ES2590929T3 - Derivados de bencilsulfonamida útiles como inhibidores de MOGAT-2 - Google Patents

Derivados de bencilsulfonamida útiles como inhibidores de MOGAT-2 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula siguiente:**Fórmula** en la que R1 se selecciona de: -CH3 y -CF3; R2 se selecciona de: H, -CH3, -CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3; R3 se selecciona de: H, -alquilo C1-2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3; R4 se selecciona de: H, halo y -OCH3; R5 se selecciona de H y halo; A se selecciona de: CH, C-F, C-CN y N; X se selecciona de: CH, C-F, C-OCH3 y N; y a condición de que solo uno de X y A sea N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de bencilsulfonamida utiles como inhibidores de MOGAT-2
La ingestion de exceso de grasa con la dieta es una causa principal de obesidad inducida por la dieta y puede tener un profundo efecto perjudicial sobre la salud de una persona. Mas de 90 % de la grasa de la dieta de los seres humanos es triacilglicerol (o trigliceridos), que es casi completamente absorbida por el intestino delgado. Se cree que la enzima acil CoA: monoacilglicerol aciltransferasa-2 (MOGAT-2) desempena un papel importante en la absorcion de grasa de la dieta en el intestino delgado. Se ha demostrado que ratones deficientes en MOGAT-2 cuando son alimentados con una dieta rica en grasas estan protegidos contra el desarrollo de obesidad, intolerancia a la glucosa, la hipercolesterolemia e hngado graso. Adicionalmente, tambien se ha demostrado que ratones deficientes en MOGAT-2 presentan niveles menores de trigliceridos en plasma despues de una exposicion a aceite de oliva de la dieta. (Yen, et al, Nat. Med. 2009, 15(4), 442-446.) El documento WO2010/095767 se refiere a derivados de pirimidin-4(3H)-ona para el tratamiento y/o prevencion de la hiperlipidemia, la diabetes y la obesidad. El documento EP 2 078 719 se refiere a compuestos de pirimidina bidclicos inhibidores de la monoacilglicerol aciltransferasa. Los documentos EP 1 655 283 y EP 1 659 113 se refieren a inhibidores de la 11-beta- hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Hay una necesidad de medicamentos adicionales para los tratamientos de la hipertrigliceridemia.
Tambien hay una necesidad de nuevos inhibidores del receptor MOGAT-2. La presente invencion aborda una o mas de estas necesidades proporcionando compuestos alternativos y procedimientos de tratamiento que pueden ser adecuados para el tratamiento de hipertrigliceridemia.
La presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la Formula I:
imagen1
en la que R1 se selecciona de: -CH3 y -CF3; R2 se selecciona de: H, -CH3,-CH2OCH3,
-CH2OCH2CH3; R3 se selecciona de: H, alquilo -C1-2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3; R4 se selecciona de: H, halogeno, y -OCH3; R5 se selecciona de entre H y un halogeno; A se selecciona de: CH, CF, CCN, y N; X se selecciona de: CH, CF, COCH3, y N; a condicion de que solamente uno de X y A es N, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realizacion, R1 es -CH3. En otra realizacion, R1 es -CF3.
Preferentemente, R2 se selecciona de: H, -CH3,-CH2OCH3. Mas preferentemente, R2 se selecciona de: H y - CH2OCH3. Aun mas preferentemente R2 es H.
Preferentemente, R3 se selecciona de: H, -CH3, -CH2OCH3, y -CH2OCH2CH3. Mas preferentemente R3 se selecciona de H, -CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3. Aun mas preferentemente R3 es -CH2OCH3.
Preferentemente, R4 se selecciona de: H y F. Mas preferentemente, R4 es F.
Preferentemente, R5 es H o F. Mas preferentemente, R5 es H.
Preferentemente, A se selecciona de CH, CF, y N. Mas preferentemente, A se selecciona de CH y N. Aun mas preferentemente A es N.
Preferentemente, X se selecciona de: CH y N. Mas preferentemente X es CH.
La presente invencion proporciona un compuesto segun la Formula I en la que R1 es -CH3; R2 se selecciona de: H, -CH3, -CH2OCH3; R3 se selecciona de H, -CH3,-CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3; R4 se selecciona de: H y F; R5 se selecciona de: H y F; A se selecciona de CH, CF, y N; y X se selecciona entre CH y N; a condicion de que solamente uno de X y A es N; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto segun la Formula I en la que R1 es -CH3; R2 se selecciona de: H y -CH2OCH3; R3 se selecciona de H, -CH2OCH3, y -CH2OCH2CH3; R4 se selecciona entre H y F; R5 se selecciona de H y F; A se selecciona de CH y N; y X se selecciona CH y N; a condicion de que solamente uno de X y A es N o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto segun la Formula I, en el que R1 es -CH3; R2 es -CH3; R3 es - CH2OCH3; R4 es F; R5 es H; A es N; y X es CH; a condicion de que solamente uno de X y A es N o una sal
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farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto segun la Formula I en la que R1 es -CF3; R2 se selecciona de: H, - CH3, -CH2OCH3; R3 se selecciona de H, -CH3,-CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3; R4 se selecciona de: H y F; R5 se selecciona de: H o F; A se selecciona de CH, CF, y N; y X se selecciona entre CH y N; a condicion de que solamente uno de X y A es N; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto segun la Formula I en la que R1 es -CF3; R2 se selecciona de: H y -CH2OCH3; R3 se selecciona de H, -CH2OCH3, y -CH2OCH2CH3; R4 se selecciona entre H y F; R5 se selecciona de H y F; A se selecciona de CH y N; y X se selecciona CH y N; a condicion de que solamente uno de X y A es N o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto segun la Formula I en la que R1 es -CF3; R2 es -CH3; R3 es - CH2OCH3; R4 se selecciona de: F; R5 es F; A es N; y X es CH; a condicion de que solamente uno de X y A es N, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la Formula I Y
imagen2
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de adicion de cloruro de hidrogeno para proporcionar un compuesto que es clorhidrato de N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4- [({(2S)-2-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]-3-metoxipropil}amino)metil]fenil}etil]metanosulfonamida.
