KR20140038379A - 항균성/보조 화합물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이하의 일반식 (Ia)(여기서, E 및 R1-11은 본 명세서에서 기술된 의미를 가짐)에 따른 항균성 및/또는 보조 화합물과, 전구 약물 및 그것의 약제학적 수용 가능한 염을 제공한다. 다른 일반식 및 사용방법 역시 제공한다.

Description

항균성/보조 화합물 및 방법{ANTIMICROBIAL/ADJUVANT COMPOUNDS AND METHODS}

본 출원은 2011년 3월 3일 미국특허청에 제출된 U.S. 가출원 시리즈 No. 61/448,682의 우선권을 주장하며, 참조를 위해 상기 미국 가출원을 전부 포함하고 있다.

본 발명은 항균성/보조 화합물 및 그 방법에 관한 것이다.

감염은 숙주 유기체에 대한 외래 유기체의 침입으로, 숙주 유기체의 정상적인 기능에 손상을 초래한다. 감염 및 감염 후 염증성 질환(예를 들면, 폐혈성 쇼크)으로부터 인간 및 다른 동물들을 치료하는 경우, 의사들은 대개 항생 효과를 가진 것으로 알려진 화학물질, 또는 항바이러성, 항박테리아성, 항진균성 등의 효과를 가진 화학물질에 의존한다.

유감스럽게도, 많은 병원균들은 현재의 항균성 치료에 저항성을 갖게 되었다. 그러므로 항생물질에 대한 내성 문제는 점차적으로 중요한 임상적 이슈가 되었으며, 참신한 항생제에 대한 요구도 증가하고 있다. 반드시 항균제 그 자체가 아니더라도 새로운 항균성 보조 화합물은 특히 가치가 있을 수 있는데, 이러한 항균성 보조 화합물은 항생제와 함께 투여되거나 또는 병용 요법으로 처방되었을 때 항생제의 효능, 효율, 및/또는 활성 범위를 증가시킬 수 있다. 따라서 새로운 항균제 및 새로운 항균성 보조 화합물에 대한 수요가 있다.

본 발명의 화합물은 항균성 감염에 효용이 있다. 경우에 따라서는, 상기 화합물은 그 자체가 항균제이다. 또는 그 화합물("항균성 보조제")은 항생제와 함께 투여되는 경우 항균성 활성을 위해 필요한 항생제의 복용량을 줄이는 유익한 효과를 가진다. 경우에 따라서는 상기 화합물은 항균제 및 항균성 보조제 둘 다이다.

일반적으로, 본 발명은 이하의 일반식 Ia의 화합물을 제공한다:

(상기 일반식에서, E는 -CH₂- 이거나 또는 결여되어 티오펜이 페닐에 직접적으로 연결되고; R₁, R₂, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 메톡시, 또는 에톡시이고; 부가적으로 R₁ 및 R₂ 는 연결되어 페닐 또는 벤조퓨란 링을 형성할 수 있고; 부가적으로 R₉ 및 R₁₀은 연결되어 페닐 또는 벤조퓨란 링을 형성할 수 있고; R₃ 및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 염소, 불소, tert-부틸, 메틸설포닐(methylsulfonyl), 메톡시, 또는 에톡시이고; R₄ 및 R₇은 각각 독립적으로 수소, 염소, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시, 또는 에톡시이고; R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 시클로펜틸, 시클로프로필, 퓨란, 티오펜(thiophene), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로메틸 에테르, 메틸티올(methylthiol), 포름알데히드, 염소, 불소, 브롬, 페닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 시클로부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 펜틸, 메톡시, 또는 에톡시이다.)

일반적으로, 본 발명은 다른 한편으로, 항균성 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 항균성 화합물의 유효량을 투여하는 항균성 감염 치료 방법을 제공한다.

다른 한편으로 본 발명은, 항균성 치료가 필요한 환자에게 항균성 화합물의 유효량과 함께 본 발명의 항균성 보조 화합물의 유효량을 투여하는 항균성 감염 치료 방법을 제공한다.

다른 일반식의 화합물들은 이하의 상세한 설명에서 기술된 것처럼 제공된다.

본 발명의 화합물들은 다양한 항생제-내성 균주에 대하여도 강한 항균성을 가지는 것을 의미하며, 많은 경우에 종래의 공지된 항생제 보다 더 강력한 항균성을 가지는 것을 보여준다.

도 1은 본 발명의 티오펜 중심(thiophene-core) 또는 티아졸 중심(thiazole-core) 화합물 및 관련 화합물 식별자를, 일반적으로 실시예 9의 절차를 따른 MRSA에 대한 그들 각각의 최저발육저지농도와 함께 나타낸다(μM로 보고된 "MRSA_MIC").
도 2는 본 발명의 페닐 중심(phenyl-core) 화합물 및 관련 화합물 식별자를 나타낸다.

특별히 다르게 언급하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 이하의 용어들은 이하에서 기술되는 정의를 따른다.

여기서 사용되는 "아실(acyl)"이라는 용어는 카보닐기를 통해서 부모 분자 모이어티(parent molecular moiety)에 연결되는 알킬기를 의미한다. 아실의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 및 1-옥소펜틸 등이 있다.

"아실옥시(acyloxy)"라는 용어는 산소 원자를 통해서 부모 분자 모이어티(parent molecular moiety)에 연결되는 아실기를 의미한다. 아실옥시의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시(propionyloxy), 및 이소부티릴옥시(isobutyryloxy) 등이 있다.

"투여" 또는 "투여하는" 화합물이라는 용어는 본 발명의 화합물의 유효량을 적용가능한 경우 예방, 치료, 또는 진단의 목적으로 환자의 신체에 도입할 수 있는 형태로 환자에게 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 도입 형태는 예를 들어 경구 투여 형태, 주사 투여 형태, 경피 투여 형태, 흡입 투여 형태, 및 직장 투여 형태를 포함할 수 있다.

여기서 사용되는 "알케닐(alkenyl)"이라는 용어는 적어도 하나 이상의 탄소-탄소간 이중결합을 가지는, 2 내지 20개(예를 들어, 2 내지 10 또는 2 내지 6)의 탄소 원자로 이루어진 직쇄, 분지형 및/또는 고리형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 모이어티는 비닐, 알릴(allyl), 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐(isobutylenyl), 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐(1-hexenyl), 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐(1-heptenyl), 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐(1-octenyl), 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐(1-nonenyl), 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐(1-decenyl), 2-데세닐 및 3-데세닐을 포함한다.

"알콕시(alkoxy)"라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 산소 원자를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알킬기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시(pentyloxy), 및 헥실옥시 등이 있다.

"알콕시알콕시(alkoxyalkoxy)"라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 다른 알콕시를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알콕시기를 의미한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, tert-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시, 및 메톡시메톡시 등이 있다.

"알콕시알킬(alkoxyalkyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 알킬기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알콕시기를 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, tert-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸, 및 메톡시메틸 등이 있다.

"알콕시카보닐(alkoxycarbonyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 카보닐기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알콕시기를 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 tert-부톡시카보닐 등이 있다.

"알콕시이미노(alkoxyimino)"라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 이미노기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알콕시기를 의미한다. 대표적인 알콕시이미노의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 에톡시(이미노)메틸 및 메톡시(이미노)메틸 등이 있다.

"알콕시설포닐(alkoxysulfonyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 설포닐기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알콕시기를 의미한다. 알콕시설포닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메톡시설포닐, 에톡시설포닐, 및 프로폭시설포닐이 있다.

"알킬(alkyl)"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐(n-nonyl), 및 n-데실을 포함한다.

"알킬아미노(alkylamino)"라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, NH기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알킬기를 의미한다. 알킬아미노의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 및 부틸아미노 등이 있다.

"알킬카보닐(alkylcarbonyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 카보닐기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알킬기를 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, n-프로필카보닐 등을 포함한다.

"알킬설포닐(alkylsulfonyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 설포닐기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알킬기를 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함한다.

"알키닐(alkynyl)"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는, 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2, 3, 4, 또는 5개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸네닐(acetylenyl), 1-프로피닐(1-propynyl), 2-프로피닐(2-propynyl), 3-부티닐(3-butynyl), 2-펜티닐(2-pentynyl), 및 1-부티닐(1-butynyl)을 포함한다.

"아미도(amido)"라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 카보닐기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기를 의미한다. 아미도의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐 및 에틸메틸아미노카보닐을 포함한다.

여기서 사용되는 것처럼 "아미노(amino)"라는 용어는 -NH₂기를 의미한다.

"아릴(aryl)"이라는 용어는 여기서 사용되는 것처럼, 단환식 탄화수소 방향족환계(monocyclic hydrocarbon aromatic ring system)를 의미한다. 아릴의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐이 있다.

"아릴알킬(arylalkyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 알킬기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 아릴기를 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함한다.

여기서 사용되는 것처럼 "카보닐(carbonyl)"이라는 용어는 -C(=O)-기를 의미한다.

여기서 사용되는 것처럼 "카복시(carboxy)"라는 용어는 -COOH기를 의미하고, 에스테르기:-COO-알킬로서 보호될 수 있다.

여기서 사용되는 것처럼, "시아노(cyano)"라는 용어는 -CN기를 의미한다.

"시아노페닐(cyanophenyl)"이라는 용어는 페닐기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 -CN기를 의미하며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 4-시아노페닐, 3-시아노페닐 및 2-시아노페닐을 포함한다.

"시클로알킬(cycloalkyl)"이라는 용어는 3 내지 8개의 탄소를 포함하는 포화 환형 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.

"시클로알킬카보닐(cycloalkylcarbonyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 카보닐기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 시클로알킬기를 의미한다. 시클로알킬카보닐의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필카보닐, 시클로펜틸카보닐, 시클로헥실카보닐 및 시클로헵틸카보닐을 포함한다.

"디알킬아미노(dialkylamino)"라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 질소 원자를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결된 두 개의 독립적인 알킬기를 의미한다. 디알킬아미노의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 및 부틸메틸아미노를 포함한다.

여기서 사용되는 것처럼 "플루오로(fluoro)"라는 용어는 -F를 의미한다.

"플루오로알콕시(fluoroalkoxy)"라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 산소기(oxygen group)를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 적어도 하나의 플루오로알킬기를 의미한다. 대표적인 플루오로알킬기의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 트리플루오로메톡시(CF₃O-), 및 디플루오로메톡시(CHF₂O-)를 포함한다.

"플루오로알킬(fluoroalkyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 알킬기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 적어도 하나의 플루오르기를 의미한다. 대표적인 플루오로알킬기의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 플루오로메틸, 디플로오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.

"포밀(formyl)"이라는 용어는 -C(O)H기를 의미한다.

"할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"이라는 용어는 Cl, Br, I, 또는 F를 의미한다.

"할로알콕시(haloalkoxy)"라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 알콕시기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 적어도 하나의 할로겐을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.

"할로알킬(haloalkyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 알킬기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 적어도 하나의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.

