ES2583093T3 - Compuestos antimicrobianos/adyuvantes - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene un anillo que contiene azufre, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de una de las Fórmulas I:**Fórmulas** en las que E es -CH2- o está ausente, en cuyo caso el anillo que contiene azufre está conectado directamente a fenilo; R1, R2, R9, R10, y R11 si está presente se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, butilo, ciclobutilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, metoxi, y etoxi; adicionalmente, R1 y R2 pueden conectarse para formar un anillo de fenilo o benzofurano; adicionalmente, R9 y R10 pueden conectarse para formar un anillo de fenilo o benzofurano; R3 y R8 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, cloro, flúor, terc-butilo, metoxi, y etoxi; R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno,, cloro, éster metílico, éster etílico, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, butilo, ciclobutilo, isopropilo, isobutilo, metoxi, y etoxi; y R5 y R6 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, ciclopentilo, ciclopropilo, furano, tiofeno, trifluorometilo, éter trifluorometílico, metiltiol, formaldehído, cloro, flúor, bromo, fenilo, metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, ciclobutilo, isobutilo, neopentilo, pentilo, metoxi, y etoxi.
Description
5
15
25
35
45
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Según una realización de la invención, el compuesto según la invención se usa para el tratamiento de una infección microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto antimicrobiano descrito en la presente memoria a un paciente necesitado del mismo. Tal paciente puede ser, por ejemplo, un ser humano u otro mamífero que esté infectado con una bacteria patógena. En algunas realizaciones, la infección microbiana está causada sustancialmente por bacterias Gram-positivas. En algunas realizaciones, la infección microbiana está causada sustancialmente por Enterococcus sp. En algunas realizaciones, la infección microbiana está causada sustancialmente por Staphyloccocus sp. En algunas realizaciones, la infección microbiana está causada sustancialmente por Bacillus sp. En algunas realizaciones, la infección microbiana está causada sustancialmente por Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus (incluyendo Staphylococcus aureus resistente a meticilina [MRSA]), Enterococcus sp. (incluyendo Enterococcus resistente a vancomicina [VRE]), Streptococcus sp., o Bacillus sp. Decir que una infección microbiana está causada sustancialmente por una bacteria particular o especie de la misma indica que se cree que el género o especie bacteriana es responsable principalmente de la patología, epidemiología, o perfil de síntomas de la infección microbiana, y no descarta la presencia de otra especie bacteriana (p.ej., bacterias colonizadoras benignamente). En algunas realizaciones, la infección microbiana es infección de la piel y estructuras de la piel de úlceras, infecciones por heridas, infecciones de pie diabético, osteomielitis, neumonía, infección por ántrax, impétigo o lesiones traumáticas adquiridas secundariamente, gasteroenteritis, meningitis, neumonía, gonorrea, úlceras pépticas, infecciones nosocomiales, o infección de la corriente sanguínea, entre otras. En algunas realizaciones, los agentes antimicrobianos descritos se usan como compuestos medicinales, por ejemplo, para tratar seres humanos, o como compuestos veterinarios, por ejemplo, para tratar animales, aves de corral, ganado y similares, así como en acuicultura y aplicaciones agrícolas.
Según una realización de la invención, el compuesto según la invención se usa para el tratamiento de una infección microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto adyuvante antimicrobiano descrito en la presente memoria y una cantidad eficaz de un compuesto antimicrobiano a un paciente necesitado del mismo. Tal paciente puede ser, por ejemplo, un ser humano u otro mamífero que esté infectado con una bacteria patógena. En algunas realizaciones, el compuesto adyuvante antimicrobiano es DNM0488. En algunas realizaciones, el compuesto adyuvante antimicrobiano es DNM0548. En algunas realizaciones, el compuesto adyuvante antimicrobiano es en sí antimicrobiano hasta cierto punto. Por tanto son posibles las combinaciones, no sólo de compuestos de la presente invención unos con otros, sino también entre un compuesto de la presente invención y un compuesto antimicrobiano conocido. En algunas realizaciones, la infección microbiana es infección de la piel y estructuras de la piel de úlceras, infecciones por heridas, infecciones de pie diabético, osteomielitis, neumonía, impétigo o lesiones traumáticas adquiridas secundariamente, gasteroenteritis, meningitis, neumonía, septicemia, infecciones del tracto urinario, gonorrea, úlceras pépticas, infecciones nosocomiales, infección de la corriente sanguínea, brucelosis, campilobacteriosis, fiebre por arañazo de gato, cólera, legionelosis, leptospirosis, enfermedad de Lyme, melioidosis, meningitis, pertusis, peste, salmonelosis, shigellosis, sífilis, tularemia, fiebre tifoidea, o infección del tracto urinario. Se puede usar una cantidad eficaz de uno o más de los antimicrobianos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento descrito anteriormente para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección causada por una bacteria patógena seleccionada del grupo que incluye, pero no se limita de ninguna manera a, Escherichia, Salmonella, Pseudomonas, Neisseria, Legionella, Haemophilus, Campylobacter, Helicobacter y Shigella.
En otra realización de la invención, se proporciona un método para fabricar un medicamento para tratar una infección microbiana que comprende mezclar un compuesto antimicrobiano descrito en la presente memoria con un excipiente adecuado.
En otras realizaciones, se proporciona un compuesto antimicrobiano descrito en la presente memoria para uso en el tratamiento de una infección microbiana.
En otra realización de la invención, se proporciona un método para fabricar un medicamento para tratar una infección microbiana que comprende mezclar un adyuvante antimicrobiano descrito en la presente memoria con un compuesto antimicrobiano adecuado.
En otras realizaciones, se proporciona un adyuvante antimicrobiano descrito en la presente memoria para uso en el tratamiento de una infección microbiana. En algunas realizaciones, el adyuvante antimicrobiano se usa con o coadministrado con un compuesto antimicrobiano. Según una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La infección microbiana puede ser causada sustancialmente por una o más bacterias Gram-positivas.
La infección microbiana puede comprender una infección Estafilocócica.
La infección microbiana puede comprender una infección Enterocócica.
La infección microbiana puede comprender infección por Bacillus.
La infección microbiana puede ser causada sustancialmente por una especie bacteriana seleccionada del grupo que consiste en Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus cereus, y Streptococcus sp.
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polietilenglicol, poli(ácido láctico), gelatina, poli(E-caprolactona), o un polímero de poli(ácido láctico-glicólico). También se pueden usar combinaciones, como, por ejemplo, se pueden revestir nanoesferas de gelatina con un polímero de poli(ácido láctico-glicólico). Como será evidente para alguien con conocimientos en la técnica, estos y otros vehículos de administración adecuados se pueden preparar según protocolos conocidos en la técnica y utilizarse para la administración de los compuestos.
Es de señalar que los antimicrobianos descritos anteriormente pueden ser combinados con potenciadores de la permeación conocidos en la técnica para mejorar la administración. Ejemplos de potenciadores de la permeación incluyen, pero no se limitan de ningún modo a, los compuestos descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 3.472.931; 3.527.864; 3.896.238; 3.903.256; 3.952.099; 4.046.886; 4.130.643; 4.130.667; 4.299.826; 4.335.115; 4.343.798; 4.379.454; 4.405.616; 4.746.515; 4.788.062; 4.820.720; 4.863.738; 4.863.970; y 5.378.730; la patente británica Nº 1.011.949; e Idson, 1975, J. Pharm. Sci. 64:901-924.
