ES2598105T3 - Método para la preparación de derivados de ácido 6-trifluorometilpiridina-3-carboxílico a partir de ácido trifluoroacetilacético - Google Patents
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Abstract
Método para la preparación del compuesto de fórmula (I)**Fórmula** el método comprende una etapa (Etapa S1); la etapa (Etapa S1) comprende una reacción (ReacS1); la reacción (ReacS1) es una reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV); el compuesto de la fórmula (II) se elige entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (II-1), un compuesto de fórmula (II-2), un compuesto de fórmula (IIa), y mezclas de los mismos;**Fórmula** R1 se elige entre el grupo consistente en alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, C(O)-O-alquilo C1-4, CH>=CH2, bencilo, fenilo y naftilo; el alquilo C1-10 de R1 es no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, OH, O-C (O) alquilo C1-5, O-alquilo C1-10, S-alquilo C1-10, S(O)-alquilo C1-10, S(O2)-alquilo C1-10, O- alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y 1,2,4-triazolilo; los grupos bencilo, fenilo y naftilo de R1 son independientemente entre ellos no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, NO2 y CN; Y se elige entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, O- alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, NH2, NHR4 y N(R4) R5; R4 y R5 son idénticos o diferentes e independientemente entre sí alquilo C1-6, o representan juntos una cadena de tetrametileno o pentametileno; R10 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10 y fenilo, dicho fenilo es no sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes independientemente entre ellos elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6 y fenilo; R20 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, O(CO) CH3, O(CO) CF3, y OSO3H.
Description
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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de derivados de acido 6-trifluorometilpiridina-3-carbox^lico a partir de acido trifluoroacetilacetico
La invencion describe un metodo para la preparacion de derivados del acido 6-trifluorometilpiridina-3-carboxflico a partir del acido trifluoroacetilacetico y ortoesteres.
Antecedentes de la invencion.
Las 2-trifluorometilpiridinas y los derivados del acido 6-trifluorometilpiridina-3-carboxflico son compuestos intermedios para la preparacion de compuestos biologicamente activos. Por ejemplo, el documento WO 00/39094 A1 describe la trifluorometilpiridina como herbicida, el documento WO 2006/059103 A2 describe trifluorometilpiridinas como compuestos intermedios en la produccion de productos farmaceuticos, qmmicos y agroqmmicos, el documento WO 2008/013414 A1 describe trifluorometilpiridinas como antagonistas del receptor vaniloide y el documento WO 2012/061926 A1 describe trifluorometilpiridinas como bloqueantes de los canales de calcio.
La ruta comun para la preparacion de derivados de acido 6-trifluorometilpiridina-3-carboxflico fue publicada por primera vez por Okada et al., Heterocycles 1997, 46, 129 - 132, y solo ha sido ligeramente modificada por otros autores. Las estrategias de smtesis comunes se resumen en el Esquema 1:
Esta ruta tiene inconvenientes para la produccion a gran escala de derivados de acido 6-trifluorometilpiridina-3- carboxflico, porque el etilvinileter es altamente inflamable y por ello es diffcil de manejar, y porque el enoleter trifluoroacetilado y los compuestos intermedios de enamina trifluoroacetilada son inestables y no se pueden almacenar durante un tiempo prolongado. Ademas, la mayona de los eteres de vinilo son mutagenicos.
Volochnyuk et al., Synthesis 2003, 10, 1531 - 1540, describen un metodo para la preparacion de piridinas sustituidas en la posicion 4 con un resto trifluorometilo. Las piridinas son parte de un heterociclo bidclico. El metodo comienza con aminopirazol, que se hace reaccionar con trifluoroacetilcetonas o con el ester etflico del acido trifluoroacetilacetico. El metodo es especialmente no adecuado para preparar los derivados de acido 6- trifluorometilpiridina-3-carboxflico deseados de la presente invencion, ya que la posicion 6 en Volochnyuk es el atomo C endodclico que conecta la parte de pirazol con la parte de piridina del heterociclo bidclico de Volochnuyk. La descripcion no menciona en absoluto el uso de acido trifluoroacetilacetico.
El documento WO 2004/078729 A1 describe la preparacion del compuesto de formula (Xa) a partir, entre otros, de 4- alcoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-onas, que se preparan a partir de vinileteres
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y describe en la pagina 18 en el ejemplo P2 el uso de 4-etoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona para la preparacion del compuesto de formula (1-2).