"헤테로아릴(heteroaryl)"이라는 용어는 질소, 산소 또는 황, 또는 그것의 호변체(tautomer)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족환을 언급한다. 이러한 환은 앞으로 언급할 것처럼 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic)일 수 있다. 헤테로아릴환은 탄소 또는 질소 원자를 통하여 부모 원자 모이어티에 연결된다.

"단환식 헤테로아릴(monocyclic heteroaryl)" 또는 "5원 또는 6원 헤테로아릴환"이라는 용어는 질소, 산소 또는 황, 또는 그것의 호변체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족환을 언급한다. 이러한 환의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 하나의 탄소가 산소(O) 원자 또는 원자, 즉 방향족환을 제공하기 위하여 적절한 방식으로 배열된 1, 2, 또는 3개의 질소 원자로 치환된 환; 또는 환에 존재하는 2개의 탄소가 하나의 산소(O) 원자 또는 황(S) 원자 및 질소(N) 원자로 치환된 환을 포함한다. 이러한 환은 이에 제한되는 것은 아니지만, 1 내지 4개의 환 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 6원 방향족환, 황, 산소 또는 질소를 환에 포함하는 5원환; 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 5원환; 및 산소 또는 황 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 5원환을 포함할 수 있다. 5원 또는 6원 헤테로아릴환의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 퓨릴(furyl), 이미다졸일(imidazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴(pyrrolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐(thienyl), [1,2,3]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,3]트리아졸릴(triazolyl), 및 [1,2,4]트리아졸릴을 포함한다.

"이환식 헤테로아릴(bicyclic heteroaryl)" 또는 "8원 내지 12원 이환식 헤테로아릴환"이라는 용어는 적어도 3개의 이중결합을 포함하는 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원 이환식 방향족환을 언급하며, 그 방향족환의 원자는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이환식 헤테로아릴환의 대표적인 예로는 인돌릴(indolyl), 벤조티에닐, 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조이소티아졸릴, 벤조이족사졸릴(benzoisoxazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 티에노[2,3-d]이미다졸(thieno[2,3-d]imidazole), 티에노[3,2-b]피리디닐, 및 피롤로피리미디닐(pyrrolopyrimidinyl)을 포함한다.

"헤테로환(heterocyclic ring)" 및 "헤테로환 화합물(heterocycle)"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로원자를 포함하고 또한 4개의 다른 원자에 부착된 적어도 하나의 탄소 원자 또는 2개의 다른 원자에 부착되고 하나의 옥소기(oxo group)로 치환된 하나의 탄소를 포함하는 4원 내지 12원 단환(monocyclic ring) 또는 이환(bicyclic ring)을 언급한다. 4원 및 5원환은 이중결합을 전혀 가지지 않거나 하나의 이중결합을 가질 수 있다. 6원환은 이중결합을 전혀 가지지 않거나 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있다. 7원환 및 8원환은 이중결합을 전혀 가지지 않거나 1, 2 또는 3개의 이중결합을 가질 수 있다. 본 발명의 비-방향족 헤테로환기는 탄소원자 또는 질소원자를 통해서 부착될 수 있다. 비-방향족 헤테로환기는 호변이형(tautomerci form)으로 존재할 수 있다. 질소 함유 헤테로환 화합물의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제파닐(azepanyl), 아제티디닐, 아지리디닐, 아조카닐, 디하이드로피리다지닐(dihyropyridazinyl), 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 몰포리닐(morpholinyl), 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐(pyrrolinyl), 디하이드로티아졸릴, 디하이드로피리디닐, 및 티오몰포리닐(thiomorpholinyl)을 포함한다. 질소를 함유하지 않는 비-방향족 헤테로환 화합물의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 디옥사닐(dioxanyl), 디티아닐(dithianyl), 테트라히드로퓨릴(tetrahydrofuryl), 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 및 [1,3]디옥소라닐(dioxolanyl)을 포함한다.

"히드록시(hydroxy)"라는 용어는 -OH기를 의미한다.

"히드록시알킬(hydroxyalkyl)"이라는 용어는 여기서 정의된 것처럼, 알킬기를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 적어도 하나의 히드록시기를 의미한다. 히드록시알킬의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메틸-2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시펜틸, 및 2-에틸-4-히드록시헵틸을 포함한다.

"히드록시 보호기(hydroxy-protecting group)"라는 용어는 합성 과정 동안 바람직하지 않는 반응에 대항하여 히드록시기를 보호하는 치환기를 의미한다. 히드록시 보호기의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl), 벤질, 트리페닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸, 트리메틸실릴(trimethylsilyl), t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 메틸렌아세탈, 아세토니드 벤질리덴 아세탈(acetonide benzylidene acetal), 환형 오르토 에스테르(cyclic ortho esters), 메톡시메틸렌, 환형 카보네이트(cyclic carbonate), 및 환형 보로네이트(cyclic boronate)를 포함한다. 히드록시 보호기는 히드록시기를 포함하는 화합물과, 트리에틸아민과 같은 염기(base), 그리고 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트, 트리알킬실릴 할라이드(trialkylsilyl halide), 트리알킬실릴 트리플레이트(trialkylsilyl triflate), 아릴디알킬실릴트리플레이트(aryldialkylsilyltriflate), 또는 알킬클로로포메이트(alkylchloroformate), CH₂I₂, 또는 디할로보로네이트 에스테르(dihaloboronate ester)에서 선택되는 시약, 예를 들어 요오드화메틸(methyliodide), 요오드화벤질(benzyl iodide), 트리에틸실릴트리플레이트(triethylsilyltriflate), 염화아세틸, 염화벤질 또는 디메틸카보네이트와의 반응에 의해 히드록시기에 연결된다. 히드록시 보호기는 또한 히드록시기를 포함하는 화합물과 산(acid) 및 알킬 아세탈의 반응에 의해 히드록시기에 연결될 수 있다.

"이미노(imino)"라는 용어는 -C(=NH)-기를 의미한다.

"메르캅토(mercapto)"라는 용어는 -SH기를 의미한다.

"니트로(nitro)"라는 용어는 -NO₂기를 의미한다.

"질소 보호기(nitrogen protecting group)"라는 용어는 합성 과정 동안 바람직하지 않는 반응에 대항하여 질소 원자를 보호하는 그러한 작용기를 의미한다. 질소 보호기는 카바메이트, 아미드(amides), N-벤질 유도체 및 이민 유도체를 포함한다. 바람직한 질소 보호기는 아세틸, 벤조일(benzoyl), 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 포밀, 페닐설포닐, 피바롤일(pivaloyl), tert-부톡시카보닐(Boc), tert-부틸아세틸, 트리플루오로아세틸, 및 트리페닐메틸(trityl)이다. 질소 보호기는 아민기를 포함하는 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기 및, 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트(alkyl trifilate), 예를 들어 (알킬-O)2C=O로 대표되는 디알킬 무수물, 예를 들어 (아릴-O)2C=O로 대표되는 디아릴 무수물, 아실 할라이드, 알킬클로로포메이트(alkylchloroformate), 또는 알킬설포닐할라이드, 아릴설포닐할라이드, 또는 예들 들어 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 벤질브로마이드, 벤질옥시카보닐클로라이드, 포밀플루오라이드, 페닐설포닐클로라이드, 피발로일클로라이드(pivaloychloride), (tert-부틸-O-C=O)20, 트리플루오로아세틱 무수물, 및 트리페닐메틸클로라이드의 할로-CON(알킬)2로부터 선택되는 시약과 반응시킴으로써 제1 또는 제2 아미노기에 부착된다.

"옥소(oxo)"라는 용어는 =O를 의미한다.

만약 특별히 달리 언급하지 않으면, "전구 약물(prodrug)"이라는 용어는 약제학적으로 수용 가능한 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 제3기 아민의 4기 유도체, N-만니히 염기, 시프 염기, 아미노산 켠쥬케이트, 인산에스테르, 금속염 및 여기에 공개된 화합물의 술폰산염 에스테르(sulfonate esters)을 포함한다. 전구 약물의 예로는 생체 가수분해 가능한 (biohydrolyzable) 모이어티(예를 들면, 생체 가수분해 가능한 아미드, 생체 가수분해 가능한 카바메이트, 생체 가수분해 가능한 카보네이트, 생체 가수분해 가능한 에스테르, 생체 가수분해 가능한 포스페이트, 또는 생체 가수분해 가능한 유레이드 아날로그(ureide analog))를 포함하는 화합물을 들 수 있다. 여기서 공개된 화합물의 전구 약물은 관련 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 계획되고 제조된다. 예를 들어, 전구 약물의 설계(Design of Prodrugs), Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, hours., "전구 약물의 설계 및 적용(Design and Application of Prodrugs)," 약물 설계 및 개발 교과서(A Textbook of Drug Design and Development), rosgaard-Larsen and hours. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191 ; 및 Bundgaard, hours., 첨단 약물 전달 리뷰(Advanced Drug Delivery Review), 1992, 8, 1-38.를 참조하라.

만약 특별히 달리 언급하지 않으면, "보호기(protecting group)" 또는 "보호 작용기(protective group)"라는 용어는 화학 반응에 참여하는 분자 일부분을 언급할 때에, 그 화학 반응의 조건하에서는 반응하지 않는 화학적 모이어티를 의미하며, 그 모이어티는 그러한 조건하에서 반응하는 모이어티를 제공하기 위해 제거될 수 있다. 보호기는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Greene, T. W. 및 Wuts, P.G.M., 유기 합성에서의 보호기(Protective Groups in Organic Synthesis)(3rd ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R. C, 포괄적인 유기 변형(Comprehensive Organic Transformations) (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999)를 참조하하. 일부 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸(trityl), Cbz, Boc, Fmoc, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 프탈이미도(pthalimido)를 들 수 있다. 보호기는 예를 들어 질소 보호기 및 히드록시 보호기를 포함한다.

"설포닐(sulfonyl)"이라는 용어는 -S(O)₂-기를 의미한다.

"티오알콕시(thioalkoxy)"라는 용어는 황 원자를 통해서 부모 분자 모이어티에 연결되는 알킬기를 의미한다. 티오알콕시의 대표적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오를 포함한다.

본 발명의 어떤 화합물들은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 입체 이성질체는 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 배열 형태에 따라 "R" 또는 "S"이다. "R" 및 "S"라는 용어는 Pure Appl. Chem.(1976, 45:13-30), 기초 입체화학(Fundamental Stereochemistry), 섹션 E를 위한 IUPAC 1974 Recommendation에서 정의된 배열 형태이다. 본 발명은 여러가지 입체 이성질체 및 그 혼합물을 고려하고 있으며 이러한 것들은 특히 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 그리고 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 각각의 입체 이성질체는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 합성될 수 있고 또는 관련 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 라세미체(racemic mixture)의 제조 및 분해에 의해서도 생성될 수 있다. 이러한 분해법은 (1) 키랄 보조기(chiral auxiliary)에 대한 거울상 이성질체 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체 혼합물의 분리 및 Furniss, Hannaford, Smith 및 Tatchell의 "실용 유기 화학의 보겔의 교과서(Vogel's Textbook of Practical Organci Chemistry)", 5판(1989), 참조용으로 부분입체 이성질체의 분리 및 정제를 위한 방법을 공개한 Longman Scientific&Technical, Essex CM202JE(영국)에 기술된 것처럼 키랄 보조기로부터 광학적으로 순수한 결과물을 선택적 유리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼에서 광학적 거울상 이성질체 혼합물의 직접적인 분리, 또는 (3) 분별 재결정화 방법을 예로 든다.

