ES2595238T3 - Terapia tumoral con un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular y un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epitelial humano de tipo 2 - Google Patents
Terapia tumoral con un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular y un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epitelial humano de tipo 2 Download PDFInfo
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Abstract
La utilización de un anticuerpo anti-HER2 en un método para reducir la metástasis de un paciente con cáncer que se caracteriza por la sobreexpresión de la proteína del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho método comprende la administración al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2.
Description
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DESCRIPCION
Terapia tumoral con un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular y un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epitelial humano de tipo 2
Campo de la invencion
La presente invencion hace referencia a la terapia combinada con anticuerpos anti-HER2 y anti-VEGF. En particular, la invencion concierne el uso de tales anticuerpos para el tratamiento de la enfermedad del cancer de mama en una paciente en la que ha fallado el tratamiento previo con un anticuerpo anti-VEGF.
Antecedentes de la invencion
La angiogenesis esta implicada en la patogenesis de varios trastornos, entre los cuales se incluyen los tumores solidos, smdromes neovasculares intraoculares, tales como las retinopatfas proliferativas o la degeneracion macular asociada a la edad (DMAE), la artritis reumatoide y la psoriasis (Folkman, J., et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 10931- 10934; Klagsbrun, M., et al., Annu. Rev.Physiol. 53 (1991) 217-239; y Garner, A, Vascular diseases, en: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, (eds.) Garner y A, Klintworth, G K, 2a edicion Marcel Dekker, Nueva York, (1994), paginas 1625-1710). En el caso de los tumores solidos, la neovascularizacion permite que las celulas del tumor adquieran ventaja en el crecimiento y autonoirna proliferativa, en comparacion con las celulas normales. De acuerdo con esto, se ha observado una correlacion entre la densidad de microvasos en las secciones del tumor y la supervivencia de las pacientes con cancer de mama, asf como en otros tumores (Weidner, N., et al., N. Engl. J. Med. 324 (1991) 1-6; Horak, E.R., et al., Lancet 340 (1992) 1120-1124; y Macchiarini, P., et al., Lancet 340 (1992) 145-146).
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) esta relacionado con la regulacion de la angiogenesis normal y anormal, asf como con la neovascularizacion asociada a tumores y trastornos intraoculares (Ferrara, N., et al., Endocr. Rev. 18 (1997) 4-25; Berkman, R. A., et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 153-159; Brown, L. F., et al., Human Pathol. 26 (1995) 86-91; Brown, L. F., et al., Cancer Res. 53 (1993) 4727-4735; Mattern, J., et al., Brit. J. Cancer 73 (1996) 931-934; y Dvorak, H. F., et al., Am. J. Pathol. 146 (1995) 1029-1039). Los anticuerpos neutralizantes anti-VEGF suprimen el crecimiento de una serie de lmeas celulares de tumores humanos en ratones (Kim, K. J., et al., Nature 362 (1993) 841-844; Warren, R. S., et al., J. Clin. Invest. 95 (1995) 1789-1797; Borgstrom, P., et al., Cancer Res. 56 (1996) 4032-4039; y Melnyk, O., et al., Cancer Res. 56 (1996) 921-924). Las patentes WO 94/10202, WO 98/45332, WO 2005/00900 y WO00/35956 hacen referencia a los anticuerpos contra el VEGF. El anticuerpo monoclonal humanizado bevacizumab (comercializado bajo el nombre de Avastin®) es un anticuerpo anti-VEGF utilizado en la terapia tumoral y se trata del unico agente antiangiogenico aprobado para el tratamiento del cancer (WO 98/45331).
HER2 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidermico humano y posee actividad de protema quinasa en su dominio citoplasmatico. HER2 se sobrexpresa en las celulas tumorales y se correlaciona con un pronostico y una supervivencia pobres. Por consiguiente, HER2 es una diana valiosa en la terapia del cancer de mama. Los anticuerpos contra HER2 se conocen gracias a Takai, N., et al., Cancer 104 (2005) 2701-2708; Yeon, C. H., et al., Invest. New Drugs 23 (2005) 391-409; Wong, W. M., et al., Cancer Pract. 7 (1999) 48-50; Albanell, J., et al., Drugs Today (Barc). 35 (1999) 931-46.
El trastuzumab (comercializado bajo el nombre de Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-HER2 que se utiliza para el tratamiento del cancer de mama metastatico con sobreexpresion de HER2/ampliacion genica de HER2. Los estudios preclmicos demostraron que el anticuerpo tiene actividad antitumoral in vivo e in vitro. Ademas, en modelos animales con ratones se observo una potenciacion adicional o sinergica de la actividad antitumoral del trastuzumab en combinacion con varios agentes antitumorales. En los estudios clmicos, se observo una ampliacion de la supervivencia en las pacientes con cancer de mama metastasico con sobreexpresion de HER2.
De acuerdo con la patente WO 98/45331, la efectividad de un anticuerpo anti-VEGF en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad puede mejorarse mediante la administracion del anticuerpo de manera seriada o en combinacion con otro agente efectivo para esos propositos, tal como un anticuerpo capaz de unirse al receptor de HER2. La patente WO 2005/012531 describe anticuerpos que pueden combinarse con un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, Avastin®) y/o anticuerpos anti-ErbB (por ejemplo, Herceptin®) en el tratamiento del cancer colorrectal, el cancer de mama metastatico y el cancer renal. De acuerdo con la patente WO 2005/063816, los anticuerpos anti-VEGF pueden combinarse con anticuerpos anti-ErbB en el tratamiento del cancer metastatico de mama. Las patentes WO 2005/00090 y WO 2003/077841 tambien describen la combinacion de anticuerpos anti-VEGF con anticuerpos anti-ErbB2 para la terapia tumoral.
Los oncologos clmicos estan de acuerdo en que el fracaso del tratamiento del cancer no esta causado necesariamente por el crecimiento del tumor primario, que habitualmente se trata con cirugfa, sino por la extension metastatica sobre diferentes organos. La regresion de los tumores primarios conseguida mediante los
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diferentes farmacos citotoxicos no es siempre indicativa de actividad antimetastatica per se. Al contrario, se ha observado la existencia de metastasis potenciada como respuesta a varios farmacos contra el cancer (Geldof, A. A., et al., Anticancer Res. 8 (1988) 1335-1339; Murphy, S. B., J. Clin. Oncol. 11 (1993) 199-201; y De Larco, J. E., et al., Cancer Res. 61 (2001) 2857-2861). Claramente, existe la necesidad de desarrollar terapias de tratamiento que no solo tengan como blanco el tumor primario, sino que tambien supriman las metastasis.