Una sal farmacéuticamente aceptable "incluye una sal que conserva la actividad biológica deseada del compuesto antimicrobiano o adyuvante antimicrobiano parental, y no comunica ningún efecto toxicológico indeseado. Ejemplos de tales sales son sales de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido benzoico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares. También están incluidas sales de cationes tales como sodio, potasio, litio, cinc, cobre, bario, bismuto, calcio y similares; o cationes orgánicos tales como trialquilamonio. También son útiles combinaciones de las sales anteriores. Es de entender que un compuesto descrito en la presente memoria en una forma exenta de sal y un compuesto análogo en una forma de sal farmacéuticamente aceptable son ambos compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos, p.ej. ésteres de los compuestos descritos en la presente memoria, son compuestos de la presente descripción.
La preparación y utilización de sales de adición de ácido, sales de carboxilato, sales de adición de aminoácidos y sales de ión dipolar de los compuestos de la presente invención también puede ser considerada farmacéuticamente aceptable si estas son, dentro del alcance del juicio médico sensato, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido. Tales sales también pueden incluir diversos solvatos e hidratos del compuesto de la presente invención.
En algunas realizaciones, los agentes antimicrobianos descritos se usan como compuestos medicinales, por ejemplo, para tratar seres humanos, o como compuestos veterinarios, por ejemplo, para tratar animales, aves de corral, ganado y similares, así como en acuicultura y aplicaciones agrícolas.
Aunque se han descrito anteriormente diversas realizaciones de la invención, se reconocerá y entenderá que se pueden hacer modificaciones en las mismas, y las reivindicaciones adjuntas pretenden cubrir todas las tales modificaciones que caigan dentro del alcance de la invención.
Ciertas realizaciones de la invención serán ilustradas ahora usando ejemplos.
Ejemplo 1
Síntesis de DNM0488 y análogos
4,5-dibromotiofeno-2-carboxamida Se disolvió tiofeno-2-carbonitrilo (3,27 g, 30,0 mmol) en una mezcla de H2SO4 (10 ml) y TFA (20 ml). Se añadió NBS (11,75 g, 66,0 mmol) en porciones en 20 min. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 4 h, y después se vertió en 200 g de hielo machacado. Se formó un sólido blanco, que se recogió, se lavó con agua, y se secó junto con pentóxido de fósforo a vacío para dar 8,50 g (99 %) de producto.
4,5-Dibromotiofeno-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo secado en estufa se cargó con 4,5-dibromotiofeno-2carboxamida (4,28 g, 15,0 mmol) y 20 ml de DMF en una atmósfera de argón. La disolución se enfrió en un baño de hielo-agua, y después se añadió cloruro cianúrico (1,81 g, 9,8 mmol) en una porción. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 h adicionales. Se
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5-(4,5-Bis(2,4-dimetoxifenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0552) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 6,64 -6,58 (m, 2H), 6,46 (dd, J1 = 8,50 Hz, J2 = 2,25 Hz, 1H), 6,43 (dd, J1 = 8,50 Hz, J2 = 2,25 Hz, 1H), 3,764 (s, 3H), 3,756 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 160,84, 160,13, 157,52, 157,46, 138,46, 136,36, 131,91, 131,62, 130,91, 117,24, 114,29, 105,25, 104,89, 98,82, 98,79, 55,49, 55,40, 55,29, 55,19.
5-(4,5-Bis(2,6-dimetoxifenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0553) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,68 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,38 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 3,49 (s, 6H), 3,47 (s, 6H);13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 157,67, 157,29, 134,19, 132,23, 130,01, 128,89, 113,22, 110,53, 103,80, 103,73, 55,26, 55,10.
(2,2'-(5-(1H-tetrazol-5-il)tiofeno-2,3-diil)bis(2,1-fenilen))dimetanol (DNM0555) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,85 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,37 (dt, J1 = 1,47 Hz, J2 = 7,45 Hz, 1H), 7,33 -7,21 (m, 3H), 7,13 (dt, J1 = 1,00 Hz, J2 = 7,49 Hz, 1H), 7,02 (dd, J1 = 1,00 Hz, J2 = 7,60 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,23 (s, 2H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 141,19, 140,84, 140,12, 139,48, 133,01, 131,45, 131,19, 130,04, 129,89, 128,87, 127,85, 127,65, 127,26, 126,65, 126,59, 60,71,60,44.
2,2'-(5-(1H-tetrazol-5-il)tiofeno-2,3-diil)dibenzaldehído (DNM0556) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9,91 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,59 (dt, J1 = 1,35 Hz, J2 = 7,55 Hz, 1H), 7,49 -7,41 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,50 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 192,30, 191,20, 153,22, 140,91, 139,47, 137,51, 134,79, 134,72, 134,66, 134,40, 134,04, 133,00, 132,44, 132,21, 130,28, 129,89, 129,76, 129,32, 126,53.
5-(4,5-Di(furan-3-il)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0557) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8,03 (dd, J1 = 0,93 Hz, J2 = 1,38 Hz, 1H), 7,93 (dd, J1 = 0,90 Hz, J2 = 1,30 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (t, J = 1,60 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 1,70 Hz, 1H), 6,63 (dd, J1 = 0,83 Hz, J2 = 1,83 Hz, 1H), 6,59 (dd, J1 = 0,80 Hz, J2 = 1,80 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 144,46, 143,86, 141,52, 140,76, 131,73, 130,93, 130,30, 119,66, 117,66, 110,91, 110,38.
5-(4,5-Di(tiofen-3-il)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0558) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,89 (s, 1H), 7,68 (dd, J1 = 1,33 Hz, J2 = 2,88 Hz, 1H), 7,65 (dd, J1 = 2,95 Hz, J2 = 4,95 Hz, 1H), 7,61 (dd, J1 = 2,95 Hz, J2 = 4,90 Hz, 1H), 7,59 (dd, J1 = 1,28 Hz, J2 = 2,88 Hz, 1H), 7,03 (dd, J1 = 1,18 Hz, J2 = 4,93 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 135,88, 135,23, 133,66, 132,73, 131,40, 127,61, 127,59, 127,52, 126,80, 125,14, 123,88.
5-(4,5-Bis(2-(tiofen-3-il)fenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0559) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,65 (s, 1H), 7,40 -7,35 (m, 2H), 7,32 (dt, J1 = 1,15 Hz, J2 = 7,51 Hz, 1H), 7,29 -7,23 (m, 3H), 7,16 -7,00 (m, 2H), 6,90 (dd, J1 = 1,23 Hz, J2= 2,88 Hz, 1H), 6,85 (dd, J1 = 1,23 Hz, J2 = 2,88 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 6,58 (dd, J1 = 1,20 Hz, J2 = 4,95 Hz, 1H), 6,53 (dd, J1 = 1,20 Hz, J2 = 4,95 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 142,01, 140,99, 140,62, 139,74, 135,76, 135,02, 132,86, 131,72, 130,96, 130,16, 129,91, 129,73, 129,37, 128,68, 127,94, 127,81, 127,73, 127,16, 127,06, 125,56, 125,39, 123,16, 122,78.