본 발명의 어떤 화합물은 cis 또는 trans 이성질체로 존재할 수 있는데, 환(ring)의 치환체는 서로에 대해 환의 동일 측면에 부착될 수도 있고(cis), 서로에 대해 환의 서로 반대 측면에 부착될 수도 있다(trans). 이러한 방식은 관련 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 이성질체를 분리할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물들은 기하이성질체(geometric isomer)뿐만 아니라 호변이형(tautomeric form) 형태일 수도 있으며, 이러한 구성은 본 발명의 일 측면을 구성한다.

본 발명에서 큰 화합물의 일 부분을 구성하는 화학적 모이어티는 그것이 단일 분자로 존재할 때 공통적으로 허용되는 이름 또는 그것의 라디칼에 공통적으로 허용되는 이름을 사용하여 기술될 수 있다. 예를 들어, "피리딘(pyridine)" 및 "피리딜(pyridyl)"이라는 용어는 다른 화학적 모이어티에 부착된 모이어티를 기술하기 하기 위하여 사용될 때 같은 의미를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어 2개의 문구, 즉 "XOH, 여기서 X는 피리딜"과 "XOH, 여기서 X는 피리딘"은 동일한 의미인 것으로 이해되고, 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올 화합물들을 포함한다.

키랄 중심의 입체 화학을 구체화하지 않은 하나 이상의 키랄 중심을 가진 화합물의 명칭은 순수한 입체 이성질체 및 그 혼합물을 모두 포함한다. 또한, 도면에 도시된 불포화 원자가를 가진 어떠한 원자는 그 원자가를 포화시키기에 충분한 수소 원자에 부착될 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 단속선(dashed line)에 평행한 연속선(solid line)으로 그려진 화학 결합은 원자가가 허락된다면 단일 결합 및 이중(예를 들어, 방향성) 결합을 포함한다.

"약제학적으로 수용 가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"라는 용어는 어떠한 타입의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 필러, 희석제, 캡슐형 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 캐리어로서의 역할을 할 수 있는 몇몇 예로는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스; 피넛 오일, 목화씨 오일, 잇꽃(safflower) 오일, 세사미 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 콩 오일과 같은 오일류; 글리콜; 프로필렌 글리콜; 에틸 올리에이트(ethyl oleate) 및 에틸 라우레이트(ethyl laurate)와 같은 에스테르; 아가; 수산화마그네뮴 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 파이로젠이 없는 물(pyrogen-free water); 생리식염수(isotonic saline); 링게르액; 에틸 알코올, 및 인산완충용액 (phosphate buffer solution) 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)와 같은 다른 비독성 호환성 윤활제를 들 수 있고, 착색제, 이형제(releasing agent), 코팅제, 감미제, 향료, 방부제 및 항산화제 역시 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다는 것은 관련 분야의 통상의 기술자는 쉽게 판단할 수 있다.

본 발명에서 달리 언급하지 않으면, 화합물의 "치료상 유효량(therapeutically effective amount)"은 질병이나 상태, 또는 그 질병이나 상태와 연관한 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 일부 실시 형태에서, "치료"는 비치료 대조구와 비교하여 결정될 수 있다.

"객체(subject)"라는 용어는 질병이 발생할 수 있는 생명체를 언급하기 위한 것이다. 객체의 예로는 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 쥐, 실험용 쥐 및 이것들의 형질전환 종을 포함한다.

본 발명은 apo-ACP에서 halo-ACP로의 전환에 책임이 있는 효소인 아실 운반 단백질(ACP) 생성효소(AcpS)를 억제하는 화합물의 설계에 일정 부분 기초하고 있다. AcpS는 그람-양성 및 그람-음성 세균 뿐만 아니라 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)과 같은 항산성 세균, 심지어 원충(Plasmodiun falciparum)과 같은 원생동물에도 존재한다. 따라서, AcpS 억제제는 많은 미생물의 생존 능력에 유해한 효과를 가질 것으로 기대된다. AcpS 억제제는 미생물의 세포 기능 유지에 대한 유해한 효과, 예를 들어 세포막의 다공성을 증가시키고 이러한 세포막에서 방출 펌프의 기능 장애를 증가시킬 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물의 활성 범위는 메티실린 내성 황색포도상구균(Methicillin-resistant S. aureus)을 포함하는 많은 그람 양성 박테리아를 포함하고, 선택된 화합물은 Ps. aeruginosa, Ac. baumannii, 및 S. maltophilia 등과 같은 그람 음성 병원균에 대항하는 활성을 보유한다. 예를 들어, Ps. aeruginosa에 대항하는 항균성 능력이 없거나 매우 낮은 항균성 능력을 가진 본 발명의 화합물은 예를 들어 아지트로마이신(azithromycin), 에리트로마이신(Erythromycin), 또는 암피실린(Ampicillin)과 같은 항균성 화합물과 함께 투여되거나 또는 본 발명의 항균성 화합물과 과 함께 투여될 경우 항균성 보조 효과("보조제" 또는 "전구-항생제(pro-antibiotic)"를 가질 수 있다. 비록 본 발명에서 개시한 화합물의 용도가 AcpS 억제제에만 의존하는 것은 아니지만, 이러한 목표에 대한 계획 효과는 부분적으로 본 발명의 화합물의 발견을 초래하였다.

본 발명의 일 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물, 또는 전구 약물 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염은 이하의 일반식 I 중의 어느 하나에 따라 제공되고, 또는 일반식 I 중의 어느 하나로 설명되는 것과 같은 구조를 가진다:

상기 일반식에서, E는 -CH₂- 이거나 또는 결여되어 티오펜이 페닐에 직접적으로 연결되고; R₁, R₂, R₉, R₁₀ 및 R₁₁(만약 존재한다면)은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 메톡시 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

부가적으로 R₁ 및 R₂ 는 연결되어 페닐 또는 벤조퓨란 링을 형성할 수 있고;

부가적으로 R₉ 및 R₁₀은 연결되어 페닐 또는 벤조퓨란 링을 형성할 수 있고;

R₃ 및 R₈은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 염소, 불소, tert-부틸, 메틸설포닐(methylsulfonyl), 메톡시 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R₄ 및 R₇은 수소, 염소, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R₅ 및 R₆은 수소, 시클로펜틸, 시클로프로필, 퓨란, 티오펜(thiophene), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로메틸 에테르, 메틸티올(methylthiol), 포름알데히드, 염소, 불소, 브롬, 페닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 시클로부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 펜틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

일부 실시 형태에서, R₁ 및 R₂ 는 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 환(ring)계가 나프틸(naphthyl)인 페닐환을 형성하고; R₉ 및 R₁₀ 은 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 환(ring)계가 나프틸(naphth일)인 페닐환을 형성하고; R₁₁ 은 수소이고; R₃ 및 R₈ 은 수소, 메틸, 염소, 불소, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 및 메틸설포닐(methylsulfonyl)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R₄ 및 R₇은 수소, 메틸, 염소 및 에틸에스테르로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R₅ 및 R₆은 메틸, 에틸, 페닐, 수소, 염소, 이소프로필, 시클로펜틸, 브롬, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸 에테르, 메틸티올(methylthiol), 포름알데히드, 퓨란, 및 티오펜으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시 형태에서는, E는 결여된다. 일부 실시 형태에서는, R₁, R₂, R₄, R₇, R₉ 및 R₁₀은 각각 수소이다. 일부 실시 형태에서, R₃ 및 R₈ 은 각각 염소이고; R₅ 및 R₆은 수소, 메틸, 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DNM0488이다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DNM0548이다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DNM0606이다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DNM0631이다(이러한 화합물 식별자는 도 1에서 주어진다.). 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 도 1에 도시된 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 실시 형태에 따르면, 화합물, 또는 전구 약물 또는 그것들의 약제학적으로 수용 가능한 염은 이하의 일반식 Ⅱ 중의 어느 하나에 따라 제공된다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₁₂는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R₄ 및 R₁₃은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 메톡시, 에톡시, 및 디알킬아민으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

부가적으로 R₄ 및 R₅는 연결되어 페닐환을 형성할 수 있고;

부가적으로 R₁₂ 및 R₁₃는 연결되어 페닐환을 형성할 수 있고;

R₆ 및 R₁₁은 수소, 염소, 불소, 히드록시, 페닐 에테르, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R₇ 및 R₁₀은 수소, 염소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 및

R₈ 및 R₉는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸로 임의적으로 치환되는 나프틸(naphthyl), 및 염소, 브롬, 카르복시산, 및 알킬로 임의적으로 치환되는 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