El compuesto de formula (Xa) y el compuesto de formula (1-2) son productos intermedios para la preparacion de herbicidas.
F. Swarts, Bulletin de la Classe des Sciences, Academie Royale de Belgique, 1926, 12, 721 - 725 describe la preparacion de un determinado sustrato utilizado en la presente invencion.
Existia la necesidad de un procedimiento mejorado para la preparacion de derivados de acido 6-trifluorometilpiridina- 3-carboxflico. Esta necesidad fue satisfecha por el metodo de la presente invencion como se indica mas adelante.
R. W. Leiby, J. Org. Chem. 1985, 50, 2926 - 2929, describen la reaccion de antranilatos con ortoesteres, por consiguiente se esperaba que las enaminas, que son estructuralmente comparables a los antranilatos, reaccionasen tambien con ortoesteres, y que despues ya no estanan disponibles para una reaccion con acido trifluoroacetilacetico para dar trifluorometilpiridina. Inesperadamente, en una mezcla que contiene ortoesteres, enaminas y acido trifluoroacetilacetico se observo la formacion de trifluorometilpiridina.
En comparacion con la tecnica anterior, el metodo de la presente invencion ofrece varias ventajas: Es importante senalar que no se requieren vinil eteres, compuestos intermedios de enol eter trifluoroacetilado o compuestos intermedios de enamina trifluoroacetilada, por ejemplo como se utiliza en la formacion de una 4-etoxi-1,1,1- trifluorobut-3-en-2-ona, denominado 1-etoxi-3-oxo-4-trifluorobuteno, en el documento WO 2004/078729 A1, que es la sustancia (3) en el ejemplo P2 del documento WO 2004/078729 A1, que se prepara, por ejemplo, de acuerdo con Moriguchi, J. Org. Chem., 1995, 60, 3523 - 3528 a partir de vinil-eter, como se cita en el documento WO 2004/078729 A1 en la pagina 16 lmeas 8-9. Ademas, el metodo de la presente invencion reduce el numero de etapas de smtesis en comparacion con los procedimientos conocidos, lo que reduce los costes globales.
En el texto que sigue, si no se indica otra cosa, se utilizan los siguientes significados:
presion ambiente: normalmente 1 bar, dependiendo de las condiciones climatologicas;
alquilo: significa un alquilo lineal o ramificado, los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares;
alquilo dclico o cicloalquilo: incluyen restos cicloalifaticos, bicicloalifaticos y tricicloalifaticos; los ejemplos de "cicloalquilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo;
alcoxi: significa alquil-O, es decir, el radical obtenido eliminando el hidrogeno unido al oxfgeno de un alcohol alifatico;
(alcoxi)alcoxi: se refiere a grupos alcoxi, en los que el grupo alquilo esta sustituido con un grupo alcoxi adicional; los ejemplos de alcoxi (alcoxi) incluyen metoximetoxi con la formula MeO-CH2-O-, 2-(metoxi) etoxi con la formula MeO-CH2-CH2-O- y 2-(ciclopropilmetoxi) etoxi con la formula (C3H5) CH2-O-CH2 -CH2-O-;
Ac: acetilo
tBu: butilo terciario;
cloruro de acido cianurico: 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina DBU: 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno;
DABCO: 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano;
DMF: N,N-dimetilformamida;
DMA: N,N-dimetilacetamida;
DMSO: dimetilsulfoxido;
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dppf: 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno
halogeno: significa F, Cl, Br o I, preferiblemente F, Cl o Br;
hemiacetal: se refiere al aducto o producto de adicion de un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, con una cetona o con un aldehfdo; un hemiacetal puede tambien resultar de la adicion de agua a unenol eter; por ejemplo, el hemiacetal de metanol con trifluoroacetona es FaC-C(OH) (OCHa)-CHa;
hexanos: mezcla de hexanos isomeros;
hidrato: se refiere al producto de adicion de agua con una cetona o con un aldehfdo, por ejemplo, el hidrato de la trifluoroacetona es FaC-C(OH)2-CHa;
LDA: litio diisopropilamida;
NMP: N-metil-2-pirrolidona;
acido sulfamico: HO-SO2-NH2;
THF: tetrahidrofurano;
trifluoroacetona: 1,1,1-trifluoropropan-2-ona;
xileno: 1,2-dimetilbenceno, 1,3-dimetilbenceno, 1, 4-dimetilbenceno o una mezcla de los mismos.
Sumario de la invencion.
