatura, por ejemplo, en el fndice de Merck, Merck & Company, Rahway, Nueva Jersey Se describen consideraciones para la inclusion de diversos componentes en las composiciones farmaceuticas, por ejemplo, en Gilman y otros. (Eds). (1990); Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8va Ed., Pergamon Press.
Un "diagnostico" como se usa en la presente descripcion es un compuesto, metodo, sistema o dispositivo que ayuda en la identificacion y caracterizacion de un estado de salud o enfermedad. El diagnostico puede usarse en ensayos estandar como se conoce en la tecnica.
El termino "mairnfero" se usa en su sentido biologico habitual. Por lo tanto, se incluyen espedficamente los seres humanos, ganado vacuno, caballos, perros, y gatos, pero ademas se incluyen muchas otras especies.
El termino "infeccion microbiana" se refiere a la proliferacion no deseada o la presencia de invasion de microbios
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patogenos en un organismo huesped. Esto incluye el crecimiento excesivo de microbios que normalmente estan presentes en o sobre el cuerpo de un mairnfero u otro organismo. Mas generalmente, una infeccion microbiana puede ser cualquier situacion en la que la presencia de una poblacion(es) microbiana(s) es perjudicial para un mamnfero huesped. Por lo tanto, existe una infeccion microbiana cuando un numero excesivo de una poblacion microbiana esta presente en o sobre el cuerpo de un mamffero, o cuando los efectos de la presencia de una poblacion(es) microbiana(s) danan las celulas u otros tejidos de un mamffero.
El termino "portador farmaceuticamente aceptable" o "excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y de absorcion retardada y similares. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmaceuticamente activas es bien conocido en la tecnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas. Ingredientes activos suplementarios pueden ademas incorporarse en las composiciones.
El termino "sal" o "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen las propiedades y la efectividad biologica de los compuestos de esta invencion, y que no sean biologicamente o de cualquier otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de esta invencion son capaces de formar sales acidas y/o basicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos. Los acidos inorganicos a partir de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, el acido clortndrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, y similares. Los acidos organicos a partir de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, el acido acetico, acido propionico, acido naftoico, acido oleico, acido palmftico, acido pamoico (embonico), acido estearico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succmico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido ascorbico, acido glucoheptonico, acido glucuronico, acido lactico, acido lactobioico, acido tartarico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, acido salidlico, y similares. Las sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas a partir de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; son particularmente preferidas las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas a partir de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas dclicas y resinas basicas de intercambio ionico, y similares, espedficamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, histidina, arginina, lisina, benetamina, N-metil-glucamina, y etanolamina. Otros acidos incluyen acido dodecilsufurico, acido naftaleno-1,5-disulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, y sacarina.
"Solvato" se refiere al compuesto formado por la interaccion de un disolvente y antimicrobiano de la fluoroquinolona, un metabolito, o sal de este. Los solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables, que incluyen los hidratos.
En el contexto de la respuesta de un microbio, tal como una bacteria, a un agente antimicrobiano, el termino "susceptibilidad" se refiere a la sensibilidad del microbio para la presencia del agente antimicrobiano. De esta manera, aumentar la susceptibilidad significa que el microbio sera inhibido por una menor concentracion del agente antimicrobiano en el medio que rodea a las celulas microbianas. Esto es equivalente a decir que el microbio es mas sensible al agente antimicrobiano. En la mayona de los casos se habra reducido la concentracion minima inhibitoria (CMI) de dicho agente antimicrobiano.
Por "cantidad terapeuticamente efectiva" o "cantidad farmaceuticamente efectiva" se entiende un agente antimicrobiano de la fluoroquinolona, como se describe para esta invencion, que tiene un efecto terapeutico. Las dosis del agente antimicrobiano de la fluoroquinolona que son utiles en el tratamiento son cantidades terapeuticamente efectivas. Por lo tanto, como se usa en la presente descripcion una cantidad terapeuticamente efectiva significa aquellas cantidades del agente antimicrobiano de la fluoroquinolona que producen el efecto terapeutico deseado, como se juzga por los resultados de los ensayos clmicos y/o estudios de infeccion en el modelo animal. En modalidades particulares, el agente antimicrobiano de la fluoroquinolona se administra en una dosis pre-determinada, y por lo tanto, una cantidad terapeuticamente efectiva puede ser una cantidad de dosis administrada. Esta cantidad y la cantidad del agente antimicrobiano de la fluoroquinolona pueden determinarse rutinariamente por un experto en la tecnica, y variaran, en dependencia de varios factores, tales como la cepa microbiana particularmente implicada. Esta cantidad puede depender ademas de la altura, peso, sexo, edad e historia clmica del paciente. Para los tratamientos profilacticos, una cantidad terapeuticamente efectiva es aquella cantidad que puede ser efectiva para prevenir una infeccion microbiana.
Un "efecto terapeutico" alivia, en cierta medida, uno o mas de los smtomas de la infeccion, e incluye la curacion de una infeccion. "Curacion" significa que los smtomas de la infeccion activa se eliminan, incluyendo la eliminacion total o sustancial de los miembros excesivos de microbios viables de los implicados en la infeccion a un punto en o por debajo del umbral de deteccion por mediciones tradicionales. Sin embargo, pueden existir ciertos efectos a largo plazo o permanentes de la infeccion, incluso despues de que se obtiene una curacion (tal como el dano tisular extenso). Como se usa en la presente descripcion, un "efecto terapeutico" se define como una reduccion estadfsticamente significativa
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de la carga bacteriana en un huesped, aparicion de resistencia, o mejora en los smtomas de infeccion, medido por resultados clmicos en seres humanos o estudios con animales.
"Trata", "tratamiento" o "tratar", como se usa en la presente descripcion se refiere a administrar una composicion farmaceutica para propositos profilacticos y/o terapeuticos. El termino "tratamiento profilactico" se refiere a tratar un paciente que todavfa no esta infectado, pero que es susceptible a, o de cualquier otra forma esta en riesgo de una infeccion en particular. El termino "tratamiento terapeutico" se refiere a administrar tratamiento a un paciente que ya sufre de una infeccion. Por lo tanto, en modalidades preferidas, tratar es la administracion a un mairnfero (ya sea con propositos terapeuticos o profilacticos) de cantidades terapeuticamente efectivas de un agente antimicrobiano de la fluoroquinolona.
La farmacocinetica (PK) se refiere a la evolucion en el tiempo de la concentracion de antimicrobiano en el cuerpo. La farmacodinamica (PD) se refiere a la relacion entre la farmacocinetica y la eficacia antimicrobiana in vivo. Los parametros PK/PD correlacionan la exposicion a los antimicrobianos con la actividad antimicrobiana. La velocidad de destruccion por el antimicrobiano es dependiente del modo de accion del antimicrobiano y se determina ya sea por el tiempo necesario para destruir (dependiente del tiempo) o el efecto de aumentar las concentraciones (dependiente de la concentracion). En consecuencia, para predecir la eficacia terapeutica de los antimicrobianos con diversos mecanismos de accion diferentes pueden usarse los parametros PK/PD.
La "relacion AUC/CMI" es un ejemplo de un parametro PK/PD. AUC se define como el area bajo la curva de concentracion de la infeccion en el sitio de la infeccion o plasma en el tiempo de un agente antimicrobiano in vivo (en animal o ser humano). La relacion AUC/CMI se determina dividiendo las AUC de 24 horas de un antimicrobiano individual por la CMI para el mismo antimicrobiano determinada in vitro. La actividad de los antimicrobianos con la destruccion dependiente de la dosis (tal como las fluoroquinolonas) es bien predicho por la magnitud de la relacion AUC/CMI.
La relacion "Cmax:CMI" es otro parametro PK:PD. Describe la concentracion maxima del farmaco en el plasma o tejido con relacion a la CMI. Las fluoroquinolonas y aminoglicosidos son ejemplos donde la Cmax:CMI pueden predecir la destruccion bacteriana in vivo donde se puede suprimir la resistencia.
"Tiempo por encima de CMI" (T>CMI) es otro parametro PK/PD. Se expresa un porcentaje de un intervalo de dosificacion en el que el nivel en el plasma o sitio de la infeccion excede la cMi. La actividad de los antimicrobianos con la destruccion dependiente del tiempo (tales como los betalactamicos o oxazolidinonas) es bien predecible por la magnitud de la relacion T>CMI.
El termino "intervalo de dosificacion" se refiere al tiempo entre las administraciones de las dos dosis secuenciales de un producto farmaceutico durante los regfmenes de dosificacion multiple. Por ejemplo, en el caso de la ciprofloxacina, que se administra dos veces al dfa (regimen tradicional de 400 mg dos veces por dfa) y la levofloxacina, que se administra una vez al dfa (500 mg o 750 mg cada dfa), los intervalos de dosificacion son 12 horas y 24 horas, respectivamente.
Como se usa en la presente descripcion, el "penodo maximo" de una concentracion del producto farmaceutico in vivo se define como el tiempo del intervalo de la dosificacion farmaceutica cuando la concentracion farmaceutica es no menos del 50 % de su maxima concentracion en plasma o en el sitio de la infeccion. En algunas modalidades, "penodo maximo" se usa para describir un intervalo de dosificacion antimicrobiana.
La "dosis respirable suministrada" es la cantidad de farmaco inhalado durante la fase inspiratoria del simulador de la respiracion que es igual a o menos de 5 micras usando un simulador programado para el patron del Estandar Europeo de 15 respiraciones por minuto, con una relacion inspiracion a espiracion de 1:1.
Ventajas del suministro de la Fluoroquinolona inhalada en aerosol y de uso topico (No Oral)
La velocidad de destruccion del antibiotico es dependiente del modo de accion del antibiotico y se determina ya sea por el tiempo necesario para que el antibiotico destruya (dependiente del tiempo) o el efecto de aumentar la concentracion de antibiotico (dependiente de la concentracion). Las fluoroquinolonas se caracterizan por, la actividad de destruccion dependiente de la concentracion donde un efecto terapeutico requiere una alta concentracion maxima local por encima de las CMI del patogeno infectante.
La eficacia de la fluoroquinolona en los seres humanos, animales y modelos de infeccion in vitro se vincula a la relacion AUC:CMI y la relacion Cmax:CMI. Dada la incertidumbre anterior de la farmacocinetica de las fluoroquinolonas en el tejido pulmonar, se han realizado una serie de estudios in vitro para determinar si altas dosis de la levofloxacina con vidas medias muy cortas (como se predice a partir de un modelo PK de rata y de ser humano) resultan en la destruccion bacteriana superior a la observada en las afecciones con tiempos de residencia mas prolongados. En estos estudios, las concentraciones de la Levofloxacina que fueron 0,018 veces - 1024 veces la CMI se evaluaron en una curva estandar de destruccion y en el ensayo de fibra hueca in vitro. En ambos estudios, altas concentraciones de la levofloxacina fueron rapidamente bactericidas y alcanzaron su maximo nivel para destruir en 10-20 minutos. Este nivel de destruccion se mantuvo si la levofloxacina se mantuvo a ese nivel o dando una vida media de 10 minutos. En consecuencia, las
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dosis altas y el suministro rapido de la levofloxacina especialmente formulada, tal como una dosis de la Levofloxacina respirable depositada en aerosol de 20-50 mg suministrada rapidamente (que producira concentraciones ELF iniciales de 800 - 1600 ug/ml) es rapidamente bactericida para los organismos susceptibles y organismos resistentes con las CMI hasta 32 ug/ml. Se espera que estas propiedades antimicrobianas unicas de las fluoroquinolonas ademas se trasladaran a las administraciones topicas, que incluyen, pero no se limitan a las infecciones o la profilaxis de la piel, ojo, ofdo, recto, vagina o tracto urinario.
Para medir la eficacia de diferentes modelos de suministro, las formulaciones de la levofloxacina que mejoran la conformacion de AUC se prepararon y midieron in vivo en comparacion con las formulaciones de la Levofloxacina que no mejoran la conformacion de AUC y otros antibioticos usando tanto la PK de rata como la eficacia de raton despues de la administracion intratraqueal. Como se demostro previamente en un sistema de rata, hubo diferencias entre los farmacos en la farmacocinetica pulmonar, con algunos agentes que muestran AUC inferiores (por ejemplo, la levofloxacina), mientras que otros como gemifloxacina o tobramicina muestran mayores concentraciones resultantes a partir del aclaramiento pulmonar mas lento. Los estudios en un modelo de infeccion de raton de dosis unica con dosis de aerosol han mostrado una eficacia variable entre los compuestos. Refiriendose a la Figura 1, el analisis de los datos dividiendo la dosis en aerosol por la CMI indicaron una fuerte correlacion entre la relacion dosis:CMI y la actividad bactericida (R2 = 0,89). Estos datos sugieren que la actividad bactericida inicial en este modelo no se afecta por la aclaramiento pulmonar del farmaco. Aunque los aclaramientos pulmonares no se han estimado en ratones, puede esperarse que se degrade la relacion de la transformacion de la dosis para AUC usando los valores escalados de rata. Por lo tanto, estos datos sugieren que la optimizacion del perfil de AUC de la Levofloxacina puede no ser necesario para la levofloxacina en aerosol que es efectiva en el tratamiento de las vfas respiratorias y las infecciones pulmonares.
Investigaciones recientes con las fluoroquinolonas resultaron en el desarrollo del concepto de una "ventana de seleccion de mutante" (MSW) para la resistencia bacteriana que surge durante la terapia. Este concepto ayuda a identificar un intervalo de concentracion donde los mutantes se seleccionan mas frecuentemente in vitro e in vivo. El lfmite inferior de la ventana es la concentracion mas baja que destruye la mayona de celulas que infectan (aproximadamente por la CMI), mientras que el lfmite superior de la ventana es la concentracion de farmaco que bloquea el crecimiento de al menos el mutante susceptible de la primera etapa. Por encima de la concentracion lfmite superior el crecimiento de las bacterias que infectan requiere la presencia de al menos dos mutaciones de resistencia. Este lfmite superior designa la concentracion preventiva de mutante (MPC). Los valores de MPC vanan en dependencia de las bacterias y las fluoroquinolonas, y pueden ser de 10 a 20 veces mas elevados que la CMI. Varios estudios de modelaje han demostrado que mientras mas la concentracion del farmaco excede la MPC en el sitio de la infeccion, el tratamiento sera mas efectivo para prevenir el desarrollo de la resistencia. Por el contrario, mientras mas la concentracion de antibiotico permanezca dentro de la MSW, mayor es la probabilidad de seleccionar mutantes resistentes. Es importante destacar que, el regimen de dosificacion actualmente aprobado para la levofloxacina oral o intravenosa ha colocado este antibiotico en la MSW para mas del 20 % del intervalo de dosificacion de patogenos tales como P. aeruginosa (Pa) y S. pneumonia. En consecuencia, se informo un alto nivel de resistencia a la levofloxacina para ambos agentes patogenos.
Por lo tanto, en una modalidad, se aumenta la concentracion de la Levofloxacina en el sitio de la infeccion suministrandola directamente al pulmon usando la terapia de inhalacion, lo que disminuye de ese modo, la cantidad de tiempo que la Levofloxacina esta en la MSW. Un enfoque terapeutico de ese tipo logra una cobertura mas amplia de los patogenos (que incluyen cepas resistentes a la levofloxacina), impide ademas el desarrollo de resistencia, y resulta en trayectos mas cortos de la terapia con la levofloxacina.
Farmacocinetica de las fluoroquinolonas administradas por via oral en Poblaciones sin CF y con CF Concentraciones de esputo en pacientes con CF
La farmacocinetica de la ciprofloxacina ha sido ampliamente estudiada en pacientes con CF despues de la administracion oral. De hecho, se ha demostrado que el perfil PK serico de la ciprofloxacina es muy similar en pacientes con CF con relacion a voluntarios sanos (Figura 2).
Ademas, el perfil de esputo vs tiempo de la ciprofloxacina es muy similar a su perfil en suero despues de la administracion oral (Figura 3). Despues de una dosis oral de 750 mg, las concentraciones maximas de ~4,2 pg/ml y ~3,5 pg/ml se lograron para suero y esputo, respectivamente. Las concentraciones de farmaco en suero y esputo alcanzaron un maximo a las 1,5 y 4 horas, respectivamente. Mientras la cantidad total de la ciprofloxacina en el esputo es alta con relacion a las concentraciones en el suero, las concentraciones absolutas son bajas en relacion con las CMI de los organismos objetivo, tal como Pa. Este dato es constante con un resultado clmico pobre debido al desarrollo de resistencia a estas bajas concentraciones de farmacos.
Aunque los datos de la farmacocinetica intrapulmonar de la Levofloxacina en la fibrosis qrnstica no estan disponibles, los datos sobre la ofloxacina estrechamente relacionada se publicaron en los anos 1980 y 1990. La ofloxacina se compone de una mezcla racemica de dextro (microbiologicamente inactiva) y levo-rotatorio (levofloxacina-microbiologicamente activa). Los estudios demostraron que las propiedades farmacocineticas de los 2 componentes son similares. En
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estudios comparativos con la ciprofloxacina, la ofloxacina tuvo una vida media mas larga y una mayor distribucion en el esputo (79 % vs 21 %) que la ciprofloxacina.
Fluido del revestimiento epitelial pulmonar
El mas reciente enfasis en el uso y desarrollo de las fluoroquinolonas en infecciones grampositivas adquiridas en la comunidad se ha centrado en los estudios farmacocineticos intrapulmonar en el fluido del revestimiento epitelial pulmonar (ELF). Aunque la relevancia de la distribucion del farmaco en este fluido no esta claro en el contexto de la fibrosis qmstica, se pueden obtener aclaraciones de la farmacologfa del farmaco a partir de estos estudios. La levofloxacina penetra bien en los tejidos del pulmon. Las concentraciones en los tejidos del pulmon son generalmente de 2 a 5 veces mayores que las concentraciones plasmaticas. Varios estudios recientes (que se resumen en la Tabla 1) demostraron que las concentraciones de la Levofloxacina en el ELF de sujetos sanos despues de una dosis oral de 750 mg alcanzan una concentracion maxima alrededor de 20 pg/mL. Se esperan concentraciones maximas similares en el esputo de pacientes con CF despues de la administracion oral o IV de 750 mg de la Levofloxacina. Por el contrario, la ciprofloxacina penetra los tejidos del pulmon mucho menos eficiente que la levofloxacina. Basado en los estudios de la ventana de seleccion de mutante (MSW), estos niveles del farmaco de la fluoroquinolona en el ELF son insuficientes para lograr la concentracion requerida para la prevencion del mutante que es de 10 a 20 veces la CMI para el organismo infectante.
Tabla 1. Concentracion de la levofloxacina en el Fluido del Revestimiento Epitelial en el Hombre.
Farmaco
Dosis Ruta Concentracion del farmaco ELF (pg/ml)
0,5 hr
1 hr 2 hr 4 hr 6 hr 12 hr 24 hr
Levofloxacina
500 mg IV 11 2,5 1.24
Levofloxacina
500 mg oral 9,9 6,5 0,7
Levofloxacina
500 mg oral 9,94 6,46 0,7
Levofloxacina
500 mg oral 4,74 10,8 9 10,9 9.6
Levofloxacina
750 mg IV 12,94 6,04 1,73
Levofloxacina
750 mg oral 22,1 9,2 1,5
Levofloxacina
750 mg oral 22,13 9,19 1,55
ciprofloxacina
500 mg oral 1,9 0,4
Quinolonas
Ejemplos no limitantes de quinolonas como se describe en la presente descripcion incluyen amifloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, lomefloxacina, acido nalidfxico, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, acido oxolmico, pefloxacina, rosoxacina, temafloxacina, tosufloxacina, esparfloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina; gemifloxacina; garenoxacina; olamufloxacina, clinofloxacina, trovafloxacina, balofloxacina, prulifloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, rufloxacina, sitafloxacina (Sato, K, y otros, 1992, Antimicrob Agents Chemother. 37:1491-98, que se incorpora en la presente descripcion como referencia en su totalidad), marbofloxacina, orbifloxacina, sarafloxacina, danoflaxacina, difloxacina, enrofloxacina, TG-873870, DX-619, DW-276, ABT-492, DV-7751a, (Tanaka, M, y otros, 1992, Antimicrob. Agents Chemother. 37:2212-18), y F-1061 (Kurosaka y otros, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2003, 43a:Chicago, que se incorpora en la presente descripcion como referencia en su totalidad).
Metodos de Tratamiento o Profilaxis
En algunas modalidades, se describe un metodo para tratar una infeccion microbiana en un animal, que incluye espedficamente un mairnfero, tratando un animal que sufre una infeccion de este tipo con un agente antimicrobiano de la fluoroquinolona. En algunas modalidades, los antimicrobianos de la fluoroquinolona pueden administrarse despues de la formacion e inhalacion de aerosol. Por lo tanto, este metodo de tratamiento es especialmente adecuado para el tratamiento de infecciones pulmonares que implican cepas microbianas que son diffciles de tratar con un agente antimicrobiano suministrado de forma parenteral debido a la necesidad de niveles altos de dosis parenterales (que pueden causar efectos secundarios no deseados), o debido a la falta de agentes antimicrobianos clmicamente eficaces. En una modalidad de este tipo, este metodo se puede usar para administrar un antimicrobiano de la fluoroquinolona directamente al sitio de infeccion. Un metodo de este tipo puede reducir la exposicion sistemica y maximiza la cantidad de agente antimicrobiano en el sitio de la infeccion microbiana. Este metodo ademas es adecuado para tratar infecciones que implican los microbios que son susceptibles a los agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona como una forma de reducir la frecuencia de la seleccion de los microbios resistentes. Este metodo es adecuado ademas para
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tratar las infecciones que implican los microbios que son de cualquier otra forma resistentes a los antimicrobianos de la fluoroquinolona como una manera de aumentar la cantidad de antimicrobiano en el sitio de la infeccion microbiana. Un sujeto puede identificarse como infectado con bacterias que son capaces de desarrollar resistencia mediante el diagnostico del sujeto que tiene smtomas que son caractensticos de una infeccion bacteriana con una especie de bacterias conocidas que tiene cepas resistentes o una con una bacteria que es un miembro del grupo que se conoce que tienen cepas resistentes. Alternativamente, las bacterias pueden cultivarse e identificarse como una especie conocida que tiene cepas resistentes o una bacteria que es un miembro del grupo que se conoce que tiene cepas resistentes.
En algunas modalidades, el agente antimicrobiano de la fluoroquinolona en aerosol se administra a un nivel suficiente para vencer la aparicion de la resistencia en bacterias o aumentar la eficiencia de eliminacion de manera que la resistencia no tiene la oportunidad de desarrollarse.
En algunas modalidades, la terapia con la fluoroquinolona en aerosol puede administrarse como un tratamiento o profilaxis en combinacion o alternando la secuencia terapeutica con otros antibioticos en aerosol, orales o parenterales. Mediante ejemplo no limitante, esto puede incluir tobramicina en aerosol y/u otro aminoglucosido, aztreonam en aerosol y/u otro beta o mono-bactamo, ciprofloxacina en aerosol y/u otras fluoroquinolonas, azitromicina en aerosol y/u otros macrolidos o cetolidos, tetraciclina y/u otras tetraciclinas, quinupristina y/u otras estreptograminas, linezolida y/u otras oxazolidinonas, vancomicina y/u otros glicopeptidos, y cloranfenicol y/u otros fenicoles, y colisitina y/u otras polimixinas.
Composiciones farmaceuticas
Para propositos del metodo descrito en la presente descripcion, un agente antimicrobiano de la fluoroquinolona puede administrarse usando un inhalador. En algunas modalidades, un agente antimicrobiano de la fluoroquinolona descrito en la presente descripcion se produce como una composicion farmaceutica adecuada para la formacion de aerosoles, buen sabor, estabilidad en almacenamiento y seguridad y tolerancia del paciente.
En algunas modalidades, el contenido de la isoforma de la fluoroquinolona fabricada se puede optimizar para la tolerancia, actividad antimicrobiana y estabilidad.
Administracion
Los antimicrobianos de la fluoroquinolona descritos en la presente descripcion pueden administrarse en una dosificacion terapeuticamente efectiva, por ejemplo, una dosificacion suficiente para proporcionar tratamiento para los estados de enfermedad descritos anteriormente. Mientras los niveles de dosificacion optimos de los seres humanos aun no se han determinado para la administracion en aerosol, generalmente, una dosis de aerosol diaria de la levofloxacina (y para la mayona de los agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona descritos en la presente descripcion) es de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,20 a 5,0 mg/kg de peso corporal, y con preferencia superlativa aproximadamente 0,4 a 4,0 mg/kg de peso corporal. Asf, para la administracion a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificacion sena de aproximadamente de 7,0 a 700,0 mg por dfa, preferentemente aproximadamente 14,0 a 350,0 mg por dfa, y con preferencia superlativa aproximadamente 28,0 a 280,0 mg por dfa. La cantidad de compuesto activo administrado, por supuesto, sera dependiente del estado de la enfermedad y el sujeto que se esta tratando, la gravedad de la afliccion, la forma y programa de administracion, y la opinion del medico que prescribe; por ejemplo, un intervalo de dosis probable para la administracion en aerosol de la levofloxacina sena de aproximadamente 20 a 400 mg por dfa.
La administracion de los agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona descritos en la presente descripcion o las sales farmaceuticamente aceptables de estos puede ser a traves de cualquiera de los modos aceptados de administracion para agentes que sirven utilidades similares, que incluyen, pero no se limitan a, inhalacion de aerosol.
Las composiciones farmaceuticamente aceptables incluyen, formas de dosificacion solidas, semisolidas, lfquidos y aerosol, tales como, por ejemplo, polvos, lfquidos, suspensiones, complejos, liposomas, partfculas, o similares. Preferentemente, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion unitaria adecuadas para la administracion unica de una dosis precisa. La forma de dosificacion unitaria ademas puede montarse y empacarse al umsono para proporcionar a un paciente con un suministro semanal o mensual y ademas pueden incorporarse otros compuestos tales como solucion salina, agentes de enmascaramiento, excipientes farmaceuticos, y otros ingredientes activos o portadores.
El agente antimicrobiano de la fluoroquinolona puede administrarse ya sea solo o mas tipicamente en combinacion con un portador farmaceutico convencional, excipiente o similares (por ejemplo, manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina, talco, celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, lactosa, sacarosa, glucosa y similares). Si se desea, la composicion farmaceutica ademas puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no toxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes tamponantes del pH y similares (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y similares). Generalmente, en dependencia del modo de administracion
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pretendido, la formulacion farmaceutica contendra aproximadamente 0,005 % a 95 %, preferentemente aproximadamente 0,5 % a 50 % en peso de un compuesto de la invencion. Los metodos verdaderos para preparar esas formas de dosificacion se conocen, o resultaran evidentes, para aquellos con experiencia en esta tecnica; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.