5-(4,5-Bis(2-( furan-3-il)fenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0560) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,61 (s, 1H), 7,59 -7,56 (m, 2H), 7,38 -7,31 (m, 3H), 7,30 -7,25 (m, 2H), 7,25 -7,22 (m, 1H), 7,19 -7,14 (m, 1H), 7,12 (dt, J1 = 1,30 Hz, J2 = 7,58 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 6,85 (dd, J1 = 0,95 Hz, J2 = 7,66 Hz, 1H), 6,20 (dd, J1 = 0,83 Hz, J2 = 1,78 Hz, 1H), 6,12 (dd, J1 = 0,80 Hz, J2 = 1,75 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 142,01, 140,99, 140,62, 139,74, 135,76, 135,02, 132,86, 131,72, 130,96, 130,16, 129,91, 129,73, 129,37, 128,68, 127,94, 127,81, 127,73, 127,16, 127,06, 125,56, 125,39, 123,16, 122,78.
5-(4,5-Bis(2-cloro-4-metilfenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0563) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,85 (s, 1H), 7,36 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 141,00, 139,73, 138,42, 132,59, 132,54, 131,88, 131,38, 131,08, 130,57, 130,19, 130,03, 128,06, 127,87, 127,82, 20,39, 10,37.
5-(4,5-Bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0564) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,172 (s, 6H), 2,166 (s, 6H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 156,89, 156,12, 140,69, 137,89, 131,78, 130,86, 130,45, 130,27, 129,19, 128,99, 127,91, 59,43, 59,42, 15,78, 15,74.
5-(4,5-Bis(3-cloro-4-metoxifenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0565) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,87 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,30 (dd, J1 = 2,15 Hz, J2 = 8,65 Hz, 1H), 7,22 (dd, J1 = 2,08 Hz, J2 = 8,58 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,65 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 172,03, 154,75, 154,03, 139,42, 136,95, 131,63, 130,00, 129,84, 129,19, 128,70, 127,88, 125,48, 121,39, 121,18, 113,24, 113,01, 56,29, 56,18.
3,3'-(5-(1H-tetrazol-5-il)tiofeno-2,3-diil)dibenzoato de dietilo (DNM0593) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,17 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 7,44 -7,37 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 4,44 -4,35 (m, 4H), 1,42 -1,35 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167,33, 166,35, 142,50, 138,70, 135,47, 133,75, 133,73, 133,17, 132,49, 131,28, 131,27, 130,90, 130,44, 130,20, 129,85, 129,20, 128,99, 128,97, 124,48, 61,88, 61,64, 14,39.
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Los siguientes compuestos se prepararon también usando un método análogo:
5-(4-(4-Clorofenil)-5-(4-metilnaftalen-1-il)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0572) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,09 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 4H), 2,76 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 152,64, 142,65, 138,24, 135,00, 134,09, 133,65, 133,08, 132,16, 131,91, 131,87, 129,76, 128,93, 127,95, 126,54, 126,37, 126,30, 126,11, 124,78, 124,46, 19,80.
5-(4-(5-Clorofenil)-4-(4-metilnaftalen-1-il)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0575) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,58 -7,53 (m, 2H), 7,49 -7,42 (m, 2H), 7,28 -7,20 (m, 4H), 2,72 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 139,74, 139,15, 136,18, 133,66, 132,29, 132,15, 131,14, 130,40, 129,40, 129,23, 128,61, 127,69, 126,69, 126,36, 126,28, 125,47, 124,77, 19,23.
5-(4-(4-Fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0592) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,96 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,45 -7,38 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,80 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H);13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 163,32, 161,36, 141,61, 139,83, 139,71, 137,14, 131,45, 131,38, 131,32, 129,58, 129,42, 128,44, 128,42, 127,46, 124,88, 116,37, 116,19, 43,36.
3-(2-(4-Metilnaftalen-1-il)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-3-il)benzoato de etilo (DNM0596) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,00 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,64 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (dt, J1 = 7,85 Hz, J2 = 1,35 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,10 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,15 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 166,77 143,43, 138,88, 135,13, 134,17, 133,51, 133,05, 132,84, 132,03, 131,41, 130,72, 129,59, 129,31, 128,91, 127,95, 126,46, 126,36, 126,14, 124,71, 123,55, 61,60, 19,76, 14,21.
3-(2-(4-Cloro-2-metilfenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-3-il)benzoato de etilo (DNM0597) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,01 -7,95 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,41 -7,33 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (dd, J1 = 8,22 Hz, J2 = 1,50 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,14 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ166,58, 142,77, 138,62, 138,53, 134,15, 133,77, 133,52, 132,76, 132,50, 131,59, 131,14, 130,70, 129,59, 129,35, 129,24, 126,57, 124,34, 61,74, 20,16, 14,39.
Ejemplo 3
Síntesis de DNM0574 y análogos
4,5-Dibromotiazol A una disolución de 2,4,5-tribromotiazol (3,12 g, 9,67 mmol) en THF anhidro (25 ml) se añadió i-PrMgCl (4,84 ml, 2M en THF, 9,67 mmol) a temperatura de baño de hielo-sal en atmósfera de argón. Después de la adición completa, la reacción se agitó durante 1 h a temperatura de baño de hielo-sal, y después se inactivó con metanol (2 ml). La reacción fue desarrollada con un procedimiento típico, y el producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (30 % de DCM en hexano) para dar 1,45 g de producto.
4,5-Bis(4-cloro-2-metilfenil)tiazol Un matraz de fondo redondo se cargó con 4,5-dibromotiazol (160 mg, 0,66 mmol), ácido 4-cloro-2-metilfenilborónico (269 mg, 1,58 mmol) y Pd(PPh3)4 (38,1 mg, 0,033 mmol). Después de ser desgasificado, se añadió dioxano (5 ml) y carbonato de sodio acuoso (3 ml, 2M, 6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C. El progreso de la reacción fue monitorizado por TLC. Después de que la reacción estuvo completa, se añadieron 50 ml de agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido para dar 170 mg de producto como un aceite transparente.
2-Bromo-4,5-bis(4-cloro-2-metilfenil)tiazol Una disolución de 4,5-Bis(4-cloro-2-metilfenil)tiazol (170 mg, 0,51 mmol), NBS (100 mg, 0,56 mmol) y NaOAc (82 mg, 1,0 mmol) en AcOH (5 ml) y DCM (3 ml) se agitó durante una noche a t.a., y después se inactivó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido para dar 196 mg de producto.
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4,5-Bis(4-cloro-2-metilfenil)tiazol-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-bromo-4,5-bis(4-cloro-2metilfenil)tiazol (196 mg, 0,47 mmol) y CuCN (84,2 mg, 0,94 mmol). Después de ser desgasificado, se añadieron 3 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante una noche. Después de ser enfriada hasta la temperatura ambiente, la reacción se inactivó con 25 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido para dar 150 mg de producto.
4,5-Bis(4-cloro-2-metilfenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0574) Un matraz de fondo redondo se cargó con 4,5-bis(4cloro-2-metilfenil)tiazol-2-carbonitrilo (150 mg, 0,42 mmol), bromuro de cinc (189 mg, 0,84 mmol) y azida de sodio (45,5 mg, 0,84 mmol). Después de ser desgasificado, se añadió DMF (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante una noche. Después de ser enfriada hasta t.a., la reacción se inactivó con 30 ml de HCl acuoso 0,1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexano: EtOAc: AcOH = 30: 10: 1). Se obtuvieron 120 mg de producto como un sólido blanco, 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,93 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,49 -7,44 (m, 2H), 7,33 -7,28 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 166,07, 153,61, 139,50, 138,74, 134,92, 133,48, 132,53, 131,87, 131,42, 130,27, 129,98, 126,64, 125,67, 21,13, 19,51.