La presente invencion proporciona un compuesto que es la sal clorhidrato de N-[(1S)-2,2,2-Trifluoro-1-{4-[({(2S)-2- [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]-3-etoxipropil}amino)metil]fenil}etil]metanosulfonamida en forma cristalina caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido a partir de una fuente de CuKa (A = 1,54056 A), que comprende picos a: a) 14,95°, 18,13°, y 21,14° +/- 0,2° en20; o b) 12,71°, 14,95°, 18,13°, 18,67°, 21,14°, y 27,76° +/- 0,2° en20; o c) 5,46°, 11,10°, 12,71°, 13,97°, 14,95°, 18,13°, 18,67°, 21,14°, y 27,76°, +/-0,2° en20.
La presente invencion proporciona una composicion que comprende la sal clorhidrato de N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4- [({(2s)-2-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]-3-etoxipropil}amino)metil]fenil}etil]metanosulfonamida sustancialmente pura en forma cristalina. Como se usa en el presente documento, "sustancialmente pura" se refiere a una composicion con mas del 80 % p/p del material cristalino, mas preferentemente mas del 95 % p/p del material cristalino, y todavfa aun mas preferentemente mas del 98 % p/p de la sal clorhidrato de N-[(1S)-2,2,2-Trifluoro-1-{4-[({(2S)-2-[(5-fluoropiridin- 2-il)oxi]-3-etoxipropil}amino)metil]fenil}etil]metanosulfonamida cristalina.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de los compuestos de formula I o II, o una sal farmaceuticamente aceptable del de los mismos, y un vehuculo, diluyente, o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, paciente se refiere a un animal en necesidad de tratamiento, preferentemente no exclusivamente un mamffero, preferentemente un ser humano; o, alternativamente, un animal de comparua, tal como un perro o un gato; o un ave.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I) o (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I) o (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a una sal de un compuesto de acuerdo con la Formula I o II considerada aceptable para uso clmico y/o veterinario. Las sales farmaceuticamente aceptables y la metodologfa habitual para prepararlas son bien conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, P. Stahl, y col., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, N°. 1, Enero de 1977.
Qmmica general
Como se usa en el presente documento, los terminos siguientes tienen los significados indicados. "DCM" se refiere a diclorometano; "DEA" se refiere a dietilamina; "Et2O" se refiere a eter dietflico; "DMEA" se refiere a dimetiletilamina;
"DMF" se refiere a dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfoxido; "ed" se refiere a un exceso diastereomerico; "ee" se refiere al exceso enantiomerico; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a etanol; "IPA" se refiere a alcohol isoprc^lico; "HPLC" se refiere a cromatograffa l^quida de alto rendimiento; "isomero 1" se refiere al primer isomero que eluye de una columna de cromatograffa; "isomero 2" se refiere al segundo 5 isomero que eluye de una columna de cromatograffa; "CL/EM" se refiere a cromatograffa ffquida seguida de espectroscopia de masas; "MeOH" se refiere a metanol; "mesilo" se refiere a la sal o ester del acido metilsulfonico; "EM" se refiere a espectrometna de masas; "RMN" se refiere a resonancia magnetica nuclear; "OMS" se refiere a ester metilsulfonilo; "OT" se refiere a ester de 4-toluenosulfonico; "SFC" se refiere a cromatograffa de fluidos supercnticos; "TLC" se refiere a cromatograffa en capa fina; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "Tosilo" se refiere a 10 la sal de ester de acido 4-toluenosulfonico.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos ilustrados en el presente documento se nombran y SE numeran utilizando ACDLABS o Symyx Draw 3.2.
El Esquema 1 ilustra una smtesis general del compuesto de formula I.
Esquema 1
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imagen3
La amina 1 sustituida, que esta disponible comercialmente o se sintetiza por procedimientos de la bibliograffa conocidos reacciona con el aldehffdo 2 en condiciones de aminacion reductora conocidas por los expertos para proporcionar compuestos de Formula I. Para ejemplos representativos de las condiciones de la aminacion reductora vease: Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations, 2a
20 edicion, pagina 835-846, Wiley-VCH, (1999). Mas espedficamente, la amina 1 reacciona con el aldehffdo 2 en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro, y un acido, tal como acido acetico, en un disolvente, tal como diclorometano, para proporcionar los compuestos de formula I, que se pueden convertir en una sal adecuada mediante la adicion de un acido, tal como acido clorhffdrico o acido maleico.