En una modalidad preferida, las composiciones tomaran la forma de una forma de dosificacion unitaria, tal como un frasco que contiene un lfquido, solido que se suspende, polvo seco, liofilizado, u otra composicion y asf la composicion puede contener, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicalcico, o similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante tal como almidon, goma de acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares.
Las composiciones lfquidas farmaceuticamente administrables pueden prepararse, por ejemplo, al disolver, dispersar, etc. un compuesto activo como se definio anteriormente y adyuvantes farmaceuticos opcionales en un portador, (por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol, o similares) para formar una solucion o suspension. Las soluciones que estan en aerosol pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones lfquidas o suspensiones, como emulsiones, o en formas solidas adecuadas para la disolucion o suspension en el lfquido antes de la produccion en aerosol e inhalacion. El porcentaje de compuesto activo contenido en tales composiciones de aerosoles es altamente dependiente de la naturaleza espedfica de este, asf como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, los porcentajes de ingrediente activo de 0,01 % a 90 % en solucion pueden emplearse, y seran mayores si la composicion es un solido que posteriormente se diluira a los porcentajes anteriores. En algunas modalidades, la composicion comprendera 1,0 % -50,0 % del agente activo en solucion.
Las formulaciones de fluoroquinolona pueden separarse en dos grupos; los de formulacion simple y formulaciones complejas que proporcionan propiedades de enmascaramiento del sabor, mejora de la tolerancia y/o una formulacion que mejora el perfil de AUC. Las formulaciones simples pueden separarse adicionalmente en tres grupos. 1. Las formulaciones simples pueden incluir formulaciones lfquidas a base de agua para la nebulizacion. Mediante ejemplo no limitante, las formulaciones lfquidas a base de agua pueden consistir en la fluoroquinolona sola o con excipientes solubles en agua no encapsulados. 2. Las formulaciones simples ademas pueden incluir las formulaciones lfquidas a base de organicos para la nebulizacion o inhalador de dosis medida. Mediante ejemplo no limitante, las formulaciones lfquidas a base de organicos puede consistir en fluoroquinolona o excipientes solubles organicos no encapsulandos. 3. Las formulaciones simples ademas pueden incluir formulaciones de polvo seco para la administracion con un inhalador de polvo seco. Mediante ejemplo no limitante, las formulaciones de polvo seco pueden consistir en la fluoroquinolona sola o ya sea con excipientes no encapsulados solubles en agua o soluble en organicos con o sin un agente de mezcla tal como lactosa. Las formulaciones complejas pueden separarse ademas en cinco grupos. 1. Las formulaciones complejas pueden incluir formulaciones lfquidas a base de agua para la nebulizacion. Mediante ejemplo no limitante, las formulaciones complejas lfquidas a base de agua pueden consistir en la fluoroquinolona encapsulada o acomplejada con excipientes solubles en agua tales como lfpidos, liposomas, ciclodextrinas, microencapsulaciones, y emulsiones. 2. Las formulaciones complejas ademas pueden incluir formulaciones lfquidas a base de organicos para la nebulizacion o inhalador de dosis medida. Mediante ejemplo no limitante, las formulaciones complejas lfquidas a base de organicos pueden consistir en la fluoroquinolona encapsulada o acomplejada con excipientes organicos solubles tales como ifpidos, microencapsulaciones, y emulsiones a base de agua en fase inversa. 3. Las formulaciones complejas ademas pueden incluir formulaciones lfquidas a base de agua, de baja solubilidad para la nebulizacion. Mediante ejemplo no limitante, las formulaciones complejas lfquidas a base de agua de baja solubilidad, pueden consistir en la fluoroquinolona sola como una nanosuspension estable, poco soluble en agua o en complejos con excipiente cocristal/coprecipitado, o mezclas con lfpidos de baja solubilidad, tales como nanosuspensiones de lfpidos. 4. Las formulaciones complejas ademas pueden incluir formulaciones lfquidas a base de organicos de baja solubilidad, para la nebulizacion o inhalador de dosis medida. Mediante ejemplo no limitante, las formulaciones complejas lfquidas a base de organicos de baja solubilidad, pueden consistir en la fluoroquinolona sola como una nanosuspension estable, poco soluble en organico o en complejos de excipientes cocristal/coprecipitado, o mezclas con lfpidos de baja solubilidad, tales como nanosuspensiones de lfpidos. 5. Las formulaciones complejas ademas pueden incluir formulaciones de polvo seco para la administracion usando un inhalador de polvo seco. Mediante ejemplo no limitante, las formulaciones complejas de polvo seco pueden consistir en la fluoroquinolona en complejo o mezcla seca de cocristal/coprecipitado/pulverizacion con excipientes poco soluble en agua/sales en forma de polvo seco con o sin un agente mezclante tal como lactosa. Los metodos espedficos para la preparacion de la formulacion simple y compleja se describen en la presente descripcion.
Suministro en Aerosol
Los agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona como se describe en la presente descripcion, preferentemente se administran directamente como un aerosol a un sitio de la infeccion en el tracto respiratorio. En algunas modalidades, el suministro en aerosol se usa para tratar una infeccion en los pulmones, tales como una infeccion pulmonar por Pseudomonas.
Existen varias tecnologfas de dispositivos para suministrar ya sea productos en aerosol lfquido o polvo seco. Las formulaciones de polvo seco generalmente requieren menos tiempo para la administracion del farmaco, aunque
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esfuerzos mas largos y mas costosos para el desarrollo. Por el contrario, las formulaciones Kquidas han sufrido historicamente tiempos mas largos de administracion, aunque tienen la ventaja de los esfuerzos mas cortos y menos costosos para el desarrollo. Los agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona descritos en la presente descripcion en el intervalo de la solubilidad, son generalmente estables y tienen una variedad de sabores. En modalidades de este tipo, la fluoroquinolonal antimicrobiana levofloxacina es soluble en agua a pH neutro, es estable en solucion acuosa y se ha limitado a ningun sabor.
En consecuencia, en una modalidad, una formulacion particular del agente antimicrobiano de la fluoroquinolona descrito en la presente descripcion se combina con un dispositivo de aerosolizacion particularmente para proporcionar un aerosol para inhalacion que se optimiza para la deposicion maxima del farmaco en un sitio de la infeccion y tolerancia maxima. Los factores que pueden optimizarse incluyen la formulacion en solucion o de partfculas solidas, velocidad de suministro, y tamano de partfcula y distribucion producida por el dispositivo de aerosolizacion.
Tamano de partfcula y distribucion
Generalmente, las partfculas inhaladas estan sujetas a la deposicion por uno de dos mecanismos: impactacion, que generalmente predomina para las partfculas mas grandes, y sedimentacion, que es frecuente para las partfculas mas pequenas. La impactacion se produce cuando el impulso de una partfcula inhalada es suficientemente grande que la partfcula no sigue la corriente de aire y se encuentra con una superficie fisiologica. Por el contrario, la sedimentacion se produce principalmente en el pulmon profundo cuando partfculas muy pequenas que han viajado con la corriente de aire inhalada se encuentran con superficies fisiologicas como resultado de la difusion aleatoria dentro de la corriente de aire.
Para la administracion pulmonar, las vfas respiratorias superiores se evitan a favor de las vfas respiratorias medias e inferiores. El suministro de farmacos pulmonares puede realizarse por inhalacion de un aerosol a traves de la boca y la garganta. Las partfculas que tienen un diametro aerodinamico mediano de masa (MMAD) de mas de aproximadamente 5 micras generalmente no alcanzan el pulmon; en cambio, tienden a impactar en la parte posterior de la garganta y son tragadas y posiblemente absorbidas por via oral. Las partfculas que tienen diametros de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 micras son lo suficientemente pequenas para alcanzar la region pulmonar superior a la media (vfas respiratorias de conduccion), pero son demasiado grandes para alcanzar los alveolos. Las partfculas mas pequenas, es decir, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 micras, son capaces de alcanzar la region alveolar. Las partfculas que tienen diametros menores de aproximadamente 0,5 micras pueden depositarse ademas en la region alveolar por sedimentacion, aunque las partfculas muy pequenas pueden exhalarse. Las medidas de tamano de partfcula pueden referirse como diametro medio volumetrico (VMD), diametro medio de masa (MMD), o MMAD. Estas mediciones pueden hacerse por impactacion (MMD y MMAD) o por laser (VMD). Para partfculas lfquidas, VMD, MMD y MMAD pueden ser las mismas si se mantienen las condiciones ambientales, por ejemplo, humedad estandar. Sin embargo, si la humedad no se mantiene, las determinaciones por MMD y MMAD seran mas pequenas que por VMD debido a la deshidratacion durante las mediciones del impactador. Para los propositos de esta descripcion, las mediciones por VMD, MMD y MMAD se consideran que sean en condiciones estandar, de manera que las descripciones por VMD, MMD y MMAD seran comparables. Similarmente, las determinaciones del tamano de las partfculas de polvo seco por MMD y MMAD se consideran ademas comparables.
En algunas modalidades, el tamano de partfcula del aerosol se optimiza para maximizar la deposicion de agente antimicrobiano de la fluoroquinolona en el sitio de la infeccion y para maximizar la tolerancia. El tamano de partfcula del aerosol puede expresarse en terminos del diametro aerodinamico mediano de masa (MMAD). Las partfculas grandes (por ejemplo, MMAD >5 pm) pueden depositarse en las vfas respiratorias superiores debido a que son demasiado grandes para navegar por la curvatura de las vfas respiratorias superiores. Las partfculas pequenas (por ejemplo, MMAD < 2pm) pueden depositarse mal en las vfas respiratorias inferiores y asf se convierten en exhalado, proporcionando la oportunidad adicional para la deposicion en las vfas respiratorias superiores. Por lo tanto, la intolerancia (por ejemplo, tos y broncoespasmo) puede producirse a partir de la deposicion en las vfas respiratorias superiores tanto por la impactacion de la inhalacion de las partfculas grandes como por la sedimentacion de las partfculas pequenas durante la inhalacion repetida y la espiracion. Por lo tanto, en una modalidad, se usa un tamano optimo de partfculas (por ejemplo, MMAD = 2-5 pm) para maximizar la deposicion en un sitio de la infeccion del pulmon medio y para reducir al mmimo la intolerancia asociada con la deposicion en la via respiratoria superior. Ademas, la generacion de un tamano de partfcula definido con la desviacion estandar geometrica limitada (GSD) puede optimizar la deposicion y la tolerancia. La GSD estrecha limita el numero de partfculas fuera del intervalo de tamano del MMAD deseado. En una modalidad, se proporciona un aerosol que contiene uno o mas compuestos descritos en la presente descripcion que tiene un MMAD de aproximadamente 2 micras a aproximadamente 5 micras con una GSD de menos de o igual a aproximadamente 2,5 micras. En otra modalidad, se proporciona un aerosol que tiene un MMAD de aproximadamente 2,8 micras a aproximadamente 4,3 micras con una GSD menos de o igual a 2 micras. En otra modalidad, se proporciona un aerosol que tiene un MMAD de aproximadamente 2,5 micras a aproximadamente 4,5 micras con una GSD menos de o igual a 1,8 micras.
Los agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona descritos en la presente descripcion destinados para el suministro respiratorio (ya sea para la distribucion sistemica o local) pueden administrarse como formulaciones acuosas, como suspensiones o soluciones en los propelentes de hidrocarburos halogenados, o como polvos secos. Las formulaciones acuosas pueden ser en aerosol mediante nebulizadores lfquidos que emplean ya sea atomizacion hidraulica o
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ultrasonica. Los sistemas basados en propelente pueden usar inhaladores de dosis medida presurizados (pMDI) adecuados. Los polvos secos pueden usar dispositivos inhaladores de polvo seco (DPI), que son capaces de dispersar la sustancia farmacologica de forma efectiva. Un tamano de partfcula deseado y la distribucion pueden obtenerse mediante la eleccion de un dispositivo adecuado.
Nebulizador lfquido
En una modalidad, se selecciona un nebulizador sobre la base de permitir la formacion de un aerosol de un agente antimicrobiano de la fluoroquinolona descrito en la presente descripcion que tiene un MMAD predominantemente entre aproximadamente 2 a aproximadamente 5 micras. En una modalidad, la cantidad suministrada del agente antimicrobiano de la fluoroquinolona proporciona un efecto terapeutico para las infecciones respiratorias.
Anteriormente, dos tipos de nebulizadores de chorro y ultrasonico, han demostrado ser capaces de producir y suministrar partfculas de aerosol que tienen tamanos entre 2 y 4 um. Estos tamanos de partfcula han mostrado ser optimos para el tratamiento de la infeccion bacteriana pulmonar causada por las bacterias gramnegativas tales como Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, especies de Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans, y Pseudomonas aeruginosa resistente a multiples farmacos. Sin embargo, a menos que se use una solucion especialmente formulada, estos nebulizadores tipicamente necesitan grandes volumenes para administrar una cantidad suficiente de farmaco para obtener un efecto terapeutico. Un nebulizador de chorro utiliza la ruptura de la presion de aire de una solucion acuosa en gotitas de aerosol. Un nebulizador ultrasonico utiliza el cizallamiento de la solucion acuosa mediante un cristal piezoelectrico. Tfpicamente, sin embargo, los nebulizadores de chorro son solo aproximadamente 10 % eficiente en las afecciones clmicas, mientras que el nebulizador ultrasonico es solo aproximadamente 5 % eficiente. La cantidad de producto farmaceutico depositado y absorbido en los pulmones es por lo tanto, una fraccion del 10 % a pesar de las grandes cantidades del farmaco colocado en el nebulizador.
En consecuencia, en una modalidad, un nebulizador de malla vibratoria se usa para suministrar un aerosol del agente antimicrobiano de la fluoroquinolona descrito en la presente descripcion. Un nebulizador de malla vibratoria consiste en un contenedor de almacenamiento lfquido en contacto con el fluido, con un diafragma y valvulas de inhalacion y exhalacion. En una modalidad, se coloca aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ml del agente antimicrobiano de la fluoroquinolona en el contenedor de almacenamiento y el generador de aerosol se dedica a la produccion de aerosol atomizado de tamanos de partfculas selectivamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 um.
Mediante ejemplo no limitante, un agente antimicrobiano de la fluoroquinolona descrito en la presente descripcion se coloca en un inhalador de nebulizacion lfquida y se prepara en dosificaciones para suministrar de aproximadamente 7 a aproximadamente 700 mg a partir de una solucion de dosificacion de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ml, preferentemente de aproximadamente 14 a aproximadamente 350 mg en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ml y con preferencia superlativa de aproximadamente 28 a aproximadamente 280 mg en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ml siendo producidas con tamanos de partfculas MMAD entre aproximadamente 2 a aproximadamente 5 um.
Mediante ejemplo no limitante, un antimicrobiano de la fluoroquinolona nebulizado puede administrarse en la dosis respirable suministrada descrita en menos de aproximadamente 20 min, preferentemente menos de aproximadamente 10 min, con mayor preferencia menos de aproximadamente 7 min, con mayor preferencia menos de aproximadamente 5 min, con mayor preferencia menos de aproximadamente 3 min, y en algunos casos con preferencia superlativa que menos de aproximadamente 2 min.
Mediante ejemplo no limitante, en otras circunstancias, un antimicrobiano de la fluoroquinolona nebulizada puede lograr una mejor tolerancia y/o exhibir una caractenstica que mejora el perfil de AUC cuando se administra durante penodos mas largos de tiempo. En estas condiciones, la dosis respirable suministrada descrita en mas de aproximadamente 2 min, preferentemente mas de aproximadamente 3 min, con mayor preferencia mas de aproximadamente 5 min, con mayor preferencia mas de aproximadamente 7 min, con mayor preferencia mas de aproximadamente 10 min, y en algunos casos con preferencia superlativa de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 min.
Para los sistemas acuosos y otros lfquidos no presurizados, una variedad de nebulizadores (que incluyen nebulizadores de pequenos volumen) estan disponibles para aerosolizar las formulaciones. Los nebulizadores accionados por compresor incorporan tecnologfa de chorro y usan aire comprimido para generar el aerosol lfquido. Tales dispositivos estan disponibles comercialmente de, por ejemplo, Healthdyne Technologies, Inc.; Invacare, Inc.; Mountain Medical Equipment, Inc.; Pari Respiratory, Inc.; Mada Medical, Inc.; Puritan-Bennet; Schuco, Inc., DeVilbiss Health Care, Inc.; y Hospitak, Inc. Los nebulizadores ultrasonicos dependen de la energfa mecanica en forma de vibracion de un cristal piezoelectrico para generar gotitas respirables de lfquido y estan disponibles comercialmente de, por ejemplo, Omron Heathcare, Inc. y DeVilbiss Health Care, Inc. Los nebulizadores de malla vibratoria dependen de ya sea pulsos piezoelectricos o mecanicos para generar gotitas de lfquido respirables. Otros ejemplos de nebulizadores para usar con agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona descritos en la presente descripcion se describen en las patentes de los Estados Unidos nums. 4,268,460; 4,253,468; 4,046,146; 3,826,255; 4,649,911; 4,510,929; 4,624,251; 5,164,740;
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5,586,550; 5,758,637; 6,644,304; 6,338,443; 5,906,202; 5,934,272; 5,960,792; 5,971,951; 6,070,575; 6,192,876;
6,230,706; 6,349,719; 6,367,470; 6,543,442; 6,584,971; 6,601,581; 4,263,907; 5,709,202; 5,823,179; 6,192,876; 6,644,304; 5,549,102; 6,083,922; 6,161,536; 6,264,922; 6,557,549; y 6,612,303 las que se incorporan en la presente descripcion como referencia en su totalidad. Los ejemplos comerciales de nebulizadores que pueden usarse con los agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona descritos en la presente descripcion incluyen Respirgard II®, Aeroneb®, Aeroneb® Pro, y Aeroneb® Go producidos por Aerogen; AERx® y AERx Essence™ producidos por Aradigm; Porta- Neb®, Freeway Freedom™, Sidestream, Ventstream y I-neb producidos por Respironics, Inc.; y PARI LC-Plus®, PARI LC-Star®, y e-Flow7m producidos por PARI, GmbH. Para no limitante adicional ver la patente de los Estados Unidos num. 6,196,219.
En algunas modalidades, la solucion de farmaco se forma antes de usar el nebulizador por un paciente. En otras modalidades, el farmaco se almacena en el nebulizador en forma solida. En este caso, se mezcla la solucion tras la activacion del nebulizador, tal como se describe en la patente de los Estados Unidos num. 6,427,682 y el documento de la publicacion PCT num. WO 03/035030. En estos nebulizadores, el farmaco solido, opcionalmente se combina con excipientes para formar una composicion solida, se almacena en un compartimento separado de un disolvente lfquido.
El disolvente lfquido es capaz de disolver la composicion solida para formar una composicion lfquida, que puede ser en aerosol e inhalarse. Tal capacidad es, entre otros factores, una funcion de la cantidad seleccionada y, potencialmente, la composicion del Kquido. Para permitir la manipulacion facil y la dosificacion reproducible, el lfquido acuoso esteril puede ser capaz de disolver la composicion solida dentro de un corto penodo de tiempo, posiblemente bajo agitacion suave. En algunas modalidades, el lfquido final esta listo para usarse despues de no mas de aproximadamente 30 segundos. En algunos casos, la composicion solida se disuelve dentro de aproximadamente 20 segundos, y ventajosamente, dentro de aproximadamente 10 segundos. Como se usa en la presente, los terminos "disuelve(n)", "disolver", y "disolucion" se refiere a la desintegracion de la composicion solida y la liberacion, es decir, la disolucion, del compuesto activo. Como resultado de disolver la composicion solida con el disolvente lfquido, se forma una composicion lfquida en la que el compuesto activo esta contenido en el estado disuelto. Como se usa en la presente descripcion, el compuesto activo esta en estado disuelto cuando se disuelven al menos aproximadamente 90 % en peso, y con mayor preferencia cuando se disuelven al menos aproximadamente 95 % en peso.
Con respecto al diseno basico del nebulizador separado en compartimientos, este depende principalmente de la aplicacion espedfica si es mas util acomodar el lfquido acuoso y la composicion solida dentro de las camaras separadas del mismo contenedor o empaque primario, o si deben proporcionarse en contenedores separados. Si se usan contenedores separados, estos se proporcionan como un conjunto dentro del mismo empaque secundario. El uso de contenedores separados es especialmente preferido para nebulizadores que contienen dos o mas dosis de compuesto activo. No hay lfmite en el numero total de contenedores proporcionados en un kit multidosis. En una modalidad, la composicion solida se proporciona como dosis unitaria dentro de contenedores multiples o dentro de multiples camaras de un contenedor, mientras que el disolvente lfquido se proporciona dentro de una camara o contenedor. En este caso, un diseno favorable proporciona el lfquido en un dispensador de dosis medida, que puede consistir en un frasco de vidrio o plastico cerrado con un dispositivo dispensador, tal como una bomba mecanica para medir el lfquido. Por ejemplo, una activacion del mecanismo de bombeo puede dispensar la cantidad exacta de lfquido para disolver una dosis unitaria de la composicion solida.
En otra modalidad para nebulizadores de compartimentos separados y dosis multiples, tanto la composicion solida como el disolvente lfquido se proporcionan como dosis unitarias coincidentes dentro de contenedores multiples o dentro de multiples camaras de un contenedor. Por ejemplo, los contenedores de dos camaras se pueden usar para mantener una unidad de la composicion solida en una de las camaras y una unidad de lfquido en la otra. Como se utiliza en la presente, una unidad se define mediante la cantidad de farmaco presente en la composicion solida, que es una dosis unitaria. Tales contenedores de dos camaras pueden, sin embargo, usarse tambien ventajosamente para los nebulizadores que solo contienen una dosis unica del farmaco.
En una modalidad de un nebulizador de compartimentos separados, se usa un envase tipo ampolla que tiene dos ampollas, las ampollas representan las camaras que contienen la composicion solida y el disolvente lfquido en cantidades coincidentes para preparar una dosis unitaria de la composicion lfquida final. Como se utiliza en la presente, un envase tipo ampolla representa una unidad de envase primario termoformado o formado por presion, que comprende con mayor probabilidad un material polimerico para el envasado que incluye opcionalmente una lamina de metal, tal como aluminio. El envase tipo ampolla puede conformarse para permitir la dispensacion facil de los contenidos. Por ejemplo, un lado del envase puede estrecharse o puede tener una porcion o region conica a traves de la cual el contenido se dispensa en otro vaso despues que se abre el envase tipo ampolla en el terminal conico. El terminal conico puede representar una punta.
En algunas modalidades, las dos camaras del envase tipo ampolla se conectan mediante un canal, el canal que se adapta para direccionar el fluido desde la ampolla que contiene el disolvente lfquido hasta la ampolla que contiene la composicion solida. Durante el almacenamiento, el canal se cierra con un sello. En este sentido, un sello es cualquier estructura que evita el contacto del disolvente lfquido con la composicion solida. El sello preferentemente es rompible o desmontable; romper o eliminar el sello cuando el nebulizador se debe usar permitira al disolvente lfquido entrar en la otra camara y disolver la composicion solida. El proceso de disolucion puede mejorarse mediante la agitacion del
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envase tipo ampolla. Por lo tanto, se obtiene la composicion ffquida final para la inhalacion, el ffquido se presentara en una o ambas camaras del envase conectado por el canal, en dependencia de como se agarre el envase.
De acuerdo con otra modalidad, una de las camaras, preferentemente la que se cierra en la porcion conica del envase tipo ampolla, se comunica con un segundo canal, el canal que se extiende desde la camara hasta la posicion distal de la porcion conica. Durante el almacenamiento, este segundo canal no se comunica con la salida del envase sino que se cierra de una manera hermetica. Opcionalmente, el terminal distal del segundo canal se cierra por una tapa o cierre rompible o desmontable, que puede ser, por ejemplo, una tapa de rosca, una tapa que se rompe o una tapa de corte.
En una modalidad, se usa un frasco o contenedor que tiene dos compartimentos, el compartimento que representa las camaras para contener la composicion solida y el disolvente ffquido en cantidades coincidentes para preparar una dosis unitaria de la composicion ffquida final. La composicion ffquida y un segundo disolvente ffquido pueden contenerse en cantidades coincidentes para preparar una dosis unitaria de la composicion ffquida final (mediante ejemplo no limitante en los casos donde, dos excipientes solubles o la fluoroquinolona y un excipiente son inestables para el almacenamiento, aun se desea en la misma mezcla para la administracion.
En algunas modalidades, los dos compartimentos se separan ffsicamente pero estan en comunicacion de fluido tal como cuando el frasco o contenedor se conectan mediante un canal o barrera rompible, siendo adaptado el canal o barrera rompible para direccionar el fluido entre los dos compartimentos permitiendo mezclar antes de la administracion. Durante el almacenamiento, el canal se cierra con un sello o barrera rompible intacta. En este sentido, un sello es cualquier estructura que evita mezclar los contenidos en los dos compartimentos. El sello preferentemente, es rompible o desmontable; romper o desmontar el sello cuando el nebulizador se debe usar permitira al disolvente ffquido entrar en la otra camara y disolver la composicion solida o permitir la mezcla en el caso de dos ffquidos. El proceso de mezcla o disolucion puede mejorarse mediante la agitacion del contenedor. Por lo tanto, la composicion ffquida final para la inhalacion se obtiene, el ffquido que esta presente en una o ambas camaras del envase se conecta por el canal o barrera rompible, en dependencia de como se agarre el envase.
La composicion solida en sf, puede proporcionarse en diversos tipos de diferentes formas de dosificacion, en dependencia de las propiedades ffsico-qmmicas del farmaco, la tasa de disolucion deseada, consideraciones del costo, y otros criterios. En una de las modalidades, la composicion solida es una unidad unica. Esto implica que una dosis unitaria del farmaco esta comprendida en una unica forma o arffculo solido, ffsicamente conformado. En otras palaras, la composicion solida es coherente, a diferencia de lo que es una forma multiple de dosificacion unitaria, en la que las unidades son incoherentes.
Ejemplos de unidades unicas que pueden usarse para la composicion solida incluyen tabletas, tales como tabletas comprimidas, unidades tipo peffcula, unidades tipo lamina, obleas, unidades de matriz liofilizada, y similares. En una modalidad preferida, la composicion solida es una forma liofilizada altamente porosa. Tales liofilizados, algunas veces denominados tambien obleas o tabletas liofilizadas, son particularmente utiles por su rapida desintegracion, que permite tambien la rapida disolucion del compuesto activo.