Resumen de la invencion
La invencion proporciona anticuerpos anti-HER2 y anticuerpos anti-VEGF para su uso como se define en las reivindicaciones en los metodos de tratamiento de pacientes que tienen cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema receptora de HER2 que ha fracasado en una terapia previa con un anticuerpo anti- VEGF.
Breve descripcion de las ilustraciones
Figura 1: actividad antitumoral del tratamiento combinado con trastuzumab y bevacizumab sobre el crecimiento del tumor tras el fracaso del tratamiento con bevacizumab. Los valores medios del volumen tumoral (mm3) se muestran en el eje Y; el numero de dfas tras la inyeccion de las celulas tumorales se muestra en el eje X. Vehmulo (cmculos), trastuzumab a una dosis de carga de 30mg/kg y una dosis de mantenimiento de 15mg/kg (cuadrados), bevacizumab a 5mg/kg hasta el dfa 55 cuando el tratamiento tambien incluye trastuzumab a 15mg/kg (triangulos).
Figura 2: efecto del tratamiento combinado con trastuzumab y bevacizumab sobre la metastasis pulmonar. En el eje Y se muestra el valor medio de la secuencia de DNA Alu (ng/ml) cuantificado a partir de tejido pulmonar utilizando una PCR a tiempo real.
Descripcion detallada de la invencion
El termino "VEGF", de acuerdo con la invencion hace referencia al factor de crecimiento celular endotelial vascular (Swiss-Prot n° P 15692), formas de corte y empalme alternativas (vease, por ejemplo, Leung, D. W., et al., Science, 246 (1989) 1306-1309; y Houck, K. A., et al., Mol. Endocrin. 5 (1991) 1806-1814) y fragmentos activos, preferiblemente fragmentos N-terminal del mismo.
El termino "anticuerpo anti-VEGF", de acuerdo con la invencion es un anticuerpo que se une espedficamente al VEGF. El anticuerpo anti-VEGF humanizado preferible o la variante del anticuerpo anti-VEGF que se contempla aqu se une al VEGf humano con un valor de Kd de no mas de aproximadamente 1x10-8M y, preferiblemente, de no mas de aproximadamente 5x10-9M. Preferiblemente, el anticuerpo anti-VEGF es un anticuerpo monoclonal que se une al mismo epftopo que el anticuerpo anti-VEGF monoclonal, recombinante y humanizado, generado de acuerdo con Presta, L. G., et al., Cancer Res. 57 (1997) 4593-4599. Un anticuerpo preferible es el bevacizumab. Los anticuerpos anti-VEGF y los metodos para su elaboracion se describen, por ejemplo, en las patentes US 6.054.297, US 2003/0190317, US 6.632.926, US 6.884.879, y US 2005/0112126.
El bevacizumab incluye regiones estructurales de la IgG1 mutada humana y regiones determinantes de complementariedad de union al antfgeno de un anticuerpo monoclonal murino anti-hVEGF que bloquea la union del VEGF humano con sus receptores. Aproximadamente, el 93% de la secuencia de aminoacidos del bevacizumab, incluyendo la mayona de las regiones estructurales, deriva de la IgG1 humana, y aproximadamente el 7% de la secuencia deriva del anticuerpo murino A4.6.1. El bevacizumab tiene una masa molecular de unos 149.000 Daltons y esta glicosilado. En la patente PE 1 325 932 se describen el bevacizumab y sus metodos de preparacion.
HER2 es un receptor de factores de crecimiento de 185 kDa y que tambien se denomina neu y c-erbB-2 (Slamon, D. J., et al., Science 235 (1987) 177-182; Swiss-Prot P04626), cuya funcion esta relacionada con la transformacion neoplasica en humanos de las celulas del cancer de mama. La sobreexpresion de esta protema se ha identificado en un 20-30% de las pacientes con cancer de mama, donde se correlaciona con la enfermedad localmente avanzada, una mayor probabilidad de recurrencia tumoral y una supervivencia de pacientes reducida. Hasta un 30-40% de los pacientes con cancer gastrico, de endometrio, de glandula salival, de pulmon de celulas no pequenas, pancreatico, de ovario, peritoneal, prostatico, o colorrectal pueden presentar sobreexpresion de esta protema. Los anticuerpos anti-HER2 y los metodos para su elaboracion se describen, por ejemplo en las patentes US 6.054.297, WO 89/06692, US 6.953.842, US 6.949.245, US 6.399.063, US 6.165.464, US 6.054.297, US 5.772.997, WO 2003/087131, WO 01/00245, WO 01/00238, WO 00/69460, WO 00/52054, WO 99/31140 y WO 98/17797. En una realizacion preferible de la invencion, el anticuerpo anti-HER2 es el trastuzumab. El trastuzumab y sus metodos de preparacion se describen en la patente EP 0 590 058.
El termino "sobreexpresion" de las protema receptora HER2 indica un nivel anormal de expresion de la protema receptora HER2 en una celula de un tumor localizado en un tejido u organo espedfico de un paciente en relacion con el nivel de expresion en una celula normal de ese tejido u organo. Los pacientes con cancer se caracterizan
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por un sobreexpresion del receptor HER2 que puede determinate con ensayos estandar conocidos en la materia. Preferiblemente, la sobreexpresion se mide mediante la deteccion inmunohistoqmmica (IHC) en celulas fijadas de las secciones de tejido congelado o embebido en parafina. Cuando se acompana de la tincion histologica, se puede determinar la localizacion de la protema diana y se puede medir la extension de su expresion en un tumor tanto cualitativa como cuantitativamente. Tales ensayos de deteccion IHC se conocen en la materia e incluyen ensayos clmicos (CTA), el test comercialmente disponible LabCorp 4D5, y el test comercialmente disponible DaKO HercepTest®(DAKO, Carpinteria, California). Este ultimo ensayo utiliza un rango espedfico de tincion celular que va de 0 a 3+ (0 es expresion normal, 3+ indica la mayor expresion positiva) para identificar los canceres que tienen una sobreexpresion de la protema HER2 (vease la informacion completa de la prescripcion de Herceptin® (trastuzumab), Septiembre de 1998, Genentech Inc., San Francisco, California). De este modo, los paciente que tienen un cancer caracterizado por una sobreexpresion de la protema HER2 en el rango de 1 + , 2+, o 3+, preferiblemente 2+ o 3+, mas preferiblemente de 3+, se beneficianan de los metodos terapeuticos de la presente invencion.