일부 실시 형태에서, R₆ 및 R₁₁은 수소, 염소, 불소, 히드록시, 페닐에테르, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R₇ 및 R₁₀은 수소, 염소, 및 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및 R₈ 및 R₉은 수소, 할로겐, 메틸, 이소프로필, 메틸로 임의적으로 치환되는 나프틸, 및 염소, 브롬, 카르복시산, 및 알킬로 임의적으로 치환되는 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 일반식 Ⅱa를 따른 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 일반식 Ⅱb를 따른 것이다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 도 2에 기재된 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 화합물은 5-(4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0488), 5-(4,5-비스(4-메틸나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0486), 5-(4,5-비스(4-클로로페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0487), 5-(4,5-디(비페닐-2-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0489), 5-(4,5-비스(3-클로로-4-메틸페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0504), 5-(4,5-비스(5-클로로-2-메틸페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0508), 5-(4,5-비스(3,4-디메틸페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0509), 5-(4,5-비스(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0512), 5-(4,5-비스(2-메틸페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0531), 5-(4,5-비스(2-이소프로필페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0534), 5-(4,5-비스(2-페녹시페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0536), 5-(4,5-비스(4-플루오로나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0537), 5-(4,5-비스(2-클로로페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0538), 5-(4,5-비스(2-에틸페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0541), 5-(4,5-비스(디벤조[b,d]퓨란-4-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0542), 5-(4,5-디(벤조퓨란-2-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0543), 5-(4,5-비스(2-메톡시페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0544), 5-(4,5-비스(2,3-디메톡시페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0545), 5-(4,5-비스(4-tert-부틸페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0546), 5-(4,5-비스(4-클로로-2-이소-프로필페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0548), 5-(4,5-비스(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0549), 5-(4,5-비스(2-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0550), 5-(4,5-비스(2,4-디메톡시페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0552), 5-(4,5-비스(2,6-디메톡시페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0553), (2,2'-(5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2,3-디일)비스(2,1-페닐렌))디메탄올(DNM0555), (2,2'-(5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2,3-디일)디벤즈알데히드(DNM0556), 5-(4,5-디(퓨란-3-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0557), 5-(4,5-디(티오펜-3-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0558), 5-(4,5-비스(2-(티오펜-3-일)페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0559), 5-(4,5-비스(2-(퓨란-3-일)페닐)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0560), 5-(4,5-비스(2-클로로-4-메틸페닐)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0563), 5-(4,5-비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0564), 5-(4,5-비스(3-클로로-4-메톡시페닐)피오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0565), 디에틸 3,3'-(5-(lH-테트라졸-5-일)티오펜-2,3-디일)디벤조에이트(DNM0593), l,1'-(3,3'-(5-(lH-테트라졸-5-일)티오펜-2,3-디일)비스(3,l-페닐렌))디부탄-l-온(DNM0599), 디에틸 5,5'-(5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2,3-디일)비스(3-히드록시벤조에이트), 5-(4,5 -비스(3-부틸페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0608), 5-(4,5-비스(3-(시클로펜틸메틸)페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0612), 5-(4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(4-메틸나프탈렌-l-일)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0576), 5-(4-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0572), 5-(4-(5-클로로페닐)-4-(4-메틸나프탈렌-l-일)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0575), 5-(4-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0592), 에틸 3-(2-(4-메틸나프탈렌-l-일)-5-(lH-테트라졸-5-일)티오펜-3-일)벤조에이트(DNM0596), 에틸 3-(2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(lH-테트라졸-5-일)티오펜-3-일)벤조에이트(DNM0597), 4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0574), 4,5-비스(5-클로로-2-메틸페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0567), 4,5-비스(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0568), 4,5-비스(4-메틸나프탈렌-1-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0569), 4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(lH-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0573), 4,5-비스(4-플루오로나프탈렌-1-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0578), 4,5-비스(4-비페닐)-2-(lH-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0581), 4,5-비스(4-t-부틸페닐)-2-(lH-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0582), 4,5-비스(3,4-디메틸페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0583), 4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)-2-(lH-테트라졸-5-일)티아졸(DNM0584), 5-(5-(4-클로로벤질)-4-(4-메틸나프탈렌-l-일)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0577), 5-(5-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)티오펜일)-lH-테트라졸(DNM0579), 5-(5-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로-2-이소-프로필페닐)티오펜일)-lH-테트라졸(DNM0580), 5-(5-(4-클로로벤질)-4-(4-플루오로나프탈렌-l-일)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0587), 5-(4-(비페닐-2-일)-5-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0588), 에틸 3-(2-(4-클로로벤질)-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-3-일)벤조에이트(DNM0595), 1-(3-(2-(4-클로로벤질)-5-(lH-테트라졸-5-일)티오펜-3-일)페닐)부탄-l-온(DNM0600), 5-(4-(3-부틸페닐)-5-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0606), 에틸 3-(2-(4-클로로벤질)-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-3-일)-5-히드록시벤조에이트(DNM0609), 5-(5-(4-클로로벤질)-4-(3-(시클로펜틸메틸)페닐)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0610), 3-(2-(4-클로로벤질)-5-(lH-테트라졸-5-일)티오펜-3-일)페놀(DNM0613), 5-(5-(4-클로로벤질)-4-(3-메톡시페닐)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0615), 5-(5-(4-클로로벤질)-4-(3-부톡시페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0616), 5-(5-(4-클로로벤질)-4-(3-에톡시페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0617), 5-(5-(4-클로로벤질)-4-(3-프로폭시페닐)티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0618), 5-(3,5-비스(4-메틸나프탈렌-l-일)페닐)-2H-테트라졸(DNM0461), 5-(2,5-비스(4-메틸나프탈렌-l-일)페닐)-lH-테트라졸(DNM0446), 5-(2,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)페닐)-1H-테트라졸(DNM0447), 5-(3,5-비스(4-클로로페닐)페닐)-2H-테트라졸(DNM0470), 5-(4'-클로로-5-(4-메틸나프탈렌-l-일)비페닐-3-일)-lH-테트라졸(DNM0480), 5-(3,5-비스(4-플루오로나프탈렌-l-일)페닐)-2H-테트라졸(DNM0539), 4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)티오펜-2-카르복시산(DNM0566), 4,5-비스(4-비페닐)티오펜-2-카르복시산(DNM0497), 4,5-비스(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복시산(DNM0498), 4,5-비스(5-클로로-2-메틸페닐)티오펜-2-카르복시산(DNM0501), 4,5-비스(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복시산(DNM0502), 4,5-비스(2,4-디메틸페닐)티오펜-2-카르복시산(DNM0503), 4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티오펜-2-카르복시산(DNM0561), 5-(4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)-3-메틸티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0631), 5-(4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0614), 5-(4,5-비스(4-메틸나프탈렌-1-일)-3-메틸티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0620), 5-(4,5-비스(3-부틸페닐)-3-메틸티오펜-2-일)-lH-테트라졸(DNM0627), 및 5-(4,5-비스(4-플루오로나프탈렌-1-일)-3-메틸티오펜-2-일)-1 H-테트라졸(DNM0628)로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 세균 감염의 치료 방법은 본 발명에 기술된 항균성 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 제공된다. 이러한 환자는 예를 들어, 병원성 박테리아에 감염된 인간 또는 포유동물일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 세균 감염은 실질적으로 그람 양성 박테리아에 의해 유발된다. 일부 실시 형태에서는, 세균 감염은 실질적으로 장내구균속(Enterococcus sp.)에 의해 유발된다. 일부 실시 형태에서는, 세균 감염은 실질적으로 포도상구균속(Staphyloccocus sp.)에 의해 유발된다. 일부 실시 형태에서는, 세균 감염은 실질적으로 바실러스균속(Bacillus sp.)에 의해 유발된다. 일부 실시 형태에서는, 세균 감염은 실질적으로 표피포도구균, 황색포도상구균(메티실린 내성(耐性) 황색포도상구균(MRSA) 포함), 장내구균(반코마이신 내성 장알균 포함(VRE), 연쇄상구균속, 또는 바실러스균속에 의해 유발된다.

세균 감염이 특정 박테리아나 종에 의해 "실질적으로 유발된다"는 것은 정해진 박테리아 속 또는 종이 세균 감염의 병리학, 의생태학 또는 증상에 주로 책임이 있다는 것이지 다른 박테리아 종(예를 들어, 양성으로 이식된 박테리아)의 존재를 완전히 배제하는 것은 아니다. 일부 실시 형태에서, 세균 감염은 피부 및 궤양의 피부 구조 감염, 상처 감염, 당뇨발 감염, 골수염, 폐렴, 탄저병 감염, 농가진 감염 또는 2차적으로 획득한 외상성 손상, 위장염, 뇌막염, 임질, 소화 궤양, 병원 감염, 또는 혈류 감염 등을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 상술한 항균제는 예를 들어 인간을 위한 의약 화학물 또는 예를 들어 동물, 가축, 가금류 등을 위한 수의 화합물로서 사용될 뿐만 아니라 수산양식 및 농업에도 적용될 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 세균 감염의 치료 방법은 상술한 항균성 보조 화합물의 유효량과 항균성 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 환자는 예를 들어, 병원성 박테리아에 감염된 인간 또는 다른 포유동물일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항균성 보조 화합물은 DNM0487이다. 일부 실시 형태에서, 항균성 보조 화합물은 DNM0488이다. 일부 실시 형태에서, 항균성 보조 화합물은 DNM0548이다. 일부 실시 형태에서, 항균성 보조 화합물은 그 자체가 일정 정도 항균제이다. 따라서 본 발명의 화합물끼리의 조합 뿐만 아니라 본 발명의 화합물과 이미 공지된 항균성 화합물 사이의 조합이 가능하다. 일부 실시 형태에서, 세균 감염은 피부 및 궤양의 피부 구조 감염, 상처 감염, 당뇨발 감염, 골수염, 폐렴, 농가진 감염 또는 2차적으로 획득한 외상성 손상, 위장염, 뇌막염, 패혈증, 요로 감염, 임질, 소화 궤양, 병원 감염, 혈류 감염, 브루셀라증, 캄필로박테리아 감염, 캣 스트래치병, 콜레라, 레지오넬라균 감염, 라임병, 유비저균, 뇌막염, 백일해, 역병, 셀모넬라증, 세균성 이질, 매독, 야토병, 장티푸스, 또는 요로 감염이다. 상기한 하나 이상의 항균제의 유효량은 이에 제한되는 것은 아니지만, 대장균, 살모넬라균, 슈도모나스, 임균, 레지오넬라균, 호혈성 세균, 캄필로박터, 헬리코박터 및 쉬겔라로 이루어지는 군으로부터 선택되는 병원성 박테리아에 의해 유발되는 질병, 장애 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 실시 형태에서는, 상기한 항균성 화합물과 적절한 부형제를 혼합함으로써 세균 감염을 치료하기 위한 약제의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시 형태에서는, 세균 감염을 치료하기 위한 상기한 항균성 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 실시 형태에서는, 상기한 항균성 보조제와 적절한 항균성 화합물을 혼합함으로써 세균 감염을 치료하기 위한 약제의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시 형태에서는, 세균 감염을 치료하기 위한 상기한 항균성 보조제의 용도를 제공한다. 다른 실시 형태에서는, 항균성 보조제는 항균성 화합물과 함께 또는 공동 투여되어 사용된다.

일 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하여 제공된다.

세균 감염은 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의해 실질적으로 야기될 수 있다.

세균 감염은 포도상구균 감염을 포함할 수 있다.

세균 감염은 장내구균 감염을 포함할 수 있다.

세균 감염은 바실러스균 감염을 포함할 수 있다.

세균 감염은 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 표피포도구균(Staphylococcus epidermidis), 장내구균(Enterococcus faecalis), 장구균(Enterococcus faecium), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 및 연쇄상구균속(Streptococcus sp.)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 박테리아 종에 의해 실질적으로 유발될 수 있다.

선택적으로, 세균 감염은 그람 음성 박테리아에 의해 실질적으로 유발될 수 있다.

세균 감염은 혼합 세균 감염일 수 있다.

세균 감염은 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 실질적으로 유발될 수 있다.

항균성 보조 화합물은 DNM0487, SNM0488 및 DNM0548로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

항균제 및 항균성 보조제는 다양한 방식, 예를 들어 국부 투여, 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복막내 투여, 비강내 투여 또는 이하에 서술되는 것처럼 관련 분야에 알려진 방식을 사용하여 혈관내 국소 또는 조직 주입 방식으로 투여되도록 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 대장균과 같은 그람 음성 박테리아 및/또는 황색포도상구균과 같은 그람 양성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 메티실린 내성 황색포도상구균(Methicillin-Resistant S. Aureus, MRSA)과 같은 항생제 저항성 균주에 대항하는 항균 효과를 가진다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 결핵균에 대항하는 항균 효과를 가진다.