Los siguientes compuestos se prepararon también usando un método análogo:
4,5-Bis(5-cloro-2-metilfenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0567) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,95 (d, J = 2,17 Hz, 1H), 7,54 (dd, J1 = 8,25 Hz, J2 = 1,80 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,45 (dd, J1 = 8,23 Hz, J2 = 2,33 Hz, 1H), 7,41 -7,36 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 165,31, 152,99, 135,93, 135,54, 135,31, 133,72, 133,07, 132,04, 130,99, 130,09, 129,94, 129,64, 128,79, 128,72, 20,82, 19,03.
4,5-Bis(3-cloro-4-metilfenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0568) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8,09 (d, J = 1,30 Hz, 1H), 7,92 (dd, J1 = 7,93 Hz, J2 = 1,38 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,57 -7,50 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 166,30, 153,18, 138,95, 136,51, 134,29, 133,22, 132,68, 132,20, 131,49, 131,20, 129,01, 127,53, 126,22, 125,36, 19,68, 19,50.
4,5-Bis(4-metilnaftalen-1-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0569) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 9,99 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 9,52 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,47 -7,49 (m, 6H), 7,47 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 2,764 (s, 3H), 2,761 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 167,71, 154,55, 138,21, 135,74, 132,61, 132,41, 131,55, 129,79, 129,58, 129,06, 128,26, 127,48, 127,41, 126,69, 126,34, 126,23, 126,13, 126,04, 125,93, 125,83, 124,78, 124,59, 19,52, 19,23.
4,5-Bis(4-clorofenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0573) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8,10 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 53 (d, J = 8,50 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 166,61, 153,57, 135,94, 133,87, 132,11, 130,85, 130,74, 129,52, 128,50, 128,29.
4,5-Bis(4-fluoronaftalen-1-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0578) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 9,02-8,95 (m, 1H), 8,24-8,16 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,62 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,58 (dd, J1 = 8,21 Hz, J2 = 10,14 Hz, 1H), 7,47 (dd, J1 = 7,96 Hz, J2 = 10,54 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 166,76, 160,47, 159,60, 158,43, 157,59, 153,30, 132,99, 132,96, 131,08, 130,07, 129,99, 129,08, 128,99, 128,92, 127,82, 127,58, 126,92, 125,63, 123,39, 123,26, 123,23, 123,10, 120,54, 120,49, 120,35, 120,30, 109,92, 109,75, 109,55, 109,40.
4,5-Bis(4-bifenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0581) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8,17 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,84-7,72 (m, 8H), 7,56-7,47 (m, 4H), 7,47-7,38 (m, 2H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 167,64 154,70, 142,75, 140,67, 139,37, 138,93, 132,38, 131,10, 129,43, 129,12, 129,05, 128,23, 127,84, 127,60, 127,17, 126,79, 126,70, 126,68.
4,5-Bis(4-t-butilfenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0582) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,99 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,25 Hz, 4H), 7,48 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,32 (s, 9H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 167,93, 155,03, 154,21, 151,65, 130,58, 129,56, 128,52, 126,35, 126,27, 125,27, 34,77, 34,51, 31,02, 30,87.
4,5-Bis(3,4-dimetilfenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0583) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,85 (s, 1H), 7,79 (dd, J1 = 1,65, J2 = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 168,65, 155,73, 140,64, 138,00, 137,85, 136,73, 131,33, 130,85, 130,32, 130,17, 129,93, 127,70, 126,54, 124,49, 19,91, 19,87, 19,75, 19,71.
4,5-Bis(4-cloro-2-isopropilfenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol (DNM0584) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,73 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,10 Hz, 1H), 7,47 (dd, J1 = 2,18, J2 = 8,33 Hz, 1H), 7,30 (dd, J1 = 2,13, J2 = 8,23 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 3,77 (sep, J = 6,85 Hz, 1H), 2,93 (sep, J = 6,83 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,85 Hz, 6H), 1,11 (d, J = 6,80 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 166,64, 154,25, 150,51, 150,06, 136,15, 134,62, 132,72, 132,50, 131,94, 129,84, 127,13, 126,93, 126,22, 126,16, 30,57, 29,36, 23,72, 23,59.
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Ejemplo 4 Síntesis de DNM0577 y análogos
4,5-Diyodotiofeno-2-carboxamida Se disolvió tiofeno-2-carbonitrilo (5,39 g, 49,39 mmol) en una mezcla de H2SO4 (10 ml) y TFA (30 ml). Se añadió NIS (23,34 g, 103,74 mmol) en porciones en 30 min. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 4 h, y después se vertió en 300 g de hielo machacado. Se formó un sólido blanco, que se recogió, se lavó con agua, y se secó junto con pentóxido de fósforo a vacío para dar 17,8 g (95 %) de producto.
4,5-Diyodotiofeno-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo secado en estufa se cargó con 4,5-diyodotiofeno-2carboxamida (5,68 g, 15,0 mmol) y 20 ml de DMF en una atmósfera de argón. La disolución se enfrió en un baño de hielo-agua, y después se añadió cloruro cianúrico (1,81 g, 9,8 mmol) en una porción. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 h adicionales. Se añadieron 100 ml de agua. Se formó un sólido blanco, que se recogió mediante filtración por succión, se lavó con agua, y se secó junto con pentóxido de fósforo a vacío para dar 4,87 g (90 %) de producto.
5-((4-Clorofenil)(hidroxi)metil)-4-yodotiofeno-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo secado en estufa se cargó con 4,5-diyodotiofeno-2-carbonitrilo (1,80 g, 5,0 mmol). Después de ser desgasificado, se añadió THF anhidro (15 ml) mediante jeringuilla. Después de ser enfriado hasta -78 °C, se añadió gota a gota i-PrMgCl (3 ml, 2,0 M, 6,0 mmol). La reacción se agitó adicionalmente durante 30 min a -78 °C después de la adición completa. Después se añadió 4-clorobenzaldehído (0,98 g, 7,0 mmol) en 5 ml de THF. Después de agitar durante 10 min a -78 °C durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadieron 50 ml de NH4Cl acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexano:EtOAc:CH2Cl2 = 30:3:10). Se obtuvieron 1,39 g (74 %) de producto como un sólido blanco.
5-(4-Clorobencil)-4-yodotiofeno-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo se cargó con 5-((4clorofenil)(hidroxi)metil)-4-yodotiofeno-2-carbonitrilo (1,67 g, 4,45 mmol). Después de ser desgasificado, se añadieron secuencialmente diclorometano (8 ml), TFA (4 ml) y trietilsilano (1,1 ml, 6,9 mmol) mediante jeringuilla. La reacción se agitó adicionalmente a t.a. hasta que estuvo completa, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexano:CH2Cl2 = 2:1). Se obtuvieron 1,36 g (85 %) de producto como un sólido blanco.