El termino "enfermedad del cancer de mama" hace referencia a un crecimiento incontrolado de celulas anormales de la mama. Incluye el carcinoma ductal in situ, el carcinoma ductal invasivo, el carcinoma lobular in situ, el carcinoma lobular invasivo, el carcinoma medular, la enfermedad de Paget del pezon y el cancer de mama metastasico.
El termino "que fracaso la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF" o "fracaso de tratamiento", tal y como se utiliza aqm, hace referencia a los pacientes con un tumor que fracasaron en la respuesta a la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF ("no respondedores") o los que respondieron inicialmente a la terapia previa, pero no mantuvieron una respuesta terapeutica (lo que se conoce como “recafda”). Preferiblemente, el termino "que fracaso la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF" hace referencia a los pacientes con recafda. El fracaso del tratamiento (respectivamente Respuesta (RE) y No-Respuesta (NR)) se establece en base al juicio medico de un facultativo cerciorado con los resultados de los datos clmicos y de laboratorio que se conocen en la materia para evaluar el tratamiento del paciente. Tales datos se pueden obtener, por ejemplo, a partir del examen clmico, tecnicas citologicas y histologicas, endoscopia y laparoscopia, ultrasonidos, tC, PET, RMN, radiograffas de torax y mamograffas, y la medicion de la concentracion de marcadores tumorales, tales como CEA, Cyfra, CA15-3, interleucina 8 y HER2 soluble. En este contexto, el "fracaso del tratamiento" se define como la ausencia de mejora clmica. De manera alternativa, se pueden utilizar los criterios RECIST para determinar la respuesta tumoral (Therasse, P., et al., J. Nat. Cancer Institute 92 (2000) 205-216). En este contexto, el "fracaso del tratamiento" se define como una "respuesta incompleta/enfermedad estable" o una "enfermedad progresiva".
De acuerdo con estos criterios RECIST la respuesta tumoral para los tumores solidos (Therasse, P., et al., J. Nat. Cancer Institute 92 (2000) 205-216) se categoriza en relacion con la progresion o regresion del volumen de los tumores (por ejemplo, mediante la medicion con TC) en cuatro niveles: respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (PD) (vease la tabla 1). Ademas, la Organizacion Europea para la Investigacion y Tratamiento del Cancer (EORTC) ha propuesto una categorizacion en cuatro niveles en relacion al metabolismo de los tumores, medido mediante tomograffa por emision de positrones con 2- [18F]-Fluoro-2-desoxiglucosa (FDG-PET) (Young H., et al., Eur. J. Cancer 35 (1999) 1773-1782 y Kellof, G. J. , et al., Clin. Cancer Res. 11 (2005) 2785- 2808): respuesta metabolica completa (CMR) o respuesta metabolica parcial (PMR), enfermedad metabolica estable (SMD) y enfermedad metabolica progresiva (pMd) (vease la table 2).
Tabla 1: Criterios de TC (de acuerdo con RECIST)
- Medicion en la TC: cambio en las sumas de los diametros mayores
- RECIST
- Desaparicion: confirmada a las 4 semanas (tras el inicio del tratamiento)
- CR
- Disminucion del 30%: confirmada a las 4 semanas
- PR
- Sin criterios de PR o PD
- SD
- Aumento del 20%, sin criterios de CR, PR, SD documentados antes del aumento de la enfermedad
- PD
Tabla 2: Criterios FDG-PET propuestos (de acuerdo con EORTC, vease Young H., et al., Eur. J. Cancer 35
(1999) 1773-1782)
- Medicion en la PET
- Criterios propuestos para FDG-PET
- Resolucion completa de la captacion tumoral 2-[18F]-Fluoro-2-desoxiglucosa (FDG)
- CMR
- Reduccion de un mmimo de 15-25% del valor estandarizado de captacion (SUV) tras un ciclo de tratamiento, y de >25% tras mas de un ciclo de tratamiento
- PMR
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- Aumento del valor estandarizado de captacion (SUV) de <25% o disminucion del SUV <15%. Sin incremento visible de la extension de la captacion tumoral de FDG
- SMD
- Aumento del SUV de >25%. Incremento visible de la captacion tumoral de FDG (>20% de la dimension mayor). Aparicion de nueva captacion de FDG en lesiones metastasicas
- PMD
Preferiblemente, de acuerdo con esta invencion la "Respuesta (RE)" y la "No Respuesta (NR)" se establecen de este modo en base a los datos adquiridos mediante la combinacion de la tomograffa computerizada (TC) y la tomograffa por emision de positrones con 2-[18F]-Fluoro-2-desoxiglucosa (FDG-PET) (Kellof, G. J., et al., Clin. Cancer Res. 11 (2005) 2785-2808, y Young H., et al., Eur. J. Canc. 35 (1999) 1773-1782) utilizando tanto los criterios RECIST como los FDG-PET descritos con anterioridad. De acuerdo con esta invencion, la Respuesta (RE) y la No Respuesta (NR) se determinan, preferiblemente, de la siguiente manera:
Respuesta (RE): CR o PR se establecen mediante los criterios TC-RECIST (tabla 1) y, del mismo modo, CMR o PMR se establecen mediante FDG-PET (tabla 2). Por consiguiente, la Respuesta (RE) hace referencia a uno de los cuatro casos siguientes de combinaciones de mediciones con TC y PET: CR y CMR, PR y PMR, CR y PMR, y PR y CMR.
No Respuesta (NR): SD o PD, se establecen mediante los criterios TC-RECIST (tabla 1) y, del mismo modo, SMD o PMD se establecen mediante FDG-PET (tabla 2). Por consiguiente, los cuatro casos siguientes de combinaciones de mediciones con TC y PET se traducen en una No Respuesta (NR): SD y SMD, SD y PMD, PD y SMD, y PD y PMD.
Habitualmente, la respuesta se determina a las 3 u 8 semanas, preferiblemente a las 6 semanas despues del inicio del tratamiento. Normalmente, esta determinacion de la respuesta se repite en intervalos de 4 a 8 semanas, preferiblemente de 6 a 8 semanas. Cuando en la primera determinacion se identifica una respuesta significativa (RE), entonces la recafda (que significa que no hay respuesta (RE) tras la primera determinacion) puede determinarse mas pronto en una segunda determinacion de la respuesta.