El Esquema 2 ilustra una smtesis alternativa de compuestos de Formula I.
25 Esquema 2
imagen4
Un amino alcohol adecuadamente sustituido 5, que esta disponible comercialmente o se sintetiza procedimientos de la bibliograffa conocidos, reacciona con aldehfdo 2 en condiciones de aminacion reductora como se ha descrito anteriormente para proporcionar el compuesto 3. El compuesto 3 se combina con un (hetero) arilo sustituido 4, que 30 tiene un grupo saliente (LG), en condiciones de temperatura elevada y una base, tal como hidruro de sodio, en un
disolvente, tal como dioxano, para proporcionar los compuestos de Formula I. Los ejemplos de grupos salientes (LG) incluyen halogenos, tales como F o Cl. Los compuestos de formula I se pueden convertir adicionalmente en una sal farmaceuticamente aceptable con la adicion de un acido, tal como acido clorhndrico, acido maleico y acido fosforico.
El esquema 3 ilustra una smtesis de los compuestos intermedios para su uso en la presente invencion.
5 Esquema 3
imagen5
Un oxirano sustituido 6 reacciona con amoniaco en un disolvente, tal como metanol, para proporcionar el alcohol amino 5. El alcohol amino 5 reacciona ademas generalmente a una temperatura elevada con (hetero)arilo 4, que tiene un grupo saliente (LG), tal como fluor o cloro, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un 10 disolvente tal como dioxano, para proporcionar compuestos intermedios 1.
Preparacion 1
(N-Z)-N-[[(4-bromofenil)metilen]-(R)-2-metil-propano-2-sulfinamida
imagen6
Anadir (R) -2-metilpropano-2-sulfinamida (40,5 g, 0,33 mol) en porciones a una solucion de 4-bromobenzaldehndo 15 (65,57 g, 0,35 mol) en tolueno (283 ml). Agitar mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego anadir
hidroxido de sodio (1,34 g, 0,33 mol). Agitar la suspension a temperatura ambiente durante 12 horas. Anadir sulfato sodico (16 g) y Celite® (16 g) y agitar la suspension durante 15 minutos. Filtrar y concentrar el filtrado a presion reducida. Purificar el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice eluyendo con hexano/EtOAc (100 % a 70 % de hexano) para dar compuesto del tftulo como un solido blanco (85,5 g, rendimiento 88 %). EM (m/z): 288 (M+1).
20 Preparacion 2
N-[(1S)-1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoro-etil]-(R)-2-metil-propano-2-sulfinamida
imagen7
Anadir (trifluorometil)trimetilsilano puro (109 ml, 0,74 mol) a 0 °C a una solucion agitada de acetato de tetrabutilamonio (88 g, 0,29 mol) y (N-z)-N-[(4-bromofenil)metileno]-(R)-2-metil-propano-2-sulfinamida (85 g, 0,29 25 mol) en DMF (1,2 l) a 0 ° C. Agitar la mezcla a 0-5 °C durante 90 minutos. Anadir una solucion de cloruro de amonio acuoso saturado (1,2 l) y extraer con EtOAc (4 x 400 ml). Combinar los extractos organicos y lavar secuencialmente con agua y despues con salmuera (2 x 1 l); secar sobre sulfato de magnesio; filtrar; y concentrar el filtrado a presion reducida. Triturar el residuo con hexano (200 ml) durante 10 minutos; filtrar; y secar el filtrado a vacfo para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo (81 g, 76 % de rendimiento, >98 ed). EM (m/z): 358 (M+1).
30 Preparacion 3
(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroethanamina
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imagen8
Anadir HCl (4 M en dioxano, 226 ml, 0,9 mol) a una suspension de N-[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoro-etil]-(R)-2- metil-propano-2-sulfinamida (81 g, 0,23 mol) en MeOH (670 ml). Agitar la mezcla a temperature ambiente durante una hora. Retirar el disolvente a presion reducida y triturar el residuo con eter metil terc-butflico (200 ml) durante 10 minutos para dar la sal HCl como un solido marron. Disolver la sal en agua (1,2) y anadir una solucion de NaOH 2 N para elevar el pH a 10. Extraer la mezcla con eter metil terc-butflico (3 x 500 ml). Lavar la fase organica con agua y despues con salmuera (500 ml de cada uno); secar sobre sulfato de magnesio; filtrar; y concentrar el filtrado al vado para dar el compuesto del tttulo como un solido amarillo (46 g, rendimiento del 80 %, 98 % ee). EM (m/z): 358 (M+1).