Por otra parte, para algunas aplicaciones la composicion solida puede formarse ademas como una forma multiple de dosificacion unitaria como se definio anteriormente. Ejemplos de unidades multiples son los polvos, granulos, microparffculas, bolillas, perlas, polvos liofilizados, y similares. En una modalidad, la composicion solida es un polvo liofilizado. Tal sistema disperso liofilizado comprende una multitud de parffculas de polvo, y debido al proceso de liofilizacion usado en la formacion del polvo, cada parffcula tiene una microestructura porosa irregular, a traves de la cual el polvo es capaz de absorber agua muy rapidamente, lo que resulta en la rapida disolucion.
Otro tipo de sistema de multiples parffculas que es capaz de alcanzar tambien una rapida disolucion del farmaco es la de los polvos, granulos o bolillas de excipientes solubles en agua que estan recubiertos con el farmaco, por lo que el farmaco se ubica en la superficie exterior de las parffculas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua que es util para la preparacion de los nucleos de dichas parffculas revestidas, que pueden ser posteriormente recubiertas con una composicion de recubrimiento que comprende el farmaco y, preferiblemente, uno o mas adicional excipientes, tales como un aglutinante, un ex poro, un sacarido, un alcohol de azucar, un poffmero formador de peffcula, un plastificante, u otros excipientes usados en composiciones de revestimiento farmaceuticas.
En otra modalidad, la composicion solida se asemeja a una capa de recubrimiento que esta recubierta en multiples unidades de material insoluble. Ejemplos de unidades insolubles incluyen perlas de vidrio, poffmeros, metales, y sales minerales Una vez mas, el efecto deseado es principalmente rapida desintegracion de la capa de recubrimiento y la disolucion del farmaco rapida, que se consigue proporcionando la composicion solida en una forma ffsica que tiene una particularmente alta relacion de superficie a volumen. Tfpicamente, la composicion de recubrimiento, ademas del farmaco y el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua, comprendera uno o mas excipientes, tales como los mencionados anteriormente para el recubrimiento de parffculas solubles, o cualquier otro excipiente conocido por ser util en las composiciones de recubrimiento de los productos farmaceuticos.
Para lograr los efectos deseados, puede ser util incorporar mas de un excipiente de bajo peso molecular soluble en
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agua en la composicion solida. Por ejemplo, un excipiente puede seleccionarse por su portador de farmaco y capacidad diluente, mientras que otro excipiente puede seleccionarse para ajustar el pH. Si la composicion lfquida final necesita ser regulada, pueden seleccionarse dos excipientes que juntos forman un sistema tampon.
En una modalidad, el lfquido que se usa en un nebulizador de compartimento separado es un lfquido acuoso, que en la presente descripcion se define como un lfquido cuyo mayor componente es el agua. El lfquido no necesariamente consiste de agua solamente; sin embargo, en una modalidad, es agua purificada. En otra modalidad, el lfquido contiene otros componentes o sustancias, preferentemente otros componentes lfquidos, pero posiblemente tambien, solidos disueltos. Los componentes lfquidos diferentes del agua que pueden ser utiles incluyen propilenglicol, glicerol y polietilenglicol. Una de las razones para incorporar un componente solido como soluto es que un compuesto de este tipo es deseable en la composicion lfquida final, pero es incompatible con la composicion solida o con un componente de esta, tal como el ingrediente activo.
Otra caractenstica deseable para el disolvente lfquido es que es esteril. Un lfquido acuoso puede estar sujeto al riesgo de la contaminacion microbiologica y crecimiento considerable si no se tomaron las medidas para garantizar la esterilidad. Para proporcionar un lfquido sustancialmente esteril, una cantidad efectiva de un agente antimicrobiano o conservante aceptable puede incorporarse o el lfquido puede esterilizarse antes de proporcionarlo y para sellarlo con un sello hermetico. En una modalidad, el lfquido es un lfquido esteril libre de conservantes y se proporciona en un contenedor hermetico apropiado. Sin embargo, de conformidad con otra modalidad en la que el nebulizador contiene multiples dosis del compuesto activo, el lfquido puede suministrarse en un contenedor de dosis multiple, tal como a dispensador de dosis medida, y puede requerir un conservante para evitar la contaminacion microbiana despues del primer uso.
Inhalador de dosis medida (MDI)
Un inhalador impulsado por propulsor (pMDI) suministra una dosis medida de la medicina despues de cada ejecucion. La medicina se formula como una suspension o solucion de una sustancia farmaco en un propulsor adecuado tal como un hidrocarburo halogenado. Los pMDI se describen en, por ejemplo, Newman, S. P., Aerosols and the Lung, Clarke y otros, eds., pags. 197-224 (Butterworths, Londres, Inglaterra, 1984).
En algunas modalidades, el tamano de partfcula de la sustancia farmaco en un MDI puede seleccionarse optimamente. En algunas modalidades, las partfculas del ingrediente activo tienen diametros de menos de aproximadamente 50 micras. En algunas modalidades, las partfculas tienen diametros de menos de aproximadamente 10 micras. En algunas modalidades, las partfculas tienen diametros de aproximadamente 1 micra a aproximadamente 5 micras. En algunas modalidades, las partfculas tienen diametros de menos de aproximadamente 1 micra. En una modalidad ventajosa, las partfculas tienen diametros de aproximadamente 2 micras a aproximadamente 5 micras.
Los propulsores para el uso con los MDI pueden ser cualquiera de los propulsores conocidos en la tecnica. Ejemplos de propulsores incluyen los clorofluorocarbonos (CFCs) tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, y diclorotetrafluoroetano; hidrofluoroalcanos (HFA); y dioxido de carbono. Puede ser ventajoso usar los HFA en lugar de los CFC debido a las preocupaciones ambientales asociadas con el uso de los CFC. Ejemplos de preparaciones de aerosol medicinal que contienen los HFA se presentan en las patentes de los Estados Unidos nums. 6,585,958; 2,868,691 y 3,014,844. En algunas modalidades, un codisolvente se mezcla con el propulsor para facilitar la disolucion o suspension de la sustancia farmaco.
En algunas modalidades, el propulsor y el ingrediente activo estan contenidos en contenedores separados, tal como se describe en la patente de los Estados Unidos num. 4,534,345.
En algunas modalidades, el MDI usado en la presente descripcion se activa por un paciente empujando una palanca, un boton, u otro accionador. En otras modalidades, con el suministro de aerosol se activa el aliento tal que, inicialmente, despues de armar la unidad, el compuesto activo en aerosol se libera una vez que el paciente comienza a inhalar, tal como se describe en las patentes de los Estados Unidos nums. 6,672,304; 5,404,871; 5,347,998; 5,284,133; 5,217,004; 5,119,806; 5,060,643; 4,664,107; 4,648,393; 3,789,843; 3,732,864; 3,636,949;3,598,294; 3,565,070; 3,456,646; 3,456,645; y 3,456,644. Tal sistema permite que mas del compuesto activo entre en los pulmones del paciente. Otro mecanismo que ayuda a un paciente a tomar una dosis adecuada con el ingrediente activo puede incluir un mecanismo de valvula que le permite a un paciente usar mas de un aliento para inhalar el farmaco, tal como se describe en las patentes de los Estados Unidos nums. 4,470,412 y 5,385,140.
Ejemplos adicionales de los MDI conocidos en la tecnica y adecuados para el uso en la presente descripcion incluyan las patentes de los Estados Unidos nums. 6,435,177; 6,585,958; 5,642,730;6,223,746; 4,955,371; 5,404,871; 5,364,838; y 6,523,536.
Formulaciones de solucion/dispersion
Se describe ademas, las formulaciones acuosas que contienen partfculas del farmaco solubles o nanopartfculas. Para las formulaciones acuosas en aerosol, el farmaco puede presentarse a una concentracion de aproximadamente 1
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mg/mL hasta aproximadamente 700 mg/mL. Tales formulaciones proporcionan el suministro efectivo en las areas apropiadas del pulmon, con la formulacion de aerosol mas concentrada que tiene la ventaja adicional de permitir que se suministren largas cantidades de la sustancia farmaco al pulmon en un periodo de tiempo muy corto. En una modalidad, se optimiza una formulacion para proporcionar una formulacion bien tolerada. En consecuencia, en una modalidad, los agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona descritos en la presente descripcion se formulan para tener un buen sabor, pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7, osmolaridad de aproximadamente 200 a aproximadamente 1250 mOsmol/kg, concentracion del ion permeante de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mM.
En una modalidad, la solucion o diluente usada para la preparacion de formulaciones en aerosol tiene un intervalo de pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0. Este intervalo de pH mejora la tolerancia. Cuando el aerosol es bien acido o basico, puede causar tos y broncoespasmo. Aunque el intervalo de seguridad de pH es relativo algunos pacientes pueden tolerar un aerosol ligeramente acido, mientras que otros experimentaran broncoespasmo. Cualquier aerosol con un pH de menos de aproximadamente 4,5 tfpicamente induce el broncoespasmo. Aerosoles con un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5 causara ocasionalmente el broncoespasmo. Cualquier aerosol que tiene el pH mayor que aproximadamente 7,5 puede tener baja tolerancia debido a que los tejidos corporales generalmente, son incapaces de regular aerosoles alcalinos. Los aerosoles con pH controlado por debajo de aproximadamente de 4,5 y por encima aproximadamente de 7,5 tfpicamente resultan en la irritacion pulmonar acompanado por el brocoespasmo severo, tos, y reacciones inflamatorias. Por estas razones, asf como para la prevencion del broncoespasmo, tos o inflamacion en los pacientes, el pH optimo para la formulacion en aerosol se determino que era de entre aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 7,0. Consecuentemente, en una modalidad, las formulaciones en aerosol para su uso como descrito en la presente descripcion se ajustan a pH entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,5 con el intervalo de pH preferido de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,5. Con la maxima preferencia el intervalo de pH es de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,5.
Mediante ejemplo no limitante, las composiciones pueden incluir tambien un tampon o un agente de ajuste de pH, tfpicamente una sal preparada de un acido o base organica. Tampones representativos incluyen sales de acidos organicos del acido cftrico, acido ascorbico, acido gluconico, acido carbonico, acido tartarico, acido succmico, acido acetico, o tampones de acido ftalico, Tris, trometamina, hidrocloruro, o fosfato.
Muchos pacientes han aumentado la sensibilidad a diversos gustos qrnmicos, incluyendo sensaciones a lo amargo, sal, dulces, metalicos. Mediante el ejemplo no limitante de enmascaramiento del sabor se puede lograr crear productos farmacos bien tolerados a traves de la adicion de excipientes enmascaradores del sabor, la osmolaridad ajustada, y los edulcorantes.
Muchos pacientes han aumentado la sensibilidad a diversos agentes qrnmicos y tienen una alta incidencia de broncoespasmo, asma u otros incidentes de tos. Sus vfas respiratorias son particularmente sensibles a las condiciones hipotonicas o hipertonicas y acidas o alcalinas y a la presencia de cualquier ion permeable, tal como cloruro. Cualquier desequilibrio en estas condiciones o una presencia de cloruro por encima de cierto valor conduce a eventos broncoespasmicos o inflamatorios y/o tos que perjudican en gran medida el tratamiento con formulaciones inhalables. Estas dos condiciones impiden la entrega eficiente de los medicamentos en aerosol en el espacio endobronquial.
En algunas modalidades, la osmolalidad de las soluciones acuosas del agente antimicrobiano de la fluoroquinolona descritas en la presente descripcion se ajustan proporcionando excipientes. En algunos casos, se necesita una cierta cantidad de cloruro u otro anion para el suministro exitoso y eficaz del antibiotico en aerosol. Sin embargo, se ha descubierto que tales cantidades son inferiores a las cantidades proporcionadas y tfpicamente usadas en los aerosoles de otros compuestos.
El broncoespasmo o reflejos de la tos no responden a la misma osmolalidad del diluyente para la aerosolizacion. Sin embargo, pueden suficientemente controlarse y/o suprimirse cuando la osmolalidad del diluyente esta en un cierto intervalo. Una solucion preferida para la aerosolizacion de compuestos terapeuticos que es segura y tolerada tiene una osmolalidad total de aproximadamente 200 a aproximadamente 1250 mOsmol/kg con un intervalo de concentracion de cloruro de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM y preferentemente de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 150 mM. Esta osmolalidad controla el broncoespasmo, la concentracion de cloruro, tal como un anion permeante, controla la tos. Debido a que ambos iones son permeantes, tanto los iones bromuro como yoduro pueden ser sustituidos por cloruro. Ademas, el bicarbonato puede sustituirse por el ion cloruro.
Mediante ejemplo no limitante, la formulacion para un agente antimicrobiano de la fluoroquinolona en aerosol puede comprender de aproximadamente 7 a aproximadamente 700 mg, preferentemente de aproximadamente 14 a aproximadamente 300 mg, o con preferencia superlativa de aproximadamente 28 a aproximadamente 280 mg de agente antimicrobiano de la fluoroquinolona por aproximadamente 1 a aproximadamente 5ml de salina diluida (entre 1/10 a 1/1 de salina normal). En consecuencia, la concentracion de una solucion de la levofloxacina puede ser mayor que aproximadamente 25mg/ml, mayor que aproximadamente 35 mg/ml y preferentemente, es mayor que aproximadamente 40 mg/ml, y es tan alta o mayor que 50/ml.
En una modalidad, la osmolalidad de la solucion es de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 600
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mOsmol/kg. En diversas otras modalidades, la osmolalidad de la solucion es de aproximadamente 2000 mOsmol/kg a aproximadamente 1250 mOsmol/kg; de aproximadamente 250 mOsmol/kg a aproximadamente 1050 mOsmol/kg; y de aproximadamente 350 mOsmol/kg a aproximadamente 750 mOsmol/kg.
En unas modalidades, la concentracion del ion permeante es de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 400 mM. En diversas otras modalidades, la concentracion del ion permeante es de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM; de aproximadamente 40 mM a aproximadamente 200 mM; y de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 150 mM.
Modificadores de superficie
Los agentes antimicrobianos de la fluoroquinolona descritos en la presente descripcion pueden prepararse en una composicion farmaceutica con modificadores de superficie adecuados que pueden seleccionarse a partir de los excipientes farmaceuticos organicos e inorganicos conocidos. Tales excipientes incluyen oligomeros de bajo peso molecular, polfmeros, tensioactivos y productos naturales. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos ionicos y no ionicos. Dos o mas modificadores de superficie pueden usarse en combinacion.
Ejemplos representativos de modificadores de superficie incluyen el cloruro de cetil piridinio, gelatina, casema, lecitina (fosfatidos), dextrana, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, acido estearico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearilo, cera emulsionante de cetomacrogol, esteres de sorbitan, eteres de alquilpolioxietileno, (por ejemplo esteres de macrogol tal comocetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino polioxietileno, esteres de acidos grasos de polioxietileno (por ejemplo, el disponible en el mercado Tweens.RTM, tal como por ejemplo, Tween 20.RTM, y Tween 80.RTM, (ICI Specialty Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3350.RTM, y 1450.RTM., y Carbopol 934.RTM, (Union Carbide)), bromuro de dodecil trimetil amonio, polioxietilenestearatos, dioxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil celulosa (HPC, HPC-SL, y HPC-L), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivimlico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), polfmero 4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)-fenol con oxido de etileno y formaldehndo (se conoce ademas como tiloxapol, superion, y triton), poloxameros (por ejemplo, Pluronicos F68.RTM, y F108.RTM., que son copolfmeros en bloque del oxido de etileno y oxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908.RTM., conocido ademas como Poloxamina 908.RTM., que es un copolfmero en bloque tetrafuncional derivado de la adicion secuencial del oxido de propileno y el oxido de etileno al etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, Nueva Jersey); un fosfokpido cargado, tal como fosfatidilglicerol dimiristoilo, dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508.RTM; (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), dialquilesteres de sodio del acido sulfosuccmico (por ejemplo, Aerosol OT.RTM., que es un dioctilester de sodio del acido sulfosucimco (American Cyanamid)); Duponol P.RTM., que es un lauril sulfato de sodio (DuPont); Tritons X- 200.RTM., que es un polieter de alquil arilsulfonato (Rohm and Haas); Crodestas F-110.RTM., que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli(glicidol), conocido ademas como Olin- log.RTM, o Surfactant 10-G.RTM, (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40.RTM, (Croda, Inc.); y SA9OHCO, que es C.sub.18 H.sub.37 CH.sub.2 (CON(CH.sub.3)-CH.sub.2 (CHOH).sub.4 (CH.sub.2 OH).sub.2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil .beta.-D-glucopiranosido; n-decil .beta.-D-maltopiranosido; n- dodecil .beta.-D-glucopiranosido; n-dodecil .beta.-D-maltosido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-.beta.-D- glucopiranosido; n-heptil .beta.-D-tioglucosido; n-hexil .beta.-D-glucopiranosido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil .beta.- D-glucopiranosido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-.beta.-D-glucopiranosido; octil .beta.-D-tiooglucopiranosido; y similares. El tiloxapol es un modificador de superficie particularmente preferido para el suministro pulmonar o intranasal de esteroides, mas aun para las terapias de nebulizacion.
Ejemplos de tensioactivos para su uso en las soluciones descritas en la presente descripcion incluyen, pero sin limitarse a, lauril eter sulfato de amonio, oxido de cetamina, cloruro de cetrimonio, alcohol cetflico, miristato de cetilo, palmitato de cetilo, DEA cocamida, cocamidopropil betama, oxido de cocamidopropilamina, MEA cocamida, DEA lauril sulfato, amida de acido di estearilftalico, cloruro de dicetil dimetil amonio, dipalmitoiletil hidroxetilmonio, lauril eter sulfosuccinato de disodio, acido di(hidrogenado) seboftalico, dilaurato de glicerilo, diestearato de glicerilo, oleato de glicerilo, estearato de glicerilo, isopropilo de miristato nf, palmitato de isopropilo nf, DEA lauramida, MEA lauramida, oxido de lauramida, oxido de miristamina, isononanoato de octilo, palmitato de octilo, neopentanoato de octildodecilo, cloruro de olealconio, estearato de PEG-2, gliceril caprilato/caprato PEG-32, gliceril estearato PEG-32, PEG-4 y PEG- 150 diestearato de estearato y, PEG-4 a PEG-150 y laurato de dilaurato, oleato & dioleato de PEG-4 a PEG-150, gliceril cocoato PEG-7 , cera de abejas PEG-8, estearato de propilenglicol, sulfonato sodico de olefina C14-16, lauril-sulfoacetato de sodio, lauril sulfato de sodio, sulfato de tridecileter de sodio, cloruro de estearalconio, oxido de estearamida, sulfonato de TEA- dodecilbenceno, TEA laurilsulfato
La mayona de estos modificadores de superficie son conocidos excipientes farmaceuticos y se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la Asociacion Farmaceutica Americana y la Sociedad Farmaceutica de Gran Bretana (The Pharmaceutical Press, 1986). Los modificadores de superficie estan disponibles en el mercado y/o pueden prepararse mediante tecnicas conocidas en la tecnica. La cantidad relativa de farmaco y modificador de superficie puede variar ampliamente y la cantidad optima del modificador de superficie puede depender, por ejemplo, del farmaco en particular y el modificador de superficie seleccionado, la concentracion micelar
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cntica del modificador de superficie si forma micelas, el equilibrio hidrofilo -lipofflico (HLB) del modificador de superficie, el punto de fusion del modificador de superficie, la solubilidad en agua del modificador de superficie y/o farmacos, la tension superficial de las soluciones acuosas del modificador de superficie, etc.
En la presente invencion, la relacion optima del farmaco para el modificador de superficie es de ~0,1 % a ~99,9 % del agente antimicrobiano de la fluoroquinolona, con mayor preferencia de aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 %.
Protemas/Aminoacidos
Los excipientes de protemas pueden incluir albuminas tales como albumina serica humana (HSA), albumina humana recombinante (rHA), gelatina, casema, hemoglobina, y similares. Los aminoacidos adecuados (fuera de los dileucil- peptidos de la invencion), que pueden funcionar tambien con una capacidad reguladora, incluyen alanina, glicina, arginina, betama, histidina, acido glutamico, acido aspartico, cistema, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartamo, tirosina, triptofano, y similares. Se prefieren aminoacidos y polipeptidos que funcionan como agentes dispersantes. Los aminoacidos incluidos en esta categona incluyen aminoacidos hidrofobos tales como leucina, valina, isoleucina, triptofano, alanina, metionina, fenilalanina, tirosina, histidina, y prolina. Los excipientes peptfdicos que mejoran la capacidad de dispersion incluyen dfmeros, tnmeros, tetrameros, y pentameros que comprenden uno o mas componentes de los aminoacidos hidrofobos tales como los descritos anteriormente.
Carbohidratos
Mediante ejemplo no limitante, los excipientes de carbohidratos pueden incluir monosacaridos tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y similares; disacaridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa, y similares; polisacaridos, tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones, y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol xilitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol, isomalta, trehalosa, y similares.
Polfmeros
Mediante ejemplo no limitante, las composiciones pueden incluir tambien excipientes/aditivos polimericos, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, celulosas derivatizadas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa, Ficolls (un azucar polimerico), hidroxietilalmidon, dextratos (mediante el ejemplo no limitante, las ciclodextrinas puede incluir, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, beta-ciclodextrina aleatoriamente metilada, dimetil-alfa-ciclodextrina, dimetil-beta-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-1-alfa- ciclodextrina, glucosil -2-alfa-ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina y sulfobutileter- beta-ciclodextrina), polietilenglicoles, y pectina pueden usarse tambien.
Enmascaramiento del sabor, sabor, otros
Mediante ejemplo no limitante, las composiciones pueden incluir ademas agentes saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, sales inorganicas (por ejemplo, cloruro de sodio), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestaticos, tensioactivos (por ejemplo, polysorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80"), esteres de sorbitan, sacarina, ciclodextrinas, lfpidos (por ejemplo, fosfolfpidos tales como lecitina y otros fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas), acidos grasos y esteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol), y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, zinc y otros tales como cationes adecuados). Otros excipientes y/o aditivos farmaceuticos adecuados para su uso en las composiciones de conformidad con la invencion se enumeran en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19.sup.na ed., Williams & Williams, (1995), y en "Physician's Desk Reference", 52.sup.da ed., Medical Economics, Montvale, Nueva Jersey (1998).
Mediante ejemplo no limitante, las clases de agentes enmascaradores del sabor para la formulacion de fluroquinolona incluyen la adicion de saborizantes, edulcorantes, and otras estrategias diversas de recubrimiento. Mediante ejemplos no limitantes, pueden elegirse a partir de azucares tales como sacarosa, dextrosa y lactosa), acidos carboxflicos, sales, tales como magnesio y calcio (enmascaramiento del sabor de la fluoroquinolona a base de quelacion o no espedfica), mentol, aminoacidos o derivados de aminoacidos tales como arginina, lisina, glutamato monosodico, y aceites de sabor sintetico y saborizantes aromaticos y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos, etc., y sus combinaciones. Estos pueden incluir aceites de canela, aceite de gaultena, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de ams, eucalipto, vainilla, aceite de dtricos, tales como aceite de limon, aceite de naranja, aceite de uva y pomelo, esencias de frutas que incluyen manzana, melocoton, pera, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, pina, albaricoque, etc. Edulcorantes adicionales incluyen sacarosa, dextrosa, aspartamo (Nutrasweet®), acesulfamo-K, sucralosa y sacarina, acidos organicos (mediante ejemplo no limitante acido cftrico y acido aspartico) . Tales sabores pueden presentarse en aproximadamente 0,05 a aproximadamente 4 porcentaje. Otro enfoque para mejorar o enmascarar el sabor desagradable de los farmacos inhalados es disminuir la solubilidad de los farmacos, por ejemplo, los medicamentos deben disolverse para interactuar con los receptores del sabor. Por lo tanto, suministrar las formas solidas del farmaco puede evitar la respuesta del sabor afectado y adquirir el sabor mejorado deseado. Los metodos no limitantes para disminuir la solubilidad de las fluoroquinolonas se describen en este documento, por ejemplo, las formas
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salinas de la levofloxacina o gemifloxacina con acido xinafoico, acido oleico, acido estearico y acido pamoico. Los agentes adicionales co-precipitantes incluyen las dihidropiridinas y un polfmero tal como la polivinilpirrolidona. Por otra parte, el enmascaramiento del sabor puede llevarse a cabo mediante la creacion de vesfculas lipofflicas. Agentes de revestimiento o de encapsulacion adicionales incluyen dextratos (mediante ejemplo no limitante, las ciclodextrinas pueden incluir, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, beta-ciclodextrina aleatoriamente metilada, dimetil-alfa-ciclodextrina, dimetil-beta- ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-1-alfa-ciclodextrina, glucosil-2-alfa-ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina y sulfobutileter-beta- ciclodextrina), celulosas modificadas tales como etil celulosa, alcoholes metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxi propil metil celulosa, polialquilenglicoles, oxidos de polialquileno, azucares y alcoholes de azucares, ceras, lacas, acnlicos y sus mezclas. Mediante ejemplo no limitante, otros metodos para suministrar formas no disueltas de las fluoroquinolonas administran el farmaco solo o en formulacion simple que no afecta la solubilidad, como una formulacion de micronizado cristalino, en polvo seco, secada por aspersion, y de nanosuspension. Sin embargo, un metodo alternativo es incluir agentes modificadores del sabor. Estos incluyen sustancias enmascaradoras del sabor que se mezclan con, revestido sobre o combinados de cualquier otra forma con el medicamento activo de la fluoroquinolona. Sin embargo, esta adicion puede servir tambien, para mejorar el sabor de otra adicion del producto de farmaco elegido, por ejemplo, un agente mucolftico. Ejemplos no limitantes de tales sustancias incluyen los fosfolfpidos acidos, iisofosfolfpido, polietilenglicol succinato de tocoferol y acido embonico (pamoato). Muchos de estos agentes pueden usarse solos o en combinacion con las fluoroquinolonas para la administracion en aerosol.
Agentes mucoltticos
Los metodos para producir las formulaciones que combinan agentes para reducir la viscosidad del esputo durante el tratamiento con una fluoroquinolona en aerosol incluyen lo siguiente. Estos agentes pueden prepararse en combinacion fija o administrarse en sucesion con la terapia de la fluoroquinolona en aerosol.