본 발명의 항균성 화합물 또는 항균성 보조 화합물은 약 1nM에서 약 50mM; 또는 10nM에서 약 50mM; 또는 100nM에서 약 50mM; 또는 1μM에서 약 50mM; 또는 10μM에서 50mM 또는 100μM에서 50mM의 농도로 전달되도록 준비될 수 있다. 관련 분야의 통상의 기술자는 이미 알고 있는 것처럼, "유효량", 즉 충분한 투여량이 투여되면 필요한 위치에서 상기한 범위의 농도 중 어느 하나의 범위의 농도가 달성된다. 일부 항균제 실시 형태에서, 유효량은 주요 병원체에 대한 세균 발육 억제 또는 살균 효과를 발휘하기에 필요한 본 발명의 화합물의 최소 억제 농도로 어느 정도 제공될 것이다. 일부 항균성 보조 화합물 실시 형태에서, 유효량은 미리 공지된 항상제와 함께 주요 병원체에 대한 바람직한 보조 효과를 나타내기에 필요한 최소 농도로 어느 정도 제공될 것이다. 일부 실시 형태에서, 유효량은 감염에 걸린 객체에서 최저발육저지농도(MIC)의 10배, 5배, 또는 3배가 넘는 혈청 농도가 되거나 또는 최저발육저지농도의 혈청 농도가 되도록 하기 위해서 조절될 것이다. 일부 실시 형태에서, 유효량은 본래의 위치에서 MIC의 10배, 5배, 또는 3배가 넘는 농도, 또는 MIC의 농도를 생산하기 위하여 조절될 것이다.

본 발명의 화합물 중 어느 하나의 유효량은 순수한 형태 또는 약제학적으로 수용 가능한 염의 형태(이러한 형태가 존재하는 곳에서)로 사용될 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 수용 가능한 캐리어와 조합하여 그 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 복용량은 정상적인 의학적 판단하에 의사에 의해 결정되어야 할 것이다. 어떤 특정 환자에 대한 특정 유효 투여 수준은 치료할 장애 및 그 장애의 심각성, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 나이, 몸무게, 일반적인 건강 상태, 성별 및 환자의 식단, 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배설률, 치료 기간, 실(risk)/득(benefit) 비율, 사용되는 특정 화합물과 조합하거나 또는 동시에 투여되는 약물, 및 의학 분야에서 잘 알려진 요인들을 포함하는 여러 요인에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준 보다 더 낮은 수준에서 화합물 투여를 시작하여 점차적으로 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 증가시키는 것은 관련 업계에서 잘 알려져 있는 사실이다.

인간 또는 하위 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 약 0.0003 ~ 약 30㎎/㎏(체중)일 수 있다. 경구 투여 목적의 경우, 더 바람직한 투여량은 약 0.0003 ~ 약 1㎎/㎏(체중)의 범위일 수 있다. 바람직하다면, 유효한 일일 투여량은 투여 목적을 위해 여러 번의 나누어 복용할 수도 있다. 결과적으로, 단일 투여 조성물은 그러한 양을 포함하거나 또는 일일 투여량을 채우기 위해 그것의 약수(submultiples)을 포함할 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 약 1.0, 약 5.0, 약 10.0, 약 15.0, 약 25.0 약 50.0, 약 100, 약 250, 또는 약 500㎎을 포함하는 정제의 형태로 제공될 수 있다.

최상의 결과를 위해, 특정 화합물이 항균제 또는 주요 병원체에 대하여 항균성 보조제(사용되는 항균성 화합물에 대해 보조제인 경우)이든 간에, 예를 들어 실시예에 개시된 방법을 포함하여 관련 분야에 이미 공지된 다수의 세균학적 방법에 의해 확인될 것이다. 모든 "항균성" 화합물이 하나 이상의 유효량에서 적어도 하나의 병원균에 대해 항균 효과를 가지는 한, 그 항균성 화합물은 활성 반경 및/또는 능력이 다양하다. 게다가, 모든 "항균성 보조" 화합물이 항균성 화합물과 그 보조화합물 둘 다의 하나 이상의 유효량에서 적어도 하나의 병원균에 대해, 적어도 하나의 항균성 화합물과 함께 보조 효과를 가지는 한, 그 항균성 보조 화합물은 그 활성 범위, 활성 능력, 및/또는 특정 항균성 화합물과의 양립성이 다양하다. 관련 분야의 지식이 있는 자에게 명백하듯이, 총 투여량은 이것에 제한되는 것은 아니지만, 환자의 체중, 나이 및 상태를 포함하는 여러가지 요인에 따라 다양하다.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항균성 화합물은 하나 이상의 공지된 항생제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항균성 보조 화합물은 하나 이상의 항균성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이 경우에 항균성 화합물의 총 유효량은 항균성 보조제 부재시에 필요한 양보다 예를 들어, 8배, 또는 16배, 또는 32배, 또는 64배, 또는 125배, 또는 250배 더 적을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항균성 보조 화합물은 그 자체로 항균성이 아니다. 일부 실시 형태에서 항균성 보조 화합물은 그 자체로 항균성이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항균성 보조 화합물은 단일 투여 형태로 하나 이상의 항균성 화합물과 혼합될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항균성 화합물은 본 발명의 항균성 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 항균성 화합물은 예를 들어 알메실린(almecillin), 암디노실린(amdinocillin), 아미카신(amikacin), 아목시실린(amoxicillin), 암포마이신(amphomycin), 암포테리신(amphotericin) B, 암피실린(ampicillin), 아자시티딘(azacitidine), 아자세린(azaserine), 아지트로마이신(azithromycin), 아즐로실린(azlocillin), 아즈트레오남(aztreonam), 아르테미시닌(artemisinin), 알로푸리놀(allopurinol), 아미카신(amicacin), 아미노글리코시드(aminoglycosides), 암포테리신(amphotericin) B, 암피실린(ampicillin), 안사마이신(ansamycins), 안트라싸이클린(anthracyclines), 안티마이코틱스(antimycotics),아지트로마이신(azithromycin), 바캄피실린(bacampicillin), 바씨트라신(bacitracin), 벤질 테니실로일-폴리리신(benzyl penicilloyl-polylysine), 블레오마이신(bleomycin), 브레펠딘(brefeldin) A, 부토코나졸(butoconazole), 캔디시딘(candicidin), 카프레오마이신(capreomycin), 카르베니실린(carbenicillin), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세파만돌(cefamandole), 세파졸린(cefazoline), 세프디니르(cefdinir), 세페핌(cefepime), 세픽심(cefixime), 세피네녹심(cefinenoxime), 세피네타졸(cefinetazole), 세포디짐(cefodizime), 세포니시드(cefonicid), 세포페라존(cefoperazone), 세포라나이드(ceforanide), 세포탁심(cefotaxime), 세포테탄(cefotetan), 세포티암(cefotiam), 세폭시틴(cefoxitin), 세프피라미드(cefpiramide), 세프포독심(cefpodoxime), 세프프로질(cefprozil), 세프술로딘(cefsulodin), 세프타지다임(ceftazidime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프록심(cefuroxime), 세파세트릴(cephacetrile), 세파렉신(cephalexin), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세팔로리딘(cephaloridine), 세탈로틴(cephalothin), 세파피린(cephapirin), 세프라딘(cephradine), 클로람페니콜(chloramphenicol), 실라스타틴(cilastatin), 신나마이신(cinnamycin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클래리트로마이신(clarithromycin), 클라불란산(clavulanic acid), 클린다마이신(clindamycin), 클리오퀴놀(clioquinol), 클록사실린(cloxacillin), 콜리스티메테이트(colistimethate), 콜리스틴(colistin), 시클라실린(cyclacillin), 시클로세린(cycloserine), 시클로스포린(cyclosporine), 시클로-(Leu-Pro), 캠토테신(camptothecin), 세파탁심(cefataxime), 세파렉신(cephalexin), 세파로스포린(cephalosporins), 찰코마이신(chalcomycin), 차트로이신(chartreusin), 클로로테트라사이클린(chlorotetracyclines), 클로로트리신(chlorothricin), 크리무타신(chrymutasins), 크리소미신(chrysomicin) M, 크리소미신(chrysomicin) V, 클로모사이클린(clomocyclines),닥티노마이신(dactinomycin), 달바반신(dalbavancin), 달포프리스틴(dalfopristin), 뎁토마이신(daptomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데메클로사이클린(demeclocycline),데토루비신(detorubicin), 디클록사실린(dicloxacillin),디하이드로스트렙코마이신(dihydrostreptomycin), 디리트로마이신(dirithromycin), 독소루비신(doxorubicin), 독시사이클린(doxycycline), 엘립티신(ellipticines), 엘사마이신(elsamicin), 에피루비신(epirubicin), 에리트로마이신(erythromycin), 에베미노마이신(eveminomycin), 필리핀(filipins), 플루코나졸(fluconazoles), 펀지크로민(fungichromins), 푸시딘산(fusidic acid), 플록사실린(floxacillin), 포스포마이신(fosfomycin), 젠타마이신(gentamycin), 길보카린(gilvocarin), 그리세오풀빈(griseofulvin), 그리세오비리딘(griseoviridin),과메사이클린(guamecyclines), 게미플록사신(gemifloxacin), 그라미시딘(gramicidin), 헤타실린(hetacillin), 이다루비신(idarubicin), 이미페넴(imipenem), 이세가난(iseganan), 이버멕틴(ivermectin), 일로사미드(ilosamides), 이트라코나졸(itraconazoles), 카나마이신(kanamycin), 라스파르토마이신(laspartomycin), 리네졸리드(linezolid), 로라카베프(loracarbef), 란카마이신(lankamycin), 린코마이신(lincomycin), 마게이닌(magainin), 멕로사이클린(meclocycline), 메로페넴(meropenem),메타사이클린(methacycline), 메즐록실린(mezlocillin), 미노사이클린(minocycline), 미토마이신(mitomycin), 모에노마이신(moenomycin), 록살락탐(moxalactam), 목시플록사신(moxifloxacin), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 마크로라이드(macrolides), 메티실린(methicillins), 미토산트론(mitoxantrone), 나프실린(nafcillin), 나타마이신(natamycin), 네오마이신(neomycin), 네틸마이신(netilmicin), 니피마이신(niphimycin), 니트로후란토닌(nitrofurantoin), 노보비오신(novobiocin), 날리딕신산(nalidixic acid), 노르플록신(norfloxin), 니스타틴(nystatin), 니스타틴스(nystatins), 오플록사신(ofloxacin), 올레아노마이신(oleanomycin), 옥시테트라사이클린(oxytetracyline), 파로모마이신(paromomycin), 페니실아민(penicillamine), 페네티실린(phenethicillin), 피테라실린(piperacillin), 플리카마이신(plicamycin), 프리스티나마이신(pristinamycin), 페실로신(pecilocin), 페니실린(penicillins), 페스티사이드(pesticides), 포스포마이신(phosphomycin), 피마르신(pimarcin), 플라텐시마이신(platensimycin), 폴리엔(polyenes), 폴리믹신(polymyxin) B, 폴리믹신(polymyxin) E, 퀴누프리스틴(quinupristin), 퀴놀론(quinolones), 라비도마이신(ravidomycin), 레서핀(reserpines), 리파마이신(rifamycin), 리스토세틴(ristocetins) A 및 B, 리파부틴, 리팜핀(rifampin), 리파마이신(rifamycin), 롤리테트라사이클린(rolitetracycline), 시소마이신(sisomycin), 스피라마이신(spiramycin), 스피로노락톤(spironolactone), 설파세타마이드 소디윰(sulfacetamide sodium), 설폰아미드(sulphonamide), 스펙트리노마이신(spectrinomycin), 스트렙토마이신(streptomycin), 스트렙토조신(streptozocin), 설박탐(sulbactam), 설타미실린(sultamicillin), 타크로리무스(tacrolimus), 타조박탐(tazobactam), 테이코플라닌(teicoplanin), 테리트로마이신(telithromycin), 테라마이신(teramycins), 테트라사이클린(tetracyclines), 티암페니콜(thiamphenicols), 티오루틴(thiolutins), 토브라마이신(tobramycin), 티로트리신(tyrothricin), 티카르실린(ticarcillin), 티게사이클린(tigecycline), 토브라마이신(tobramycin), 트롤리안도마이신(troleandomycin), 튜니카마이신(tunicamycin), 티르트리신(tyrthricin), 반코마이신(vancomycin), 비다라빈(vidarabine), 비오마이신(viomycin), 버지니아마이신(virginiamycin), 및 월트마니신(wortmannins)과 같은 공지된 항균성 화합물이다. 상기한 공지된 항생제는 그 이름에 의해 관련 분야에서 공지된 항생제 집단의 하나 이상의 구성원을 언급한다. 상기한 화합물 또는 화합물들이 본 발명의 화합물과 함께 투여되거나 또는 혼합되어야 하는지는 이에 제한되는 것은 아니지만, 항균성 보조 화합물 부재시의 시약의 효율, 화합물의 반응 메커니즘, 아픈 상태를 유발하거나 강력하게 하는 병원체의 정체, 및/또는 객체의 증상의 심각성을 포함하는 다수의 요인에 좌우된다.