Preparacion 4
N-[(1S)-1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoro-etil]metanesulfonamida
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Anadir cloruro de metanosulfonilo (16,42 ml, 0,21 mol) gota a gota a una mezcla de (1S)-1-(4-bromofenil) 2,2,2- trifluoroetanamina (49 g, 0,19 moles), 4-dimetilaminopiridina (1,18 g, 9,0 mmol), 2,6-lutidina (67 ml, 0,57 mol) en DCM (250 ml) a 0 °C. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar a dicha temperatura durante 20 horas. Diluir la mezcla de reaccion con DCM (300 ml) y lavar secuencialmente con HCl 2 M (2 x 200 ml), agua (250 ml), despues salmuera (250 ml). Recoger la fase organica y se seca sobre sulfato de magnesio; filtrar; y concentrar el filtrado a presion reducida. Triturar el residuo con hexano (200 ml) durante 10 minutos; filtrar; y secar el solido a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo como un solido marron claro (60 g, rendimiento del 9 3 %, 98 % ee). EM (m/z): 332 (M+1).
Preparacion 5
N-[(1S)-2,2,2-Trifluoro-1-(4-formilfenil)etil]metanosulfonamida
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Cargar un reactor PARR de 2 l, con: N-[(1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoro-etil]metanosulfonamida (30 g, 90 mmol), acetato de paladio (II) (0,81 g, 3,6 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (3,89 g, 10,84 mmol), y tetrametiletilendiamina (10,50 g, 90 mmol) en tolueno (1,5 ml). Sellar el reactor y presurizar el reactor con gas de smtesis (1:1 CO/H2) a 75 psi. Agitar la mezcla de reaccion a 95 °C durante 16 horas. Enfriar la mezcla; ventilar; y abrir el reactor. Filtrar la mezcla a traves de Celite® y concentrar el filtrado a presion reducida. Purificar el residuo en bruto mediante cromatograffa en gel de sflice eluyendo con hexano/EtoAc (8: 2 a 1: 1) para dar el compuesto del tttulo (22,8 g, 90 %, 80 % ee). Enriquecer la pureza quiral usando una columna quiral: Chiralpak AS-H (2,1x25cm, 5 pM) CO2/EtOH (9:1) para obtener el compuesto del tttulo (19 g, 7rendimiento del 75 %, 98 % ee). EM (m/z): 282 (M+1).
Preparacion 6
N-[(1R)-1-(4-Bromofenil)etil]metanosulfonamida
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O' 0
Anadir cloruro de metanosulfonilo (13,44 ml, 0,17 mmol) a una mezcla de (1R) -1- (4-bromofenil) etanamina (25 g, 0,12 mol) y trietilamina (51 ml, 0,36 mol) en DCM (250 ml) a 0 °C. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 2,5 horas. Lavar la mezcla de reaccion con HCl acuoso 2 M (100 ml). Separar la fase organica y la fase agua. Secuencialmente, lavar la fase organica con agua y despues con salmuera (2 x 100 ml). Secar la fase
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organica sobre sulfato de sodio anhidro; filtrar; y concentrar el filtrado a presion reducida para proporcionar un residuo. Triturar el residuo con hexano (150 ml), filtrar y secar a presion reducida para proporcionar el compuesto del fftulo como un solido amarillo (33,24 g, 96 %, ee> 98 %). EM (m/z): 278 (M+1).
Preparacion 7
N-[(1R)-1-(4-formilfenil)etil]metanosulfonamida
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Cargar un reactor Parr de 300 ml con N - [(1R) -1- (4-bromofenil) etil] metanosulfonamida (10 g, 35 mmol), cloruro de (1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio (ll) (733 mg, 0,9 mmol), carbonato de sodio (3,81 g, 35 mmol) y DMF (50 ml). Anadir trietilsilano (11,6 ml, 0,72 mmol) y purgar el reactor con monoxido de carbono tres veces. Presurizar el reactor PARR con monoxido de carbono (50 psi) y agitar la mezcla a 90 °C durante 15 horas. Enfriar el reactor a temperatura ambiente; filtrar a traves de una almohadilla de Celite®; y lavar la almohadilla con DCM (150 ml). Secuencialmente, lavar el filtrado con agua y despues con salmuera (2 x 80 ml). Concentrar la fase organica a presion reducida para proporcionar un residuo de aceite de color naranja. Purificar el residuo por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice eluyendo con hexano/EtOAc (0 a 30 % EtAc) para proporcionar el compuesto del fftulo (5,6 g, 70 %, ee> 98 %). EM (m/z): 228 (M+1).
Preparacion 8
(2S) -1-amino-3-metoxi-2-propanol
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Anadir eter de S-metil glicidilo (25 ml, 278,7 mmol) a una solucion de amoniaco en MeOH (7 M, 796 ml, 5,6 mol) y agitar durante 14 horas a temperatura ambiente. Concentrar a presion reducida a 20 °C para dar el compuesto del fftulo como un aceite incoloro (31,0 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 6 3,86-3,81 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 5H), 2,812,64 (m, 2H), 2,17 (s, 4H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 1 se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparacion 8.
Tabla 1
Prep.