El agente mas comunmente prescrito es la N-acetilcistema (NAC), que despolimeriza el moco in vitro rompiendo los puentes disulfuro entre las macromoleculas. Se supone que tal reduccion de la tenacidad del esputo facilita su eliminacion del tracto respiratorio. Ademas, la NAC puede actuar como un eliminador de radicales de oxfgeno. La NAC puede tomarse ya sea por via oral o mediante inhalacion. Las diferencias entre estos dos metodos de administracion no se han estudiado formalmente. Despues de la administracion oral, NAC se reduce a cistema, un precursor del glutation antioxidante, en el tugado e intestino. Las propiedades antioxidantes pueden ser utiles en la prevencion del deterioro de la funcion pulmonar en la fibrosis qrnstica (CF). La NAC nebulizada se prescribe comunmente para pacientes con CF, particularmente, en Europa continental, para mejorar la expectoracion del esputo mediante la reduccion de su tenacidad. El objetivo final de este es ralentizar el declive de la funcion pulmonar en la CF.
L-lisina-N-acetilcistemato (ACC) o Nacistelina (NAL) es un nuevo agente mucoactive que posee propiedades mucoltticas, antioxidantes, y anti-inflamatorias. Qmmicamente, es una sal de ACC. Este farmaco parece presentar una actividad superior a su molecula ACC parental debido a una actividad mucolttica sinergica de L-lisina y ACC. Ademas, su pH casi neutro (6,2) permite su administracion en los pulmones con una muy baja incidencia de broncoespasmo, que no es el caso de la ACC acida (pH 2,2). La NAL es diffcil de formular en una forma inhalada porque la dosis pulmonar requerida es muy alta (aproximadamente 2 mg) y el farmaco micronizado es adherente y cohesiva y es por lo tanto, problematica para producir una formulacion redispersable. La NAL se desarrollo por primera vez como un inhalador de dosis medida (MDI) que contiene el clorofluorocarbono (CFC) porque esta forma fue la mas facil y rapida de desarrollar para comenzar los estudios preclmicos y los primeros estudios clmicos. El MDI de NAL suministra 2 mg por bocanada, del cual aproximadamente 10 % fue capaz de llegar a los pulmones en voluntarios sanos. Uno de los principales inconvenientes de esta formulacion fue la conformidad del paciente debido a que un maximo de 12 bocanadas fueron necesarias para obtener la dosis requerida. Adicionalmente, la eliminacion progresiva de los gases de CFC de los productos medicinales combinados con los problemas de coordinacion, satisfizo una gran proporcion de la poblacion de pacientes (12) dando lugar al desarrollo de una nueva forma galenica de NAL. Una formulacion de inhalador de polvo seco (DPI) se selecciono para resolver los problemas de conformidad con los MDI y combinarla con una forma optima, reproducible, y comoda para administrar el farmaco a la mas amplia poblacion de pacientes posible, incluyendo ninos pequenos.
La formulacion DPI de la NAL implico el uso de una lactosa no convencional (normalmente reservada para la compresion directa de tabletas), a saber, una p-lactosa antudro (RD) secada con rodillo. Cuando se ensayo in vitro con un dispositivo DPI monodosis, esta formulacion en polvo produce una fraccion de partfculas finas (FPF) de al menos 30 % de la dosis nominal, es decir, tres veces mas alta que con los MDI. Este enfoque puede usarse en combinacion con un antibiotico de fluoroquinolona, ya sea para la coadministracion o la administracion de la terapia de antibioticos con combinacion fija.
Ademas de la actividad mucolttica, la actividad excesiva de la elastasa de neutrofilos dentro de las vfas respiratorias de los pacientes con fibrosis qrnstica (CF) resulta en dano pulmonar progresivo. La ruptura de los enlaces disulfuro de la elastasa por agentes reductores puede modificar su actividad enzimatica. Tres sistemas reductores ditiol de origen natural se examinaron para sus efectos sobre la actividad de la elastasa: 1) El sistema de la tioredoxina de Escherichia coli (Trx), 2) la tioredoxina recombinante humana (rhTrx), y 3) el acido dihidrolipoico (DHLA). Los sistemas Trx consisten de Trx, Trx reductasa, y NADPH. Como se muestra mediante el ensayo espectrofotometrico de la actividad de
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la elastasa, los dos sistemas de Trx y el DHLA inhibieron la elastasa de neutrofilos humana purificada, as^ como la actividad elastol^tica presente en la fase soluble (sol) del esputo de CF. La eliminacion de cualquiera de los tres constituyentes del sistema Trx impidio la inhibicion. En comparacion con los monotioles N-acetilcistema y glutation reducido, los ditioles muestran una mayor inhibicion de la elastasa. Para simplificar la Trx como una herramienta de investigacion, se sintetizo una forma reducida estable de rhTrx y se uso como un solo componente. La rhTrx reducida inhibe la elastasa purificada y la elastasa sol de esputo de CF sin NADPH o Trx reductasa. Debido a que la Trx y el DHLA tienen efectos mucolrticos, se investigo los cambios en la actividad de la elastasa despues del tratamiento mucolftico. El esputo de CF sin procesar se trato directamente con la rhTrx reducida, el sistema Trx, DHLA, o DNasa. El sistema de Trx y el DHLA no aumento la actividad de la elastasa, mientras que el tratamiento con la rhTrx reducida aumento la actividad de la elastasa sol en 60 %. A diferencia, la actividad de la elastasa aumento en 190 % despues del tratamiento con DNasa. La capacidad de la Trx y el DHLA para limitar la actividad de la elastasa combinado con sus efectos mucoltticos hace de estos compuestos terapias potenciales para la CF.
Ademas, los conjuntos de F-actina y ADN presentes en el esputo de los pacientes con fibrosis qrnstica (CF), pero ausentes del fluido normal de las vfas respiratorias contribuyen a las propiedades viscoelasticas alteradas del esputo que inhiben el aclaramiento del fluido de la via aerea infectada y exacerban la patologfa de CF. Un enfoque para alterar estas propiedades adversas es eliminar estos agregados filamentosos usando DNasa para despolimerizar enzimaticamente el ADN para constituir monomeros y gelsolina que cortan la F-actina en fragmentos pequenos. Las altas densidades de carga superficial negativa en el aDn y F-actina sugieren que los conjuntos de estos filamentos, que solo exhiben una fuerfe repulsion electrostatica, pueden estabilizarse con cationes multivalentes tales como histonas, peptidos antimicrobianos, y otras moleculas de carga positiva que prevalecen en el fluido de las vfas respiratorias. Ademas, de hecho, se ha observado que los conjuntos de ADN o F-actina formados despues de la adicion de la histona H1 o la lisozima se disuelven de manera eficiente por aniones multivalentes solubles, tales como asparfato o glutamato polimerico. La adicion del poliasparfato o poliglutamato dispersa tambien los conjuntos que contienen ADN y actina en el esputo de CF y disminuye el modulo de elasticidad de estas muestras a niveles comparables a los obtenidos despues del tratamiento con DNasa I o gelsolina. La adicion del acido poliasparfico aumento tambien la actividad DNasa cuando se anadio a las muestras que contienen conjuntos de ADN formados con la histona H1. Cuando anadido al esputo de CF, el acido poliasparfico redujo significativamente el crecimiento de las bacterias, lo que sugiere la activacion de factores antibacterianos endogenos. Estos resultados sugieren que los aniones multivalentes solubles tienen potencial solos o en combinacion con otros agentes mucolrticos para disociar selectivamente los grandes conjuntos de biopolfmeros cargados que se forman en el esputo de CF.
Por lo tanto, la NAC, la heparina no fraccionada, el glutation reducido, los ditioles, la Trx, el DHLA, otros monotioles, la ADNasa, la dornasa alfa, las formulaciones hiperfonicas (por ejemplo, osmolalidades mayores que aproximadamente 350 mOsmol/kg), los aniones multivalentes tales como asparfato o glutamato polimerico, glicosidasas y otros ejemplos mencionados anteriormente se pueden combinar con antibioticos de la fluoroquinolona y otros agentes mucolfticos para la administracion en aerosol para mejorar la actividad antibacteriana a traves de una mejor distribucion de la reduccion de la viscosidad del esputo, y un mejor resultado clinico mediante la mejora de la funcion pulmonar (de movilidad de esputo y depuracion mucociliar mejorada) y la disminuir el dano del tejido pulmonar de la respuesta inflamatoria inmune.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos sirven para describir mas completamente la manera de usar la invencion anteriormente descrita, asf como para exponer los mejores modos contemplados para llevar a cabo diversos aspectos de la invencion. Los ejemplos de conformidad con la invencion son aquellos que caen dentro del alcance de las reivindicaciones en la presente descripcion.
Ejemplo de Referencia 1 - alta concentracion local con corta duracion de la exposicion de la fluoroquinolona en aerosol.
La administracion en aerosol de las fluoroquinolonas tal como la levofloxacina produce altas concentraciones en el fluido de revestimiento epitelial (ELF) de ratas y seres humanos. Sin embargo, esta dosis se ha observado que disminuye rapidamente despues de la administracion.
Para determinar si las altas concentraciones de la levofloxacina, de corfa duracion, pueden ser eficaces en el tratamiento de P. aeruginosa (PA), se realizaron estudios para medir su actividad bactericida sobre varias cepas de este organismo que se cultivaron en diferentes condiciones. Se eligieron sobre la base de lo que se conoce aproximadamente de las condiciones y el crecimiento de la PA en una fibrosis qrnstica (CF) de pulmon. Cuatro cepas isogenicas de P. aeruginosa se usaron para estos experimentos (Tabla 2).
Tabla 2. Cepas de PA usadas en los experimentos de destruccion
Cepa
Genotipo CMI de la levofloxacina (ug/ml)
PAM1020
Tipo silvestre 0.25
PAM1032
nalB 1
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PAM1020 es la cepa de tipo silvestre parental, PAM1032 contiene la mutacion nalBque resulta en una resistencia aumentada a la levofloxacina debido a la sobreexpresion de la bomba de eflujo MexAB-OprM que puede extrudir la levofloxacina fuera de las celulas.
Experimento 1. Actividad de la levofloxacina contra las celulas crecidas exponencialmente.
Metodos
Preparacion del inoculo
Las cepas se cultivaron aerobicamente durante la noche en caldo de Mueller-Hinton (MHB) a 35° C. A continuacion, se diluyeron 1:1000 en 100 ml de MHB fresco y se cultivaron a DO6oo~0,3 hasta alcanzar la UFC/ml ~ 108. 10 ml de este cultivo se traslado a frascos de 50 ml, conteniendo cada uno 10 ml de caldo de MHB pre-calentado con concentraciones apropiadas de la levofloxacina (2X, en comparacion con las concentraciones de exposicion).
Exposicion
Todas las cepas se trataron durante 10 min., 20 min., 40 min., 80 min. y 160 minutos. Las siguientes concentraciones de la levofloxacina (ug/ml) se usaron para la exposicion de PAM1020 y PAM1032: 16, 32, 64, 128 y 256. Todas las cepas se trataron a cada concentracion durante 10 min., 20 min., 40 min., 80 min. y 160 minutos.
Determinacion del numero de celulas viables
En los intervalos de tiempo apropiados, 1 ml de cada cultivo expuesto se centrifugo durante 2 minutos, el sedimento se lavo dos veces con 1 ml de MHB libre de farmacos, y se re-suspendio en 1 ml de MHB. El numero de celulas viables se enumeraron mediante siembra de muestras diluidas en serie (por duplicado) en placas MHB mediante el metodo de plaqueo de la gota (10 ul). El lfmite de deteccion fue de 100 UFC/ml. La destruccion se presenta como el log de la reduccion calculada con relacion al recuento celular en el momento de inicio de la exposicion a antibioticos. Concentraciones relativas de antibiotico (con relacion a la CMI de las cepas correspondientes). El numero de celulas al inicio de la exposicion a los antibioticos se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Numero de bacterias en el momento de la exposicion bacteriana inicial.
Cepa
UFC/ml
PAM1020
4,03E+07
PAM1032
5,60E+07
Resultados
Para la cepa mas susceptible, PAM1020, se logro la destruccion maxima (disminucion 5,5 log en los recuentos de celulas viables) despues de la incubacion durante 10 minutos con la concentracion de la levofloxacina correspondiente a la CMI de 256 veces (64 ug/ml probado). 5-logs de destruccion ya se lograron con la concentracion mas baja probada (16 ug/ml o CMI de 64 veces) (Figura 4A). Para la cepa PAM1032, siempre que se alcanzo la concentracion por encima de 128 veces la CMI (128 ug/ml), 10 minutos de la exposicion fue suficiente para dar lugar a la maxima destruccion (mas de 5 logs). En exposiciones de corta duracion (10 o 20 minutos), se observo menos destruccion a concentraciones por debajo de 128 veces las CMI. En tiempos de exposicion mas largos, la concentracion que corresponde a las CMI de 16 veces y por encima resultaron en la destruccion maxima similar (Figura 4B). Estos resultados indican que las celulas en fase logantmica de P. aeruginosa se eliminan eficientemente despues de exposiciones de corta duracion a altas concentraciones de la levofloxacina.
Experimento 2. Actividad de la levofloxacina contra celulas en fase estacionaria Metodos
Preparacion del inoculo
Las cepas se cultivaron aerobicamente durante la noche en caldo de Mueller-Hinton (MHB) a 35° C (350 ml total). El medio agotado se obtuvo despues de la centrifugacion de los cultivos de una noche y se filtro el sobrenadante. Los cultivos se diluyeron a OD=0,3 en medio agotado. El mismo medio tambien se uso para preparar las concentraciones de antibiotico (el mismo que en el Experimento 1).
Exposicion
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Las concentraciones de antibiotico, el tiempo de exposicion, como la determinacion de los recuentos de celulas viables fueron los mismos que en el Experimento 1.
Resultados
El numero de celulas al inicio de la exposicion a antibioticos se muestra en la Tabla 4.
Tabla 4. Numeros de bacterias en el momento de la exposicion bacteriana inicial.
Cepa
UFC/ml
PAM1020
8,0E+08
PAM1032
8,50E+08
Para las celulas de PAM1020 en fase estacionaria, se observo la maxima destruccion en la concentracion mas baja que corresponde a 64 veces por encima de la CMI (16 ug/ml) y la duracion mas corta de la exposicion, 10 minutos (Figura 5A). Sin embargo, PAM1032 demostro una evidente destruccion dosis-dependiente con la destruccion maxima (4 logs) a concentraciones 64 de CMI en un tiempo de exposicion corto. La ampliacion de los tiempos de exposicion no resulto en mayor grado de destruccion. Sin embargo, se requirieron concentraciones mas bajas de farmacos para lograr la misma destruccion en tiempos de exposicion mayores (Figura 5B).
A continuacion, se comparo el re-crecimiento del PAM1020 y PAM1032 ya sea despues de 10 minutos o 160 minutos del tratamiento con diversas concentraciones de la levofloxacina. Despues de los tratamientos correspondientes, las celulas se lavaron dos veces con medio libre de antibiotico. 150 pl de celulas se colocaron en la placa de 96 pocillos y el crecimiento se monitorizo continuamente a A660 usando SpectraMax (Molecular Devices). Los resultados se muestran en las Figuras 6A-6D.
Los resultados demuestran que se observo el re-crecimiento de ambas cepas en aproximadamente al mismo tiempo cuando las celulas se trataron con altas concentraciones de la levofloxacina durante 10 minutos o 160 minutos. Estos resultados apoyan aun mas la eficiencia del tratamiento de corta duracion con altas concentraciones de la levofloxacina.
Experimento 3. Actividad de la levofloxacina contra las celulas cultivadas bajo condiciones limitantes de oxfgeno
Metodos
Preparacion del inoculo
Los cultivos durante la noche se cultivaron aerobicamente durante la noche en caldo Mueller-Hinton y diluyeron despues, 1: 10000 en MHB llenando los frascos de crecimiento hasta la parte superior. Los cultivos se desarrollaron sin agitacion a DO~0,3 a 37°C. En estas condiciones se requirio un promedio de -20 horas para alcanzar una DO=0,3 en comparacion con ~5 horas bajo condiciones de aireacion (50 ml de medio en frascos de 250 ml, agitacion vigorosa). Despues del analisis, se constato que una DO=0,3 se corresponde a una fase logantmica tardfa de crecimiento. Ademas de la aireacion disminuida, la concentracion de antibiotico, el tiempo de exposicion, y la determinacion de los recuentos de celulas viables fueron los mismos que en los Experimentos 1 y 2.
Resultados
El numero de celulas al inicio de la exposicion a los antibioticos se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Numero de bacterias en el momento de la exposicion bacteriana inicial.
Cepa
UFC/ml
PAM1020
7,5E+07
PAM1032
8,5E+07
En el caso de PAM1020 cerca del maximo destruccion (4 logs vs 4,5 logs observados bajo aireacion normal) se logro despues de la exposicion con la concentracion mas baja de la levofloxacina para la duracion mas corta de tiempo (10 minutos) (Figura 7a). En el caso de PAM1032 se observo la destruccion dependiente de la dosis durante 10 minutos o 20 minutos de exposicion con la mayor destruccion observada en concentraciones correspondientes a 128 a 256 veces la CMI. Se observo destruccion ligeramente mas fuerte (menos de 1 log de diferencia) durante intervalos de exposicion
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mas largos (Figura 7B). Estos datos indican que bajo condiciones de limitacion de oxfgeno las celulas que se encuentran en la fase de crecimiento logarftmica ta^a se destruyen eficientemente despues de la exposicion de corta duracion con altas concentraciones de la levofloxacina.
Experimento 4. Actividad de la levofloxacina contra PAM1032 en esputo de CF.
Metodos
Las celulas de la cepa PAM1032 (MIC = 1 ug/ml) se cultivaron hasta DO=1 (fase tardfa exponencial/estacionaria temprana del crecimiento) en MHB y despues, concentradas 10 veces en MHB 10 veces concentrado. 10 ul de celulas se anadieron despues a 90 ul de esputo o de agua en placas de 96 pocillos de fondo redondo, restaurandose el MHB a su concentracion original. Las placas de cuantificacion se pre-calentaron durante 5 minutos a 37°C y diferentes concentraciones de la levofloxacina (512 ug/ml, 128 ug/ml, 32 ug/ml, 8 ug/ml, 2 ug/ml, y 0,5 ug/ml ) se agregaron. En los momentos apropiados, 10 ul de cada cultivo tratamiento se diluyo 100 veces en MHB para minimizar el arrastre de la levofloxacina. Los numeros de celulas viables se enumeraron mediante siembra de muestras diluidas en serie en placas de MHB por el metodo de plaqueo por gota (10 ul). El ftmite de deteccion fue de 104 UFC/ml. La destruccion se presenta como el porcentaje del inoculo de partida que sobrevivio despues del tratamiento con la levofloxacina. Los resultados se muestran en las Figuras 8A y 8B.
Resultados
Los resultados indican que mientras que el esputo afectada ligeramente el grado de destruccion por la levofloxacina, todavfa se observo la destruccion rapida y extensa (hasta cinco ordenes de magnitud) por la levofloxacina en el esputo despues del tratamiento de corta duracion a altas concentraciones de antibiotico.
Experimento 4. Actividad de la levofloxacina contra las biopeftculas de las colonias de PAM1032.
Metodos
Preparacion de la biopeftcula
Las biopeftculas de colonias se cultivan en filtros de membrana de policarbonato (diametro, 25 mm; Poretics, Livermore, California) que descansan sobre las placas de MHB. El cultivo toda la noche de PAM1032 se diluyo a DO=0,3, y despues se diluyo 1:100 en MHB fresco. 5 ul de este cultivo se punteo sobre el filtro de membrana. Las bacterias se incubaron a 37°C durante 48 horas (maduracion de las biopeftculas).
Exposicion
Despues de filtros de crecimiento se colocaron en los tubos que conteman 3 ml de solucion salina o solucion salina y levofloxacina a 128 ug/ml y 1024 ug/ml. Cada tubo se trato durante 10 minutos y 80 minutos. Aproximadamente 5 minutos antes de transcurrido el tiempo de incubacion, los tubos se agitaron con vortice vigorosamente (A) o se sonicaron con ultrasonidos y agitacion con vortice (B) para separar las celulas. 1 ml de cada cultivo de exposicion se centrifugo durante 2 minutos, el sedimento se lavo dos veces con 1 ml de MHB libre de farmaco, y se resuspendio en 1 ml de MHB. El numero de celulas viables se enumeraron mediante siembra de muestras diluidas en serie (por duplicado) en placas MHB mediante el metodo de plaqueo de la gota (10 ul). Los resultados se muestran en la Figura 9.
Resultados
Los datos demuestran que se obtiene la destruccion maxima (~2 logs) despues de 10 min con la concentracion mas baja de la levofloxacina probada (CMI 128-veces). Ninguna destruccion adicional se observo en la concentracion mas alta levofloxacina. Estos datos indican que las biopeftculas de las colonias son mas resistentes a la destruccion en comparacion con celulas en fase logarftmica o estacionaria. Sin embargo, el maximo de actividad bactericida observado contra las biopeftculas (99 % en estas condiciones) se logro despues de 10 minutos de exposicion de la levofloxacina.
Experimento 5. Administracion rapidaen aerosol, a corto plazo simulada,
Entregando alta concentracion de exposicion al farmaco en el modelo farmacodinamico in vitro.
Los modelos farmacodinamicos de infeccion in vitro permiten la exposicion de un inoculo bacteriano en crecimiento a los cambios de concentraciones de farmaco como puede ocurrir in vivo. La fuerza de este enfoque es que la concentracion en suero vs. el perfil de tiempo de un farmaco en el hombre puede simularse en el laboratorio in vitro para determinar el perfil de exposicion optima (es decir, la dosis y el intervalo de dosificacion) para un farmaco y patogeno objetivo.
El siguiente informe describe los experimentos disenados para determinar la Cmaxy AUC que proporcionara un maximo de efectos bactericidas despues de una dosis de aerosol de una fluoroquinolona.
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Materiales y Metodos
Modelo farmacodinamico de infeccion in vitro
El modelo farmacodinamico in vitro consiste en un compartimiento central (compartimiento analogo de "suero") y periferico ("extravascular"). Los compartimientos perifericos consisten en unidades capilares artificiales (Unisyn, Hopkinton, Massachusett) dispuestas en serie con el compartimiento central. Cada unidad capilar tiene un conjunto de pequenas fibras semipermeables con una retencion de tamano molecular de cerca de 10.000 PM para permitir el paso de nutrientes pero no de las bacterias. Todo el sistema esta configurado en una incubadora de calor seco ajustada a 37°C.
Tanto el compartimiento central como el periferico se llenaron con caldo de Mueller-Hinton. Cada compartimiento periferico (unidad capilar y tubo) contuvieron cerca de 23 ml de medio de crecimiento.
Las bacterias se introdujeron en la camara periferica del modelo y se dejaron crecer durante 2 horas antes de la primera "dosis" de farmaco. La dosis de los farmacos se administro en el compartimiento central y se bombearon a las camaras perifericas por una bomba peristaltica. Las concentraciones en el modelo se redujeron de acuerdo con el primer orden de eliminacion (vida media) mediante la dilucion del compartimiento central con medio libre de farmacos introducido por una bomba peristaltica adicional ajustada al aclaramiento deseado.
Las muestras (0,3 ml) se recogieron de los compartimientos perifericos a diversos intervalos para la determinacion de las concentraciones de bacterias y farmaco. Se recogieron muestras de los compartimentos perifericos y se ensayaron para las concentraciones de farmaco por HPLC.
Cepas bacterianas de prueba
Pseudomonas aeruginosa PAM1032 y PAM1582. Las CMI de estas cepas para levofloxacina fueron 1,0 y 32 ug/ml, respectivamente.
Preparacion del inoculo
Cepas se cultivaron aerobicamente durante la noche en caldo de Mueller-Hinton (MHB) a 35°C y se subcultivaron en MHB fresco y se reincubaron a 35°C durante 2 horas. Despues de 2 horas, el inoculo se diluyo adicionalmente 1:1000 hasta una concentracion final de aprox. 1,0 x 106 UFC/ml. De la dilucion resultante, se inyectaron 2,3 ml en cada camara periferica de los biorreactores de fibra hueca (Unisyn, Hopkinton, Massachusett).
Farmacocineticas
La vida media de la levofloxacina se ajusto para ser de 10 minutos siendo equivalente a la observada despues de la administracion de la levofloxacina en aerosol al compartimiento pulmonar del hombre. La Cmax objetivo fue 1000 y 600 ug/ml en dos experimentos.
Resultados
Como objetivo, el modelo mostro una vida media de la levofloxacina de 10 minutos y la Cmax de 1000 ug/ml para el Experimento 5. En comparacion, el Experimento 6 se modifico para conseguir la misma vida media como Experimento 5, pero con una Cmax objetivo de 600 pg/ml.
Los efectos bactericidas de estos dos regfmenes se correlacionaron con la Cmax. En el Experimento 5 con una Cmax de 1000 ug/ml, se observo el maximo efecto bactericida como una reduccion de 5 log en los recuentos bacterianos dentro de los 10 minutos con PAM1032 y una reduccion de 4 log en los recuentos bacterianos dentro de los 20 minutos con PAM1582 y ningun re-crecimiento observado durante las 2 horas restantes del experimento (Figura 10). Por el contrario, mientras que la Cmax de 600 ug/ml usada en el Experimento 6 mantuvo la reduccion de 5 log en los recuentos bacterianos para PAM1032, aunque teniendo 30 minutos en lugar de los 10 min observados en el Experimento 1, solo una reduccion de 3 log en los recuentos bacterianos se observo para la PAM1582 despues de 45 min (Figura 11). Ademas, la PAM1582 exhibio un re-crecimiento inicial antes de las 2 horas finales de la ventana experimental.
Conclusiones
La levofloxacina puede producir una reduccion bacteriana de hasta el 99,9999 % con una Cmax tanto de 600 como de 1000 ug/ml frente a una cepa con una CMI de 1 ug/ml. Sin embargo, la actividad bactericida maxima requiere 3X mas tiempo a una Cmax de 600 ug/ml. La levofloxacina puede producir ademas, una reduccion bacteriana de hasta el 99,99 % con una Cmax de 600 ug/ml frente a una cepa con una CMI de 32ug/ml. Sin embargo, el tiempo para alcanzar el efecto maximo es de 45 minutos. Por el contrario, la levofloxacina puede producir hasta 99,999 % de la reduccion bacteriana de esta cepa resistente con una Cmax de 1000 ug/ml y el tiempo para un efecto maximo se reduce a 20
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minutes. A partir de estos resultados, exposiciones muy altas, pero de corta duracion de la levofloxacina producen la destruccion bacteriana rapida y sostenida, tanto en modelos de fibra hueca como de frascos. En conjunto, los resultados anteriores indican que el logro de un 800 ug/ml de la levofloxacina inicial u otra concentracion de la fluoroquinolona en esputo o ELF humano es suficiente para lograr que el antibiotico anterior repercuta sobre la poblacion MIC99 como se representa por PAM1582 (CMI de 32 ug/ml).