5-(4-Clorobencil)-4-(4-metilnaftalen-1-il)tiofeno-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo se cargó con 5-(4clorobencil)-4-yodotiofeno-2-carbonitrilo (180 mg, 0,50 mmol), ácido 4-metilnaftalen-1-ilborónico (102 mg, 0,55 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,010 mmol) y KF (126 mg, 2,17). Después de ser desgasificado, se añadió dioxano (2,0 ml) y P(Bu-t)3 (0,15 ml, 0,2M, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta que estuvo completa. Se añadieron 20 ml de agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (5 % de acetato de etilo en hexano). Se obtuvieron 0,17 g (91 %) de producto como un sólido blanco.
5-(5-(4-Clorobencil)-4-(4-metilnaftalen-1-il)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0577) Un matraz de fondo redondo se cargó con 5-(4-clorobencil)-4-(4-metilnaftalen-1-il)tiofeno-2-carbonitrilo (170 mg, 0,45 mmol), bromuro de cinc (338 mg, 1,50 mmol) y azida de sodio (97,5 mg, 1,50 mmol). Después de ser desgasificado, se añadió DMF (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó a esta temperatura hasta que se completó. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadieron 30 ml de HCl acuoso 0,1 N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se
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purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexano: EtOAc: AcOH = 30: 10: 1). Se obtuvieron 161 mg (85 %) de producto como un sólido blanco, 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,05 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,11 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 3,86 (ABq, 2H, ΔδAB = 0,06, JAB = 15,90 Hz), 2,70 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 152,61, 145,54, 139,59, 137,96, 135,22, 132,97, 132,76, 132,69, 132,27, 131,09, 130,05, 128,81, 127,55, 126,33, 126,25, 126,20, 126,16, 124,75, 122,29, 34,24, 19,77.
Los siguientes compuestos se prepararon también usando un método análogo:
5-(5-(4-Clorobencil)-4-(4-clorofenil)tiofenil)-1H-tetrazol (DNM0579) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 143,21, 138,47, 138,38, 133,64, 132,51, 131,51, 130,65, 130,49, 130,24, 128,89, 128,65, 122,97, 32,99.
5-(5-(4-Clorobencil)-4-(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofenil)-1H-tetrazol (DNM0580) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,66 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,16 (dd, J1 = 8,12 Hz, J2 = 2,10 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 78,35 Hz, 2H), 3,89 (ABq, 2H, ΔδAB = 0,04, JAB = 14,13 Hz), 2,76 (sep, J = 6,85 Hz, 1H), 1,10 0,97 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 152,60, 149,93, 144,93, 139,52, 137,57, 134,85, 132,95, 131,97, 131,93, 131,70, 130,02, 129,01, 126,41, 126,15, 122,28, 30,02, 30,85, 24,57, 23,42.
5-(5-(4-Clorobencil)-4-(4-fluoronaftalen-1-il)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0587) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8,17 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,69 -7,62 (m, 2H), 7,53 -7,42 (m, 2H), 7,30 -7,25 (m, 2H), 7,11 -7,06 (m, 2H), 4,10 -3,91 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 158,86, 156,86, 144,75, 138,33, 137,42, 132,85, 132,81, 131,60, 131,28, 130,30, 128,78, 128,75, 128,41, 127,93, 127,85, 127,78, 126,99, 125,40, 125,38, 123,10, 122,97, 120,43, 120,39, 109,53, 109,37, 33,01,21,07.
5-(4-(Bifenil-2-il)-5-(4-clorobencil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0588) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,58 -7,52 (m, 1H), 7,52 -7,46 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 7,33 -7,24 (m, 5H), 7,20 -7,13 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 143,34, 140,80, 140,48, 139,40, 138,13, 133,20, 131,66, 131,37, 130,76, 130,42, 130,30, 129,03, 128,69, 128,42, 128,23, 127,71, 127,03, 122,21,33,01.
3-(2-(4-Clorobencil)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-3-il)benzoato de etilo (DNM0595) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8,097,93 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,86 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,86 Hz, 2H), 4,52-4,14 (m, 4H), 1,31 (t, J = 7,07 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 165,42, 143,15, 138,63, 138,45, 135,17, 133,07, 131,49, 130,65, 130, 48, 130,40, 129,46, 128,79, 128,64, 128,37, 123,12, 60,94, 32,96, 14,11.
1-(3-(2-(4-Clorobencil)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-3-il)fenil)butan-1-ona (DNM0600) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8,00 7,97 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,15 Hz, 2H), 1,63 (sex, J = 7,30 Hz, 1H), 0,93 (t, J = 7,35 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 199,80, 142,91, 138,94, 138,55, 137,20, 135,19, 132,80, 131,50, 130,68, 130,42, 129,40, 128,66, 127,75, 127,08, 123,27, 39,85, 32,99, 17,17, 13,61.
5-(4-(3-Butilfenil)-5-(4-clorobencil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0606) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,42 -7,34 (m, 3H), 7,32 -7,26 (m, 2H), 7,26 -7,21 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 1,56 (qi, J = 7,55 Hz, 2H), 1,31 (sex, J = 7,54 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,37 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 142,95, 139,99, 138,72, 134,71, 131,41, 130,87, 130,39, 128,77, 128,59, 128,58, 128,34, 127,76, 125,68, 122,74, 34,73, 33,04, 21,75, 13,79.
3-(2-(4-Clorobencil)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-3-il)-5-hidroxibenzoato de etilo (DNM0609) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 10,12 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43 -7,38 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,34 -4,25 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,10 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 165,41, 157,89 150,98, 142,84, 138,79, 138,53, 136,37, 131,64, 131,47, 130,45, 130,38, 128,64, 123,18, 119,84, 119,74, 114,99, 60,87, 32,99, 14,11.
5-(5-(4-Clorobencil)-4-(3-(ciclopentilmetil)fenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0610) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,41 -7,43 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,25 -7,19 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,61 (d, J = 7,45 Hz, 2H), 2,10 -2,01 (m, 1H), 1,67 -1,54 (m, 4H), 1,54 -1,41 (m, 2H), 1,21 -1,09 (m, 2H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 150,80, 142,42, 142,22, 140,05, 138,70, 134,61, 131,41, 130,92, 130,34, 128,70, 128,67, 128,58, 128,11, 125,68, 122,65, 41,32, 41,17, 33,01,31,90,24,48.
3-(2-(4-Clorobencil)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-3-il)fenol (DNM0613) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 9,65 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (dd, J1 = 1,79 Hz, J2 = 8,10 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 157,66, 142,45, 139,94, 138,72, 136,01, 131,46, 130,76, 130,44, 129,94, 128,64, 119,11, 115,20, 114,78, 33,07.
5-(5-(4-Clorobencil)-4-(3-metoxifenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0615) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,47 -7,40 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,06 -7,04 (m, 1H), 7,02 (dd, J1 = 2,00 Hz, J2 = 8,20 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,81 (s, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 159,49, 142,69, 139,68, 138,70, 136,13, 131,45, 130,87, 130,44, 129,99, 128,65, 120,68, 113,83, 113,50,55,14,33,06.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5-(5-(4-Clorobencil)-4-(3-butoxifenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0616) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,44 -7,36 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 6,99 -6,95 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,50 Hz, 2H), 1,69 (pen, J = 6,96 Hz, 2H), 1,43 (sex, J = 7,50 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,40 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 158,90, 150,96, 142,40, 139,75, 138,74, 136,10, 131,43, 130,85, 130,39, 129,96, 128,63, 122,80, 120,51, 114,13, 67,14, 33,04, 30,73, 18,72, 13,72.