Es objeto de la invencion un metodo para la preparacion del compuesto de formula (I)
el metodo comprende una etapa (Etapa S1);
la etapa (Etapa S1) comprende una reaccion (ReacS1);
la reaccion (ReacS1) es una reaccion de un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III) y un compuesto de formula (IV);
el compuesto de la formula (II) se elige entre el grupo que consiste en un compuesto de formula (II-1), un compuesto de formula (II-2), un compuesto de formula (IIa), y mezclas de los mismos;
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R1 se elige entre el grupo consistente en alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, C(O)-O-alquilo C1-4, CH=CH2, bencilo, fenilo y naftilo;
el alquilo C1-10 de R1 es no sustituido o esta sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, identicos o diferentes, elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, OH, O-C (O) alquilo C1-5, O-alquilo C1-10, S-alquilo C1-10, S(O)-alquilo C1.10, S(O2)-alquilo C1.10, O- alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8y 1,2,4-triazolilo;
los grupos bencilo, fenilo y naftilo de R1 son independientemente entre ellos no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes identicos o diferentes elegidos entre el grupo que consiste de halogeno, alcoxi C1- 4, NO2 y CN;
Y se elige entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, O- alquileno C1-6-O-alquilo C1.6, NH2, NHR4 y N(R4) R5;
R4 y R5 son identicos o diferentes e independientemente entre si alquilo C1-6, o representan juntos una cadena de tetrametileno o pentametileno;
R10 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10 y fenilo,
dicho fenilo es no sustituido o esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes identicos o diferentes independientemente entre ellos elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6 y fenilo;
R20 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, O(CO) CH3, O(CO) CF3, y OSO3H.
Descripcion detallada de la invencion.
El compuesto de formula (II), el compuesto de formula (III) y el compuesto de formula (IV) estan presentes simultaneamente en la etapa (EtapaS1) y en la reaccion (ReacS1), y por tanto, la reaccion (ReacS1) se lleva a cabo preferiblemente en un solo recipiente, es decir, la reaccion (ReacS1) es una reaccion en recipiente unico.
Preferiblemente, R1 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, C(O)-O-alquilo C1.4, CH = CH2, bencilo y fenilo;
dicho alquilo C1-5 de R1 es no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes identicos o diferentes elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, OH, O-C(O) -CH3, O- alquilo C1-5, S- alquilo C1-5, S(O) alquilo C1.5, O- alquileno C1.4-O- alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6 y 1,2,4-triazolilo;
dicho bencilo y dicho fenilo de R1 son independientemente entre ellos o no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes identicos o diferentes elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-2, NO2 y CN;
mas preferiblemente, R1 se elige entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, clorometilo, bromometilo, C(O)-O-CH3, C(O)-O-C2H5, CH2-O-C(O) -CH3, CH2-O-CH3, CH2-S-CH3, CH2-S(O2)-CH3, CH2-CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-CH2-O-CH2- CH3, CH = CH2 y fenilo,
incluso mas preferiblemente, R1 se elige entre el grupo que consiste en metilo, etilo, clorometilo, bromometilo, CH2- O-C(O) -CH3, y CH2-O-CH2-CH2-O-CH3; especialmente, R1 se elige entre el grupo que consiste en metilo, clorometilo, y CH2-O-CH2-CH2-O-CH3.
Preferiblemente, Y se elige entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, NHR4 y N(R4) R5; R4 y R5 son identicos o diferentes e independientemente entre sf alquilo C1-6, o representan juntos una cadena de tetrametileno o pentametileno;
mas preferiblemente, Y se elige entre el grupo que consiste en metoxi y etoxi.
Preferiblemente, R10 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10 y fenilo,
siendo dicho fenilo no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes identicos o diferentes
independientemente entre ellos, elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, y alquilo C1-6;
mas preferiblemente, R10 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10 y fenilo,
siendo dicho fenilo no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes identicos o diferentes
independientemente entre ellos elegidos entre el grupo que consiste en halogeno y alquilo C1-6;
incluso mas preferiblemente, R10 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y fenilo;
especialmente, R10 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-4;
mas especialmente, R10 es metilo o etilo.
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Preferiblemente, R20 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, O(CO) CH3, O(CO) CF3, y OSO3H; mas preferiblemente R20 se elige entre el grupo que consiste en metilo, etilo, O(CO) CH3, O(CO) CF3, y OSO3H; incluso mas preferiblemente R20 es metilo o etilo.