En este contexto, el termino "paciente en el que ha fracasado la terapia anterior con un anticuerpo anti-VEGF" hace referencia a un paciente, en el que en la primera determinacion de respuesta se establece una No Respuesta (NR) ("No Respondedor") o en el que en la primera determinacion de respuesta se establece una Respuesta (RE) pero en la segunda o subsiguiente determinacion de respuesta se establece una No Respuesta (NR) ("Recafda").
El termino "metastasis", de acuerdo con la invencion hace referencia a la transmision de celulas cancerosas del tumor primario a uno o mas sitios en otra localizacion en un paciente, causando tumores secundarios. Un tumor formado por celulas que se han extendido se denomina “tumor metastatico” o “metastasis". El tumor metastatico contiene celulas que son como las del tumor original (primario). En la materia se conocen medios para determinar si un cancer ha metastatizado, que incluyen los ensayos con marcadores tumorales, gammagraffas oseas, radiograffas toracicas, tomograffas computerizadas (TC), tomograffas axiales computerizadas (TAC), resonancias magneticas nucleares (RMN), tomograffas por emision de positrones (PET), tomograffas computerizadas por emision de fotones individuales (SPECT), imagenes por fluorescencia (FI), y bioluminiscencia no invasiva (BLI) y ensayos con marcadores tumorales (vease, por ejemplo, Helms, M. W., et al., Contributions to microbiology 13 (2006) 209-231, y Pantel, K., et al., J. Nat. Cancer Inst. 91 (1999) 11131124).
Tal y como se utiliza aqrn, el termino "paciente" preferiblemente hace referencia a un humano que necesita tratamiento para tratar el cancer, o una condicion o lesion precancerosa. No obstante, el termino "paciente" tambien puede hacer referencia a animales no humanos, preferiblemente mairnferos, tales como perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, ovejas y primates no humanos, entre otros, que necesiten tratamiento.
El termino "grupo" hace referencia a un grupo de pacientes, asf como a un subgrupo de pacientes.
El termino "prospecto" hace referencia a las instrucciones que se acostumbran a incluir en los paquetes comerciales de los productos terapeuticos, y pueden incluir informacion sobre las indicaciones, la utilizacion, la dosificacion, la administracion, las contraindicaciones y/o las advertencias en relacion con la utilizacion de tales productos terapeuticos.
El cancer puede ser, por ejemplo, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCL), cancer de pulmon de celulas bronquioloalveolares, cancer de huesos, cancer pancreatico, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer de utero, cancer de ovario, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer gastrico, cancer de colon, cancer de mama, cancer de utero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cancer de esofago, cancer del intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula
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suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cancer de uretra, cancer de pene, cancer de prostata, cancer de vejiga, cancer de rinon o uretra, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, mesotelioma, cancer hepatocelular, cancer biliar, leucemia cronica o aguda, linfomas linfocfticos, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral, glioblastoma multiforme, astrocitoma, schwannomas, ependimomas, meduloblastomas, meningiomas, carcinomas de celulas escamosas, adenomas hipofisarios, incluyendo versiones refractarias de cualquiera de los canceres anteriores, o una combinacion de uno o mas de los canceres anteriores. La condicion o lesion precancerosa incluye, por ejemplo, el grupo que consiste de leucoplasia oral, queratosis actmica (queratosis solar), polipos precancerosos del colon o recto, displasia epitelial gastrica, displasia adenomatosa, smdrome de cancer de colon sin poliposis hereditario (HNPCC), esofago de Barrett , displasia de vejiga, y las condiciones precancerosas del cuello uterino. En una realizacion preferida, el cancer a tratar es una enfermedad de cancer de mama. De acuerdo con la invencion, el cancer se caracteriza por una sobreexpresion de la protema del receptor HER2.
La invencion comprende los medios, tal como se define en las reivindicaciones, para tratar el cancer en un paciente que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, mediante la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un anticuerpo anti-HER2 mientras continua dicha terapia con anticuerpos anti-VEGF.
El termino "tratar", tal y como se utiliza aqrn y a menos que se indique lo contrario, hace referencia a la reversion, el alivio, la inhibicion de la progresion, la prevencion parcial o completa del crecimiento de tumores, metastasis tumorales, u otros canceres que causen celulas neoplasicas en un paciente. El termino "tratamiento", tal y como se utiliza aqrn y a menos que se indique lo contrario, hace referencia a la accion de tratar.
La oracion "un metodo de tratamiento" o un equivalente de la misma, cuando se aplica al cancer, por ejemplo, hace referencia a un procedimiento o curso de accion disenado para reducir o eliminar el numero de celulas cancengenas en un paciente, o para aliviar los smtomas de un cancer. “Un metodo de tratamiento” del cancer u otro trastorno proliferativo no significa necesariamente que, de hecho, las celulas cancengenas u el otro trastorno van a eliminarse, que, de hecho, las celulas cancengenas u el otro trastorno van a reducirse, o que, de hecho, los smtomas de un cancer u otro trastorno van a aliviarse. A menudo, se llevara a cabo un metodo de tratamiento con una baja probabilidad de exito, pero que, dada la historia medica y la supervivencia esperada del paciente obtienen un beneficio global del curso de accion.
Los terminos "cantidad terapeuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" hacen referencia a la cantidad del compuesto en cuestion o de una combinacion que provocara la repuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o humano y sera observado por un investigador, veterinario, medico o facultativo.
Tambien se describe la utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 y un anticuerpo anti-VEGF para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del cancer de mama en una paciente en la que ha fracasado la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, que comprende la administracion a una paciente de una cantidad terapeuticamente efectiva de un anticuerpo anti-HER2 mientras continua con la terapia de dicho anticuerpo anti-VEGF. Los anticuerpos pueden administrarse por separado o simultaneamente.
El termino "metodo para la elaboracion de un medicamento" hace referencia a la elaboracion de un medicamento para su utilizacion en la indicacion que se especifica aqrn, y en particular a la utilizacion en el tratamiento de tumores, tumores metastaticos, o canceres en general. El termino hace referencia al formato reivindicado "de tipo suizo” especificado en la indicacion.