5-(5-(4-Clorobencil)-4-(3-etoxifenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0617) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,44 -7,37 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,01 -6,95 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,00 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,00 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 158,74, 142,67, 139,70, 138,71, 136,11, 131,44, 130,89, 130,43, 130,01, 128,63, 120,54, 114,20, 114,01, 63,05, 33,05, 14,63.
5-(5-(4-Clorobencil)-4-(3-propoxifenil)tiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0618) 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,43 -7,36 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,00 -6,95 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 1,73 (sex, 7,06, 2H), 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 158,88, 142,50, 139,74, 138,73, 136,09, 131,43, 130,91, 130,39, 129,97, 128,63, 122,72, 120,51, 114,14, 68,92, 33,04, 22,02, 10,37.
Ejemplo 5
Síntesis de DNM0566 y análogos
4,5-dibromotiofeno-2-carboxilato de etilo A una disolución agitada de tiofeno-2-carboxilato de etilo (12,62 g, 80,8 mmol) en 12 ml de ácido sulfúrico y 40 ml de TFA se añadió NBS (32,00 g, 177,8 mmol) en porciones durante 2~3 horas. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo. El precipitado blanco formado se recogió mediante filtración por succión, y se purificó por recristalización en metanol. Se obtuvieron 23,38 g (92%) de producto como un sólido blanco, pf: 47,0 -48,0 (pf lit. 48,0 -49,0 °C, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64 (8), 2566-8).
4,5-Bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofeno-2-carboxilato de etilo Un matraz de fondo redondo se cargó con 4,5dibromotiofeno-2-carboxilato de etilo (235,5 mg, 0,75 mmol), ácido 4-cloro-2-isopropilfenilborónico (327,5 mg, 1,65 mmol) y Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,0375 mmol). Después de ser desgasificado, se añadió dioxano (5 ml) y carbonato de sodio acuoso (3 ml, 2M, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C hasta que la reacción estuvo completa. Después de ser enfriada hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 30 ml de agua y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexano:CH2Cl2 = 2:1) para dar 0,28 g (81 %) de producto como un sólido blanco.
Ácido 4,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofeno-2-carboxílico (DNM0566) A una disolución de 4,5-bis(4-cloro-2isopropilfenil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (280 mg, 0,61 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml) se añadió una disolución de LiOH (72 mg, 3,0 mmol) en agua (2 ml). La reacción se agitó a t.a. hasta que estuvo completa, y después se concentró. El residuo se redisolvió en 20 ml de agua y se aciduló con HCl ac. 1N hasta pH 2. El precipitado blanco se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por recristalización en una mezcla disolvente de acetato de etilo y hexano para dar 0,24 g (91 %) de producto como un sólido blanco, 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,13 -7,07 (m, 2H), 7,03 (dd, J1 = 8,23 Hz, J2 = 2,20 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 1,04 (d, J = 4,94 Hz, 6H), 0,98 (d, J = 6,95 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167,13, 149,87, 149,06, 146,58, 139,45, 137,21, 135,53, 134,39, 132,79, 131,84, 131,57, 131,14, 129,01, 126,43, 126,28, 125,86, 125,77, 30,27, 30,23, 23,93.
Los siguientes compuestos se prepararon también usando un método análogo:
Ácido 4,5-bis(4-bifenil)tiofeno-2-carboxílico (DNM0497) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 13,34 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 -7,65 (m, 8H), 7,50 -7,32 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 162,69, 143,94, 140,16, 139,30, 139,09, 139,00, 138,17, 135,56, 134,08, 133,00, 131,98, 129,46, 129,38, 129,02, 128,98, 127,87, 127,63, 127,12, 126,86, 126,61, 126,53.
Ácido 4,5-bis(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxílico (DNM0498) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 13,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 13C NMR
5
10
15
20
25
30
35
40
(CDCl3, 125 MHz) δ 162,53, 143,06, 137,68, 135,30, 133,60, 133,47, 133,44, 132,47, 131,46, 130,74, 130,64, 129,13, 128,78.
Ácido 4,5-bis(5-cloro-2-metilfenil)tiofeno-2-carboxílico (DNM0501) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 13,38 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,34 (dd, J1 = 2,20 Hz, J2 = 8,15 Hz, 1H), 7,26 -7,22 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 162,63, 143,31, 138,84, 136,36, 135,58, 134,85, 134,75, 133,77, 133,76, 132,18, 132,08, 130,47, 130,07, 129,86, 129,60, 128,88, 127,74, 19,22, 19,09.
Ácido 4,5-bis(3-clorofenil)tiofeno-2-carboxílico (DNM0502) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 13,34 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,44 -7,34 (m, 5H), 7,26 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,45 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 162,50, 142,92, 137,70, 136,57, 135,23, 134,51, 133,77, 133,50, 133,31, 130,87, 130,48, 128,75, 128,56, 128,53, 127,85, 127,69, 127,63.
Ácido 4,5-bis(2,4-dimetilfenil)tiofeno-2-carboxílico (DNM0503) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 13,19 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,03 -6,95 (m, 3H), 6,87 -6,81 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 162,82, 144,83, 139,77, 138,16, 136,78, 136,10, 135,28, 135,22, 132,49, 132,04, 130,98, 130,91, 130,02, 129,43, 126,45, 126,27, 20,66, 20,61, 19,78, 19,64.
Ácido 4,5-bis(4-cloro-2-metilfenil)tiofeno-2-carboxílico (DNM0561) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,13 -7,11 (m, 2H), 7,03 (dd, J1 = 8,24 Hz, J2 = 2,02 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167,74, 147,16, 140,15, 139,20, 138,26, 137,56, 135,29, 134,06, 133,61, 132,85, 131,97, 131,74, 131,13, 131,03, 130,88, 126,50, 126,43, 20,61, 20,59.
Ejemplo 6
Síntesis de DNM0631 y análogos
2-Bromo-3-metiltiofeno Se añadió en porciones NBS (8,90 g, 50,0 mmol) a una disolución agitada de 3-metiltiofeno (4,90 g, 50,0 mmol) en ácido acético (20 ml) a t.a. Después de la adición completa, la reacción se agitó a t.a. hasta que estuvo completa. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, y después se extrajo con una mezcla disolvente 3:1 de hexano y éter. La capa orgánica se lavó con NaOH ac. 1N y salmuera. Después de ser secada sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se concentró a vacío para dar 2-bromo-3-metiltiofeno (8,20 g, 92,7 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
3-Metiltiofeno-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-bromo-3-metiltiofeno (8,20 g, 46,3 mmol) y CuCN (8,29 g, 92,6 mmol). Después de ser desgasificado, se añadieron 50 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante una noche. Después de ser enfriada hasta la temperatura ambiente, la reacción se inactivó con 250 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se hizo pasar a través de una columna de sílice corta y gruesa, y la columna se eluyó con hexano para dar 5,07g de producto.
4,5-Dibromo-3-metiltiofeno-2-carbonitrilo Se añadió gota a gota bromo (4,25 ml, 82,6 mmol) a una disolución agitada de 3-metiltiofeno-2-carbonitrilo (5,07 g, 41,2 mmol) en DMF (20 ml) a t.a. Después de la adición completa, la reacción se calentó hasta 60 °C hasta que estuvo completa. Después de ser enfriada hasta t.a., la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua. El sólido amarillo claro formado se recogió mediante filtración por succión, y se secó junto con P2O5 a vacío para dar 9,84 g de 4,5-dibromo-3-metiltiofeno-2-carbonitrilo.