Preferiblemente, el compuesto de formula (II) se elige entre el grupo que consiste en el compuesto de formula (II-1), el compuesto de formula (II-2), y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la relacion molar [compuesto de formula (II): compuesto de formula (III)] es de [1 : 0,9] a [1 : 100], mas preferiblemente de [1 : 0,9] a [1 : 10], incluso mas preferiblemente de [1 : 0,9] a [1 : 5], especialmente de [1 : 0,9] a [1 : 2,5].
Preferiblemente, la relacion molar [compuesto de formula (II): compuesto de formula (IV)] es de [20 : 1] a [1 : 20], mas preferiblemente de [10 : 1] a [1 : 10], incluso mas preferiblemente de [10 : 1] a [1 : 5], especialmente de [10 : 1] a [1 : 3].
La reaccion (ReacS1) se puede llevar a cabo en un disolvente;
preferiblemente, el disolvente es un disolvente (SolvS1) y el disolvente (SolvS1) se elige preferiblemente en el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de butilo, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, propionitrilo, DMF, DMA, DMSO, sulfolano, THF, 2-metil -THF, 3-metil-THF, dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, benceno, clorobenceno, nitrobenceno, y mezclas de los mismos;
mas preferiblemente, el disolvente (SolvS1) se elige entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de butilo, diclorometano, acetonitrilo, propionitrilo, DMF, DMA, sulfolano, THF, 2-metil-THF, 3-metil-THF, dioxano, 1, 2- dimetoxietano, tolueno, benceno, clorobenceno, y mezclas de los mismos;
incluso mas preferiblemente, el disolvente (SolvS1) se elige entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de butilo, diclorometano, acetonitrilo, DMF, DMA, dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, clorobenceno, y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el peso de disolvente (SolvS1) es de 0,1 a 100 veces, mas preferiblemente de 1 a 50 veces, incluso mas preferiblemente de 1 a 25 veces, el peso de compuesto de formula (II).
La reaccion (ReacS1) puede realizarse en presencia de un acido,
preferiblemente el acido es un compuesto (AddS1);
el compuesto (AddS1) se elige entre el grupo que consiste en acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido dicloroacetico, acido sulfurico, acido clorhudrico, anhudrido de acido acetico, cloruro de acetilo, acido toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido metanosulfonico, y mezclas de los mismos;
preferiblemente, el compuesto (AddS1) se elige entre el grupo que consiste en acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido sulfurico, acido clorhudrico, anhudrido de acido acetico, acido
toluenosulfonico, acido metanosulfonico, y mezclas de los mismos;
mas preferiblemente, el compuesto (AddS1) se elige entre el grupo que consiste en acido acetico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido sulfurico, acido clorhudrico, anhudrido de acido acetico, acido
metanosulfonico, y mezclas de los mismos;
incluso mas preferiblemente, el compuesto (AddS1) se elige entre el grupo que consiste en acido acetico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido sulfurico, y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la relacion molar [compuesto de formula (II): compuesto (AddS1)] es de [1 : 0,001] a [1 : 100], mas preferiblemente de [1 : 0,01] a [1 : 10], incluso mas preferiblemente de [1 : 0,05] a [1 : 5], especialmente de [1 : 0,05]
a [1 : 2], mas especialmente de [1 : 0,05] a [1 : 1], incluso mas especialmente de [1 : 0,05] a [1 : 0,5].
Preferiblemente, la temperatura de la reaccion (ReacS1) es de -50 a 250 °C, mas preferiblemente de -20 a 180 °C, incluso mas preferiblemente de 0 a 150 °C, especialmente de 10 a 150 °C, mas especialmente de 50 a 120 °C.
Preferiblemente, la reaccion (ReacS1) se realiza a una presion de la presion ambiente a 20 bar, mas preferiblemente de la presion ambiente a 15 bar, incluso mas preferiblemente de la presion ambiente a 10 bar.
Preferiblemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (ReacS1) es de 30 min a 96 h, mas preferiblemente de 45 min a 48 h, incluso mas preferiblemente de 45 min a 36 h, especialmente de 45 min a 24 h, mas especialmente de 1 h a 24 h.
Despues de la reaccion (ReacS1), el compuesto de formula (I) puede ser aislado por cualquier metodo convencional.
Preferiblemente, el compuesto de formula (I) se a^sla despues de la reaccion (ReacSI) mediante hidrolisis y acidificacion de la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (ReacSI).