En el contexto de esta invencion, tambien se pueden utilizar otros agentes citotoxicos, quimioterapeuticos o anticancerosos, o compuestos que potencien los efectos de tales agentes, en la combinacion del anticuerpo anti- VEGF y el anticuerpo anti-HER2. Tales agentes incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes o agentes con accion alquilante, tal como la ciclofosfamida (CTX; por ejemplo, cytoxan®), clorambucilo (CHL; por ejemplo, leukeran®), cisplatino (CisP; por ejemplo, platinol®) busulfan (por ejemplo, mileran®), melfalan, carmustina (BCNU), estreptozotocina, trietilenmelamina (TEM), mitomicina C, y similares; antimetabolitos, tales como el metotrexate (MTX), etoposido (VP16; por ejemplo, vepesid®), 6-mercaptopurina (6MP), 6-tioguanina (6TG), citarabina (Ara- C), 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina (por ejemplo, Xeloda®), dacarbazina (DTIC), y similares; antibioticos, tales como la actinomicina D, doxorrubicina (DXR; por ejemplo, adriamicina®), daunorrubicina (daunomicina), bleomicina, mitramicina y similares; alcaloides, tales como los alcaloides de la vinca, como la vincristina (VCR), vinblastina, y similares; y otros agentes antitumorales, tales como el paclitaxel (por ejemplo, taxol®) y los derivados del paclitaxel, los agentes citostaticos, los glucocorticoides, tales como la dexametasona (DEX; por ejemplo, decadron®) y corticosteroides tales como la prednisona, inhibidores nucleosidos de enzimas, tal como la hidroxiurea, las enzimas depletoras de aminoacidos, tal como la asparaginasa, la leucovorina y otros derivados del acido folico, y similares, varios agentes antitumorales. Los siguientes agentes tambien pueden utilizarse como agentes adicionales: arnifostina (por ejemplo, ethyol®), dactinomicina, mecloretamina (mostaza nitrogenada), estreptozocina, ciclofosfamida, lomustina (CCNU), doxorrubicina liposomal (por ejemplo, doxil®), gemcitabina (por ejemplo, gemzar®), daunorrubicina liposomal (por ejemplo, daunoxome®), procarbazina, mitomicina, docetaxel (por ejemplo, Taxotere®), aldesleucina, carboplatino, oxaliplatino, cladribina, camptotecina,
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CPT 11 (irinotecan), 10-hidroxi-7-etil-camptotecina (SN38), floxuridina, fludarabina, ifosfamida, idarrubicina, mesna, interferon beta, interferon alfa, mitoxantron, topotecan, leuprolide, megestrol, melfalan, mercaptopurina, plicamicina, mitotano, pegaspargasa, pentostatina, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno, teniposido, testolactona, tioguanina, tiotepa, mostaza de uracilo, vinorelbina, clorambucilo.
En el contexto de esta invencion, se puede utilizar un agente antihormonal en la combinacion del anticuerpo anti- VEGF y el anticuerpo anti-HER2. Tal y como se utiliza aqm, el termino "agente antihormonal" incluye compuestos peptfdicos, organicos o sinteticos que actuan regulando o inhibiendo la accionan de las hormonas en los tumores. Los agentes antihormonales incluyen, por ejemplo: antagonistas de los receptores esteroideos, antiestrogenos com el tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de la aromatasa, otros inhibidores de la aromatasa, 42-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona, y toremifeno (por ejemplo, Fareston®); antiandrogenos tales como la flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; y sales, acidos o derivados farmacologicamente aceptables de cualquiera de los anteriores; agonistas y/o antagonistas de hormonas glucoproteicas como la hormona estimulante de los folfculos (FSH), la hormona estimulante de la tiroides (TSH), y la hormona luteinizante (LH) y la LHRH (hormona liberadora de la hormona luteinizante); el agonista de la LHRH acetato de goserelina, disponible comercialmente como Zoladex® (AstraZeneca); el antagonista de la LHRH D-alaninamida N-acetil-3-(2-naftalenil)-D-alanil-4-cloro-D-fenilalanil-3-(3-piridinil)-D- alanil-L-seril-N6-(3-piridinilcarbonil)-L-lisil-N6-(3-piridinilcarbonil)-D-lisil-L-leucil-N6-(1-metiletil)-L-lisil-L-prolina (por ejemplo, Antide®> Ares-Serono); el antagonista de la LHRH acetato de ganirelix; los antiandrogenos esteroideos acetato de ciproterona (CPA) y acetato de megestrol, comercialmente disponible como Megace® (Bristol-Myers Oncology); el antiandrogeno no esteroideo flutamida (2-metil-N-[4,20-nitro-3-(trifluorometil)fenilpropanamida), disponible comercialmente como Eulexin® (Schering Corp.); el antiandrogeno no esteroideo nilutamida, (5,5- dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil-4'-nitrofenil)-4,4-dimetil-imidazolidin-diona); y los antagonistas de otros receptores no permisivos, tales como los antagonistas del RAR (receptor del acido retinoico), del RXR (receptor retinoide X), el TR (receptor tiroideo), el VDR (receptor de la vitamina D), y similares.
En la materia de la terapia contra el cancer, la utilizacion de los agentes citotoxicos y los otros agentes anticancerosos en los regfmenes de quimioterapia esta bien caracterizada, y su utilizacion aqm se rige bajo las mismas consideraciones en cuanto a la monitorizacion de la tolerancia y la efectividad, y para el control de las vfas de administracion y dosificacion, incluyendo algunos ajustes. Por ejemplo, las dosis reales de los agentes citotoxicos pueden variar en relacion a la respuesta de las celulas cultivas del paciente, determinada mediante metodos de cultivo histologico. Generalmente, la dosificacion se reducira en comparacion a la cantidad utilizada en ausencia de otros agentes adicionales.
Las dosificaciones habituales de un agente citotoxico efectivo pueden estar comprendidas en los rangos que el fabricante recomienda, y se pueden reducir hasta aproximadamente una orden de magnitud de concentracion o cantidad cuando las respuestas in vitro o en modelos animales lo indiquen. De este modo, la dosificacion real dependera del juicio del facultativo, la condicion del paciente y la efectividad del metodo terapeutico en base a la capacidad de respuesta del cultivo primario de celulas malignas o del cultivo histologico de las muestras del tejido, o las respuestas observadas en los modelos animales adecuados.
En el contexto de esta invencion, se pueden utilizar agentes antiproliferativos adicionales en la combinacion del anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2, incluyendo por ejemplo: inhibidores de la enzima farnesil protema transferasa y los inhibidores del receptor tirosina quinasa PDGFR, que incluyen los compuestos descritos y reivindicados en las patentes de EE.UU n° 6.080.769; 6.194.438; 6.258.824; 6.586.447; 6.071.935; 6.495.564; 6.150.377; 6.596.735 y 6.479.513, y en la Publicacion Internacional WO 01/40217.