4,5-Bis(4-cloro-2-isopropilfenil)-3-metiltiofeno-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo se cargó con 4,5-dibromo-3metiltiofeno-2-carbonitrilo (140,5 mg, 0,50 mmol), 2-(4-cloro-2-isopropilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(308,7 mg, 1,10 mmol) y Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol). Después de ser desgasificado, se añadió dioxano (5 ml) y carbonato de sodio acuoso (3 ml, 2M, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 95 °C hasta que la reacción estuvo completa. Después de ser enfriada hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 30 ml de agua y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexano: CH2Cl2 = 4: 1) para dar 190,5 mg (89 %) de producto como un sólido blanco.
5-(4,5-Bis(4-cloro-2-isopropilfenil)-3-metiltiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0631) Un matraz de fondo redondo se cargó con 4,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)-3-metiltiofeno-2-carbonitrilo (190,5 mg, 0,44 mmol), bromuro de cinc (338 mg, 1,50 mmol) y azida de sodio (97,5 mg, 1,50 mmol). Después de ser desgasificado, se añadió DMF (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 130 °C y se agitó a esta temperatura hasta que se completó. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadieron 30 ml de HCl acuoso 0,1 N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexano: EtOAc: AcOH = 30: 10: 1). Se obtuvieron 188,7 mg (90 %) de producto como un sólido blanco, 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,25 -7,22 (m, 2H), 7,18 (dd, J1 = 8,18 Hz, J2= 2,13 Hz, 1H), 7,09 -7,06 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 3,04 (sep, J = 6,75 Hz, 1H), 2,74 (sep, J = 6,80 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,80 Hz, 6H), 0,90 (d, J = 6,80 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 150,32, 149,87, 141,11, 140,81, 140,72, 135,33, 134,47, 132,72, 132,02, 131,51, 129,01, 126,30, 126,20, 125,84, 125,52, 30,35, 30,10, 24,76, 23,60, 23,13, 15,78.
Los siguientes compuestos se prepararon también usando un método análogo:
5-(4,5-bis(4-cloro-2-metilfenil)-3-metiltiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0614) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,05 -7,01 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 141,47, 140,34, 139,95, 139,41, 139,16, 134,57, 133,83, 133,81, 132,76, 132,20, 131,43, 130,52, 130,42, 126,20, 126,00, 20,81, 20,03, 15,56.
5-(4,5-Bis(4-metilnaftalen-1-il)-3-metiltiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0620) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,04 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,77 (dd, J1 = 8,30 Hz, J2 = 1,10 Hz, 1H), 7,48 7,37 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,06 -7,00 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 142,29, 141,77, 141,39, 135,21, 134,23, 132,73, 132,52, 132,44, 132,35, 131,52, 128,93, 128,72, 127,94, 126,61, 126,30, 126,07, 125,82, 125,74, 125,70, 125,64, 125,52, 124,44, 124,10, 119,63, 19,49, 19,42, 15,54.
5-(4,5-Bis(3-butilfenil)-3-metiltiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0627) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,30 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,10 -6,97 (m, 5H), 2,59 (t, J = 7,58 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,75 Hz, 2H), 1,57 -1,49 (m, 2H), 1,45 -1,37 (m, 2H), 1,33 -1,18 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,30 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 143,22, 143,19, 142,95, 141,28, 141,17, 135,74, 133,10, 130,46, 129,16, 128,47, 128,30, 128,15, 127,67, 127,45, 126,23, 125,52, 35,42, 35,36, 33,56, 33,26, 30,31, 22,15, 22,07, 15,64, 13,92.
5-(4,5-Bis(4-fluoronaftalen-1-il)-3-metiltiofen-2-il)-1H-tetrazol (DNM0628) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,10 -8,06 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,76 -7,71 (m, 1H), 7,56 -7,44 (m, 3H), 7,39 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,22 (dd, J1 = 5,40 Hz, J2 = 7,80 Hz, 1H), 7,08 (dd, J1 = 5,38 Hz, J2 = 7,83 Hz, 1H), 6,95 -6,87 (m, 2H), 2,34 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 159,96, 159,45, 157,93, 157,44, 141,79, 141,44, 133,85, 133,81, 133,52, 133,49, 128,95, 128,89, 128,71, 128,67, 128,08, 128,02, 127,36, 127,24, 126,30, 126,20, 125,67, 125,53, 125,39, 123,72, 123,59, 123,56, 123,43, 121,05, 121,01, 120,70, 120,66, 109,03, 108,87, 108,77, 108,61, 15,53.
Ejemplo 7
Medida de la inhibición de AcpS
Materiales
La [3H]Acetil-CoA se mezcló como 1 volumen de patrón radiomarcado Perkin Elmer NET290 (p.ej. 0,1 mCi/ml, 3,7 Ci/mmol en acetato de Na, pH 4,5-5,0 = 27 µM) con 1,2 volúmenes de acetil-CoA 1 mM sin marcar (Sigma). El ácido tricloroacético se preparó como una disolución al 10% p/v. El suero de albúmina bovina se preparó como una disolución de 25 mg/ml en agua. DTT se preparó como una disolución 50 mM en agua.