Ejemplo 2 - Determinacion de las propiedades de los aerosoles de las fluoroquinolonas antibacterianas.
Introduccion
Objetivo. El proposito de estos estudios fue evaluar la capacidad de formular y entregar por nebulizacion una variedad de fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones bacterianas pulmonares mediante la administracion en aerosol. Las fluoroquinolonas evaluadas se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6. Fluoroquinolonas Probadas.
Fluoroquinolona
Sp CMI9o(ug/mL) MSSA CMI90(ug/mL) MRSA CMI90(ug/mL) Pa CMI90(ug/mL) estado de aprobacion
Ciprofloxacina*
2 1 64 8 aprobado
Gemifloxacina*
0,06 0,06 2 8 aprobado
Levofloxacina
2 0,5 16 8 aprobado
Marbofloxacina*
2 2 ND 8 Veterinario
Gatifloxacina*
0,5 0,125 4 16 aprobado
Ofloxacina
2 1 >32 16 aprobado
Tosufloxacina*
0,5 0,125 >16 16 Japon
Lomefloxacina*
16 2 >32 32 aprobado
Moxifloxacina*
0,25 0,125 2 32 aprobado
Esparfloxacina*
0,5 0,125 16 32 retirado
Orbifloxacina*
2 2 ND >32 Veterinario
Pefloxacina*
32 2 >32 >32 Europa
Trovafloxacina*
0,25 0,06 8 >32 retirado
*(descrito pero no reivindicado)
Estas fluoroquinolonas se eligieron basadas en su disponibilidad, estado de aprobacion y propiedades antimicrobianas. Todas las fluoroquinolonas probadas estan ya sea aprobadas en la actualidad en los Estados Unidos o se aprobaron pero despues se retiraron debido a diversas reacciones adversas. Ademas, varios fluoroquinolonas, que estan en uso para aplicaciones veterinarias, se han evaluado tambien. Entre los patogenos bacterianos responsables de las infecciones del tracto respiratorio, Pseudomonas aeruginosa (Pa) y Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA) son los mas intratables al tratamiento con fluoroquinolonas. Streptococcus pneumonia (Sp) es probablemente el mas importante patogeno responsable de infecciones de las vfas respiratorias y numerosos informes demuestran altas tasas de resistencia a las fluoroquinolonas en estas bacterias. La CMI90 para Pa se encuentra en el intervalo de 4 ug/ml a 32 ug/ml y de 2 ug/ml a >32 ug/ml para Pa y MRSA, respectivamente. La ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y gatifloxacina vs gemifloxacina y moxifloxacina son los mas potentes contra Pa y MRSA, respectivamente.
La Tabla 7 contiene una lista de las fluoroquinolonas adicionales (descritas pero no reivindicadas) para la evaluacion potencial. Los compuestos mas interesantes microbiologicamente en la lista son clinafloxacina y olamufloxacina, que se suspendio debido a las reacciones adversas, y sitofloxacina, que se encuentra en fase III de los ensayos clmicos.
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Tabla 7. Fluoroquinolonas para la evaluacion potencial.
Fluoroquinolona
Sp CMl90(ug/mL) Sa CMl90(ug/mL) MRSA CMl90(ug/mL) Pa CMl90(ug/mL) Estado de mercado
Clinafloxacina
0,06 0,06 2 4 descontinuado
Sitafloxacina
0,06 0,125 4 8 fase III
Olamufloxacina
0,06 1 2 16 descontinuado
Norfloxacina
16 1 >4 16 aprobado
Prulifloxacina
1 0,25 32 16 Fase III
Danofloxacina
NA 0,125 NA >16 Veterinario
Enrofloxacina
1 0,125 8 >16 Veterinario
Sarafloxacina
NA 0,25 >16 >16 Veterinario
Balofloxacina
0,5 0,25 8 32 Corea
Fleroxacina
8 1 >4 32 Europa
Difloxacina
2 0.5 NA 32 Veterinario
Rufloxacina
32 2 64 32 Europa, China
Enoxacina
16 1 >4 >32 retirado
Garenoxacina
0,06 0,06 8 >32 Fase III
Grepafloxacina
0,5 0,125 32 >32 retirado
Pazufloxacina
4 0,5 >16 >32 Japon
Las fluoroquinolonas en estas dos tablas representan un campo de opciones para un candidato de la fluoroquinolona en aerosol Varios fluoroquinolonas potentes como DX-619 y DW-286, que estan en las primeras etapas de desarrollo clmico, pueden ser de interes tambien para estudios futuros.
Las consideraciones ffsico-qmmicas espedficas para la nebulizacion incluyen la solubilidad acuosa, la viscosidad y la tension superficial. La solubilidad acuosa del farmaco debe ser ventajosamente suficiente para cumplir o exceder los requerimientos mmimos de dosificacion. La concentracion de carga de farmaco afecta ademas, el tiempo de suministro. Los tiempos de suministro mas largos pueden ser comercialmente inaceptables o conducir a una escasa conformidad del paciente. Aunque los tiempos de suministro mas largos pueden, en efecto, modificar el perfil de AUC, mediante ejemplo no limitativo, se ha descubierto que el dispositivo de PARI eFlow para administrar 4 ml de la levofloxacina acuosa en menos de 5 min. Ademas, usando un dispositivo eficiente de este tipo, la alta concentracion de la levofloxacina puede ser capaz de suministrar las dosis efectivas descritas la presente invencion en un marco de tiempo que permite ademas la administracion rapida, los requerimientos de la concentracion de farmaco alta necesarios para la terapia optima de la fluoroquinolona.
En el caso de las fluoroquinolonas, el pH afecta directamente a la solubilidad. En general, la solubilidad disminuye significativamente con el aumento de pH en el intervalo de 1,5 a 6,5. Debido a que el pH afecta ademas la tolerancia del paciente (ver mas abajo), la eleccion optima de la fluoroquinolona para el suministro pulmonar a traves de aerosol tiene ciertos niveles de solubilidad y pH.
Para el proposito de este estudio de factibilidad, la solubilidad objetivo se fijo en 10 mg/ml o a un pH mayor de 4,5 o mas, basado en los calculos de dosis terapeutica y de las metricas de suministro para los nebulizadores disponibles. Para superar la concentracion preventiva del mutante (MPC), la concentracion pico de la fluoroquinolona despues de la administracion en aerosol alcanza ventajosamente de aproximadamente 100 ug/ml a aproximadamente 1000 ug/ml en el sitio de la infeccion, en espera de la CMI del organismo infectante. Sobre la base de estas consideraciones, la dosis minima para estar en este intervalo terapeuticamente relevante se preve que sea al menos aproximadamente 30-40 mg de Dosis respirable suministrada (RDD). Dada la vida media relativa de la levofloxacina en el pulmon humano, la realizacion practica de esta dosis por nebulizacion se puede obtener con una dosis de carga de al menos aproximadamente 100 mg en un volumen de aproximadamente 2 mL (aproximadamente 50 mg/mL) en un dispositivo de alta eficiencia de malla vibratoria que funciona a su maxima eficiencia de desempeno suministrando esta dosis en menos de 4 minutos. Un nebulizador ultrasonico o a chorro estandar puede requerir una dosis de carga de al menos aproximadamente 400 mg en un volumen de aproximadamente 5 mL (aproximadamente 80 mg/mL). Sin embargo, la velocidad de administracion por estos dispositivos menos eficientes puede no ser suficiente para lograr una alta
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concentracion local con la exposicion de corta duracion. Dosis eficaces similares se pueden lograr tambien mediante la administracion de la levofloxacina como un polvo seco, donde las propiedades de solubilidad rapida de la levofloxacina pueden permitir una rapida disolucion que resulta en estas concentraciones deseadas del farmaco soluble. Sin embargo, pueden ser deseables concentraciones alternativas o la alteracion del perfil de forma AUC de la fluoroquinolona.
Alternativamente, aunque la solubilidad acuosa es importante, es razonable predecir una formulacion que utiliza la tecnologfa de partfculas o formacion de complejos para permitir la nebulizacion de fluoroquinolonas menos solubles. Desafortunadamente, las formulaciones mas complejas aumentan tanto la complejidad como el costo de desarrollo de farmacos, y en el caso de los nebulizadores ultrasonicos y de chorro, provocan una reduccion significativa en la eficiencia del suministro, y limitan la capacidad de introducir otros elementos de diseno en un producto final de farmacos.
Adicionalmente a la solubilidad del farmaco, para los dispositivos de nebulizacion de malla vibratoria es sensible tambien la tension superficial de la formulacion del farmaco. Por lo tanto, en una modalidad, la tension superficial se ajusta durante la formulacion mediante la modificacion de la concentracion del farmaco, la concentracion de excipiente y/o la adicion del tensioactivo.
Ademas de los factores que afectan a la nebulizacion eficiente, otros factores pueden ser considerados para la tolerancia y conformidad del paciente. Mediante ejemplo no limitante, estos factores pueden incluir la osmolalidad, pH y sabor. La osmolalidad afecta a la tolerancia aguda en el tracto respiratorio y puede optimizarse para la mayona de los farmacos durante la formulacion. Similarmente, el pH de un aerosol contribuye ademas a la tolerancia, sin embargo, solo negativamente cuando el pH de la formulacion es menor que 4,5. Por lo tanto, debido a que el pH contribuye directamente a la solubilidad de la fluoroquinolona, las fluoroquinolonas que requieren un pH menor de 4,5 para la solubilidad es probable que sean pobremente toleradas. Por ultimo, el sabor de las fluoroquinolonas puede afectar a la mejor conformidad del paciente. Las fluoroquinolonas se conocen generalmente por asociarse con un sabor desagradable, a veces muy intenso. Si bien existen tecnologfas disponibles que pueden enmascarar el mal sabor de los farmacos, estas tecnologfas aumentan la complejidad y costo de desarrollo, y no pueden ser totalmente eficaces en el caso de las fluoroquinolonas. Por lo tanto, similar al pH, el sabor puede considerarse para identificar una fluoroquinolona adecuada para la nebulizacion.
Preparacion y caracterizacion de las soluciones de prueba
Los antibioticos se adquirieron de varias fuentes, como se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8. Preparacion de soluciones de prueba de la fluoroquinolona (descrito, pero no reivindicado).
No.
Fluoro-quinolona Fuente a Purezab Cantidad Volume H2O Conc. Final.
1
Gatifloxacina LKT 99,6 8,7 mg 0,87 mL 10 mg/mL
2
Gemifloxacina LG 99,6 9,5 mg 0,95 mL 10 mg/mL
3
Levofloxacina LKT 99,2 10,3 mg 1,03 mL 10 mg/L
4
Moxifloxacina LKT 99,5 12,5 mg 1,25 mL 10 mg/mL
5
Ciprofloxacina LKT 99,3 19,5 mg 1,95 mL 10 mg/mL
6
Ofloxacina LKT 99,1 11,7 mg 1,17 mL 10 mg/mL
7
Lomefloxacina MPI NA 17,0 mg 1,70 mL 10 mg/mL
8
Marbofloxacina Vetoquino NA 4,8 mg 0,48 mL 10 mg/mL
9
Orbifloxacina MPI NA 4,2 mg 0,42 mL 10 mg/mL
10
Pefloxacina MPI NA 15,0 mg 1,50 mL 10 mg/mL
11
Esparfloxacina MPI NA 14,5 mg 1,45 mL 10 mg/mL
12
Tosufloxacina MPI NA 15,2 mg 1,52 mL 10 mg/mL
13
Trovafloxacina MPI NA 2,0 mg 0,2 mL 10 mg/mL
a. LKT: LKT Laboratories. LG: LG Chem. NA Fuente no disponible. b. Pureza del material probado. Descrito como GMP o en porcentaje de API. c. 25 mg/ml de solucion.
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Una muestra de 2-20 mg de cada antibiotico se peso en tubos de plastico esteriles y se completo con un volumen de agua esteril para obtener una solucion o suspension del antibiotico de 10 mg/mL. Las muestras se incubaron durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente con mezclado ocasional, antes de su posterior manipulacion.
Despues del penodo de incubacion, se observaron las soluciones de antibioticos para su apariencia visible, con resultados como se muestra en la Tabla 9.
Cinco de las fluoroquinolonas probadas estuvieron visiblemente solubles, y, o bien sin color, o con una sombra de color amarillo. Ocho fueron visiblemente insolubles, con apariencias nubosas (partfculas finas), opacas (partfcula densa de fina a media), o turbias (suspension de partfculas gruesa, grandes), en todos los casos con un sedimento visible. El pH de estas soluciones iniciales se determinaron, y el intervalo estuvo de 3,5 a 7,0. Las soluciones insolubles se titularon con HCl 1 N hasta el punto de solubilidad visible, y se determino el pH de la solucion solubilizada. En tres casos, marbofloxacina, esparfloxacina y tosufloxacina, la solubilidad no se alcanzo con el pH 1,5, y se detuvo ademas la adicion de acido. Con excepcion de la ofloxacina, el pH de estas soluciones valoradas estuvo en el intervalo de 1,5 a 3,0.
Tabla 9. Caractensticas de la solucion flouroquinolona (descritas, pero no reivindicadas).
Solucion inicial Despues del ajuste de pH
No.
Fluoroquinolona Apariencia pH 1N de HCl (uL) Apariencia a H
1
Gatifloxacina blanco, nuboso, sedimento visible 7,0 5 color ligeramente amarillo, transparente, sin precipitado 3.0
2
Gemifloxacina incoloro, transparente, sin sedimento 4,7 NR -
3
Levofloxacina color ligeramente amarillo, transparente, sin sedimento 4,7 NR -
4
Moxifloxacina color amarillo brillante, transparente, sin sedimento 4,7 NR -
5
Ciprofloxacina blanco, opaco (muy denso), sedimento visible 5,5 60 incoloro, transparente, sin sedimento 2.0
6
Ofloxacina nuboso, sedimento visible 6,5 10 color ligeramente amarillo, transparente, sin sedimento 5.2
7
Lomefloxacina nuboso, sedimento visible 4,2 - transparente, sin precipitado, despues de 10 min. a temperatura ambiente. -
8
Marbofloxacina blanco, muy turbio, sedimento visible 6,5 40 blanco, turbio, sedimento visible 1.5
9
Orbifloxacina blanco, nuboso, sedimento visible 20 incoloro, transparente, sin sedimento 1.7
10
Pefloxacina incoloro, transparente, sin precipitado 4,5 NR -
11
Esparfloxacina amarillo brillante, turbio, sedimento visible 5,0 20 amarillo brillante, densamente turbio, sedimento visible 1.5
12
Tosufloxacina blanco, turbio, sedimento visible 3,5 20 blanco, nuboso, menos turbio, sedimento visible 1.5
13
Trovafloxacina incoloro, ligeramente nuboso, sin precipitado 4,2 NR -
a. NR: ajuste de pH no obligatorio. Fluoroquinolona fue soluble a un pH > 4 en la solucion inicial.
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Despues del ajuste de pH, y seguido de un penodo de incubacion adicional de 10 minutos con mezclado ocasional, se determino la apariencia final de las soluciones, justo antes de la tolerancia al aerosol y prueba del sabor. Los resultados se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10. Apariencia de solucion final de las fluoroquinolonas (descrito, pero no reivindicado).
No.
Fluoroquinolona pH Solubilidad Color Sedimento Opacidad
1
Gatifloxacina 3,0 + C Ninguno ninguno a muy ligero
2
Gemifloxacina + C Ninguno ninguno a muy ligero
3
Levofloxacina 4,7 + VLY Ninguno Ninguno
4
Moxifloxacina 4,7 + Y +/- Ninguno
5
Ciprofloxacina 2,0 + C Ninguno Ninguno
6
Ofloxacina 5,2 + LY +/- Ninguno
7
Lomefloxacina 4,2 + C +/- ninguno a muy ligero
8
Marbofloxacina 1,5 -- W + + + +
9
Orbifloxacina 1,7 + C Ninguno ligero
10
Pefloxacina 4,5 + C Ninguno ligero
11
Esparfloxacina 1,5 — DY + + + + + + +
12
Tosufloxacina 1,5 -- W + + + + +
13
Trovafloxacina 4,2 + C + ligero
Y=amarillo; LY= amarillo ligero; VLY=amarillo muy ligero; DY=amarillo oscuro; C= incoloro; W = blanco.
Los compuestos que exhiben la solubilidad preferida de las soluciones adecuadas para la administracion por inhalacion (10 mg/mL a un pH de 4,5 o superior), fueron la levofloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina, ofloxacina y pefloxacina. La levofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina exhibieron las mejores caractensticas de solubilidad/pH.
Evaluacion del Gusto y Tolerancia
Dos evaluaciones se realizaron para determinar la idoneidad de las soluciones de la fluoroquinolona con respecto al sabor y la tolerancia.
En primer lugar, en una prueba de sabor por via oral se determino el sabor de una porcion de 20 ul de la muestra prueba en un solo voluntario humano, sano colocando el material directamente en la parte central delantera de la lengua. El sabor se monitoreo a continuacion, durante un penodo de 1 minuto. Esta prueba se realizo con las soluciones iniciales preparadas, asf como las soluciones finales a continuacion del ajuste del pH. Los datos se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11. Prueba del sabor de la fluoroquinolona oral.
No.
Fluoroquinolona Solucion inicial Solucion final
1
Gatifloxacina sabor amargo moderado desagradable, ligeramente aromatico sabor fuerte amargo, parecido a almendras, desagradable, fuerte mal sabor en la boca
2
Gemifloxacina sabor muy amargo desagradable con fuerte mal sabor en la boca, hasta el final de la garganta. no realizado
3
Levofloxacina sabor ligeramente qmmico, ligeramente amargo, sabor ligeramente parecido a almendras no realizado
4
Moxifloxacina sabor amargo-dulce moderado, desagradable, ligeramente aromatico no realizado
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
Ciprofloxacina sabor dulce parecido a almendras sabor amargo, muy fuerte en todas partes de la garganta
6
Ofloxacina sabor amargo, desagradable, parecido a almendras sabor amargo moderado, desagradable, parecido a almendras
7
Lomefloxacina sabor de moderado a fuerte, parecido a almendras, no muy desagradable no realizado
8
Marbofloxacina sabor amrago desagradable, parecido a almendras sabor moderado a fuerte, amargo, desagradable, parecido a almendras
9
Orbifloxacina sabor fuerte, desagradable sabor amargo muy fuerte, muy desagradable
10
Pefloxacina sabor amargo fuerte, desagradable parecido a almendras no realizado
11
Esparfloxacina sabor ligero sabor fuerte parecido a almendras
12
Tosufloxacina sabor de medio a moderado parecido a almendras sabor fuerte parecido a almendras
13
Trovafloxacina sabor amargo muy fuerte, desagradable, parecido a almendras, fuerte mal sabor en la boca sin realizar
La disminucion del pH generalmente tuvo el efecto de mejorar las propiedades del gustor de la solucion. Gatifloxacina, gemifloxacina, ciprofloxacina, orbifloxacina y trovafloxacina fueron los menos deseables en la prueba de sabor. De las fluoroquinolonas ensayadas, la levofloxacina fue la unica fluoroquinolona que era tolerable con respecto al sabor, a la concentracion probada. La lomefloxacina tuvo un sabor moderadamente fuerte parecido a almendras, y el sabor fue un poco desagradable.
En la segunda prueba, se determino la tolerancia y el sabor de una pequena muestra de aerosol de 0,5 ml de una alfcuota de la formulacion de prueba en un solo voluntario sano humano, despues de la nebulizacion en un nebulizador PARI eFlow (Tabla 12).
Tabla 12. Prueba del sabor y tolerancia a la Fluoroquinolona en aerosol (descrito, pero no reivindicado).
No.
Fluoroquinolona Tolerancia y sabor al aerosol
1
Gatifloxacina sabor amargo moderado, desagradable, sensacion de tos leve
2
Gemifloxacina sabor amargo fuerte, desagradable, fuerte mal sabor en la boca, sensacion de tos leve
3
Levofloxacina sabor qmmico, a veces amargo, sensacion de tos leve
4
Moxifloxacina sabor amargo moderado, desagradable, algo de tos, mal sabor fuerte y amargo en la boca
5
Ciprofloxacina muy fuerte, sabor amargo desagradable, sensacion de tos inmediata
6
Ofloxacina sabor qmmico amargo, sensacion de tos leve
7
Lomefloxacina sabor qmmico, a veces amargo, sensacion de tos leve
8
Marbofloxacina demasiado insoluble para probar
9
Orbifloxacina muy acido, sabor amargo fuerte desagradable, tos fuerte
10
Pefloxacina sabor qmmico, algo de tos
11
Esparfloxacina demasiado insoluble para probar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
12
Tosufloxacina demasiado insoluble para probar
13
Trovafloxacina sabor amargo desagradable, sin tos o sensacion de tos, sin mal sabor en la boca
En el caso de la orbifloxacina, marbofloxaxina y trovafloxacina, porciones mas pequenas se probaron, debido a las limitaciones de la solubilidad. En un experimento de calibracion, el inhalador produjo una salida de aerosol de 4,1 micras de VMD, con una desviacion estandar geometrica (GSD) de 1,64 micras de VMD. Ademas de estas mediciones, el inhalador produjo una dosis de partmulas finas (FPD) de 54,9 % (porcentaje de la dosis emitidas en partmulas de menos de 5 micras). La tolerancia y el sabor del farmaco se monitorearon durante un periodo de administracion muy breve y por un penodo de 10 minutos despues de la administracion. Los parametros de la tolerancia fueron de los siguientes tipos: (i) tos, sensacion de tos o estornudos (ii) irritacion, ardor o sensacion de opresion en la garganta, (ii) irritacion o escurrimiento en los pasajes nasales u ojos, (iii) irritacion, ardor o sensacion de opresion en los pulmones o falta de amplitud, y (iv) mareos, dolor de cabeza, nauseas u otros efectos sistemicos.
La marbofloxacina, el esparfloxacina y la tosufloxacina fueron demasiado insolubles para evaluarse en esta prueba. Para el resto de las fluoroquinolonas probadas, no se observaron efectos de tolerancia durante o despues de la exposicion al aerosol en las categonas II, III o IV (anteriores). La gatifloxacina, moxifloxacina ciprofloxacina, orbifloxacina y pefloxacina se asociaron con la tos. En el caso de la ciprofloxacina y la orbifloxacina esto pudo asociarse con el bajo pH de la solucion. De las fluoroquinolonas probadas, la levofloxacina a 10 mg/ml tuvo las mejores caractensticas de sabor. La ofloxacina, lomefloxacina y pefloxacina tuvieron un sabor mas perceptible que la levofloxacina, que fueron aceptables tambien, durante el ciclo corto de la administracion.
Resumen y conclusiones de la prueba de sabor de las Fluoroquinolonas
De las trece fluoroquinolonas probadas en este estudio, la levofloxacina tuvo propiedades ffsico-qmmicas preferidas para la administracion en aerosol y una demostracion de mejor tolerancia aguda de las fluoroquinolonas probadas (Tabla 13). La levofloxacina tambien se reconoce por tener uno de los mejores perfiles antimicrobianos para los patogenos respiratorios y tiene la mayor eficacia in vivo comparable a la ciprofloxacina, para el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa.
Tabla 13. Conveniencia general para la nebulizacion (descrito, pero no reivindicado).
No.
Fluoroquinolona Evaluacion Puntuacion total Limitacion
1
Gatifloxacina pobre solubilidad y pH, sabor del aerosol amargo moderadamente fuerte -- solubilidad, sabor
2
Gemifloxacina suficiente solubilidad y pH, sabor del aerosol fuerte amargo, fuerte mal sabor en la boca -- Sabor
3
Levofloxacina excelente solubilidad y pH, sabor de aerosol qmmico, a veces amargo + Sabor
4
Moxifloxacina suficiente solubilidad y pH, sabor de aerosol amargo moderadamente fuerte, fuerte mal sabor en la boca -- Sabor, Actividad de Pa
5
Ciprofloxacina pobre solubilidad y pH, sabor del aerosol amargo muy fuerte, presencia de tos --- solubilidad, sabor
6
Ofloxacina mmimamente aceptable solubilidad y pH, sabor de aerosol qmmico amargo -/+ Sabor
7
Lomefloxacina solubilidad y pH mmimamente aceptable, sabor de aerosol qmmico, sabor del lfquido fuerte -/+ Actividad Pa
8
Marbofloxacina muy poca solubilidad incluso a bajo pH, incapaz de probar - Solubilidad
9
Orbifloxacina solubilidad muy pobre incluso a pH bajo, sabor de aerosol fuerte amargo desagradable, tos fuerte - solubilidad, sabor, Actividad Pa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
10
Pefloxacina suficiente solubilidad y pH, aerosol sabor qrnmico, sabor ftquido fuerte desagradable -/+ Actividad Pa
11
Esparfloxacina muy poca solubilidad incluso a bajo pH, incapaz de probar — solubilidad, Activiadad Pa
12
Tosufloxacina muy poca solubilidad incluso a bajo pH, incapaz de probar — Solubilidad
13
Trovafloxacina solubilidad y pH moderados, sabor de aerosol amargo -- Sabor, Actividad Pa
La ofloxacina, lomefloxacina y pefloxacina exhibieron menor solubilidad y sabor mas fuerte a 10 mg/ml de la levofloxacina. La ofloxacina es 2 veces menos potente que la levofloxacina, y la lomefloxacina y pefloxacina son 4 veces menos potente. Las concentraciones mas altas de estos antibioticos tienen los tiempos de potencia y de administracion preferidos de menos de 15 minutos.
En un estudio separado, llevado a cabo de una manera similar, se probo la norfloxacina y se encontro que tienen una solubilidad, sabor y perfil de potencia muy similar a la gatifloxacina, con la excepcion de una actividad significativamente menor contra los patogenos gram-positivos.