Nombre quimico Estructura Datos ffsicos EM (m/z):
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1-Amino-3-etoxi-propan-2-ol OH \^o^iSv^NH2 120(M+1)
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(2R)-1-Amino-3-etoxi-propan-2-ol ho-^nh2 vo 1 106(M+1)
Preparacion 11
(2S)-2-[(5-Fluoropiridin-2-il)oxi]-3-metoxipropan-1-amina
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Suspender hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 13,56 g, 339,1 mmol) en dimetilacetamida (245,7 ml) y anadir una solucion de (2S) -1-amino-3-metoxi-2-propanol (31, 0 g, 147,4 mmol) en dimetilacetamida (59,0 ml) durante 30 minutos. Agitar durante una hora; a continuacion, anadir 2,5-difluoropiridina (17,03 ml, 162,17 mmol) durante un intervalo de 30 minutos; y agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas adicionales. Agregar lentamente agua (930 ml) para inactivar la reaccion. Extraer la mezcla resultante con EtOAc (4x300 ml) y combinar los extractos organicos. Secar los extractos combinados sobre sulfato de magnesio; filtrar; y concentrar el filtrado a presion reducida. Purificar mediante cromatograffa en columna ultrarrapida usando un gradiente de 0 a 10 % de EtOAc en
DCM para dar el compuesto del tftulo como un aceite marron (12,0 g). EM (m/z): 201 (M+1).
Los siguientes compuestos de la Tabla 2 se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparacion 11.
Tabla 2
Prep. N.°
Nombre quimico Estructura Datos fisicos EM (m/z):
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(2R)-2-(2-Piridiloxi)propan-1-amina C^NHi 153 (M+1)
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(2S)-3-Metoxi-2-(2-piridiloxi)propan-1-amina CK_ < NH2 o J 183 (M+1)
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(2R)-2-[(5-Fluoro-2-piridil)oxi]-3-metoxi-propan-1- amina F—(f V-0 \ ^ NH, O / 201 (M+1)
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(2R)-2-(3-Piridiloxi)propan-1-amina CtVnh> FT 153(M+1)
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2-[(5-Fluoropiridin-2-il)oxi]etanamina FXX^N" 157(M+1)
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(2S)-2-[(5-Fluoro-2-piridil)oxi]-3-metoxi-propan-1- amina f^w0^nh, V S 201 (M+1)
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3-Etoxi-N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]-2-(2- piridiloxi)propan-1-amina CX rCr°N \,o / \ vVn 9 o \ 437(M+1)
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3-Etoxi-2-[(5-fluoro-2-piridil)oxi]-N,N-bis[(4- metoxifenil)metil]propan-1-amina XX (? 455(M+1)
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3-(4-Fluorofenoxi)-2-metoxi-propan-1-amina F—^ ^—0 nh2 o / 200(M+1)
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(continuacion)
Prep. N.°
Nombre qrnmico Estructura Datos ffsicos EM (m/z):
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(2R)-1-[(5-Fluoro-2-piridil)oxi]-propan-2-amina 171 (M+1)
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2-(2-Piridiloxi)butan-1-amina CtTNH! 167(M+1)
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2-(4-Fluoropiridin-2-iloxi]etanamina F /----> N=7 h2n 157(M+1)
Preparacion 24
2-[(4-Fluorofenoxi)metil]oxirano
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Disolver 4-fluorofenilo (5 g, 43,3 mmol) en DMSO (18,8 ml) y anadir hidroxido de potasio (14,28 g, 216,32 mmol) seguido de oxirano de clorometilo (61,06 ml, 264,8 mmol). Agitar a la temperatura ambiente, controlar la reaccion mediante TLC (50 % de DCM/hexanos) hasta finalizar. Verter la mezcla en agua y extraer con EtOAc. Lavar los extractos organicos con solucion de NH4Cl acuoso saturado y despues con salmuera. Secar sobre Na2SO4; filtrar y concentrar el filtrado a presion reducida. Purificar usando cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con una solucion 10 % de EtOAc en hexanos para eluir. Volver a purificar el producto obtenido por cromatograffa en columna ultrarrapida con 50 % de DCM/hexanos para proporcionar el producto como un aceite claro (3,62 g, 49,8 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 6 6,96-6,92 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 4,16 (dd, J= 3,1, 11,0 Hz, 1H), 3,88 (dd, J= 5,7, 11,0 Hz, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 2,87 (t, J= 4,5 Hz, 1H), 2,71 (dd, J= 2,6, 4,9 Hz, 1H).
Preparacion 25
1-(4-Fluorofenoxi)-3-metoxi-propan-2-ol
OH
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Disolver 2-[(4-fluorofenoxi)metil]oxirano (3,62 g, 21,5 mmol) en MeOH (71,7 ml) y anadir monopersulfato de potasio (15,88 g, 25,83 mmol) seguido de dioxido dicloruro de molibdeno (60 mg, 0,32 g). Calentar la mezcla a reflujo mientras con agitacion al aire durante 3 horas, a continuacion, enfriar a temperatura ambiente y agitar la mezcla durante la noche. Anadir una cantidad adicional de monopersulfato de potasio (15,88 g, 25,8 mmol) y someter a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas. Filtrar mezcla y lavar la torta del filtro con MeOH. Concentrar el filtrado recogido a presion reducida y despues disolver el material resultante en DCM. Lavar la mezcla de DCM con agua y despues con salmuera; a continuacion, secar sobre Na2SO4; filtrar y concentrar el filtrado a presion reducida. Se purifica mediante cromatograffa en columna ultrarrapida usando 20 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto del tttulo como un aceite claro (2,73 g, 63,4 %). EM (m/z): 218 (M+NH4).