약제학적 조성물은 고체 형태 또는 액체 형태로 경구 투여용으로 제조될 수 있으며, 정맥 주사, 피하, 근육내, 복막내, 동맥내 또는 피내 주입용, 질, 코, 국부 또는 직장 투여용으로도 제조될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 별개 복용 형태, 예를 들어 정제, 씹을 수 있는 정제, 갸름한 정제(caplets), 캡슐, 액체 및 향이 있는 시럽으로 존재할 수 있다. 이러한 복용 형태는 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하고, 관련 분야에 잘 알려진 약 조제 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 레밍턴의 제약학(Remington's Pharmaceutical Sciences), 18판, Mack Publishing, Easton Pa.(1990)을 참조하라.

비경구 복용 형태는 피하, 정맥(환약 주입), 근육내, 및 동맥내를 포함하는 여러 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 그 투여는 일반적으로 오염에 대해서 환자의 자연 방어를 고려하지 않기 때문에, 비경구 복용 형태는 환자에게 투여하기에 앞서 특별히 멸균하거나 또는 멸균될 수 있어야 한다. 비경구 복용 형태의 예로는 주입용으로 준비된 용액, 주입용의 약제학적 수용 가능한 매개체에 용해되거나 현탁될 수 있는 건조한 생성물, 주입용으로 준비된 현탁액 및 유상액(emulsion)을 포함한다. 비경구 주입을 위한 약제학적 조성물은 약제학적 허용 가능한 멸균 수성액 도는 비수성액, 분산액, 현탁액 또는 유상액 및 주사 가능한 액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적절한 수성 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매 또는 매개체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(polyols)(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등 및 그것의 적절한 혼합물), (올리브 오일과 같은)식물유 및 에틸 올리에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르(organic ester), 또는 그것의 적절한 혼합물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이러한 조성물들은 방부제, 습윤제, 에멀션화제, 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물의 활동 방지는 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산(sorbic acid) 등과 같은 여러 항균 및 항진균제에 의해 보장된다. 또한 예를 들어 당분, 염화나트륨 등과 같은 등장화제(isotonic agent)를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장 흡수는 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 연장제를 사용함으로써 해결될 수 있다.

어떤 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해서, 피하 또는 근육내 주입으로부터 약물의 흡수를 천천히 하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 낮은 수용해성을 가진 결정질 물질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 성취될 수 있다. 따라서 약물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 의존하는 분산 속도에 따라 결정된다. 선택적으로, 주사 투여 약제 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 매개체에 용해하거나 현탁시킴으로써 성취된다.

활성 성분에 부가하여 현탁액은 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 우무(agar-agar), 트래거캔스, 및 그 혼합물과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다. 바람직하다면, 더 나은 효과적인 분산을 위해, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스, 리포솜, 및 마이크로스피어와 같은 지연 방출 또는 타겟형 전달 시스템에 통합될 수 있다. 그것들은 예를 들면 박테리아-잔류 필터를 통한 여과 또는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제의 사용에 의해 멸균될 수 있으며, 그 멸균제는 멸균수에 용해되거나 또는 사용하기 바로 직전에 주사 가능한 다른 멸균 매체에 용해될 수 있다.

주사 가능한 디포트(depot) 형태는 폴리락타이드(polylactide)-폴리글리코리드(polyglycolide)와 같은 생분해성 폴리머로 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 폴리머의 성질, 약물 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드리드)(poly(anhydrides))를 포함한다. 디포트 주사 가능한 제형은 또한 약물을 인체 조직과 양립할 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼으로 포획함으로써 제조된다. 주사 가능한 제형은 박테리아-잔류 필터를 통한 여과 또는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제의 사용에 의해 멸균될 수 있으며, 그 멸균제는 멸균수에 용해되거나 또는 사용하기 바로 직전에 주사 가능한 다른 멸균 매체에 용해될 수 있다.

주사 가능한 조제품, 예를 들어 주사 가능한 멸균 수용성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 관련 분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 주사 가능한 멸균 조제품은 또한 1,3-부탄디올 속의 용액과 같은 비독성, 비경구적으로 수용 가능한 희석제 또는 용매 속의 주사 가능한 멸균 용액, 현탁액 또는 유상액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 매개체 및 용매들 중에는 물, 링게르액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성 오일은 종래부터 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이러한 목적을 위해 자극이 없는 불휘발성 오일은 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 올레산(oleic acid)과 같은 지방산은 주사 가능 물질의 제조에 사용된다.

경구 투여용 고체 복용 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립 형태를 포함한다. 이러한 고체 복용 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 구연산나트륨 또는 제2인산칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 살리실산과 같은 충전제 또는 증량제(extender); b) 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아와 같은 접합제(binder); c) 글리세롤과 같은 습윤제; d) 우무, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 어떠한 규산염, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; e) 파라핀과 같은 용액 완화제; f) 제4암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 그 혼합물과 같은 윤활제와 같은 적어도 하나의 불활성 약제학적 수용 가능한 캐리어와 함께 혼합된다.

또한, 유사한 형태의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 락토오스 또는 유당을 사용하여 부드럽고 단단히 충진된 젤라틴 캡슐속에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 드라제(dragees), 캡슐, 알약 및 과립의 고체 복용 형태는 약제학적 제형 분야에서 잘 알려진 장 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질로 제조될 수 있다. 그것들은 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 포함할 수 있고 활성 성분만을 방출하거나 또는 선별적으로 지연된 방식으로 장관의 어떤 부위에 방출하는 조성물일 수 있다. 활성 성분의 지연된 방출을 위해 유용할 수 있는 물질의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 포함할 수 있다.

국소 투여를 위한 복용 형태는 분말, 스프페이, 연고 및 흡입을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 및 어떠한 필요한 방부제, 버퍼 또는 필요할 수 있는 추진체와 혼합될 수 있다. 안구 제형, 안구 연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 수용성 액체 조성물은 역시 본 발명의 범위에 포함된다.

경구 투여용 액체 복용 형태는 약제학적으로 수용 가능한 유상액, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제(elixirs)를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 복용 형태는 관련 분야에서 널리 공통적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제(Solubilizing agent) 및 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 대지콩, 옥수수, 싹, 올리브, 피마자, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그 혼합물과 같은 유화제를 포함할 수 있다.

불활성 희석제 외에, 본 발명의 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탄제(Suspending Agent), 감미료, 향료 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여 또는 경피 투여용 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입 또는 패치를 포함한다. 본 발명의 바람직한 형태는 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 및 어떤 다른 필요한 방부제 또는 버퍼와 함께 혼합된다. 안과 제형, 귀약, 눈 연고, 분말 및 용액은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 성분외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연, 또는 그 혼합물을 포함할 수 있다.

분말 및 스프레이는 본 발명의 활성 성분외에, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이러한 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진체를 부가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 관련 분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 일반적으로 유래된다. 리포솜은 수용성 매질에 분산되는 단- 또는 다-층판 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 어떠한 비독성의 생리적으로 수용 가능하고 대사 가능한 지질은 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 외에, 안정제, 방부제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 각각 또는 함께 사용될 수 있는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(phosphatidylcholines)(레시틴)이다. 리포솜을 형성하는 방법은 관련 분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p 33 이하 참조).

일부 실시 형태에서, 농도 또는 복용량으로 상기에서 논의한 하나 이상의 항균제 또는 항균성 보조제는 약제학적으로 또는 약리학적으로 수용 가능한 생물 분해성 또는 비생물 분해성 캐리어, 부형제 또는 희석제와 혼합된다. 캐리어의 예시적인 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트), 젖산과 글리콜산의 공중합체, 폴리락트산(PLA: Polylactic acid), 젤라틴, 콜라겐 매트릭스, 다당류, 폴리(D,L락타이드), 폴리(사과산), 폴리(카프로락톤), 셀룰로오스, 알부민, 녹말, 카세인, 덱스트란, 폴리에스테르, 에탄올, 매트아크릴레이트(mathacrylate), 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 비닐 중합체, 글리콜, 및 그 혼합물을 포함한다. 표준 부형제로는 젤라틴, 카세인, 레시틴, 아카시아검, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아르산(stearic acid), 염화벤잘코늄, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 세토마크로골 이멀싱파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 인산염, 나트륨 도데실설페이트, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 당 및 녹말을 포함한다.

관련 분야에 이미 명확하게 알려진 것처럼, 관련 분야에 알려진 특정 캐리어 및 캐리어 조합은 의도된 용도에 따라 그것들의 특성 및 방출 특징에 기초하여 선택될 수 있다. 특히, 캐리어는 지속적인 방출 또는 빠른 방출을 위해 준비되 는pH- 감응형(pH-sensitive), 온도 감응형, 열 겔화(thermo-gelling)이다. 일부 실시 형태에서, 다른 계층의 캐리어는 종합적인 효과, 예를 들어 지속적인 방출에 이은 빠른 방출을 위해 조합해서 사용될 수 있다.