Prueba de sabor de las formulaciones salinas de la levofloxacina y la gemifloxacina en aerosol
Basandose en los resultados de los estudios anteriores, la levofloxacina y su racemato la ofloxacina, asf como la gemifloxacina, y en menor grado la gatifloxacina y norfloxacina son susceptibles a la administracion en aerosol para el tratamiento antibacteriano pulmonar. Para probar las propiedades del sabor y la tolerancia aguda (sensacion tos y tos) de la levofloxacina y la gemifloxacina, varias formulaciones se prepararon con acidos organicos e inorganicos diferentes y se probaron en la forma descrita anteriormente. Las soluciones se prepararon anadiendo primero 500 mg de la levofloxacina a 10 ml de agua o anadiendo 500 mg de gemifloxacina a 20 ml de solucion salina (debido a las limitaciones de la solubilidad), valorando el pH a ~ 6,5 con HCl o acido organico, a continuacion, ajustando despues la osmolalidad de las soluciones que contienen la levofloxacina a ~300 mOsmol/kg con cloruro de sodio. Las formulaciones probadas se muestran en la Tabla 14.
Estas formulaciones se probaron en un total de tres voluntarios humanos sanos de la misma manera como se describio anteriormente, a una concentracion de la levofloxacina de 50 mg/ml, y una concentracion de gemifloxacina de 25 mg/ml, en una prueba cuidadosamente controlada, punto a punto, totalmente a ciega. Los resultados se muestran en la Tabla 15 y 16.
Estos resultados demuestran que las formulaciones de acido clortftdrico, acido citrico y acido ascorbico de la levofloxacina tienen sabor y tolerancia superior en comparacion con las formulaciones de acido acetico, acido lactico y acido tartarico de la levofloxacina. Ademas, estas formulaciones de la levofloxacina tienen sabor y tolerancia superior sobre las formulaciones de la gemifloxacina equivalentes. Con respecto a la gemifloxacina, la formulacion de acido cftrico tuvo sabor y tolerancia superior en comparacion con las formulaciones de HCl y acido ascorbico de la gemifloxacina, y con un refinamiento de la formulacion adicional, puede ser susceptible a la administracion en aerosol.
Tabla 14. Formulaciones de la levofloxacina y la gemifloxacina (descrito pero no reivindicado).
Fluoroquinolona
Acido Conc (mg/mL) pH osmolalidad (mOsm/kg)
Levofloxacina
HCl 50 6,5 181
Levofloxacina
Acetico 50 6,41 273
Levofloxacina
Cftrico 50 6,45 286
Levofloxacina
Lactico 50 6,42 286
Levofloxacina
Ascorbico 50 6,50 278
Levofloxacina
Tartarico 50 6,35 286
Gemifloxacina
HCl 25 5,6 330
Gemifloxacina
Cftrico 25 5,7 363
Gemifloxacina
Ascorbico 25 5,9 347
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 15. Sabor y tolerancia de las formulaciones de la levofloxacina en aerosol a 50 mg/ml (descrito, pero no
reivindicado).
Catador
Acido
1 2 3
HCl
Sabor amargo moderado Sabor amargo, sensacion de tos Sabor amargo
Acido acetico
Sabor muy acido Sabor addico fuerte, sensacion de tos sabor acido, regusto
Acido citrico
sabor suave despues ligeramente dulce sabor suave, dulce suave, regusto
Acido lactico
Sabor amargo fuerte, regusto Sabor suave, regusto, tos ligera amargo, regusto suave
Acido ascorbico
sabor suave, ligeramente acido sabor suave poco sabor o regusto
Acido tartarico
muy amargo, regusto fuerte sabor amargo fuerte, regusto amargo sabor amargo
Tabla 16. Sabor y tolerancia de las formulaciones de Gemifloxacina a 25 mg/mL (descrita pero no reivindicada).
Catador
Acido
1 2 3
Acido clorlddrico
sabor metalico, regusto fuerte sabor amargo ligero sabor amargo, ligeramente metalico
Acido citrico
ligeramente dulce Tos leve, ligeramente amargo sabor muy suave, ningun regusto
Acido ascorbico
sabor suave Tos, regusto amargo suave Ligeramente amargo, regusto suave
Prueba de sabor de las formulaciones adicionales de la levofloxacina en aerosol
Para probar las propiedades de sabor y tolerancia de las combinaciones de excipientes adicionales de la levofloxacina de una manera sistematica, se preparo y ensayo una serie de formulaciones. Las formulaciones se enumeran en la Tabla 17. Incluyeron azucares, sales, edulcorantes y otros excipientes preparados mediante la mezcla de la levofloxacina con agua, anadiendo los excipientes enumerados en la Tabla 17, y titulando si es necesario al pH deseado con HCl diluido, la osmolalidad no se optimizo para estos estudios. Sin embargo, la osmolalidad se determino usando un osmometro de Advanced Instruments Modelo 3250. Esta medicion, realizada en 250 pl de muestra, se basa en la disminucion del punto de congelacion para determinar la osmolalidad.
Estas formulaciones se probaron en un total de tres voluntarios humanos sanos con una serie de pruebas (A-G) de la misma manera que la descrita anteriormente, de una manera cuidadosamente controlada, punto a punto, completamente ciega. Todas las pruebas se llevaron a cabo de una manera completamente ciega. Resultados de los ensayos (Tablas 19-25) se describen mas abajo. El siguiente sistema de puntuacion se uso (Tabla 18).
Prueba A: Prueba de sabor de los edulcorantes, sales de metales divalentes, y agentes tensioactivos. Esta prueba incluye edulcorantes, sales de calcio y magnesio, y agentes activos de superficie (es decir, glicerina y PS-80). Como se muestra en la Tabla 17, las formulaciones que contienen edulcorantes mostraron ser suavemente amargo y tienen sabor metalico. Los edulcorantes artificiales paredan producir un sabor amargo que es distinto del amargor observado de otra manera. Mas significativamente, la formulacion que contiene CaCh tuvo el mejor sabor con relacion al control (MgCh no se probo en este experimento) (Tabla 19).
Prueba B: Prueba de sabor de mono y disacaridos en presencia de cloruro de calcio. Todas las formulaciones examinadas en este experimento fueron bien toleradas y tuvieron mejor sabor que la muestra control. Las formulaciones que contienen tanto la sal de calcio como el azucar se comportaron mejor que cualquiera de ellos por sf solo, lo que sugiere que estos compuestos mejoran el sabor a traves de diferentes mecanismos. De estas formulaciones, 5 % de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CaCl2 + 7,5 % de glucosa se realizaron mejor. Note que la lactosa esta presente en una concentracion mas baja que los otros azucares (Tabla 20).
Tabla 17. Formulaciones de la levofloxacina que contienen diversos excipientes.
Fluoroquinolona
Conc (mg/ml) Excipientes pH Osmolalidad (mOsm/kg)
Levofloxacina
50 Control A (0,225 % de NaCl) 6,50 180
Levofloxacina
50 Aspartamo (0,1 %) 6,49 175
Levofloxacina
50 Sucralosa (0,1 %) 6,49 178
Levofloxacina
50 Glucosa (5 %) 6,5 380
Levofloxacina
50 Sacarosa (7,5 %); NaCl (0,225 %) 6,51 329
Levofloxacina
50 Glicerina (5 %) 6,48 880
Levofloxacina
50 PS-80 (0,1%) 6,51 189
Levofloxacina
50 CaCl2 (5 %) 6,10 784
Levofloxacina
50 MgSO4 (5 %) 6,41 73
Levofloxacina
50 Control - B-E (0,225 % de NaCl) 6,51 182
Levofloxacina
50 CaCl2 (5 %) 6,1 735
Levofloxacina
50 CaCl2 (5 %), Sacarosa (7,5 %) 6,10 958
Levofloxacina
50 CaCl2 (5 %), Glucosa (7,5 %) 6,10 1174
Levofloxacina
50 CaCl2 (5 %), Glucosa (7,5 %) 5,25 1246
Levofloxacina
50 CaCl2 (5 %), Lactosa (5 %) 6,07 864
Levofloxacina
50 MgCl2 (5 %) 5,90 600
Levofloxacina
50 MgCl2 (5 %), Sacarosa (7,5 %) 5,98 815
Levofloxacina
50 MgCl2 (5 %), Glucosa (7,5 %) 5,98 999
Levofloxacina
50 MgCl2 (5 %), Glucosa (7,5 %) 5,04 1035
Levofloxacina
50 MgCl2 (5 %), Lactosa (5 %) 5,96 697
Levofloxacina
50 MgSO4 (5 %), Sacarosa (7,5 %) 6,20 433
Levofloxacina
50 MgSO4 (5 %), Glucosa (7,5 %) 6,21 625
Levofloxacina
50 MgSO4 (5 %), Glucosa (7,5 %) 5,40 660
Levofloxacina
50 MgSO4 (5 %), Lactosa (5 %) 6,18 387
Levofloxacina
50 Control F- G (0,45 % NaCl) 6,5 221
Levofloxacina
50 Glucosa (5 %) 6,5 376
Levofloxacina
50 sacarosa (5 %) 6,5 240
Levofloxacina
50 Lactosa (5 %) 6,62 241
Levofloxacina
50 Lactosa (2,5 %) 6,55 170
Levofloxacina
50 CaCl2 (5 %) 6,10 735
Levofloxacina
50 CaCl2 (5 %), Lactosa (5 %) 6,21 1037
Levofloxacina
50 CaCl2 (2.5 %), Lactosa (5 %) 6,36 565
Levofloxacina
50 CaCl2 (2.5 %), Lactosa (2,5 %) 6,41 370
Levofloxacina
50 CaCl2 (1.25 %), Lactosa (2,5 %) 6,64 227
Levofloxacina
50 CaCl2 (0,625 %), Lactosa (2,5 %) 6,06 163
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 18. Sistema de puntuacion de la prueba de sabor.
Puntuacion
Sabor Tolerancia
1
Comparable con la salina Ninguna sensacion de tos, sin tos
1,25
Sabor mas ligero que la salina Ligera sensacion de tos, sin tos
1,5
Sabor amargo/metalico suave Sensacion de tos, tos ligera
1,75
Entre 1,5 y 2. -
2
Sabor amargo/metalico moderado Sensacion de tos, tos moderada
2,25
entre 2 y 2,5. -
2,5
Sabor amargo/metalico fuerte -
2,75
entre 2,5 y 3. -
3
Sabor amargo/metalico muy fuerte Sensacion de tos y tos fuerte
4
Sabor amargo/metalico muy fuerte y otro sabor desagradable Sensacion de tos, tos fuerte y otra irritacion
Tabla 19. Sabor y tolerancia de las formulaciones de la Levofloxacina que contienen edulcorantes, sales de metales
divalentes, y agente tensioactivo.
Excipientes
Catador
1
2 3 Mediana
Sabor
Tol. Sabor Tol. Sabor Tol. Sabor Tol.
Aspartamo (0,1 %)
2 1,25 2 1 2 1 2 1
Sucrulosa (0,1 %)
2 1 1,75 1 2 1 2 1
Sacarosa (7,5 %); NaCl (0,225 %)
2 1 2,25 1 2 1 2 1
Glucosa (5 %)
1,5 2 2,5 1 2 1 2 1
Glicerina (5 %)
2,25 1 2,25 1 2,5 1 2.3 1
PS- 80 (0,1 %)
1,75 1 2,25 1 2,5 1 2.3 1
CaCl2 (5 %)
1,25 1 1,5 1,5 2 1 1,5 1
MgSO4 (5 %)
1,5 1,5 2,5 2,5 2,5 1 2,5 1,5
Control -A (0,225 % NaCl)
3 1 3 1 2,5 1 3 1
Tabla 20. Sabor y tolerancia de las formulaciones de la Levofloxacina CaCl2.
Excipientes
Catador
1
2 3 Mediana
Sabor
Tol. Sabor Tol. Sabor Tol. Sabor Tol.
CaCl2 (5 %)
1,75 1 2 1 2,75 1 2 1
Sacarosa (5 %)
2 1 2 1 2 1 2 1
CaCl2 (5 %)2, Sacarosa (7,5 %)
1,75 1 1,75 1 1,5 1 1,8 1
CaCl2(5 %), Glucosa (7,5 %)
1,5 1 1,5 1 2 1 1,5 1
CaCl2 (5 %), Lactosa (5 %)
1 1 1,75 1 2 1 1,8 1
Control B-E (0,225 % NaCl)
3 1 2,5 1 3 1 3 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Prueba C: Prueba de sabor de Mono y Disacaridos en Presencia de Cloruro de Magnesio. Como anteriormente, todas las formulaciones seleccionadas en este experimento se toleraron bien tolerados y degustaron mejor que la muestra de control. Las formulaciones que contienen tanto la sal de magnesio como la lactosa parecieron tener ligeramente mejor desempeno que cualquiera de ellas sola. Este experimento confirma que la combinacion de sales de metales divalentes y azucares simples es efectiva en el mejoramiento del sabor (Tabla 21).
Tabla 21. Sabor y tolerancia de las formulaciones de la Levofloxacina MgCh.
Excipientes
Catador
1
2 3 Mediana
Sabor
Tol. Sabor Tol. Sabor Tol. Sabor Tol.
MgCl2 (5 %)
1,5 1 - - 1,75 1 1,6 1
MgCl2 (5 %), Sacarosa (7,5 %)
1,5 1 1,75 1 2 1 1,8 1
MgCl2(5 %), Glucosa (7,5 %)
1,25 1 2,25 1 2 1 2 1
MgCl2 (5 %), Lactosa (5 %)
1 1 1,5 1 1,5 1 1,5 1
Control B-E (0,225 % de NaCl)
2,25 1 - - 2,75 1 2,5 1
Prueba D: Prueba de sabor de Mono- y Disacaridos en presencia de sulfato de magnesio. Al igual que con el cloruro de calcio y de magnesio, las formulaciones que contienen sulfato de magnesio y glucosa, sacarosa o lactosa degustaron mejor que la muestra control. Este experimento confirma que la combinacion de sales de metales divalentes y azucares simples mejoran el sabor (Tabla 22).
Tabla 22. Sabor y tolerancia de las formulaciones de la Levofloxacina M2SO4.
Excipientes
Catador
1
2 3 Mediana
Sabor
Tol. Sabor Tol. Sabor Tol. Sabor Tol.
MgSO4, Sacarosa
1,5 2 1,5 1,25 1,5 1 1,5 1,3
MgSO4, Glucosa
1,5 2,75 2 2,5 1,5 1,5 1,5 2,5
MgSO4, Lactosa
1,25 2,25 1,75 1,25 1,75 1 1,8 1,3
Control B-E (0,225 % de NaCl)
2,25 1 - - 3 1 2,6 1
Prueba E: Prueba de sabor de sales de metal divalente en presencia de Glucosa a pH bajo y alto. En este experimento, el efecto de la glucosa en combinacion con cada una de las tres sales de cationes divalentes se probo a pH bajo (< 5,5) y alto (> 6,0). Mejonas pequenas pero consistentes se observaron en el sabor a pH mas alto (Tabla 23).
Tabla 23. Sabor y tolerancia de las formulaciones Levofloxacina CaCl2 a pH bajo versus alto.
Excipientes
Catador
1
2 3 Mediana
Sabor
Tol. Sabor Tol. Sabor Tol. Sabor Tol.
CaCl2 (5 %), Glucosa (7,5 %), pH6,1
1 1 1,5 1 2 1 1,5 1
CaCl2 (5 %), Glucosa (7,5 %), pH 5,5
1,25 1 1,75 1 2,5 1 1,8 1
MgCl2 (5 %), Glucosa (7,5 %), pH6,0
1,25 1 2 1 2 1 2 1
MgCl2 (5 %), Glucosa (7,5 %), pH 5,0
1,75 1 1,75 1 1,5 1 1,8 1
MgSO4 (5 %), Glucosa (7,5 %), pH 6,2
1,25 2.25 2.25 1,75 1,5 1 1,5 1,8
MgSO4 (5 %), Glucosa (7,5 %), pH 5,4
1,5 1,75 1,75 1,5 2 1 1,8 1,5
Control B-E (0,225 % de NaCl)
2 1 - - - - - -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Prueba F. Prueba de sabor de Mono- y Disacaridos. Todas las formulaciones seleccionadas en este experimento se toleraron bien y degustaron mejor que la muestra control. Los tres azucares al 5 % fueron mejores que el control, la lactosa al 2,5 % supo mejor que el control, pero no tan buena como al 5 %. Este experimento confirma que los azucares simples mejoran el sabor (Tabla 24).
Tabla 24. Sabor y tolerancia de las formulaciones con azucar de la Levofloxacina (descrito pero no reivindicado).
Excipientes
Catador
1
3 Mediana
Sabor
Tol. Sabor Tol. Sabor Tol.
Glucosa (5 %)
1,5 1,5 2 1 1,8 1,3
Sacarosa (5 %)
1,5 1,5 1,5 1 1,5 1,3
Lactosa (5 %)
1,75 1,25 2 1 1,9 1,1
Lactosa (2,5 %)
2,25 1,5 2 1 2,1 1,3
Control F-G (0,45 % de NaCl)
2,5 1 2,5 1 2,5 1
Prueba G. Sabor y tolerancia de las formulaciones de la levofloxacina CaCl2 Formulaciones en la presencia de lactosa. En este experimento, la levofloxacina se formulo con concentraciones variables de cloruro de calcio y lactosa (Tabla 25). Como se senalo a lo largo de esta serie de experimentos, todas las formulaciones que contienen sales de metales divalentes y azucar se mejoraron con respecto al sabor y la tolerancia con relacion a la formulacion control. Con maxima importancia, el cloruro de calcio al 5 % o el cloruro de calcio al 2,5 % en presencia de lactosa al 5 % fueron mas eficaces en la disminucion del amargor de la levofloxacina. Disminuciones adicionales en la concentracion de estos excipientes fueron menos efectivas.
Tabla 25. Sabor y tolerancia de las formulaciones de la Levofloxacina CaCl2 en presencia de lactosa.
Excipientes
Catador
1
3 Mediana
Sabor
Tol. Sabor Tol. Sabor Tol.
CaCl2 (5 %)
1,25 1 1,5 1 1,4 1
CaCl2 (5 %), Lactosa (5 %)
1,25 1 2 1 1,6 1
CaCl2 (2,5 %), Lactosa (5 %)
1,25 1 2 1 1,6 1
CaCl2 (2,5 %), Lactosa (2,5 %)
1,5 1 2,5 1 2 1
CaCl2 (1,25 %), Lactosa (2,5 %)
1,75 1 2 1 1,9 1
CaCl2 (0,625 %), Lactosa (2,5 %)
1,75 1,25 2 1 1,9 1,1
Control F-G (0,45 % de NaCl)
3 1 2,5 1 2,8 1
Ejemplo de Referencia 3 - Caracterizacion de la levofloxacina en aerosol en el nebulizador a chorro PARI LC Plus.
Los estudios siguientes describen el potencial para el suministro aerosolizado de la levofloxacina que se administra a un paciente a traves de un nebulizador de chorro. Para realizar esta tarea, una formulacion sencilla de la levofloxacina se preparo y el aerosol se caracterizo en un nebulizador de chorro. Los resultados de estos estudios se muestran mas abajo el resumen.
La solucion de inhalacion de la levofloxacina (55 mg/mL) se evaluo usando un nebulizador de chorro PARI LC Plus Air con Compresor ProNeb. La dosis emitida, la distribucion del tamano de partfculas y la fraccion de partfculas finas se midieron mediante la impactacion en cascada usando un impactador de Marple Miller. Los parametros mencionados anteriormente se usaron para evaluar el desempeno in vitro de los medicamentos aerosolizados.
Estudio Marple Miller
Objetivo. Para determinar la distribucion del tamano de la partfcula y estimar la cantidad del farmaco que es probable
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que un paciente inhale (fraccion respirable). Un objetivo secundario fue estimar la dosis emitida, que es la cantidad de la levofloxacina que salio del nebulizador.
Metodos. Formulacion: 55 mg/ml de la levofloxacina, 120 mM de cloruro, 70 mM de sodio, pH 6,7. La formulacion se establecio a partir de la maxima solubilidad que permite una dosificacion de 300 mg en 6 mL y pH neutro. Se anadieron 5,5 mL de la formulacion de la levofloxacina a un Nebulizador de chorro PARI LC Plus con Compresor ProNeb. El recipiente del nebulizador contuvo un total de 302 mg de la levofloxacina. El nebulizador se conecto en lmea con un impactador Marple Miller (MMI), que funciono con una velocidad de flujo de aire de 60 l/min. Cada nebulizador (n=2) funciono hasta la sequedad (no se produce aerosol como se juzga por inspeccion visual durante 15 minutos). A continuacion de la aerosolizacion, el MMI se desconecto y la levofloxacina se extrajo cuantitativamente con la fase movil (90/10 ACN:agua) desde el puerto de entrada USP, cada una de las copas de recogida del impactador (etapas) y el filtro de fibra de vidrio. Cualquier formulacion restante en el nebulizador despues de la aerosolizacion (copa y boquilla) se cuantifico tambien.
Resultados
Como se muestra en la Tabla 26, la cantidad promedio total recuperada de los experimentos MMI fue 170,2 mg. La recuperacion esperada fue de 302 mg. Esto representa una recuperacion total de ~57 %, que no reune con las especificaciones generalmente aceptadas para los estudios basados en la impactacion (85 %-115 % de recuperacion total). Esta diferencia se debe a la adherencia no espedfica de la levofloxacina al dispositivo del nebulizador LC Plus. El porcentaje promedio del farmaco que sale del nebulizador en partfculas finas fue de ~72 %. Por lo tanto, la dosis emitida respirable fue de 89,7 mg. Suponiendo que ~50 % no se inhala durante la respiracion corriente normal, un total de ~40 mg puede depositarse en el pulmon con esta dosis de 300 mg. Sin embargo, dado el tiempo de administracion lenta con este dispositivo, la competencia con el aclaramiento pulmonar probablemente puede prevenir la acumulacion de suficiente levofloxacina que satisfaga la concentracion minima requerida para la dosificacion de "administracion rapida, alta concentracion" necesaria para la actividad antimicrobiana maxima de la fluoroquinolona y la prevencion de la resistencia.
Tabla 26. Conjunto de datos del impactador de Marple Miller.
ID de la muestra
A Dosis emitida (mg) B Cantidad de farmaco que permanece en la copa del nebulizador (mg) A+B Cantidad de farmaco recuperado (mg) Por ciento del farmaco total existente en el nebulizador en la fraccion de partfculas finas (% < 5pm)
Corrida Levo 1
134,70 45,00 179,70 73,5
Corrida Levo 2
114,40 46,30 160,70 70,4
Promedio
124,6 45,7 170,2 72,0
Ejemplo de Referencia 4 - Modelos Animales y Evaluacion de las Fluoroquinolonas y las Formulaciones de la Fluoroquinolona.
Modelo de Farmacocinetica
A seis ratas por estudio se les administra una dosis unica intravenosa en bolo, lenta de 10 mg/kg por la vena lateral de la cola o se les administra una dosis unica por microaspersion de aerosol de 10 mg/kg cusando un dispositivo de microaspersion de generacion de aerosoles (PennCentury, Filadelfia, Pensilvania). Las muestras de sangre se tomaron a diferentes teimpos de mas de 3 horas para determinar los parametros farmacocineticos del plasma. Dos ratas se sacrificaron en 0,5, 1,5 y 3 horas despues de la dosificacion para determinar los niveles en pulmon, lavado broncheoalveolar (BAL), y lfquido de revestimiento epitelial (ELF). Las concentraciones plasmaticas y tisulares se determinan por un metodo de HPLC y los datos despues se establecieron usando WinNonlin. Los datos se muestran en la Tabla 27.
Modelo de eficacia
La cepa PAM 1723 de P. aeruginosa se cultiva en caldo Mueller-Hinton (MHB) a 35°C bajo aereacion constante, despues de 16 horas, el inoculo se subcultiva en MHB fresco y se deja crecer nuevamente a 35°C, bajo aereacion constante, durante 4 horas. El inoculo se ajusto a cerca de 5 x 106UFC/ml por correlacion de la absorbancia a 600 nm con recuentos de placas predeterminados. Los ratones machos CFW (4 - 6 semanas de edad, N= 4/grupo) se hicieron neutropenicos por la inyeccion intraperitoneal de 150 mg/kg de ciclofosfamida (Cytoxan, Mead Johnson, Princeton, Nueva Jersey) en los dfas 1 y 4. En el dfa 5, los ratones se infectaron por una instilacion intratraqueal de 0,05 mL del
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inoculo bajo anestesia con isoflurano (5 % de isoflurano en oxfgeno que se ejecuta a 4 L/min). Dos horas despues de la infeccion, a los ratones se les administraron dosis ya sea intraperitoneal o intratraqueal de cada fluoroquinolona en una dosis de 25 mg/kg. Los ratones se sacrificaron 1 y 4 horas despues del tratamiento, los pulmones se eliminaron, se homogeneizaron y se sembraron para determinar los recuentos de colonias. Los datos se muestran en la Tabla 28.
Tabla 27. Modelo farmacocinetico.
Farmaco
Ruta Dosis (mg/kg) AUC de suero (0-inf) suero t1/2 AUC de ELF (0,5-3h) F, % de Pulmon vs, IV
Levofloxacina
IV 10 3,8 0,5 10,5 NA
Levofloxacina
IT 10 3,28 0,4 12,07 86 %
Ciprofloxacina
IV 10 2,56 0,53 ND NA
Ciprofloxacina
IT 3,3 0,8 0,93 194 82 %
Clinafloxacina
IT 10 3,2 0,74 30,8
Gatifloxacina
IV 10 5,31 1,06 5,32
Gatifloxacina
IT 10 5,83 1,13 54,7 100 %
Norfloxacina
IV 10 4,65 1,21 3,27
Norfloxacina
IT 10 4,46 1,13 41,7 100 %
Gemifloxacina
IV 8 4,54 1,04 3,72
Gemifloxacina
IT 10 5,86 1,68 536,5 86 %
Tobramicina
IV 10 15,7 0,5 27,6 NA
Tobramicina
IT 10 13,82 1,0 5152,0 81 %
En estudios farmacocineticos en la rata, la administracion en aerosol de las fluoroquinolonas resulto en el aumento de ELF AUCs de 0,5 - 3 horas para todas las fluoroquinolonas probadas, asf como para la tobramicina, lo que sugiere que la via de administracion en aerosol producira un aumento de la eficacia contra las infecciones pulmonares.
En un modelo de raton de infeccion pulmonar, se confirmo el aumento de la eficacia, por sugerencia de los estudios farmacocineticos en ratas. Para todas las fluoroquinolonas probadas, la via de administracion en aerosol (intratraqueal o IT), produjo reducciones mas grandes en los recuentos bacterianos que la via de administracion intraperitoneal (IP), lo que sugiere que el aumento de la eficacia observado se debio a la produccion de altas concentraciones locales por la administracion directa del aerosol.
Tabla 28 Modelo de eficiencia.