Preparacion 26
1-(4-Fluorofenoxi)-3-metoxi-propan-2-ona
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Disolver 1- (4-fluorofenoxi) -3-metoxi-propan-2-ol (2,6 g, 12,99 mmol) en DCM (26 ml) y anadir tamices moleculares, clorocromato de piridinio (7,14 g, 32, 47 mmol), y piridina (5,25 ml, 64,93 mmol). Agitar la mezcla a temperature ambiente durante la noche. Filtrar la mezcla a traves de un tapon de Celite® y lavar el tapon con Et2O. Concentrar el filtrado; despues purificar mediante cromatograffa en columna ultrarrapida usando 25 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto como un aceite claro (872 mg, 33,9 %). EM (m/z): 216 (M+NH4).
Preparacion 27
1-(4-Fluorofenoxi)-3-metoxi-propan-2-amina
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Disolver 1- (4-fluorofenoxi) -3-metoxi-propan-2-ona (860 mg) en amoniaco (7 N en MeOH, 14,5 ml) y anadir tamices moleculares (1 g). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Enfriar la reaccion a 0 °C; anadir tetrahidroborato de sodio (0,66 g, 17,36 mmol); y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrar la mezcla a traves de un tapon de Celite® y aclarar con MeOH. Concentrar el filtrado recogido; disolver en DCM; y lavar con solucion de NaHCOaacuoso saturado. Concentrar el filtrado a presion reducida. Purificar la mezcla mediante columna SCX, eluyendo con NH3/MeOH 7N, para dar el compuesto del tftulo (680 mg, 78,6 %). EM (m/z): 200 (M+1).
Preparacion 28
2-(4-fluorofenoxi)propanodioato de dietilo
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Disolver 2-bromopropanodioato de dietilo (2,5 g, 10,5 mmol) en DMF (80 ml) y anadir 1 4-fluorofenol (12 g, 10 mmol) y K2CO3 (1,38 g, 9,99 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Anadir EtOAc (200 ml) y lavar con 3x50 ml de H2O. Secar la fase organica sobre Na2SO4. Filtrar y concentrar a presion reducida. Purificar mediante HPLC prep (columna PRC-ODS /20x250mm, 15 pM; eluyendo con un gradiente de 35-50 % de agua (10 mmol/l de NH4HCO3) en acetonitrilo, recogida a 214 nm) para dar un residuo. Concentrar el residuo a presion reducida para dar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (920 mg, 34,1 %). EM (m/z): 271 (M+1).
Preparacion 29
2-(4-Fluorofenoxi)propano-1,3-diol
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Disolver 2-(4-fluorofenoxi)propanodioato de dietilo (360 mg, 1,33 mmol) en THF (10 ml); anadir lentamente hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 3,6 ml, 3,6 mmol); y agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Detener la reaccion mediante la adicion de H2O (1 ml) y extraer con EtOAc. Secar la fase organica sobre Na2SO4. Filtrar y concentrar el filtrado a presion reducida. Purificar el material resultante por cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (12 g), usando un gradiente de 10 % - 50 % de EtOAc en eter de petroleo. Concentrar las fracciones deseadas a presion reducida para dar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (195 mg, 78,6 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 6 7,0 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 2,4 (sa, 2H).
Preparacion 30
2-(4-Fluorofenoxi)-3-metoxi-propan-1-ol
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Disolver 2- (4-fluorofenoxi)propano-1,3-diol (186 mg, 0,99 mmol) en THF (5 ml) y anadir hidruro de sodio (dispersion al 60 % en aceite mineral, 24 mg, 1 mmol). Agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y, despues, anadir yodometano (0,4 ml, 4,09 mmol). Agitar la reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas. Retirar los disolventes a presion reducida y anadir agua al residuo. Extraer con EtOAc tres veces; recoger los extractos en
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EtOAc; secar; y retirar los disolventes a presion reducida. Purificar el residuo a traves de prep-TLC utilizando 1: 1 EtOAc: eter de petroleo, para dar el compuesto del tftulo (50 mg, 31,0 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 6 7,0 (m, 4H), 4,2-4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,35 (sa, 1H), 2,0 (s, 3H).
Preparacion 31
1-etoxi-3-(4-fluorofenoxi) propan-2-ol
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Anadir lentamente sodio (1 g, 43,5 mmol) a EtOH absoluto (80 ml) y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Anadir 2-[(4-fluorofenoxi)metil]oxirano (2,0 g, 11,89 mmol) en una sola porcion y agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Anadir 30 ml de EtOAc; lavar con H2O (10 ml) tres veces; a despues, secar la capa organica sobre Na2SO4; filtrar; y concentrar el filtrado a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (2,55 g, 86,3 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, da-DMSO) 6 7,15 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 3,95 (m, 3H), 3,49 (m, 4H), 1,05 (t, 3H).