La hidrolisis y la acidificacion se realizan preferiblemente mediante la adicion de un compuesto (InAcSI), el compuesto (InAcSI) es un acido inorganico acuoso, preferiblemente el compuesto (InAcSI) se elige entre el grupo 5 que consiste en acido clorhndrico acuoso y acido sulfurico acuoso.
Despues de la hidrolisis y la acidificacion, cualquier posible disolvente (SolvSI) se elimina preferiblemente por destilacion; el compuesto de formula (I) se extrae preferiblemente por extraccion con un disolvente (SolvExtrSI), el disolvente (SolvExtrSI) se elige preferiblemente entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, tolueno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo y mezclas de los mismos; la 10 extraccion es seguida preferentemente por la eliminacion del disolvente (SolvExtrSI) mediante destilacion.
Tambien es posible la purificacion del compuesto de formula (I) por saponificacion mediante el tratamiento de la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (ReacSI) o mediante el tratamiento del producto bruto de formula (I) con una solucion acuosa o metanolica de NaOH o KOH, seguido por la acidificacion y extraccion con disolvente (SolvExtrS 1), seguido preferentemente de la eliminacion del disolvente (SolvExtrS 1) por destilacion, para producir 15 el compuesto de formula (I) con Y = OH.
Los compuestos de formula (II) son compuestos conocidos y pueden prepararse por metodos conocidoso analogos a ellos.
Por ejemplo el compuesto de formula (II-2) se puede preparar por saponificacion de trifluoroacetoacetato de etilo como ensena F. Swarts, Bulletin de la Classe des Sciences, Academie Royale de Belgique, 1926, 12, 721 - 725.
20 El compuesto de formula (III) es disponible comercialmente o se puede preparar por metodos conocidos o analogos a los mismos.
Los compuestos de formula (IV) son compuestos conocidos y se pueden preparar por metodos conocidos o analogos a los mismos, por ejemplo como se describe en el documento WO 2004/078729 A1.
Ejemplos
25 Ejemplo 1: Reaccion (ReacSI).
Una mezcla del compuesto de formula (II-2) (0,10 g, 0,64 mmol), DMF (0,5 ml), el compuesto de formula (IV-1) (74 mg, 0,64 mmol), el compuesto de formula (III-1) ( 0,16 ml, 0,96 mmol),
y acido sulfurico (0,007 ml, 0,13 mmol) se agito a 80 °C durante 3 h. Una muestra de la mezcla de reaccion se diluyo 30 con salmuera (3 ml) y solucion acuosa de acido clorhudrico (1 N, 2 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 ml). Despues de concentrar el extracto a presion reducida, el analisis por 1H RMN indico el compuesto de formula (I-1).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): delta 2,78 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo 2: Reaccion (ReacSI)
35 Una mezcla del compuesto de formula (II-2) (0,12 g, 0,77 mmol), tolueno (0,5 ml), el compuesto de formula (IV-1) (113 mg, 0,98 mmol), el compuesto de formula (III-1) 0,16 ml, 0,96 mmol) y acido trifluoroacetico (0,01 ml, 0,13 mmol) se agito a 80 °C durante 17 h. Una muestra de la mezcla de reaccion se diluyo con salmuera (3 ml) y solucion acuosa de acido clorhudrico (1 N, 2 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 ml). Despues de concentrar el extracto bajo presion reducida, el analisis por 1H RMN indico el compuesto de formula (I-1); los datos de 1H RMN fueron 40 como se muestra en el ejemplo 1.
Ejemplo 3: Reaccion (ReacSI)
Una mezcla del compuesto de formula (II-2) (0,169 g, 1,08 mmol), tolueno (0,52 ml), el compuesto de formula (IV-2) (0,26 mmol, preparado de forma analoga a la del ejemplo P2 del documento WO 2004/078729 A1, en donde la mezcla de reaccion que se obtiene despues de enfriar y que contiene ester etflico del acido 3-amino-4-metoxietoxi- 5 but-2-enoico, que es el compuesto de formula (IV-2), se toma y se concentra a presion reducida, el residuo asf obtenido se utilizo en el ejemplo presente, el contenido de compuesto de formula (IV-2) en este residuo se determina mediante 1H-NMR frente a un patron),
el compuesto de formula (IN-1) (0,40 ml, 2,4 mmol) y acido trifluoroacetico (0,01 ml, 0,13 mmol), se agito a 80 °C 10 durante 18 h. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de acido clorhndrico (1 N, 10 ml), se extrajo con acetato de etilo (1 vez con 5 ml, 2 veces con 2,5 ml), los extractos reunidos se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presion reducida, para dar el compuesto de formula (1-2) en forma de un aceite (114 mg).