Farmaco
Routaa Dosis (mg/kg) DeltaLOG UFC 1 hrb DeltaLOG UFC 4 hrb
Levofloxacina
IP 25 -1,00 -0,52
Levofloxacina
IT 25 -1,97 -1,28
Gemifloxacina
IP 25 -0,28 -0,32
Gemifloxacina
IT 25 -2,45 -1,81
Levofloxacina
IP 25 -1,40 -1,14
Levofloxacina
IT 25 -2,48 -1,45
Gemifloxacina
IP 25 -0,74 -0,71
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Gemifloxacina
IT 25 -3,20 -2,28
Clinafloxacina
IP 25 -1,32 -1,33
Clinafloxacina
IT 25 -2,86 -2,47
Tobramicina
IP 5 -0,70 0,29
Tobramicina
IT 5 -1,59 -0,94
Ciprofloxacina
IP 25 -1,59 -0,41
Ciprofloxacina
IT 25 -2,32 -1,45
Gatifloxacina
IP 25 -0,34 -0,02
Gatifloxacina
IT 25 -1,48 -2,11
Clinafloxacina
IP 10 -0,96 -1,39
Clinafloxacina
IT 10 -2,71 -2,40
Esparfloxacina
IP 25 -0,85 0,09
Esparfloxacina
IT 25 -1,56 -0,81
Tosufloxacina
IP 25 0,00 1,33
Tosufloxacina
IT 25 -0,48 -0,24
a, Ruta de administracion del farmaco, b, = Tiempo post administracion del farmaco
Ejemplo de Referencia 5 - Caracterizacion de la levofloxacina en aerosol en el nebulizador PARI eFIow.
Tamano de las Partfculas por Laser
El desempeno del dispositivo se caracterizo por la medicion del tamano de las partfculas emitidas. Mediante ejemplo no limitante, el tamano del aerosol emitido de la solucion de la levofloxacina puede llevarse a cabo con un medidor de partfculas Malvern Spraytec bajo las siguientes condiciones. Las condiciones ambientales se controlan para mantener una temperatura ambiente entre 23,0 °C y 24,0 °C y humedad relativa del 42 % al 45 %. La levofloxacina a 25 mg/mL se cargo en dos nebulizadores PARI eFlow fijados con "40" cabezas de nebulizacion. El programa para el medidor del tamano de partfculas Malvern Spraytec se programo para calcular la siguiente informacion. A) Diametro del volumen medio (VMD), el volumen medio de las partfculas que pasan a traves del haz del laser. B) Desviacion Geometrica Estandar (GSD), porcentaje del diametro 84vo/porcentaje de diametro 50vo C) % de las partfculas < 5 micras, el porcentaje del numero de partfculas menores de 5 micras o el porcentaje de las partfculas> 1 micra y <7 micras, el porcentaje del numero de las partfculas entre 1 y 7 micras.
El dispositivo se cargo con 2 mL de la levofloxacina a 25 mg/mL. La boquilla del dispositivo se coloco con la punta de la boquilla de 2 cm desde el centro del haz en el eje x y tan cerca al lente optico del laser como sea posible en el eje y. El desvfo del flujo ambiental acondicionado, se proporciono a traves del nebulizador en una cantidad para obtener un flujo total del nebulizador de 20 LPM. El desvfo del flujo ambiental acondicionado, se proporciono a traves del nebulizador en una cantidad para obtener un flujo total del nebulizador de 20 LPM. El nebulizador se encendio y se dejo funcionar continuamente durante 1 minuto antes de la medicion. La secuencia de medicion se inicio despues de 1 minuto y las mediciones se realizaron continuamente durante 1 minuto en intervalos de 1 segundo. Al final de la fase de medicion, estos 60 registros se promediaron para VMD, GSD y % <5 micras y % > 1 y <7 micras. Por ultimo, el nebulizador se peso para determinar la velocidad de salida.
Estudios de Simulacion de la Respiracion
El desempeno del dispositivo se midio en condiciones similares a la inhalacion natural usando un simulador de la respiracion PARI Compas programado para usar el patron del Estandar Europeo de 15 respiraciones por minuto, con una tasa de inspiracion para expiracion de 1:1. Estas mediciones se realizaron bajo condiciones ambientales que pueden ser controladas para mantener una temperatura ambiente entre 23,0 °C y 24,0 °C y humedad relativa del 42 % al 45 %. Para este experimento, el dispositivo PARI eFlow se cargo con 4 mL de solucion de la levofloxacina a 25 mg/mL.
La simulacion de la respiracion se inicio, y los nebulizadores comenzaron. Los dispositivos se dejaron funcionar continuamente hasta que la nebulizacion cesa. La duracion se midio desde el comienzo de la nebulizacion. A continuacion de la nebulizacion, los filtros de inspiracion y expiracion se lavaron individualmente en una cantidad
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conocida de disolvente (dH2O). La copa del nebulizador se lavo tambien de forma individual. Para la cuantificacion, los lavados individuales se ensayaron mediante la espectrofotometna a una longitud de onda de 290 nanometros, y la concentracion resultante se convirtio en contenido. Usando estos datos cuantitativos, se realizo el siguiente analisis. A) Dosis Inspirada (ID), la cantidad total de farmaco ensayado del filtro inspiratorio. B) Dosis residual (RD), la cantidad de farmaco del nebulizador ensayada, al final de la nebulizacion. C) Dosis de Partfculas Finas (FPD), el ID multiplicado por la fraccion respirable (por ejemplo, % de partfculas < 5 micras VMD en dependencia del metodo usado para determinar el tamano de las partfculas emitidas por el dispositivo seleccionado). D) Duracion, tiempo desde el comienzo hasta el final de la nebulizacion. E) Dosis Respirable Suministrada (RDD), % ID que es, por ejemplo, < 5 micras de VMD.
Los resultados de la Tabla 29 indican que una dosis de 100 mg de la levofloxacina deposita probablemente ~34 mg de la fluoroquinolona en el compartimento pulmonar en ~4 min usando el dispositivo PARI eFlow (Tabla 29) en comparacion con la dosis de 300 mg del dispositivo PAR LC Plus que suministra una dosis equivalente en >15 min. A partir de la "administracion rapida, alta concentracion" el modelo de dosificacion y de suministro descritos en la presente descripcion, mientras que el tiempo de suministro de 15 min de la LC Plus probablemente fallara, un tiempo de administracion de 4 min de 35-40 mg de la levofloxacina puede satisfacer los criterios de maxima actividad de las fluoroquinolonas. Sin embargo, el aumento de la concentracion del farmaco para permitir una administracion mas rapida (por ejemplo, 50 mg/mL en una dosificacion de 2 mL que suministra 35-40 mg de la levofloxacina en ~2 min) muy probablemente satisfaga los requisitos mmimos. Ademas, los tiempos de administracion mas cortos mejoraran la conformidad del paciente por la dosificacion. Ademas, se debe senalar que las soluciones hipotonicas de la levofloxacina en concentraciones mayores de 10 mg/mL son pobremente toleradas por inhalacion.
Tabla 29. Propiedades de la Levofloxacina en Aerosol (100 mg Dosis de carga).
FPD (%) RDD (mg) VMD GS D Osmo
Duracion (minutos)
Dosis residual Dosis inspirada < 5u 1-7u < 5u 1-7u um um mOs/kg
3,9 ± 0,1
24,8 ± 3,4 61,1 ± 1,6 54,9 73,8 33,5 45,1 4,7 1,6 67 ± 1,0
Ejemplo de Referencia 6 - Tolerancia de la levofloxacina en aerosol en un Sujeto Humano Sano Metodos
En un solo individuo, voluntario sano, la viabilidad del suministro de la levofloxacina en aerosol se establecio usando ya sea un dispositivo de malla vibratoria Aerogen Clinical, que crea partfculas de diametro volumetrico medio (VMD) de 3,4 micras, o ~2 micras de MMAD (de aqrn en lo adelante "Aerogen pequeno"), o usando un nebulizador PARI eFlow que produce partfculas de ~4,7 micras de VMD (de aqrn en lo adelante "PARI grande"). La levofloxacina se probo a una concentracion de 4,25 mg/mL o 18,75 mg/mL a dosis de 10 mg, 35 mg y 55 mg, en una solucion isotonica.
Resultados
En la primera prueba, 6 mL de la solucion de 4,25 mg/mL se inhalo usando el nebulizador Aerogen Pequeno. El RDD estimado basandose en los estudios de caracterizacion de la separacion in vitro de los dispositivos que usan simulacion de respiracion se estimo que era 10 mg. El tiempo de suministro fue de 22 minutos. No se observaron efectos adversos perceptibles en la garganta, las vfas respiratorias o pulmones, durante o despues de la administracion, que incluyen la sensacion de tos o tos, y hubo solo un ligero sabor qrnmico durante y despues de la administracion. No se observaron efectos adversos o sabor durante un penodo de monitorizacion de 30 minutos a continuacion de la administracion del farmaco. A esta baja concentracion y dosis, y la velocidad lenta de la administracion, la levofloxacina se tolero bien.
En la segunda prueba, se inhalo 4 ml de la solucion de 18,75 mg/mL usando el nebulizador Aerogen Pequeno. El RDD estimado basandose en los estudios de caracterizacion de la separacion in vitro de los dispositivos que usan simulador de la respiracion fue 35 mg. El tiempo de suministro para la administracion del farmaco fue de 14 minutos. A pesar del aumento de la dosis, la tolerancia aguda fue muy comparable con la de la primera prueba, tanto durante como despues de la administracion. El sabor, que fue mas fuerte, fue la solucion que tuvo un sabor mas qrnmico amargo/metalico caractenstico de la levofloxacina. El sabor fue mas discernible durante un penodo de unos pocos minutos despues del final de la administracion, nuevamente una caractenstica de la levofloxacina.
En la tercera prueba, 4 mL de la solucion de 18,75 mg/mL se inhalo usando el dispositivo PARI Grande. La RDD estimada basandose en los estudios de caracterizacion de la separacion in vitro de los dispositivos fue ~55 mg (usando la definicion FPD < 5 micras). El tiempo de suministro para la administracion del farmaco fue de ~5 minutos. A pesar que el tamano de la partfcula y la tasa de entrega del farmaco aumentaron significativamente en comparacion con la prueba 2, no se experimentaron efectos adversos en la garganta, las vfas respiratorias o los pulmones, aparte de los efectos agudos de sabor que se senalaron anteriormente, que incluyen la sensacion de tos o toser, a lo largo del periodo de dosificacion y durante un periodo de observacion de 30 minutos despues de la entrega de la dosis. La recuperacion urinaria del farmaco, que es una medida exacta de la exposicion, confirma que la dosis respirable proyectada de aproximadamente 55 mg se entrego con exito.
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Estos resultados demuestran la viabilidad de la administracion en aerosol la levofloxacina en un sujeto humano a las concentraciones intermedias probadas, y se sugiere que el aumento de las concentraciones y dosis, adecuadamente formuladas para la tolerabilidad y el gusto son alcanzables.
Ejemplo de Referencia 8 - La Preformulacion del la Base de la levofloxacina.
El objetivo de este estudio fue caracterizar la base de la levofloxacina para entender las capacidades ffsico-qmmicas y las restricciones de la base de la levofloxacina para varios enfoques de la formulacion. El proposito de este estudio fue caracterizar las propiedades ffsico-qmmicas de la base de la levofloxacina.
Preformulacion
Estudios pH-Solubilidad
La solubilidad de la levofloxacina se determino como una funcion del pH. Los tampones se prepararon por primera vez en el intervalo de pH 2-10. Pequenas alfcuotas de cada tampon (~200 a 250 jL) se saturaron con el farmaco y se agitaron para lograr la solubilidad en equilibrio. Las muestras se centrifugaron y los sobrenadantes se analizaron para el farmaco disuelto por UV o HPLC. Los tampones usados en este estudio mostraron que afectan el resultado de la solubilidad (debido a que diferentes tampones contrarrestan iones que pueden formar diferentes formas de sal levo en solucion). Por lo tanto, el pH-solubilidad se evaluara tambien en ausencia de los tampones (a traves de la titulacion).
Determinacion del pKa
El pKa de la levofloxacina se determino por volumetffa. Los valores de pKa obtenidos se confirmaron por espectrofotometffa UV. Esta informacion se uso para ayudar en la seleccion de la sal para la levofloxacina y para determinar la carga de la levofloxacina bajo las condiciones de pH en el pulmon.
Preformulacion para el Sistema Lfquido
La viabilidad de una formulacion lfquida se investigo usando (a) la solubilidad y (b) la tension superficial como parametros de valores iniciales para la formulacion solo con solucion salina.
Estudios de preformulacion en la levofloxacina
Metodo de transferencia por HPLC
Metodologfa Experimental
Un metodo de HPLC se uso para evaluar la linealidad, exactitud y precision del ensayo de la levofloxacina. Se uso una columna de 50 mm X 4,6, Onyx Monolftica C18 (Phenomenex) a 30 °C. La fase movil consistio en 85 % de TFA al 0,1 % en agua y 15 % 0,1 % TFA en acetonitrilo. El regimen de flujo se ajusto a 3 mL/min. Las muestras se inyectaron en el sistema cromatografico y el eluyente se controlo a 277 nm.
Resultados
El tiempo de retencion para la levofloxacina fue de aproximadamente 0,82 min. Se encontro que el ensayo fue lineal en un rango de 5 a 15 jg/mL, con un coeficiente de correlacion de 1.000. La RSD (desviacion estandar relativa) fue menos del 0,5 % y la precision estuvo dentro del 98-102%.
Estudios de solubilidad-pH
Por titulacion
Metodolog^a Experimental
Una solucion saturada de la levofloxacina en HCl 0,1 N se titulo con NaOH. Despues de cada adicion de la base, la solucion se agito por vortice. Se retiro una alfcuota de la solucion de la muestra, se centrifugo y el sobrenadante se analizo por espectroscopia UV a 288 nm. La misma solucion se titulo de nuevo con HCl.
Resultados
El perfil del pH-solubilidad de la levofloxacina se muestra en la Figura 12. Por volumetffa la levofloxacina exhibio una solubilidad de 25,4 mg/mL a pH 7,3. Sin embargo, contrario a los resultados de los experimentos de agitacion, la solubilidad por volumetffa disminuyo por debajo de pH 6,5 lo que se puede atribuir al efecto del ion comun. Dado que una solucion de levofloxacina se preparo en HCl, una sal de hidrocloruro de la levofloxacina se pudo formar en la
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solucion. Ademas la adicion de iones cloruro en forma de acido clorWdrico puede suprimir la solubilidad de la sal del hidrocloruro.
Determination de pKa
Por Volumetria
Metodolog^a Experimental
Una solucion de la levofloxacina (18 mg/g) se preparo en agua (18,45 mg/g). El pH inicial de la solucion fue de 7,36. Esta solucion se titulo con HCl 1 N. AKcuotas medidas de HCl se anadieron y se registro el pH despues de cada adicion. La titulacion se continuo hasta el pH de 1.
Para determinar el pKa acido, una solucion de la levofloxacina (18,38 mg/g) se preparo en 0,1 N HCl. El pH inicial de la solucion fue de 1,32. La solucion se titulo con NaOH 1N. La titulacion se continuo hasta un pH de 6,55.
Resultados
La figura 13 muestra un grafico del pH versus volumen del titulante anadido para la titulacion de la levofloxacina con HCL. Este dato se establecio en la siguiente ecuacion:
Vt [OH ] - Kb. Yep - Kb.Vt
donde,
Vt = Volumen del titulante anadido
Vep= volumen del titulante anadido hasta el punto de equivalancia [OH-] = concentration de iones hidroxido = Kw/ [H+]
[h+] = concentracion de iones hidronio = 10-pH
Un grafico de Vt [OH-] Vs Vt genero una lmea recta (Figura 14). Los datos que se muestran son de la region del punto de pre-equivalencia. A partir de la pendiente se obtiene
pendiente: Kb= 2,09X10-8
pKb= - log Kb =7.7
pKa= 14- pKb = 6.3
La Figura 15 muestra un grafico de pH versus volumen de titulante anadido para la titulacion de la levofloxacina con NaOH. El pKa acido fue diffcil de calcular porque fue bastante bajo (< 2,0). Sin embargo, una aproximacion aspera del pKa se puede hacer con el pH en la mitad del punto de equivalencia. Desde la representation de dpH/DV versus volumen del titulante (Vt) (Figura 16), el punto de equivalencia es en 250 pl. El pH en la mitad del punto de equivalencia (es decir, cuando Vt = 125 pl) es 1,6. Asi que el pKa acido es ~ 1,6.
Por espectroscopia UV
Metodologia Experimental
Soluciones diluidas de la levofloxacina (0,013 mg/mL) se prepararon en varios tampones. Los tampones que se usaron fueron HCL (pH 1,2), acetato (pH 4,5), fosfato (pH 6,7,8) y borato (9,10). Las soluciones de la levofloxacina se analizaron por espectroscopia UV a 257 nm.
Resultados
Un grafico del pH versus absorbancia de la solucion de la levofloxacina a 257 nm se muestra en la Figura 17. Estos datos se colocaron en una ecuacion de Henderson Hasselbach modificada:
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donde,
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Abs observado = Absorbancia de la solucion de la levofloxacina Abs ha = Absorbancia de la solucion de la levofloxacina pH 1,2 ;
Abs a- = Absorbancia de la solucion de la levofloxacina a pH 7,8;
[H+] = concentracion de iones hidronio = 10-pH
La ecuacion establecida proporciona una estimacion de pKa = 5,91.
Ejemplo 11 - Complejos de Iones Metalicos de la levofloxacina.
El objetivo de este estudio fue preparar la levofloxacina de diversas formas de sales de quelatos para obtener un aumento de las propiedades de enmascaramiento del sabor, propiedades para mejorar el perfil de AUC a lo largo de los cambios en la solubilidad, disolucion y/o biodisponibilidad. Estos beneficios pueden mejorar las propiedades farmacodinamicas de la levofloxacina despues de la administracion pulmonar usando una suspension de nanopartfculas, la inhalacion de polvo seco o formulaciones lfquidas simples. Estas formulaciones se pueden optimizar para crear formulaciones para mejorar el perfil AUC de la levofloxacina a partir de la solubilidad alterada o el suministro lento o quelatos de baja biodisponibilidad. Estas propiedades ademas, pueden incorporarse en otros antibioticos de la fluoroquinolona, que incluyen, sin limitacion la gemifloxacina, la gatifloxacina, la norfloxacina, la tosufloxacina, la sarafloxacina, sitafloxacina, la prulifloxacina, y la pazufloxacina. Ademas estan en marcha los estudios para caracterizar varios quelatos y formas de quelatos de la gemifloxacina para enmascarar el sabor, mejorar el perfil AUC, la suspension de nanopartfculas y la administracion de inhalacion de polvo seco.
Preparacion de Complejos de Iones Metalicos-Levofloxacina
Estudios preliminares
Una mezcla de la levofloxacina y una sal de un cation administrado se solubilizo en agua desionizada y se titulo con hidroxido de sodio. La curva de titulacion se comparo contra una obtenida para la levofloxacina solo para evaluar la formacion del complejo de metal-levofloxacina como se describe en Physical Pharmacy (4ta Edicion) por Alfred Martin (pags 261-263). Se evaluaron diferentes cationes metalicos (por ejemplo, Ca2 +, Mg2 +, etc.) despues se evaluaron para identificar el(os) candidato(s) adecuado(s) para las evaluaciones subsiguientes. Ademas se evaluaron diferentes proporciones molares de cationes y de la levofloxacina.
Preparacion de Complejos
Las soluciones de la levofloxacina se titularon contra las soluciones acuosas de sales metalicas seleccionadas Las titulaciones se llevaron a cabo a un pH constante. La formacion de complejos se controlo por diferentes metodos, incluyendo la volumetna, espectrofluorometna, solubilidad, etc., segun procedio. El punto final de la reaccion de complejacion dependio del metodo adoptado.
Caracterizacion de los Complejos de Levofloxacina
Los complejos de cationes metalicos-levofloxacina se caracterizaron por estequiometna, las constantes de formacion y disociacion cinetica usando la metodologfa adecuada.
Objetivos
Formular y caracterizar los complejos de la levofloxacina con los cationes metalicos (di- y trivalentes).
Evaluacion de la Complejacion
Las investigaciones preliminares sugieren que la levofloxacina forma complejos solubles con cationes metalicos. Como resultado, la evaluacion del proceso de la complejacion por precipitacion no fue posible. Otros enfoques que se intentaron se describen mas abajo.
Volumetna
Este enfoque se basa en la suposicion de que la porcion del acido carboxflico de la levofloxacina esta involucrada en la complejacion con un cation metalico dado y que los resultados de la complejacion resultan en la liberacion de un proton de la levofloxacina. La concentracion de protones liberados puede ser por lo tanto, proporcional a la extension de la complejacion (en dependencia de la constante de union) y la estequiometna del complejo (Physical Pharmacy: 4ta Edicion por Alfred Martin; pags-261-263).
Metodologfa Experimental
Aproximadamente 0,35 mmoles de la levofloxacina (en 16 mL de agua desionizada) se titularon con NaOH 6N en presencia y en ausencia de la sal de un cation metalico (equimolar). Las soluciones de la levofloxacina se acidificaron a los valores de pH inferiores a 2,0 con HCl 6N antes de la titulacion con NaOH. Las sales de cationes metalicos usados
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incluyen cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro ferroso, cloruro de zinc, sulfato de aluminio y cloruro de aluminio.
Resultados
Como se muestra en la Figura 18, las titulaciones realizadas en presencia de cationes de metales resultaron en un cambio positivo de las curvas de titulacion en comparacion con la obtenida con la levofloxacina sola, lo que sugiere que el NaOH adicional (reactivo de valoracion) se requiere para obtener un pH espedfico de la solucion en la presencia de un cation metalico. La magnitud del cambio en la curva de titulacion en cualquier punto puede representar moles de protones liberados debido a la complejacion y por lo tanto moles de la levofloxacina acomplejada.
El grado de la complejacion (union y/o estequiometna) parece aumentar en el orden de Ca+ < Mg2+ < Zn2+ = Fe2+ < Al3+, lo que esta razonablemente en concordancia con la literatura existente.
Nota: Se senalo en la literatura que el cloruro de aluminio y el sulfato de aluminio tienen propiedades similares al acido y pueden disminuir el pH de las soluciones acuosas. Consecuentemente, las curvas de titulacion obtenidas con AlCl3 y Al2(SO4)3 no pueden proporcionar informacion concluyente sobre la complejacion con la levofloxacina.
Titulacion doble
En este enfoque la solucion de la levofloxacina se titulo con una solucion de un cation metalico administrado para observar una gota del pH presumiblemente debido a la liberacion de protones a traves de la complejacion. A continuacion se anadio NaOH para revertir al pH inicial de la solucion de la levofloxacina (antes de la adicion de la solucion del cation). Esto permite determinar la fraccion de la levofloxacina en la forma complejada a un pH dado.
Metodologfa Experimental
Aproximadamente de 1,55 a 1,72 mmoles de la levofloxacina se solubilizaron en agua desionizada y la solucion resultante se acidifico con HCl 6N al pH inicial deseado. Esta solucion de la levofloxacina acidificada se titulo con un volumen conocido de solucion concentrada de un cation metalico dado (Ca2+, Mg2+, Fe2+ y Zn2+). El cambio en el pH se neutralizo (al pH inicial) por la adicion de NaOH 6N y se registro el volumen de la solucion de NaOH anadido. La adicion de la solucion del cation metalico seguido por la neutralizacion con NaOH se continuo hasta que otra adicion de la solucion del cation metalico fallo a un cambio de pH de la solucion de la levofloxacina, lo que puede indicar el punto final de la complejacion. Las cantidades acumuladas del cation metalico anadido se representaron contra las cantidades acumuladas de NaOH requerido para neutralizar el cambio de pH (Figuras 42-45).
Resultados
A partir de las Figuras 19-22, las regiones de la meseta se extrapolaron para obtener la cantidad total de NaOH requerida para neutralizar el cambio en el pH debido a la complejacion. Estos valores ademas representan las cantidades de la levofloxacina en la forma acomplejada (suponiendo que la complejacion de la levofloxacina resulta en una liberacion equimolar de protones). Las cantidades de la levofloxacina en la forma acomplejada con Ca2+, Mg2+, Fe2+y Zn2+son 0,8, 1,0, 1,3 y 1,1 mmoles, respectivamente. Estos representan el 46,5, 64,5, 77,8 y 64,5 % de los complejos de Ca2+, Mg2+, Fe2+ y Zn2+, respectivamente. Se debena senalar que el por ciento de complejacion dependera de las concentraciones totales de la levofloxacina.
Las constantes de union, asf como la estequiometna de la complejacion para los complejos de la levofloxacina con los cationes metalicos se determinaron como sigue:
M + nA<=> MAn
Kb
Donde M, A y MAn representan el cation metalico, levofloxacina y el complejo, respectivamente. Kb puede ser la constante de equilibrio de union. La reaccion anterior supone que "n" moles de la levofloxacina reaccionan con un mol de metal para producir un mol de complejo.
Kb = |MAn]/{[M]|A]nJ (Unidades M"")-------------------------------------------Ec. 1
[MAn] es la concentracion del complejo formado, [M] y [A] son las concentraciones del metal sin unir y levofloxacina sin unir, respectivamente.
Reordenamiento ecuacion 1,
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[A] = [A]Total - [Ajunido = [A]Total - [NaOH]usado [M] = [M]Total - [M]unido = [M]Total - [NaOH]usado/n [MAn] = [A]unido/n = [NaOH]usado/n
Nota: [NaOH]usado es la concentracion de hidroxido de sodio usada en cualquier punto dado para neutralizar el cambio en el pH causado por la adicion de cation metalico (presumiblemente debido a la complejacion).
La ecuacion 2 se puede modificar para obtener,
[AJumao /[A]" = n/k**[M] --------------------------------------------------------Ec. 3
Se infiere de la ecuacion 3 que un grafico de [M] versus [A]unido/[A]n resultara en una lmea recta con una pendiente de nKb cuando,
n = 1, para un complejo de 1:1 n = 2, para un complejo de 2:1 n = 3, para un complejo de 3:1 etc.
Mas abajo se muestran en las Figuras 23-26 los graficos para el Ca2+, Mg2+, Fe2+ y Zn2+, respectivamente.
Como se muestra en las Figuras 23-26, para cada uno de los cationes evaluados un grafico de [A]unido/[A]n versus nKb*[M] fue linear cuando n=2 (para Ca2+ n=2 resulto en un mejor ajuste que n=1). Estos resultados sugieren que los complejos de la levofloxacina con el Ca2+, Mg2+, Fe2+ y Zn2+ se forman con una estequiometna de 2 moles de farmaco por mol de cation (2:1).