En el contexto de esta invencion, se puede utilizar una cantidad efectiva de radiacion ionizante y/o un radiofarmaco en adicion a la combinacion del anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2. La fuente de la radiacion puede ser externa o interna al paciente tratado. Cuando la fuente es externa al paciente, la terapia se conoce como radioterapia externa (EBRT). Cuando la fuente de radiacion es interna al paciente, el tratamiento se denomina braquiterapia (BT). Los atomos radioactivos para la utilizacion en el contexto de esta invencion se pueden seleccionar a partir del grupo que incluye, pero que no se limita a, radio, cesio-137, iridio-192, americio- 241, oro-198, cobalto-57, cobre-67, tecnecio-99, iodo-123, iodo-131, e indio-111. Cuando, de acuerdo con esta invencion, el inhibidor de la quinasa EGFR es un anticuerpo, tambien es posible marcar el anticuerpo con tales isotopos radioactivos.
La radioterapia es un tratamiento estandar para el control de tumores y/o metastasis tumorales irresecables o inoperables. Se han observado resultados mejorados cuando se combina la radioterapia con quimioterapia. La radioterapia se base en el principio de que una dosis alta de radiacion liberada en una area diana resultara en la muerte de las celulas reproductivas del tumor y de los tejidos normales. Habitualmente, el regimen de dosificacion de la radiacion se define en terminos de dosis absorbida de radiacion (Gy), tiempo y fraccionamiento, y debe definirse cuidadosamente por el oncologo. La cantidad de radiacion que un paciente recibe dependera de varias consideraciones, pero las dos mas importantes son la localizacion del tumor en relacion a otras estructuras cnticas u organos del cuerpo, y la extension a la que el tumor ha llegado. Un curso tfpico de tratamiento en un paciente que recibe radioterapia sera un programa de tratamiento de entre 1 y 6
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semanas, con una dosis total de entre 10 y 80 Gy, administrados al paciente en una fraccion diaria unica de entre 1,8 y 2,0 Gy, 5 dfas a la semana. En una realizacion preferible de esta invencion, existe una sinergia cuando los tumores en pacientes humanos se tratan con la combinacion de tratamiento de la invencion y radiacion.
En otras palabras, la inhibicion del crecimiento mediante los agentes que se incluyen en la combinacion de la invencion se potencia cuando se combina con radiacion, y opcionalmente con otros agentes quimioterapeuticos o anticancerosos. Los parametros de las radioterapias adyuvantes se encuentran, por ejemplo, en la Publicacion Internacional Publicacion WO 99/60023.
Los anticuerpos se administran al paciente de acuerdo con los metodos conocidos, mediante administracion intravenosa en forma de bolo o de infusion continua en un periodo de tiempo, por via intramuscular, intraperitoneal, intracerebroespinal, subcutanea, intraarticular, intrasinovial, o intratecal. Se prefiere la administracion de los anticuerpos intravenosa o subcutanea.
La cantidad de administracion de anti-VEGF y de anticuerpo anti-HER2, y el tiempo de administracion dependera del sujeto (especie, genero, edad, peso, etc.) y de la condicion del paciente tratado, asf como la gravedad de la enfermedad o condicion tratada.
Las dosificaciones para la administracion de los anticuerpos, de acuerdo con la invencion, se encuentran en el rango de entre 1 pg/kg y 50 mg/kg (por ejemplo, 0,1-20 mg/kg) de anticuerpo en una o mas administraciones separadas, o mediante infusion continua. Una dosificacion diaria habitual puede encontrarse en el rango de entre 1 pg/kg y aproximadamente 100 mg/kg. En un aspecto preferible, los anticuerpos se administran cada dos o tres semanas, a una dosis de entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg. Una dosis preferible de bevacizumab es de 5 mg/kg, una vez cada 14 dfas en forma de infusion IV, hasta que se detecte la progresion de la enfermedad. Una dosis preferible de trastuzumab es una dosis de carga de 4 mg/kg administrada en un periodo de 90 minutos y, subsiguientemente, infusiones semanales de 2 mg/kg, administrados en un periodo de 30 minutos.
Tambien se describe un equipo que incluye un anticuerpo anti-VEGF y un prospecto que instruye al usuario de la composicion que se va a administrar a la paciente que tiene la enfermedad del cancer de mama y en la que ha fracasado la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, el anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2. Los contenedores del equipo pueden incluir adicionalmente un transportador farmacologicamente aceptable. El equipo puede incluir adicionalmente un disolvente esteril, que preferiblemente se almacena en un contenedor adicional separado. El equipo tambien puede incluir un prospecto que incluye instrucciones impresas par dirigir la utilizacion del tratamiento combinado como metodo para la enfermedad del cancer de mama.
Tambien se describe una composicion farmacologica, en particular para su utilizacion en el tratamiento de la enfermedad del cancer de mama en una paciente en la que ha fracasado la terapia previa con un anticuerpo anti- VEGF, que incluye un anticuerpo anti-HER2 y un anticuerpo anti-VEGF. Tal composicion incluye, de manera opcional, transportadores y/o excipientes farmacologicamente aceptables. En un ejemplo preferido el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab y el anticuerpo anti-HER2 es trastuzumab.
Los detalles experimentales siguientes se proporcionan para ayudar a la comprension de la presente invencion, el verdadero ambito de la cual se establece en las reivindicaciones anexadas. Debe entenderse que los metodos espedficos y los resultados discutidos son una mera ilustracion de la invencion y que no se consideran limitantes en modo alguno.
Introduccion
El estudio actual examino la actividad antitumoral de la combinacion de bevacizumab y trastuzumab tras el fracaso del tratamiento con solo bevacizumab, en un modelo de xenoinjerto mamario humano. Las metas adicionales del estudio fueron el examen de los efectos del tratamiento en las metastasis.
Agentes de ensayo
El trastuzumab se proporciono en forma de solucion madre de 25mg/ml en histidina-HCl, alfa-alfa trehalosa (60mM), Polysorb al 0,01%, pH 6,0 (Herceptin®). El bevacizumab se proporciono en forma de solucion madre de 25mg/ml en Na-fosfato, alfa-alfa trehalosa (60mM), Polysorb al 0,01%, pH 6,0 (Avastin®). Ambas soluciones se diluyeron adecuadamente en PBS para las inyecciones.