DNM0571 0,11 8,19 8 >125 DNM0575 0,23 5,86 8 >125 DNM0572 0,51 4,41 8 >125 DNM0576 0,15 5,88 4 >125 DNM0577 0,4 5,54 8 >125 DNM0579 3,02 15,74 8 125 DNM0580 0,85 1,62 8 125 DNM0587 0 2,13 8 DNM0588 0 2,67 8 DNM0446 25,36 4 >125 DNM0447 0,47 32,56 15 >125 DNM0453 23,76 8 >125 DNM0457 0 1,56 8 60 DNM0461 0,85 13,39 1 >125 DNM0464 0,28 9,03 1 >125 DNM0470 27,69 4 125 DNM0474 0,3 15,08 2 >125 DNM0479 0,1 12,79 2 >125 DNM0480 2,04 7,35 4 125 DNM0493 2,7 25,28 4 >125 DNM0510 0,12 8,4 4 >125 DNM0511 0 14,36 8 >125 DNM0514 0,14 5,73 4 >125 DNM0515 3,44 30,26 2 >125 DNM0516 5 32,01 2 >125 DNM0520 20,86 2 >125 DNM0529 0,16 91,56 30 >125 DNM0532 0,22 30,66 60 >125 DNM0539 39,39 8 >125 DNM0648 60,1
Los resultados de MIC50, MIC80 y 100% de inhibición se reportan a continuación en µg/ml en las siguientes Tablas, indicando cada compuesto ensayado contra una especie y cepa dadas:
- Enterococcus faecalis ATCC29212
- Bacillus cereus NCTC6349
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- 1 1 1 0,5 0,5 0,5
- DNM0488
- 0,5 0,5 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0487
- 2 2 2 0,5 0,5 0,5
- DNM0477
- 8 4 4 1 1 0,5
- DNM0566
- 0,5 0,5 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0576
- 1 1 1 0,5 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0466
- 4 4 2 0,5 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0465
- 2 2 2 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0508
- 2 2 2 0,5 0,5 0,5
- DNM0547
- 1 1 1 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0474
- 1 1 1 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0606
- 1 1 1 0,5 0,5 0,5
- DNM0537
- 1 1 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0548
- 0,25 0,25 0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- Vancomicina
- 4 4 4 2 2 1
- Staphylococcus epidermidis NRS122
- Staphylococcus epidermidis NRS7
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- 16 8 4 2 1 1
- DNM0488
- 2 2 1 0,5 0,25 0,25
- DNM0487
- 4 4 4 1 1 0,5
- DNM0477
- 16 16 8 1 0,5 0,25
- DNM0566
- 2 2 1 1 1 1
- DNM0576
- 2 2 2 0,5 0,5 0,25
- DNM0466
- 16 8 4 0,5 0,25 0,25
- DNM0465
- 8 8 4 1 0,25 0,25
- DNM0508
- 8 8 4 1 0,5 0,5
- DNM0547
- 16 8 4 1 1 1
- DNM0474
- 16 8 4 1 1 0,5
- DNM0606
- 4 4 2 1 0,5 0,5
- DNM0537
- 4 4 4 1 1 0,5
- DNM0548
- 1 1 1 0,5 0,5 0,5
- Vancomicina
- 2 1 1 4 4 2
- Staphylococcus aureus NRS2 (ATCC700698)
- Staphylococcus aureus ATCC43300
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0488
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0487
- 2 2 1 1 1 1
- DNM0477
- 2 2 2 2 2 1
- DNM0566
- 0,5 0,5 0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0576
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0466
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0465
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0508
- 1 1 0,5 1 1 1
- DNM0547
- 1 1 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0474
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0606
- 0,5 0,5 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0537
- 1 1 1 1 1 0,5
- DNM0548
- 0,5 0,5 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- Vancomicina
- 1 1 0,5 0,5 0,5 0,5
- Staphylococcus aureus NR51 (ATCC700699)
- Staphylococcus aureus NRS382
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0488
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0487
- 0,5 0,5 0,25 1 1 1
- DNM0477
- 1 1 1 2 2 2
- DNM0566
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0576
- 0,5 0,5 0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0466
- 1 1 0,5 2 2 1
- DNM0465
- 1 1 1 2 2 2
- DNM0508
- 1 1 0,5 1 1 1
- DNM0547
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0474
- 0,5 0,5 0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0606
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0537
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0548
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 0,5 0,5 0,5
- Vancomicina
- 4 4 2 1 1 1
- Staphylococcus aureus NRS383
- Staphylococcus aureus NRS384
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- 0,5 0,5 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0488
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0487
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0477
- 4 4 2 2 2 2
- DNM0566
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0576
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0466
- 2 2 1 1 1 1
- DNM0465
- 2 2 1 2 2 1
- DNM0508
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0547
- 0,5 0,5 0,5 1 1 1
- DNM0474
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0606
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0537
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0548
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- Vancomicina
- 0,5 0,5 0,5 1 1 1
- Staphylococcus aureus EUP SAU040
- Staphylococcus aureus EUP MRSA004
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- 0,5 0,5 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0488
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0487
- 2 1 1 2 2 1
- DNM0477
- 2 2 1 2 2 2
- DNM0566
- 0,5 0,5 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0576
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0466
- 2 1 1 2 2 1
- DNM0465
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0508
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0547
- 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0474
- 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0606
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0537
- 1 1 1 1 1 0,5
- DNM0548
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- Vancomicina
- 1 1 1 0,5 0,5 0,5
- Staphylococcus aureus EUP MRSA002
- Staphylococcus aureus EUP MRSA002
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0488
- 1 1 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0487
- 2 2 1 1 1 1
- DNM0477
- 4 2 2 2 2 1
- DNM0566
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0576
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0466
- 1 1 1 2 1 1
- DNM0465
- 1 1 1 1 1 0,5
- DNM0508
- 1 1 0,5 1 1 1
- DNM0547
- 1 1 1 0,5 0,5 0,5
- DNM0474
- 1 1 1 0,5 0,5 0,5
- DNM0606
- 0,5 0,5 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0537
- 1 1 1 1 1 0,5
- DNM0548
- 0,5 0,5 0,5 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- Vancomicina
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- Staphylococcus aureus AUR131 007035
- Staphylococcus aureus AUR60 7005
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0488
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0487
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0477
- 2 2 1 2 2 1
- DNM0566
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0576
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0466
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0465
- 2 2 1 1 1 1
- DNM0508
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0547
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0474
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0606
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0537
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0548
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- Vancomicina
- 0,5 0,5 0,5 1 1 0,5
- Staphylococcus aureus AUR59 7005
- Staphylococcus aureus AUR58 7005
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- 0,5 0,5 0,5 2 2 1
- DNM0488
- 0,5 0,5 0,5 1 0,5 0,5
- DNM0487
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0477
- 2 2 2 2 2 1
- DNM0566
- 0,5 0,25 0,25 1 1 1
- DNM0576
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0466
- 1 1 1 2 1 1
- DNM0465
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0508
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0547
- 1 1 1 2 2 1
- DNM0474
- 0,5 0,5 0,5 1 1 0,5
- DNM0606
- 0,5 0,5 0,5 1 1 0,5
- DNM0537
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- DNM0548
- 0,5 0,5 0,5 1 1 1
- Vancomicina
- 1 0,5 0,5 1 1 1
- Enterococcus faecium ATCC700221
- Enterococcus faecalis ATCC51299
- Compuesto
- 100% 80% 50% 100% 80% 50%
- DNM0610
- 0,5 0,5 0,5 1 1 1
- DNM0488
- 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0487
- 1 1 1 2 2 1
- DNM0477
- 4 4 2 4 4 2
- DNM0566
- 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5
- DNM0576
- 0,5 0,25 0,25 1 1 1
- DNM0466
- 2 2 2 2 2 2
- DNM0465
- 2 1 1 2 2 2
- DNM0508
- 1 1 1 2 2 2
- DNM0547
- 1 1 1 0,5 0,5 0,5
- DNM0474
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0606
- 1 1 1 1 1 1
- DNM0537
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- DNM0548
- ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25
- Vancomicina
- >16 >16 >16 >16 >16 >16
Estos resultados indican que los compuestos de la presente invención son potentemente antibacterianos contra diversas cepas resistentes a los antibióticos, y en muchos casos (particularmente con respecto a VRE), más potentes que la vancomicina.
5 Ejemplo 11
Medida de concentraciones inhibitorias mínimas contra Streptococcus pneumoniae Grupo A
Siguiendo generalmente el procedimiento del Ejemplo 8, pero usando caldo de Todd Hewitt (corazón de ternera digerido) en lugar de caldo de Mueller-Hinton, se midieron inicialmente las MICs contra Streptococcus pneumoniae Grupo A para compuestos de la presente invención como sigue:
DNM0548 <0,25 µM DNM0576 0,5 µM DNM0620 <0,25 µM DNM0629 <0,25 µM DNM0631 <0,25 µM DNM0636 0,8 µM DNM0640 <0,25 µM
10 La medida repetida de MIC de los siete compuestos anteriores en caldo de Todd Hewitt o en caldo CASO (caseína, soja) indica que el intervalo de MIC para estos compuestos está entre 125 nM y 8 µM, siendo la MIC media 1,6 µM. Estos resultados indican que los compuestos de la presente invención tienen potentes efectos antibacterianos contra Streptococcus.
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