Al usar n=2, las constantes de union para los complejos anteriores se puden determinar a partir de las pendientes de las respectivas representaciones lineales.
Las constantes de union para 2:1 complejos representados como log (Kb) (Kb) son como sigue: Ca2+= 2,75, Mg2+= 3,69, Zn2+= 4,44, Fe2+= 4,54.
Solubilidad
Este metodo permite una forma relativamente sencilla determinar la estequiometna de la complejacion. El enfoque implico la evaluacion de la solubilidad del farmaco (levofloxacina) en presencia de concentraciones crecientes de agentes de complejacion (un cation metalico administrado). La solubilidad total del famaco (acomplejado + sin acomplejar) se espero que aumentara linealmente debido a la complejacion y para alcanzar la meseta correspondiente a la saturacion de la solubilidad tanto del farmaco como el complejo. La determinacion de la estequiometna de una curva de solubilidad de este tipo se explica en detalle en otra parte (Physical Pharmacy: 4ta edicion por Alfred Martin; pags 265).
Metodologfa Experimental
Las cantidades excesivas de la levofloxacina (las cantidades se registraron) se agitaron, en presencia de concentraciones crecientes de MgCh, con 25 mM de tampon MES (pH 5,99) usando un mezclador de vortice. Las muestras se filtraron despues y el filtrado se diluyo apropiadamente y se analizo espectrofotometricamente para determinar las concentraciones de la levofloxacina (Figura 27).
Resultados
Como se muestra en la Figura 27, la solubilidad de la levofloxacina se incremento con el aumento de las concentraciones de MgCl2. Sin embargo, mas alla de la solubilidad de la meseta (~ 650mM de la levofloxacina), se observo un aumento adicional en la solubilidad, que no es consistente con el perfil esperado. Esto se atribuyo al efecto de la fuerza ionica sobre la solubilidad de la levofloxacina. Es importante tener en cuenta que el pH final de todas las soluciones fueron constantes, aunque mayor que 5,99 (final pH -7,0).
Posteriormente, el experimento se repitio a una fuerza ionica constante de ~1,0M (ajustado con NaCl) y con tampon de MES 0,5 (pH 5,99) para aumentar la capacidad tampon de la solucion (Figura 28).
Espectrofluorometna
Este enfoque se adopto para evaluar la complejacion de la levofloxacina basado en la evidencia de la literatura existente
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que el proceso de complejacion se asocia con un cambio en las propiedades de fluorescencia de la fluoroquinolona. Al monitorear el cambio en la emision de la fluorescencia de la levofloxacina en presencia de diferentes concentraciones de un cation metalico administrado fue posible determinar la constante de union de la complejacion, asf como la estequiometna.
Metodolog^a Experimental
La emision de fluorescencia de la levofloxacina se evaluo en longitudes de onda de excitacion y de emision de 298 nm y 498 nm, respectivamente. Se realizaron estudios a dos valores diferentes de pH, es decir 5,0 (acetato) y 9,0 (histidina). Una serie de soluciones que contienen una concentracion de la levofloxacina constante, pero concentraciones crecientes de un cation dado se analizaron para la emision de fluorescencia debido a la levofloxacina. Sales metalicas estudiadas incluyeron CaCl2, MgCl2, FeCl2, ZnCl2 y Al2(SO4)3.
Resultados
Como se muestra en la Tabla 34, se obtuvieron datos significativos solo para el Fe2+ y Zn2+. Para los cationes restantes, las concentraciones relativas de la levofloxacina y el cation necesitan ser ademas optimizados para observar una tendencia espedfica en el cambio en la fluorescencia de la levofloxacina.
La influencia de concentraciones crecientes de Fe2+ y Zn2+ sobre la emision de fluorescencia de la levofloxacina se muestra en las Figuras 29 y 30, respectivas.
Como se describio anteriormente, tanto Fe2+ como Zn2+ parecen formar complejos 2:1 con la levofloxacina; sin embargo, su influencia en la fluorescencia de la levofloxacina son diferentes (Figuras 29 y 30). La razon exacta de esto no esta claro en este punto.
Tabla 34. Caractensticas de la Fluorescencia de la levofloxacina en presencia de cationes.
Cation
Fluorescencia de la levofloxacina Resultados Comentarios
pH 5,0
pH 9,0
Ca2+
Cambios no significativos Cambios no significativos N/A -
Mg2+
Cambios no significativos Cambios no significativos N/A -
Fe2+
Disminucion de la emision con el aumento de Fe2+ N/A Figura 3.12 (pH 5,0) FeC^insoluble a pH 9,0
Zn2+
Cambios no significativos Aumento de la emision con el aumento de Zn2+ Figura 3.13 (pH 9,0) -
Al3+
Cambios no significativos N/A N/A Al2(SO4)3 insoluble a pH 9,0
Muestras de complejos de la Levofloxacina
Siete muestras de complejos de la levofloxacina se evaluaron in vivopara la eficacia y la farmacocinetica. Los detalles de las muestras probadas se muestran en la Tabla 35 mas abajo.
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Identificador de la muestra
Cation Relacion molar usada Levofloxacina total (mg/mL) pH final de la solucion
NB-049-001-06-066A
Mg2+ 1:1 40,2 6,24
NB-049-001-06-066B
Fe2+ 1:1 40,1 6,30
NB-049-001 -06-066C
Mg2+ 1:1 202 5,98
NB-049-001-06-081A
Ca2+ 1:1 40,1 6,53
NB-049-001-06-081B
Ca2+ 1:1 201 6,04
NB-049-001-06-081C
Zn2+ 1:1 40 6,33
NB-049-001-06-081D
Zn2+ 1:1 200 5,69
Conclusiones y Proximas Etapas
Los resultados obtenidos de nuestros estudios de doble titulacion sugieren que la levofloxacina forma complejos 2:1 con todos los cationes metalicos divalentes. Las constantes de union (log Kb) para la complejacion con Ca2+, Mg2+, Fe2+ y Zn2+ son 2,75, 3,69, 4,44 y 4,54, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 12 - Formulaciones de la levofloxacina y gemifloxacina con acidos organicos.
Metodologfa Experimental
La solucion de la levofloxacina se preparo disolviendo ya sea 50 o 100 mg de la levofloxacina a base de agua en 15-20 mL. El pH inicial de la solucion de la levofloxacina en agua fue de aproximadamente 7,3. El pH de la solucion se ajusto con aproximadamente 10 % de solucion de acido preparada en agua. Los siguientes acidos se usaron para ajustar el pH de la solucion de la levofloxacina: acido acetico, acido ascorbico, acido cftrico, lactico, tartarico y propionico. Despues de aumentar el volumen de la solucion a aproximadamente 90 % del volumen final, la osmolalidad de la solucion se midio y se ajusto a 300 mOsm/kg con aproximadamente 20 % solucion de cloruro sodico preparada en agua. Despues de ajustarse el pH y la osmolalidad el volumen de la solucion se hizo hasta aproximadamente 25 mL con agua y se midio su tension superficial. El pH y la osmolalidad se midieron despues de aumentar el volumen y se enumeran en la Tabla 36. (Las cantidades exactas de la levofloxacina pesada, el acido requerido para ajustar el pH, el cloruro sodico para ajustar la osmolalidad y el volumen final de las soluciones se enumeran en la Tabla 36). El contenido de la levofloxacina en las soluciones se determino mediante HPLC.
Resultados
Los detalles acerca de las formulaciones de la levofloxacina con acidos organicos, se muestran en la Tabla 36. Los resultados de HPLC se muestran en la Tabla 37.
Cuando se uso el acido tartarico para ajustar el pH de la solucion de la levofloxacina 100 mg/mL, se formo un precipitado.
Nota: Las soluciones con acido acetico, acido cftrico y acido ascorbico se prepararon nuevamente para el analisis por HPLC y por lo tanto, la concentracion teorica de estas soluciones en la Tabla 36 y la Tabla 37 son diferentes.
Formulaciones de la Gemifloxacina con Bases Organicas
Metodologfa y Resultados Experimentales
Formulacion de la Gemifloxacina con Ascorbato de Sodio.
Se anadieron 50,30 mg de mesilato de gemifloxacina (equivalente a 40,37 mg de gemifloxacina) a 1,5 mL de agua. La solucion resultante fue nubosa. Se filtro atraves de un filtro de 0,45 micras. Se obtuvieron 1,3 mL de solucion despues de la filtracion con un pH de 4,28. El pH de esta solucion se ajusto a 5,48 con 400 uL de una solucion al 10 % de ascorbato de sodio preparado en agua (cantidad de base que se requiere para ajustar el pH = 0,04 g). La osmolalidad de esta solucion fue de 308 mOsm/kg, por lo tanto, el cloruro de sodio no se uso para ajustar la osmolalidad. El volumen final de la solucion fue de 1,7 mL. *La concentracion teorica de la gemifloxacina en esta formulacion puede ser de 20,59 mg/ml.
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Peso de levo usado (g)
9,94% de acido acetico usado (ml) acido acetico usado (g) 19,7% NaCl usado (ml) NaCl usado (g) Volumen final de la solucion medido (ml) Conc Levo (mg/ml) Osmolalidad final (mOsm/kg) PH Final tension superficial (mN/m)
1,253
1,05 0,104 0,681 0,134 25,105 49,9 312 6,48 63,2
2,501
2,05 0,204 0,326 0,064 25,935 96,4 300 6,53 62,5
peso de Levo usado (g)
9,99 % acido ascorbico usado (ml) acido ascorbico usado (g) 19,7% de NaCl usado (ml) NaCl usado (g) Vol final de la solucion medido (ml) Conc de levo (mg/ml Osmolalidad final (mOsm/kg) PH final tension superficial (mN/m)
1,253
3,400 0,339 0,550 0,108 25,135 49,8 297 6,40 64,4
2,505
7,400 0,739 0,300 0,059 25,135 99,7 298 6,47 62,5
Peso de Levo usado (g)
10,05 % acido citrico usado (ml) acido cftrico usado (g) 21,54 % de NaCl usado (ml) NaCl usado (g) Vol final de la solucion medido (ml) Conc de levo (mg/ml Osmolalidad final (mOsm/kg) PH final tension superficial (mN/m)
1,251
1,25 0,126 1,005 0,216 25,12 49,8 299 6,54 61,5
2,498
2,6 0,261 0,918 0,198 25,82 96,7 301 6,53 61,4
Peso de Levo usado (g)
10 % acido lactico usado (ml) acido lactico usado (g) 21,54 % de NaCl usado (ml) NaCl usado (g) Vol final de la solucion medido (ml) Conc de levo (mg/ml Osmolalidad final (mOsm/kg) PH final tension superficial (mN/m)
1,258
2,1 0,21 0,745 0,160 25,135 50,1 297 6,54 59,4
2,497
4,2 0,42 0,392 0,084 25,605 97,5 301 6,63 57,5
Peso de Levo usado (g)
10 % acido tartarico usado (ml) acido tartarico usado (g) 21,54% NaCl usado (ml) NaCl usado (g) Vol final de la solucion medido (ml) Conc de levo (mg/ml) osmolalidad final (mOsm) pH final tension superficial (mN/m)
1,252
1,55 0,155 0,948 0,204 25,180 49,7 298 6,51 61,5
Peso de Levo usado (g)
9,79 % acido propionico usado (ml) acido propionico usado(g) 21,53% NaCl usado (ml) NaCl usado (g) Vol final de la solucion medido (ml) Conc de levo (mg/ml) osmolalidad final (mOsm) pH final tension superficial (mN/m)
1,25281
1,310 0,128 0,737 0,159 25,045 50,02 298 6,50 58,1
2,51342
2,610 0,256 0,310 0,067 25,030 100,42 297 6,57 52,0
* Concentracion teorica = Cantidad teorica de gemifloxacina en la solucion filtrada (en este caso 35 mg de gemifloxacina filtrada en 1,3 mL)/Volumen final de la solucion (en este caso 1,7 mL).
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Acido
Conc teorica, (mg/mL) Concentracion medida (mg/ml) por HPLC
Acido acetico
50,05 51,45
Acido acetico
99,9 102,32
acido dtrico
49,91 50,31
acido dtrico
99,86 102,99
L-Acido ascorbico
49,95 50,01
L-Acido ascorbico
100 102,49
Acido lactico
50,05 50,07
Acido lactico
97,54 95,27
Acido tartarico
49,74 51,07
Nota: Las soluciones con acido acetico, acido dtrico y acido ascorbico se prepararon nuevamente para el analisis por HPLC y por lo tanto, la concentracion teorica de estas soluciones en la Tabla 36 y la Tabla 37 son diferentes,
Ejemplo de Referencia 13 - Inhalacion Toxicoloaica en Ratas.
En un estudio de dosis ascendente no-GLP de levofloxaxina aerosolizada en ratas Sprague-Dawley machos y hembras durante 4 dfas, una solucion de 25 mg/mL de la levofloxacina se administro durante una hora en el primer dfa y una solucion de 50 mg/mL de la levofloxacina se administro durante dos horas por dfa durante los dfas 2 al 4. No se observaron signos clmicos de toxicidad durante el penodo de tratamiento. La necropsia a las 24 horas despues de la administracion de la ultima dosis no mostro hallazgos.
En un estudio GLP de la levofloxacina en aerosol en ratas Sprague-Dawley machos y hembras, la levofloxacina en aerosol se administro diariamente con una dosis promedio de 6,92 mg/kg/dia para los machos y 10,04 mg/kg/dia para las hembras durante 4 dfas usando un dispositivo de suministro de aerosol solo para la nariz. Las exposiciones totales fueron de 29 y 42 mg/kg para los machos y hembras, respectivamente, durante el penodo de estudio. Cada dosis se suministro mas de 2 horas diarias. La dosis para este estudio se selecciono sobre la base de la solubilidad maxima de la levofloxacina que puede administrarse en el dispositivo por mas de 2 horas. No se observaron signos clmicos de toxicidad, y todos los animales sobrevivieron durante el penodo de tratamiento de 4 dfas. La necropsia de los animales despues de la administracion de la ultima dosis no mostro hallazgos.
En un estudio GLP en ratas Sprague-Dawley durante 28 dfas, los animales se aleatorizaron a 3 niveles de dosis de la levofloxacina en forma de aerosol o solucion salina. Los grupos de recuperacion adicionales usaron el control del vehmulo y se trataron ademas con la dosis mas alta y se observaron durante un periodo de recuperacion de 14 dfas despues de la ultima dosis. Las dosis promedio de la levofloxacina en aerosol fueron 1,49, 3,63, y 7,29 mg/kg/dia para las ratas macho y 2,20, 5,35 y 11,01 mg/kg/dia en ratas hembra. Las exposiciones totales durante el penodo de tratamiento de 28 dfas oscilo entre 41,7 y 204,1 mg/kg para los machos y 61,6 y 308,3 mg/kg para las hembras. Cada dosis se suministro mas de 2 horas diarias. No se observaron signos clmicos de toxicidad relacionados con las dosis, y todos los animales sobrevivieron durante el penodo de tratamiento de 28 dfas. La necropsia de los animales despues de la administracion de la ultima dosis mostro una hiperplasia de celulas escamosas de la laringe relacionada con la dosis que redujo la gravedad durante un periodo de recuperacion de 14 dfas.

Claims (44)

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    Reivindicaciones
    1. Una composicion farmaceutica que comprende una solucion de una fluoroquinolona y un cation divalente o trivalente, en donde la fluoroquinolona es la levofloxacina u ofloxacina.
  2. 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en donde la solucion tiene una osmolalidad mayor de 150 mOsmol/kg.
  3. 3. Un aerosol de una solucion que comprende una fluoroquinolona y un cation divalente o trivalente, en donde la fluoroquinolona es la levofloxacina u ofloxacina.
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 1 o de la reivindicacion 2, o el aerosol de la reivindicacion 3, en donde el cation divalente o trivalente es magnesio o se selecciona de uno o mas de calcio, aluminio, zinc y hierro.
  5. 5. La composicion de la reivindicacion 1 o de la reivindicacion 2, o el aerosol de la reivindicacion 3, en donde la solucion comprende cloruro de magnesio.
  6. 6. La composicion de cualquiera de la reivindicacion 1 o de la reivindicacion 2, o el aerosol de la reivindicacion 3, en donde el cation es un cation divalente.
  7. 7. La composicion o el aerosol de la reivindicacion 6, en donde el cation divalente es magnesio o calcio, en donde preferentemente el cation divalente es magnesio.
  8. 8. La composicion o el aerosol de la reivindicacion 6 o de la reivindicacion 7, en donde la solucion de la fluoroquinolona tiene una concentracion de ion permeable de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM, u opcionalmente (i) de aproximadamente 40 mM a aproximadamente 200 mM, o (ii) a partir de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 150 mM.
  9. 9. La composicion o el aerosol de la reivindicacion 8, en donde el ion permeable es cloruro o bromuro, en donde preferentemente el ion permeable es cloruro.
  10. 10. La composicion o el aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la solucion tiene una concentracion de levofloxacina u ofloxacina mayor que aproximadamente 10 mg/mL, preferentemente mayor que aproximadamente 25 mg/mL, con mayor preferencia mayor que aproximadamente 35 mg/mL, aun con mayor preferencia de aproximadamente 40 mg/mL, altamente preferido mayor que aproximadamente 50 mg/mL, y con preferencia superlativa de 100 mg/mL.
  11. 11. La composicion o el aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde la solucion tiene una osmolalidad de aproximadamente 200 mOsmo/kg a aproximadamente 1250 mOsmol/kg, preferentemente de aproximadamente 250 mOsmol/kg a aproximadamente 1050 mOsmol/kg, con mayor preferencia desde aproximadamente 350 mOsmol/kg a aproximadamente 750 mOsmol/kg.
  12. 12. La composicion o el aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en donde la solucion tiene un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 6,5, con mayor preferencia de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5.
  13. 13. La composicion o el aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, que comprende un edulcorante.
  14. 14. La composicion o el aerosol de la reivindicacion 13, en donde el edulcorante se selecciona entre el aspartamo
    o sucrulosa, un mono- o di-sacarido, lactosa, sacarosa, dextrosa o glucosa.
  15. 15. La composicion o el aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, que comprende otro antimicrobiano.
  16. 16. La composicion o el aerosol de la reivindicacion 15, en donde el otro antimicrobiano es un aminoglucosido, una
    polimixina, un monobactamico, un macrolido, o un cetolido, un glucopeptido o una fluoroquinolona.
  17. 17. La composicion o el aerosol de la reivindicacion 16, en donde el aminoglucosido es la tobramicina, la polimixina es colistina, el monobactamico es aztreonam, el glicopeptido es la vancomicina o la fluoroquinolona se selecciona del grupo que consiste en lomefloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina, tosufloxacina, pazufloxacina, rufloxacina, fleroxacina, balofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, enoxacina, norfloxacina, clinafloxacina, grepafloxacina, sitafloxacina, temafloxacina, cimiazol, orbifloxacina, sarafloxacina, danoflaxacina, difloxacina, enrofloxacina, garenoxacina, prulifloxacina, olamufloxacina, DX-619, TG -873870 y DW-286.
  18. 18. La composicion o el aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 17, que comprende uno o mas de dornasa alfa, una formulacion hipertonica, manitol, y cloruro sodico.
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    60
  19. 19. La composicion o el aerosol de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la fluoroquinolona es la levofloxacina.
  20. 20. La composicion o aerosol de la reivindicacion 6, en donde la solucion comprende la levofloxacina y el magnesio, tiene una concentracion mayor que aproximadamente 50 mg/mL, tiene una osmolalidad de aproximadamente 350 mOsmol/kg a aproximadamente 750 mOsmol/kg, y tiene un pH de alrededor de 5,5 a aproximadamente 6,5.
  21. 21. El aerosol de la reivindicacion 3, que tiene un diametro aerodinamico medio de masa de aproximadamente 2 micras a aproximadamente 5 micras con una desviacion estandar geometrica menor que o igual a aproximadamente 2,5 micras, preferentemente de aproximadamente 2,5 micrometros a aproximadamente 4,5 micrometros con una desviacion estandar geometrica menor que o igual a aproximadamente 1,8 micras, con mayor preferencia de aproximadamente 2,8 micrometros a aproximadamente 4,3 micrometros con una desviacion estandar geometrica menor que o igual a aproximadamente 2 micras; y en donde el cation es un cation divalente.
  22. 22. Un contenedor de uso unico esteril, que comprende la composicion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2.
  23. 23. El contenedor de la reivindicacion 22, que comprende de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 5 ml de la solucion.
  24. 24. El contenedor de la reivindicacion 22 o 23, que comprende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg de levofloxacina, preferentemente de aproximadamente 28 mg a aproximadamente 280 mg de levofloxacina, al menos aproximadamente 100 mg de levofloxacina, o al menos aproximadamente 400 mg de levofloxacina.
  25. 25. Un kit que comprende:
    una composicion farmaceutica que comprende una solucion de levofloxacina u ofloxacina y un cation divalente en un contenedor esteril, en donde la levofloxacina u ofloxacina tiene una osmolalidad mayor de aproximadamente 150 mOsmol/kg, y
    un nebulizador adaptado para aerosolizar la solucion ofloxacina o levofloxacina concentrada para su suministro a un tracto respiratorio bajo a traves de la inhalacion oral.
  26. 26. El kit de la reivindicacion 25, en donde el nebulizador opera mediante la atomizacion ultrasonica, atomizacion hidraulica, o mediante una malla vibratoria.
  27. 27. El kit de la reivindicacion 25, en donde la solucion, tiene un pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5.
  28. 28. Uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 20 en la preparacion de un medicamento, preferentemente un aerosol, para el tratamiento de:
    (i) una infeccion pulmonar o fibrosis qrnstica, preferentemente fibrosis qrnstica; o
    (ii) neumoma, una enfermedad pulmonar obstructiva cronica, o sinusitis.
  29. 29. El uso de la reivindicacion 28, en donde la infeccion pulmonar es causada por una o mas de las siguientes bacterias: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholera, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Burkholderia cepacia, Francisella tularensis, Kingella, y Moraxella, preferentemente seleccionadas de una o mas de Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, y Moraxella.
  30. 30. El uso de la reivindicacion 28, en donde la infeccion pulmonar es una neumoma.
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  31. 31. El uso de la reivindicacion 28, en donde la infeccion pulmonar es causada por una bacteria Gram-negativa anaerobia, por una bacteria gram-positiva, por una bacteria gram-positiva anaerobia, por una bacteria resistente al acido o por una bacteria atfpica.
  32. 32. El uso de la reivindicacion 28 o 31, en donde la infeccion pulmonar es causada por una o mas de las bacterias seleccionadas del grupo que consiste deBacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides grupo de homologfa 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, yBacteroides splanchnicus, o del grupo que consiste enCorynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus milleri; Streptococcus (Grupo G); Streptococcus (Grupo C/F); Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, yStaphylococcus saccharolyticus, o del grupo que consiste enClostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetini, y Clostridium botulinum, o del grupo que consiste en Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, yMycobacterium leprae, o del grupo que consiste en Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae.
  33. 33. El uso de la reivindicacion 28 o la reivindicacion 29, en donde la infeccion pulmonar es en un ser humano con fibrosis qmstica.
  34. 34. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, en donde el medicamento es un aerosol con un diametro aerodinamico medio de masa de aproximadamente 2 micras a aproximadamente 5 micras con una desviacion estandar geometrica menor que o igual a aproximadamente 2,5 micras, preferentemente de aproximadamente 2,5 micras a aproximadamente 4,5 micras con una desviacion geometrica estandar de menos de o igual a aproximadamente 1,8 micras, mas preferentemente de aproximadamente 2,8 micras a aproximadamente 4,3 micras con una desviacion estandar geometrica menor que o igual a aproximadamente 2 micras.
  35. 35. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 34, en donde el medicamento es un aerosol producido con un nebulizador de malla vibratoria, preferentemente un nebulizador PARI E-FLOW®.
  36. 36. El uso de la reivindicacion 35, en donde el nebulizador esta configurado para administrar al menos aproximadamente 20 mg de levofloxacina u ofloxacina al pulmon, preferentemente al menos aproximadamente 100 mg de levofloxacina u ofloxacina al pulmon, mas preferentemente al menos aproximadamente 125 mg de levofloxacina u ofloxacina al pulmon, incluso con mayor preferencia al menos aproximadamente 150 mg de levofloxacina u ofloxacina al pulmon.
  37. 37. El uso de la reivindicacion 35, en donde el nebulizador esta configurado para administrar el aerosol al pulmon en menos de aproximadamente 10 minutos, preferentemente en menos de aproximadamente 5 minutos, con mayor preferncia en menos de aproximadamente 3 minutos, aun con mayor preferencia en menos de aproximadamente 2 minutos.
  38. 38. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 37, en donde el aerosol es para uso alternativocon un segundo antimicrobiano inhalado, tal como un aminoglicosido, preferentemente tobramicina, una polimixina, preferentemente colistina, o un monobactamico, preferentemente aztreonam.
  39. 39. Un metodo para enmascarar el sabor de una fluoroquinolona seleccionada a partir de la levofloxacina u ofloxacina, que comprende los complejos de la fluoroquinolona con un cation divalente o trivalente.
  40. 40. El metodo de la reivindicacion 39, en donde la fluoroquinolona es la levofloxacina y el cation divalente o trivalente se selecciona de uno o mas de magnesio, calcio, aluminio, zinc y hierro.
  41. 41. El metodo de cualquiera de la reivindicacion 40, en donde la fluoroquinolona y cation divalente o trivalente se combinan en una sola solucion.
  42. 42. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, que comprende ademas la fabricacion de un aerosol a partir de la combinacion.
  43. 43. Uso de una composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparacion de un aerosol para el tratamiento o prevencion de una infeccion en un paciente con una concentracion en un pulmon del paciente de al menos 32 g/mL de levofloxacina u ofloxacina, preferentemente una concentracion en el pulmon de al menos 128 g/mL de levofloxacina u ofloxacina, con mayor preferencia una concentracion en el pulmon de al menos 512 g/mL de levofloxacina u ofloxacina, aun con mayor preferencia una concentracion en el pulmon de 800 mg/mL a 1600 mg/mL de levofloxacina u ofloxacina.
  44. 44. Uso de la reivindicacion 43, en donde el aerosol comprende mas de aproximadamente 50 mg/mL de levofloxacina y cloruro de magnesio, tiene un pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5, y una osmolalidad de aproximadamente 350 mOsmol/kg a aproximadamente 750 mOsmol/kg.
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