Lmeas celulares y condiciones de cultivo
La lmea celular humana de cancer de mama KPL-4 se ha establecido a partir de la efusion pleural maligna de una paciente con cancer de mama, una metastasis inflamatoria cutanea y una sobreexpresion de los receptores de la familia ErbB. (Kurebayashi, J., et al., Br. J. Cancer 79 (1999) 707-17) Las celulas tumorales se cultivan rutinariamente en un medio DMEM (PAA Laboratories, Austria) complementados con suero bovino fetal al 10 %
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(PAA) y 2 mM de L-glutamina (Gibco) a 37°C en una atmosfera saturada de agua con un 5 % de CO2. Los pases del cultivo se llevan a cabo con tripsina/EDTA 1x (PAA), dividiendose dos veces por semana. El pase celular P6 se utilizo en el estudio in vivo.
Animales
Los ratones SCID beige (C.B.-17) de 10-12 semanas de edad y un peso corporal de 18-20 g (Charles River, Sulzfeld, Alemania) se mantienen en condiciones espedficas libres de patogenos con ciclos diarios de 12 h. de luz/12 h. de oscuridad, de acuerdo con las grnas internacionales (GV-Solas; Felasa; TierschG). Tras su llegada, los animales se colocan en la zona de cuarentena de las instalaciones para animales durante una semana, para que se acostumbren al nuevo ambiente y para su observacion. La monitorizacion continua de su salud se lleva a cabo de forma regular. La comida (Alltromin) y el agua (acidificada a pH 2,5-3) se proporciona ad libitum.
Estudios in vivo de la inhibicion del crecimiento tumoral
Las celulas tumorales se cultivaron (tripsina-EDTA) en los frascos de cultivo (Greiner TriFlask) y se transfirieron a 50 ml de un medio de cultivo, se lavaron una vez y se volvieron a suspender en PBS. Tras un paso adicional de lavado con PBS y de filtracion (filtro celular; Falcon 100|im) el tftulo celular final se ajusto a 0,75 x 108/ml. La suspension de celulas tumorales se mezclo con la pipeta de transferencia para evitar la agregacion celular. La anestesia se llevo a cabo utilizando una unidad de inhalacion Stephens para animales pequenos con una camara de preincubacion (plexiglas), una mascara nasal individual para ratones (silicona) e isoflurano (Pharmacia- Upjohn, Alemania), en una sistema de circulacion cerrado. Dos dfas despues de la inyeccion se afeito el pelaje de los animales. Para la inyeccion en la almohadilla de grasa intramamaria, se inyectaron las celulas de manera ortotopica a un volumen de 20 |il en la penultima almohadilla de grasa mamaria inguinal derecha de cada animal anestesiado. Para la implantacion ortotopica, la suspension celular se inyecto a traves de la piel de debajo del pezon. La inyeccion de las celulas tumorales se corresponde con el dfa 1 del experimento.
Monitorizacion
Los animales se controlaron diariamente para detectar smtomas clmicos de los efectos adversos. Para la monitorizacion a lo largo del experimento, se documento el peso corporal de los animales dos veces por semana y se midio el volumen del tumor mediante un pie de rey dos veces por semana. El volumen del tumor primario se calculo de acuerdo al protocolo NCI (TW = 1/2ab2, donde a y b son los diametros corto y largo del tamano del tumor en mm, Teicher, B., Anticancer drug development guide, Humana Press 5 (1997) 92). Los valores calculados se documentaron en forma de medias y desviaciones estandar.
Tratamiento de animales
Los ratones con tumores se distribuyeron aleatoriamente cuando el volumen del tumor fue de unos 100 mm3 (n=10 para cada grupo). Cada grupo se emparejo antes del tratamiento, que empezo 20 dfas despues de la inyeccion celular del tumor. El grupo vehmulo (grupo 1) recibio 10 ml/kg de tampon PBS intraperitonealmente (i.p.) una vez a la semana. El trastuzumab (grupo 2) se administro i.p. a una dosis de carga de 30 mg/kg, seguido de dosis semanales de 15 mg/kg (dosis de mantenimiento). El anticuerpo anti-VEGF bevacizumab se administro i.p. a una dosis de 5 mg/kg dos veces por semana (grupo 3). En el dfa 40, el tratamiento del grupo 3 se cambio a un tratamiento combinado con bevacizumab (5 mg/kg dos veces por semana, i.p.) y trastuzumab (15 mg/kg semanalmente, i.p.).
Evaluacion de las metastasis
La extension de las celulas tumorales en el pulmon se determino en los animales sacrificados y las metastasis se midieron de acuerdo con Schneider, T., et al., Clin. Exp. Metastasis 19 (2002) 571-582. Brevemente, se cultivo el tejido pulmonar y se cuantificaron las secuencias Alu humanas mediante una PCR a tiempo real. Unos niveles superiores de dNa humano, cuantificados mediante PCR a tiempo real, se corresponden a niveles superiores de metastasis.
Resultados
El efecto del tratamiento en el crecimiento del tumor primario se muestra en la figura 1 y en la tabla 3. Los tumores en el grupo vehmulo (grupo 1) crecieron rapidamente y los ratones se sacrificaron 38 dfas despues de la inyeccion de las celulas tumorales debido a la ulceracion de los tumores y el desarrollo de smtomas clmicos. La monoterapia con trastuzumab (grupo 2) no ejercio ningun efecto significante en el volumen del tumor y los ratones se sacrificaron en el dfa 44. El tratamiento con bevacizumab suprimio el crecimiento del tumor de manera significativa; no obstante, los tumores volvieron a crecer alrededor del dfa 44. El tratamiento combinado con bevacizumab y trastuzumab, iniciado el dfa 55, resulto en una inhibicion completa del crecimiento del tumor durante la duracion del experimento (dfa 99) y el tratamiento se tolero bien.
Tabla 3: Actividad antitumoral del tratamiento combinado con trastuzumab y bevacizumab sobre el crecimiento del tumor tras el fracaso del tratamiento con bevacizumab (datos de la figura 1). Se describe el volumen tumoral
medio en mm3 y la desviacion estandar (DE).