다른 실시 형태에서, 농도 또는 복용량으로 상기에서 논의한 하나 이상의 항균제 또는 항균성 보조제는 전달을 위해 캡슐에 넣어질 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 생물분해성 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 마이크로입자, 또는 나노스피어에 캐슐화될 수 있다. 전달 매개체는 예를 들어 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(유산), 젤라틴, 폴리(E-카프로락톤), 또는 폴리(유산-글리콜산) 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 젤라틴 나노스피어가 폴리(유산-글리콜산)의 중합체로 코팅될 수 있는 것처럼, 여러 조합이 가능하다. 관련 분야에 이미 명확히 알려진 바와 같이, 이러한 전달 매개체 및 다른 적절한 전달 매개체는 관련 분야에 알려진 프로토콜에 따라 제조될 수 있고, 본 발명의 화합물의 전달을 위해 활용될 수 있다.

상기한 항균제는 전달 향상을 위해 관련 분야에 알려진 침투 향상제와 혼합될 수 있다. 침투 향상제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 Nos. 3,472,931 ; 3,527,864; 3,896,238; 3,903,256; 3,952,099; 4,046,886; 4,130,643; 4,130,667; 4,299,826; 4,335,115; 4,343,798; 4,379,454; 4,405,616; 4,746,515; 4,788,062; 4,820,720; 4,863,738; 4,863,970; 및 5,378,730; 영국 특허 No. 1,01 1,949; 및 Idson, 1975, J. Pharm. Sci. 64:901-924.에 기술된 화합물을 포함할 수 있다.

"약제학적으로 수용 가능한 염"은 모체 항균제 또는 항균성 보조 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 나타내지 않는 염을 포함한다. 이러한 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산; 아세트산, 옥살산, 주석산, 숙신산, 사과산, 벤조산, 팜산, 알긴산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 등과 같은 산의 염이다. 또한 나트륨, 칼륨, 리튬, 아연, 구리, 바륨, 비스무스, 칼슘 등과 같은 양이온의 염; 트리알킬암모늄과 같은 유기 양이온의 염도 포함한다. 상기한 염들의 조합도 또한 유용하다. 상기한 무염(salt-free) 형태의 화합물 및 약제학적으로 수용 가능한 염 형태의 유사 화합물은 둘 다 본 발명의 화합물인 것으로 이해되어야 한다. 또한, 전구 약물, 예를 들어 여기서 공개된 화합물의 에스테르는 본 발명의 화합물이다. 또한, 산 부가염(acid addition salts), 카르복실레이트염, 아미노산 부가염, 및 본 발명의 화합물의 쌍성 이온염의 제조 및 용도는 적절한 의학적 판단 범위 내에서 지나친 독성, 염증, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하위 동물의 피부와 접촉하기에 적절하고, 합리적인 득/실 비율에 부합하며, 의도된 용도에 유효하다면 의학적으로 허용 가능한 것으로 취급될 수 있다. 이러한 염들은 또한 본 발명의 화합물의 다양한 용매 및 수화물을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 상술한 항균성 화합물은 예를 들어 인간을 치료하기 위한 약학 화합물, 또는 예를 들어 동물, 가축, 가금류 등을 치료하기 위한 수의 화합물로 사용될 뿐만 아니라 수산업 및 농업에도 적용될 수 있다.

다양한 본 발명의 실시 형태를 상술하였지만, 다양한 변경이 있을 수 있고, 첨부된 청구범위는 본 발명의 정신과 범위 내에 있는 모든 가능한 변경을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 실시 형태에 대해서는 이하의 실시예를 이용하여 설명하기로 한다.

실시예 1

DNM0488 및 유사체(analogues)의 합성

4,5-디브로모티오펜-2-카복스아마이드(4,5-Dibromothiophene-2-carboxamide )

티오펜-2-카르보니트릴(3.27g, 30.0m㏖)을 H₂S0₄(10 mL) 및 TFA (20 mL)의 혼합물에 용해하였다. NBS (11.75g, 66.0 mmol)를 일 부분씩 20분 동안 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 4시간 동안 저어주고, 으깬 얼음 200g 위로 부었다. 생성된 흰 고체를 수거하여 물로 세정하고, 진공에서 오산화 인(phosphorous pentoxide)과 함께 건조하여 생성물 8.50g(99 %)을 얻었다.

4,5-디브로모티오펜-2-카르보니트릴(4,5-Dibromothiophene-2-carbonitrile)

오븐에서 건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기하에서 4,5-디브로모티오펜-2-카르보니트릴(4.28g, 15.0 mmol) 및 DMF 20mL를 채웠다. 그 용액을 얼음물 욕조에서 냉각하고, 시아누르염화물(cyanuric chloride)(1.81 g, 9.8 mmol)을 1회분 첨가하였다. 0℃에서 1시간 저은 후에, 반응 혼합물을 실온으로 데운 후, 3시간 더 저었다. 물 100 mL를 가하였다. 흰 고체가 생성되었고, 흡입 여과를 통해 수거하였고, 물로 세정한 다음 진공에서 오산화 인(phosphorous pentoxide)과 함께 건조하여 생성물 3.70g(92 %)을 얻었다.

4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티오펜-2-카르보니트릴

4,5-디브로모티오펜-2-카르보니트릴(534 mg, 2.00 mmol), 4-클로로-2-메틸페닐보론산(818 mg, 4.80 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (136 mg, 0.10 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, 디옥산(10 mL) 및 수용성 탄산나트륨(5 mL, 2M, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응이 완료된 후에, 물 50 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: CH₂Cl₂ = 2:1)로 정제하여 맑은 오일로서 생성물 0.60g(84 %)를 획득하였다.

5-4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티오펜-2-일)-1H-테트라졸 (DNM0488)

4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티오펜-2-카르보니트릴(600 mg, 1.67 mmol), 브롬화아연(945 mg, 4.20 mmol) 및 아지드화나트륨(273 mg, 4,20 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, DMF(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 그 온도에서 저어주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0.1 N 수용성 HCl 30 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: EtOAc: AcOH = 30: 10: 1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 603 mg (90 %)를 획득하였다:

이하의 화합물들 역시 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.

실시예 2

DNM0576 및 유사체(analogues)의 합성

4-브로모-5-(4-메틸나프탈렌-1-일)티오펜-2-카르보니트릴

4,5-디브로모티오펜-2-카르보니트릴(536 mg, 2.00 mmol), 4-메틸나프탈렌-1-일보론산(409 mg, 2.20 mmol), Pd₂(dba)₃ (18.3 mg, 0.020 mmol) 및 KF (383 mg, 6.60)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, 디옥산 (5 mL) 및 P(Bu-t)₃ (0.24 mL, 0.2M, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 저어 주었다. 물 30 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: CH₂Cl₂ = 3:1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 0.58g(88 %)를 획득하였다.

4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(4-메틸나프탈렌-1-일)티오펜-2-카르보니트릴

4-브로모-5-(4-메틸나프탈렌-1-일)티오펜-2-카르보니트릴 (203 mg, 0.62 mmol), 4-클로로-2-메틸페닐보론산 (119 mg, 0.70 mmol), Pd₂(dba)₃ (9.2 mg, 0.010 mmol) 및 KF (126 mg, 2.17)를 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, 디옥산 (2.0 mL) 및 P(Bu-t)₃ (0.15 mL, 0.2M, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 저어 주었다. 물 20 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: CH₂Cl₂ = 3:1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 0.21g(90.6 %)를 획득하였다.

5-(4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(4-메틸나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸(DNM0576)

4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(4-메틸나프탈렌-l-일)티오펜-2-카르보니트릴 (209 mg, 0.56 mmol), 브롬화 아연 (338 mg, 1.50 mmol) 및 아지드화나트륨 (97.5 mg, 1.50 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, DMF(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 그 온도에서 저어주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0.1 N 수용성 HCl 30 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: EtOAc: AcOH = 30: 10: 1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 196 mg (84 %)를 획득하였다:

이하의 화합물들 역시 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

실시예 3

DNM0574 및 유사체(analogues)의 합성

4,5-디브로모티아졸

무수 THF (25 mL)의 2,4,5-트리브로모티아졸 (3.12 g, 9.67 mmol)에 i-PrMgCl (4.84 mL, 2M in THF, 9.67 mmol)을 아르곤하에서 아이스-솔트(ice-salt) 욕조 온도에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 아이스-솔트(ice-salt) 욕조 온도에서 1시간 저어 주고, 메탄올(2 mL)로 ?칭(quenching)하였다. 전형적인 과정으로 반응을 진행하였고, 미정제 생성물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산의 30% DCM)로 정제하여 생성물 1.45 g을 얻었다.

4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티아졸

4,5-디브로모티아졸 (160 mg, 0.66 mmol), 4-클로로-2-메틸페닐보론산 (269 mg, 1.58 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (38.1 mg, 0.033 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, 디옥산 (5 mL) 및 수용성 탄산나트륨 (3 mL, 2M, 6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응이 완료된 후에, 물 50 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 맑은 오일로서 생성물 170 mg을 획득하였다.

2-브로모-4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티아졸

AcOH (5 mL) 및 DCM (3 mL) 속의 4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티아졸 (170 mg, 0.51 mmol), NBS (100 mg, 0.56 mmol) 및 NaOAc (82 mg, 1.0 mmol ) 용액을 실온에서 밤새 저은 후에, 물 (25 mL)로 ?칭(quenching)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 생성물 196 mg을 획득하였다.

4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티아졸-2-카르보니트릴

2-브로모-4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티아졸 (196 mg, 0.47 mmol) 및 CuCN (84.2 mg, 0.94 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, DMF(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 물 25 mL로 ?칭(quenching)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 생성물 150 mg을 획득하였다.

4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)티아졸 (DNM0574)

4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티아졸-2-카르보니트릴 (150 mg, 0.42 mmol), 브롬화아연 (189 mg, 0.84 mmol) 및 아지드화나트륨 (45.5 mg, 0.84 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, DMF(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 0.1 N 수용성 HCl 30 mL로 ?칭(quenching)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: EtOAc: AcOH = 30: 10: 1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 120 mg을 획득하였다:

이하의 화합물들 역시 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 4

DNM0577 및 유사체(analogues)의 합성

4,5-디아이오도티오펜-2-카복스아마이드(4,5-Diiodothiophene-2-carboxamide)

티오펜-2-카르보니트릴 (5.39 g, 49.39 mmol)을 H₂S0₄ (10 mL) 및 TFA (30 niL) 혼합물에 용해하였다. NIS (23.34 g, 103.74 mmol)를 30분간 일 부분씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 4시간 더 저어 주었고, 으깬 얼음 300 g 위에 부었다. 생성된 흰 고체를 수거하여 물로 세정하고, 진공에서 오산화 인(phosphorous pentoxide)과 함께 건조하여 생성물 17.8g(95 %)을 얻었다.

4,5-디아이오도티오펜-2-카르보니트릴

오븐에서 건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기하에서 4,5-디아이오도티오펜-2-카복스아마이드 (5.68 g, 15.0 mmol) 및 DMF 20mL를 채웠다. 그 용액을 얼음물 욕조에서 냉각하고, 시아누르염화물(cyanuric chloride)(1.81 g, 9.8 mmol)을 1회분 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 저은 후에, 반응 혼합물을 실온으로 데운 후, 3시간 더 저었다. 물 100 mL를 가하였다. 흰 고체가 생성되었고, 흡입 여과를 통해 수거하였고, 물로 세정한 다음 진공에서 오산화 인(phosphorous pentoxide)과 함께 건조하여 생성물 4.87 g (90 %)을 얻었다.