Preparacion 32
[1-(etoximetil)-2-(4-fluorofenoxi)etil] metanosulfonato
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Cargar un recipiente de reaccion con 1-etoxi-3- (4-fluorofenoxi)propan-2-ol (2,2 g, 10,27 mmol), trietilamina (110 mg, 1,09 mmol), DCM (30 ml) y cloruro de metanosulfonilo (1,18 g, 10,27 mmol). Agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Eliminar el disolvente a presion reducida. Anadir 100 ml de EtOAc, lavar la capa organica con H2O (20 ml x 3); secar sobre Na2SO4; filtrar; y concentrar el filtrado a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite marron (2,30 g, 76,6 %). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 6 7,0 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,10 (s, 3H),1,10 (t, 3H).
Preparacion 33
2-(4-fluorofenoxi)-3-metoxi-propil]metanosulfonato
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Preparar [2- (4-fluorofenoxi) -3-metoxi-propil]metanosulfonato esencialmente mediante procedimiento de la Preparacion 32. CG-EM (m/z) 278 (M +).
Preparacion 34
1-etoxi-3-(4-fluorofenoxi) propan-2-amina
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Disolver [1- (etoximetil) -2- (4-fluorofenoxi) etil] metanosulfonato (2,3 g, 7,87 mmol) en DMF (3 ml) y anadir azida sodica (1 g, 15,38 mmol) a la mezcla. Agitar la mezcla a 70 °C durante 3 horas. Anadir Et2O (ml) y lavar con agua (3x 10 ml). Separar las fases; secar la fase organica sobre Na2SO4; filtrar; y concentrar el filtrado a presion reducida para dar un aceite claro. Disolver el aceite en una mezcla de THF (50 ml) y H2O (12,5 ml). Anadir trifenilfosfina (3,0 g, 11,44 mmol) y agitar a 30 °C durante 2 horas. Purificar la mezcla de reaccion a traves de cromatograffa de intercambio de iones SCX-1N con NH3/MeOH 1N para proporcionar las fracciones de producto. Concentrar las fracciones seleccionadas a bajo presion reducida y despues purificar mediante cromatograffa en columna ultrarrapida usando un gradiente de 1 % a 10 % de MeOH en DCM recogiendo fracciones de una longitud de onda de 214 nm.. Concentrar a presion reducida para dar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (880 mg, 33,5 %). EM (m/z): 214 (M+1).
Preparacion 35
1-(4-fluorofenoxi)-3-metoxi-propan-2-amina
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Preparar [1-(4-fluorofenoxi)-3-metoxi-propan-2-amina esencialmente mediante procedimiento de la Preparacion 34. EM (m/z) 200 (M+1).
Preparacion 36
3-metoxi-2-(2-piridiloxi)propan-1-amina
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Combinar 3-etoxi-N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]-2 (2-piridiloxi)propan-1-amina (1,05 g, 2,41 mmol), paladio/carbono (5 %, 0,11 g, 0,05 mmol), y alcohol terc-butflico (15 ml). Purgar con gas de hidrogeno 3 veces y despues agitar la mezcla a 50 °C en una atmosfera de gas hidrogeno durante 4 dfas. Filtrar la reaccion a traves de un tapon de Celite® y aclarar el tapon con EtOAc (2x30 ml). Recoger el filtrado y concentrar a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,42 g, 89,0 %) como un aceite amarillo (0,42 g, 89,0 %). Em (m/z): 197 (M+1).
Preparacion 37
3-etoxi-2 - [(5-fluoro-2-piridil)oxi]propan-1-amina
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Preparar 3—etoxi-2-[(5-fluoro-2-piridil) oxi]propan-1-amina esencialmente por el procedimiento de la Preparacion 36. Preparacion 38
N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-[[[(2R)-2-hidroxipropil]amino]metil]fenil]etil]metanosulfonamida
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Disolver (2R) -1-aminopropan-2-ol (0,4 g, 5,33 mmol) en DCM (10,6 ml); despues acido acetico (366,2 ul, 6,39 mmol) y N - [(1S) 2,2,2-trifluoro-1- (4-formilfenil) etil] metanosulfonamida (1,65 g, 5, 86 mmol). Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas; despues, anadir triacetoxiborohidruro de sodio (2,82 g, 13,31 mmol); y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Anadir MeOH (1 ml) y se evapora una parte del disolvente a presion reducida. Purificar mediante cromatograffa SCX eluyendo con NH3/MeOH 2M. Concentrar las fracciones apropiadas bajo presion reducida para dar el compuesto del fftulo (1,7g, 93,8 %). EM (m/z): 341 (M + 1). EM (m/z): 341 (M+1).
Preparacion 39
N-[(1R)-1-[4-[[[(2R)-2-hidroxIpropil]amino]metil]fenil]etil]metanosulfonamida
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Preparar N-[(1R)-1-[4-[[[(2R)-2-Hidroxipropil]amino]metil]fenil]etil] metanosulfonamida procedimiento de la Preparacion 38. MS (m/z) 287 (M+1).