La cuantificacion mediante 1H RMN con un patron interno (4-nitrobenzaldehHdo) indico que el rendimiento con 15 respecto al compuesto de formula (IV) era 54%.
1H RMN (400 MHz, CDCla): delta 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,43 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H).
Claims (9)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Metodo para la preparacion del compuesto de formula (I)
imagen1 el metodo comprende una etapa (Etapa S1);la etapa (Etapa S1) comprende una reaccion (ReacSI);la reaccion (ReacSI) es una reaccion de un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III) y un compuesto de formula (IV);el compuesto de la formula (II) se elige entre el grupo que consiste en un compuesto de formula (II-1), un compuesto de formula (II-2), un compuesto de formula (IIa), y mezclas de los mismos;imagen2 R1 se elige entre el grupo consistente en alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, C(O)-O-alquilo C1-4, CH=CH2, bencilo, fenilo y naftilo;el alquilo C1-10 de R1 es no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, identicos o diferentes, elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, OH, O-C (O) alquilo C1-5, O-alquilo C1-10, S-alquilo C1-10, S(O)-alquilo C1.10, S(O2)-alquilo C1-10, O- alquileno C1-6-O-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-8y 1,2,4-triazolilo;los grupos bencilo, fenilo y naftilo de R1 son independientemente entre ellos no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes identicos o diferentes elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-4, NO2 y CN;Y se elige entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, O- alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, NH2, NHR4 y N(R4) R5;R4 y R5 son identicos o diferentes e independientemente entre sf alquilo C1-6, o representan juntos una cadena de tetrametileno o pentametileno;R10 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10 y fenilo,dicho fenilo es no sustituido o esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes identicos o diferentes independientemente entre ellos elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6 y fenilo;R20 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, O(CO) CH3, O(CO) CF3, y OSO3H. - 2. Metodo segun la reivindicacion 1a, en donde la reaccion (ReacS1) se hace en un solo recipiente.51015202530
- 3. Metodo segun las reivindicaciones 1a o 2a, en dondeR1 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-5, cicloalquilo C3.6, C(O)-O-alquilo C1.4, CH = CH2, bencilo y fenilo;dicho alquilo C1-5 de R1 es no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes identicos o diferentes elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, OH, O-C(O) -CH3, O- alquilo C1-5, S- alquilo C1.5, S(O) alquilo C1.5, S(O2) - alquilo C1-5, O- alquileno C1.4-O- alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6 y 1,2,4-triazolilo;dicho bencilo y dicho fenilo de R1 son independientemente entre ellos no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes identicos o diferentes elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-2, NO2 y CN.
- 4. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1a a 3a, en dondeY se elige entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, NHR4 y N(R4) R5;R4 y R5 son identicos o diferentes e independientemente entre ellos alquilo C1-6, o representan juntos una cadena de tetrametileno o pentametileno.
- 5. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1a a 4a, en dondeR10 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10 y fenilo,siendo dicho fenilo no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes identicos o diferentes independientemente entre ellos elegidos entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, y alquilo C1-6.
- 6. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1a a 5a, en dondeR20 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, O(CO) CH3, O(CO) CF3, y OSO3H.
- 7. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1a a 6a, en dondeel compuesto de formula (II) se elige entre el grupo que consiste en el compuesto de formula (II-1), el compuesto de formula (II-2), y mezclas de los mismos.
- 8. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1a a 7a, en donde la reaccion (ReacS1) se hace en un disolvente;el disolvente es un disolvente (SolvS1) y el disolvente (SolvS1) se elige preferiblemente en el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de butilo, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, propionitrilo, DMF, DMA, dMsO, sulfolano, THF, 2-metil -THF, 3-metil-THF, dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, benceno, clorobenceno, nitrobenceno, y mezclas de los mismos.
- 9. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1a a 8a, en dondela reaccion (ReacS1) se hace en presencia de un acido, el acido es un compuesto (AddS1);el compuesto (AddS1) se elige entre el grupo que consiste en acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido dicloroacetico, acido sulfurico, acido clorhudrico, anhfdrido de acido acetico, cloruro de acetilo, acido toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido metanosulfonico, y mezclas de los mismos.
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