- Dfa
- Vehfculo DE Trastuzumab DE Trastuzumab + bevacizumab DE
- 20
- 118 31 120 31 119 35
- 23
- 150 30 157 57 126 44
- 27
- 209 51 164 77 143 67
- 30
- 269 76 169 82 138 65
- 34
- 348 114 214 114 167 76
- 37
- 431 138 293 162 181 78
- 42
- 462 275 172 63
- 44
- 547 315 211 65
- 48
- 226 68
- 51
- 266 78
- 55
- 324 103
- 58
- 318 100
- 62
- 248 81
- 65
- 232 75
- 70
- 209 69
- 73
- 224 56
- 79
- 213 68
- 83
- 173 57
- 86
- 178 80
- 90
- 150 73
- 93
- 141 74
- 97
- 134 67
- 99
- 130 76
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El efecto del tratamiento sobre las metastasis pulmonares se muestra en la figura 2 y la tabla 4. La combinacion de trastuzumab y bevacizumab tras el fracaso del tratamiento con bevacizumab resulto en una clara disminucion de las metastasis. Los niveles de las secuencias Alu humanas (que se correlacionan con la invasion de las celulas tumorales en un tejido secundario) son significativamente menores en los animales tratados con la 10 terapia combinada a los 99 dfas frente a los animales tratados con el el vehfculo que se sacrificaron a los 28 dfas y frente a los animales tratados con trastuzumab que se sacrificaron el dfa 44. Este efecto sorprendente sobre las metastasis contrasta con el efecto visto con otros farmacos citotoxicos (Geldof, A. A., et al., Anticancer Res. 8 (1988) 1335-1339; Murphy, J. Clin. Oncol. 11 (1993) 199-201, y De Larco, J. E., et al., Cancer Res. 61 (2001) 2857-2861).
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Tabla 4: Efecto del tratamiento sobre las metastasis pulmonares. El DNA Alu se cuantifico mediante PCR a tiempo real y se registro para cada animal.
- Vehnculo Trastuzumab Trastuzumab + bevacizumab
- 0 224 1 609 0 010
- 0 225 0 084 0 010
- DNA humano
- 0 148 0 586 0 014
- 0 011 0 055 0 009
- [ng/ml]
- 0 037 2 919 0 012
- 0 058 0 078 0 010
- 0 084 2 741 0 041
- 0 099 0 017 0 010
- 0 048 0 340 0 016
- 0 279 0 232 0 027
- Media
- 0,1212* 0,8661** 0,098
- Mediana
- 0,0915 0,2861 0,088
Relevancia estad^stica del tratamiento combinado
*p = 0,001 **p = <0,001
5
Claims (24)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. La utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 en un metodo para reducir la metastasis de un paciente con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2.
- 2. La utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 en un metodo para tratar el cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti- VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti- HER2 y de un anticuerpo anti-VEGF.
- 3. El anticuerpo anti-HER2 para utilizar de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el tratamiento comprende la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente efectiva de un anticuerpo anti-HER2 mientras continua con la terapia anti-VEGF.
- 4. La utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 en un metodo para aumentar la duracion de la supervivencia de un paciente con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2.
- 5. La utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 en un metodo para aumentar la supervivencia libre de progresion de un paciente con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2.
- 6. La utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 en un metodo para tratar a un grupo de pacientes con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 y que han fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion a los pacientes de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2, en el que la coadministracion del anticuerpo anti- VEGF y el anticuerpo anti-HER2 aumenta la tasa de respuesta en el grupo de pacientes.
- 7. La utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 en un metodo para aumentar la duracion de la respuesta de un paciente con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2.
- 8. La utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 en un metodo para tratar a un grupo de pacientes con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 y que han fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion a los pacientes de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2, en el que la coadministracion del anticuerpo anti- VEGF y el anticuerpo anti-HER2 reduce las metastasis en el grupo de pacientes.
- 9. La utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que se caracteriza en que el anticuerpo anti-HER2 es trastuzumab.
- 10. La utilizacion de un anticuerpo anti-HER2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que el anticuerpo anti-HER2 es bevacizumab.
- 11. La utilizacion del anticuerpo anti-HER2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el cancer es cancer gastrico, de endometrio, de glandula salival, de pulmon de celulas no pequenas, pancreatico, de ovario, peritoneal, prostatico, o colorrectal que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2.
- 12. La utilizacion del anticuerpo anti-HER2 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el cancer es una enfermedad de cancer de mama que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2
- 13. La utilizacion de un anticuerpo anti-VEGF en un metodo para reducir la metastasis de un paciente con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2.
- 14. La utilizacion de un anticuerpo anti-VEGF en un metodo para tratar el cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-5101520253035404550VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti- HER2 y de un anticuerpo anti-VEGF.
- 15. El anticuerpo anti-VEGF para utilizar de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el tratamiento comprende la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente efectiva de un anticuerpo anti-HER2 mientras continua con la terapia anti-VEGF.
- 16. La utilizacion de un anticuerpo anti-VEGF en un metodo para aumentar la duracion de la supervivencia de un paciente con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2.
- 17. La utilizacion de un anticuerpo anti-VEGF en un metodo para aumentar la supervivencia libre de progresion de un paciente con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2.
- 18. La utilizacion de un anticuerpo anti-VEGF en un metodo para tratar a un grupo de pacientes con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 y que han fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion a los pacientes de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2, en el que la coadministracion del anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2 aumenta la tasa de respuesta en el grupo de pacientes.
- 19. La utilizacion de un anticuerpo anti-VEGF en un metodo para aumentar la duracion de la respuesta de un paciente con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 que ha fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion al paciente de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2.
- 20. La utilizacion de un anticuerpo anti-VEGF en un metodo para tratar a un grupo de pacientes con cancer que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2 y que han fracasado en la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, dicho metodo comprende la administracion a los pacientes de cantidades efectivas de un anticuerpo anti-VEGF y de un anticuerpo anti-HER2, en el que la coadministracion del anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2 reduce las metastasis en el grupo de pacientes.
- 21. La utilizacion de un anticuerpo anti-VEGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20 que se caracteriza en que el anticuerpo anti-HER2 con el que se administra el anticuerpo anti-VEGF es trastuzumab.
- 22. La utilizacion del anticuerpo anti-VEGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, que es bevacizumab.
- 23. La utilizacion del anticuerpo anti-VEGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22, en el que el cancer es cancer gastrico, de endometrio, de glandula salival, de pulmon de celulas no pequenas, pancreatico, de ovario, peritoneal, prostatico, o colorrectal que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2.
- 24. La utilizacion del anticuerpo anti-VEGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22, en el que el cancer es una enfermedad de cancer de mama que se caracteriza por la sobreexpresion de la protema del receptor de HER2.
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