Ejemplo 1
Clorhidrato de N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-[[[(2R)-2-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]-3-metoxipropil}amino)metil]fenil}etil]- metanosulfonamida
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Procedimiento 1:
Disolver acido (2S) -2 - [(5-fluoropiridin-2-il) oxi] -3-metoxipropan-1-amina (25,0 g, 124,9 mmol) en MeOH (416,2 ml) y anadir N- [(1S) 2,2,2-trifluoro-1- (4-formilfenil) etil] metanosulfonamida (35,12 g, 124,87 mmol) en porciones. Se agita la mezcla durante 2 horas; enfriarla a 0 °C; a continuacion, anadir tetrahidroborato de sodio (14,17 g, 374,6 mmol) en porciones durante 50 minutos controlando la velocidad de adicion para mantener la temperatura por debajo de la temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 1,5 horas a temperatura ambiente; enfriarla a 0 °C; y anadir lentamente agua (90 ml) para inactivar la reaccion. Permitir que la mezcla se caliente a la temperatura ambiente y concentrar a presion reducida. Diluir con agua (50 ml) y extraer con EtOAc (2x200 ml). Combinar los extractos de EtOAc; seca sobre MgSO4; filtrar; y concentrar el filtrado a presion reducida. Purificar el material bruto usando cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice eluyendo con un gradiente de 50-80 % de EtOAc/DCM para dar un aceite (46,5 g, 78 %).. EM (m/z): 466 (M+1).
Disolver el aceite (46 g, 98,8 mmol) en DCM (276 ml). Anadir cloruro de hidrogeno (5 M en Et2O; 494,1 ml, 494,1 mmol). Triturar con una espatula; a continuacion, concentrar al vado; y secar en un horno de vado a 45 °C durante la noche, despues a 50 °C durante 24 horas para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco (48,0 g, 90,2 %). EM (m/z): 466(M+1-Cl).
Procedimiento 2:
Disolver acido (2S) -2 - [(5-fluoropiridin-2-il) oxi] -3-metoxipropan-1-amina (100,0 g, 0,5 mmol) en THF (1,6 l) y anadir N- [(1S) 2,2,2-trifluoro-1- (4-formilfenil) etil] metanosulfonamida (140 g, 0,5 mmol) en porciones manteniendo la temperatura constante a traves de un bano de agua a temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 2,5 horas. Enfriar a 15 °C y anadir triacetoxiborohidruro de sodio (211 g, 1 mol) en porciones mientras se controla la velocidad de adicion para mantener la temperatura por debajo de la temperatura ambiente. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Diluir con EtOAc (500 ml) y verter en una solucion de 0 °C de bicarbonato de sodio (209 g) en 1 l de agua. Separar las capas; secar la capa organica sobre MgSO4; filtrar; y concentrar el filtrado a presion reducida. Purificar usando cromatograffa en columna ultrarrapida con DCM/EtOAc con un gradiente de 8:2 a 2:8 para dar un aceite espeso (175 g, 75 % de rendimiento). EM (m/z): 466 (M+1)
Disolver 175 g (0,34 mol) del aceite en EtOH (470 ml) y heptano (690 ml) y enfriar a 10 °C. Anadir cloruro de hidrogeno (4 M en dioxano; 1,25 eq, 0,42 mol, 105 ml). Dejar que alcance la temperature ambiente y agitar durante 2 horas. Recoger el solido por filtracion y secar en un horno de vado a 60 °C durante la noche para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco (150 g, 89 %). EM (m/z): 466(M-Cl)
5 Los siguientes compuestos de la Tabla 3 se preparan esencialmente por el procedimiento 1 del Ejemplo 1. Todos los ejemplos siguientes de la Tabla 3 se aislaron como isomeros individuales ya sea a partir de materiales de partida quirales y/o el usando las columnas y condiciones cromatograficas identificados a continuacion. La separacion puede llevarse a cabo con la base libre o con su forma de sal.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la formula siguiente:
    imagen1
    en la que
    R1 se selecciona de: -CH3 y -CF3;
    R2 se selecciona de: H, -CH3, -CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3;
    R3 se selecciona de: H, -alquilo C1-2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3;
    R4 se selecciona de: H, halo y -OCH3;
    R5 se selecciona de H y halo;
    A se selecciona de: CH, C-F, C-CN y N;
    X se selecciona de: CH, C-F, C-OCH3 y N; y a condicion de que solo uno de X y A sea N, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R2 se selecciona de: H, -CH3, -CH2OCH3.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R3 se selecciona de: H, -CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1 a 3, en el que R4 se selecciona de: H y F.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es N.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es CH.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de la formula siguiente:
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es clorhidrato de N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-[[[(2R)-2-[(5- fluoropiridin-2-il)oxi]-3-metoxipropil}amino)metil]fenil}etil]metanosulfonamida cristalino.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es la sal clorhidrato de N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[({(2S)-2- [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]-3-etoxipropil}amino)metil]fenil}etil]metanosulfonamida en forma cristalina caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido a partir de una fuente de CuKa (A = 1,54056 A), que comprende picos en:
    a) 14,95°, 18,13° y 21,14° +/- 0,2° en 20; o
    b) 12,71°, 14,95°, 18,13°, 18,67°, 21,14° y 27,76° +/-0,2° en 20; o
    c) 5,46°, 11,10°, 12,71°, 13,97°, 14,95°, 18,13°, 18,67°, 21,14° y 27,76° +/-0,2° en 20.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y al menos uno de un vehfculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en terapia.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia.
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