5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-4-아이오도티오펜-2-카르보니트릴

오븐에서 건조된 둥근 바닥 플라스크에 4,5-디아이오도티오펜-2-카르보니트릴 (1.80 g, 5.0 mmol)를 채웠다. 가스를 제거한 후에, 무수 THF (15 mL)를 주사기를 통해 첨가하였다. -78℃로 냉각한 후에, i-PrMgCl (3 mL, 2.0 M, 6.0 mmol)을 적가하였다. 적가를 완료한 후에 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 더 저었다. 그런 다음 THF 5 mL의 4-클로로벤즈알데히드 (0.98 g, 7.0 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 저은 후에, 반응 혼합물을 실온으로 데웠다. 포화된 수용성 NH₄C1 50 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: EtOAc: CH₂Cl₂ = 30: 3: 10)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 1.39 g (74 %)을 획득하였다.

5-(4-클로로벤질)-4-아이오도티오펜-2-카르보니트릴

둥근 바닥 플라스크에 5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-4-아이오도티오펜-2-카르보니트릴 (1.67 g, 4.45 mmol)을 채웠다. 가스를 제거한 후에, 디클로로메탄 (8 mL), TFA (4 mL) 및 트리에틸실란 (1.1 mL, 6.9 mmol)을 주사기를 통해 순차적으로 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 저어 주었다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: CH₂Cl₂ = 2: 1)로 정제하여 흰색 고체로서 생성물 1.36 g (85 %)을 획득하였다.

5-(4-클로로벤질)-4-(4-메틸나프탈렌-1-일)티오펜-2-카르보니트릴

둥근 바닥 플라스크를 5-(4-클로로벤질)-4-아이오도티오펜-2-카르보니트릴 (180 mg, 0.50 mmol), 4-메틸나프탈렌-l-일 보론산 (102 mg, 0.55 mmol), Pd₂(dba)₃ (9.2 mg, 0.010 mmol) 및 KF (126 mg, 2.17)로 채웠다. 가스를 제거한 후에, 디옥산 (2.0 mL) 및 P(Bu-t)₃ (0.15 mL, 0.2M, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 저어 주었다. 물 20 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 0.17 g (91 %)을 획득하였다:

5-(5-(4-클로로벤질)-4-(4-메틸나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-1H-테트라졸 (DNM0577)

5-(4-클로로벤질)-4-(4-메틸나프탈렌-1-일)티오펜-2-카르보니트릴(170 mg, 0.45 mmo), 브롬화아연 (338 mg, 1.50 mmol) 및 아지드화나트륨 (97.5 mg, 1.50 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, DMF(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 그 온도에서 반응이 완료될 때까지 저어 주었다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 0.1 N 수용성 HCl 30 mL를 첨가하하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: EtOAc: AcOH = 30: 10: 1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 161 mg (85 %)을 획득하였다:

이하의 화합물들도 역시 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

실시예 5

DNM0461 및 유사체의 합성

5-(3,5-디브로모페닐)-1H-테트라졸

3,5-디브로모벤조니트릴(15.65 g, 60.00 mmol), 브롬화아연 (27.00 g, 120.00 mmol) 및 아지드화나트륨 (7.80 g, 120.00 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, DMF(100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 그 온도에서 반응이 완료될 때까지 저어 주었다. 반응을 실온으로 냉각한 후 얼음물 욕조에에서 냉각하였다. 1 N 수용성 HCl 300 mL를 첨가하였다. 형성된 흰색 침전물을 흡입 여과로 수거하고, 물로 세정한 다음, 진공에서 오산화 인(phosphorous pentoxide)과 함께 건조하여 생성물 17.32 g (95 %)을 얻었다.

2-벤즈히드릴-5-(3,5-디브로모페닐)-2H-테트라졸

톨루엔 (50.0 mL) 속의 5-(3,5-디브로모페닐)-lH-테트라졸 (6.08 g, 20.00 mmOl), 디페틸메탄올 (3.68 g, 20.00 mmol) 및 TsOH.H20 (0.38 g, 2.00 mmol)의 현탁액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 100 ℃로 가열하였다. 그 맑은 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 그 여과액을 농축하였고, 잔류물을 에테르 및 헥산으로 재결정하여 여과하였고, 흰색 고체로서 생성물 8.00 g (85 %)을 얻었다.

2-벤즈히드릴-5-(3,5-비스(4-메틸나프탈렌-1-일)페닐)-2H-테트라졸

둥근 바닥 플라스크를 2-벤즈히드릴-5-(3,5-디브로모페닐)-2H-테트라졸 (282 mg, 0.60 mmol), 4-메틸나프탈렌-l-일 보론산 (251 mg, 1.32 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (35 mg, 0.03 mmol)로 채웠다. 가스를 제거한 후 디옥산 (5 mL) 및 수용성 탄산나트륨 (3 mL, 2M, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 물 30 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: CH₂Cl₂ = 2: 1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 0.32 g (90 %)을 획득하였다.

5-(3,5-비스(4-메틸나프탈렌-1-일)페닐)-2H-테트라졸 (DNM0461)

2-벤즈히드릴-5-(3,5-비스(4-메틸나프탈렌-l-일)페닐)-2H-테트라졸 (0.32 g, 0.54 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해하였다. 아니솔 (0.3 mL, 2.76 mmol) 및 TFA (1 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 반응을 밤새 저은 다음, 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: 에틸아세테이트: AcOH = 30: 10: 1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 0.22 g (95.5 %)을 획득하였다:

이하의 화합물들도 역시 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 6

DNM0566 및 유사체의 합성

에틸 4,5-디브로모티오펜-2-카르복실레이트

황산 12 mL 및 TFA 40 mL 속에 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (12.62g, 80.8mmol)를 뒤섞은 용액에 NBS (32.00g, 177.8mmol)을 2~3시간 동안 조금씩 첨가하였다. 실온에서 밤새 휘저은 후에, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 형성된 흰색 침전물을 흡입 여과로 수거하였고, 메탄올로 재결정화하여 정제하였다. 흰 고체로서 생성물 23.38g (92%), mp: 47.0 - 48.0 (lit. mp 48.0 - 49.0 ℃, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64 (8), 2566-8)을 획득하였다.

에틸 4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)티오펜-2-카르복실레이트

에틸 4,5-디브로모티오펜-2-카르복실레이트 (235.5 mg, 0.75 mmol), 4-클로로-2-이소프로필페닐보론산 (327.5 mg, 1.65 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (43 mg, 0.0375 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, 디옥산(5 mL) 및 수용성 탄산나트륨 (3 mL, 2M, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물 30 mL로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: CH₂Cl₂ = 2: 1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 0.28 g (81 %)을 획득하였다.

4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)티오펜-2-카르복시산(DNM0566)

THF (3 mL) 및 MeOH (3 mL)속의 에틸 4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)티오펜-2-카르복실레이트 (280 mg, 0.61 mmol) 용액에 물 (2 mL)속의 LiOH (72 mg, 3.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 저은 후에, 농축하였다. 잔류물을 물 20 mL에 재용해 하였고, 1N aq. HC1로 pH 2까지 산성화시켰다. 흰색 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정화하여 정제하여 흰 고체로서 생성물 0.24 g (91 %)을 획득하였다:

이하의 화합물들 역시 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 7

DNM0631 및 유사체의 합성

2-브로모-3-메틸티오펜

아세트산 (20 mL)에 3-메틸티오펜 (4.90 g, 50.0 mmol)을 뒤섞은 용액에 실온에서 NBS (8.90 g, 50.0 mmol)을 일 부분씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응이 완료될 때까지 실온에서 저어 주었다. 반응 혼합물을 얼음물에 부은 후에, 헥산 및 에테르의 3:1 혼합물로 추출하였다. 유기상을 1N aq. NaOH 및 염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 유기상을 진공하에 농축하여 2-브로모-3-메틸티펜(2-bromo-3-methylthiphene) (8.20 g, 92.7 %)을 획득하였다. 그 물질은 다른 부가적인 정제과정 없이 다음 단계에서 바로 이용되었다.

3-메틸티오펜-2-카르보니트릴

2-브로모-3-메틸티펜 (8.20 g, 46.3 mmol) 및 CuCN (8.29 g, 92.6 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, DMF 50 mL를 첨가하였다. 반응혼합물을 150 ℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 물 250 mL로 ?칭(quenching)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 짧고 굵은 실리콘 컬럼에 통과시킨 다음, 그 컬럼을 헥산으로 용리하여 생성물 5.07 g을 획득하였다.

4,5-디브로모-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴

DMF (20 mL) 속에 3-메틸티오펜-2-카르보니트릴 (5.07 g, 41.2 mmol)을 뒤섞은 용액에 실온에서 브롬 (4.25 mL, 82.6 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응이 완료될 때까지 반응물을 60 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 그 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 형성된 옅은 노란색 고체를 흡입 여과로 수거하였고, 진공에서 P₂0₅로 건조하여 4,5-디브로모-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴 9.84 g을 생성하였다.

4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴

4,5-디브로모-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴 (140.5 mg, 0.50 mmol), 2-(4-클로로-2-이소프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인 (308.7 mg, 1.10 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (29 mg, 0.025 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, 디옥산 (5 mL) 및 수용성 탄산나트륨 (3 mL, 2M, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 95 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물 30 mL로 희석하였고, 그 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: CH₂Cl₂ = 4: 1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 190.5 mg (89 %)을 획득하였다.

5-(4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)-3-메틸티오펜-2-일)-1H-테트라졸 (DNM0631)

4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)-3-메틸티오펜-2-카르보니트릴 (190.5 mg, 0.44 mmol), 브롬화아연 (338 mg, 1.50 mmol) 및 아지드화나트륨 (97.5 mg, 1.50 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 가스를 제거한 후에, DMF (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃로 가열하였고 반응이 완료될 때까지 그 온도에서저어 주었다. 반응물을 실온으로 냉각하고 0.1 N 수용성 HCl 30 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산: EtOAc: AcOH = 30: 10: 1)로 정제하여 흰 고체로서 생성물 188.7 mg (90 %)을 획득하였다:

이하의 화합물들 역시 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 8

AcpS 억제의 측정

[물질]

[³H]Acetyl-CoA을 Perkin Elmer NET290 방사능 표시된 저장액 1 volume (e.g. 0.1 mCi/ml, 3.7 Ci/mmol in Na-acetate, pH 4.5-5.0 = 27 μΜ)으로서 1 mM 방사능 표시되지 않은 acetyl-CoA (시그마) 1.2 volumes과 혼합하였다. 트리클로로아세트산(Trichloroacetic acid, TCA)을 10% w/v 용액으로 제조하였다. 소혈청알부민(Bovine serum albumin)을 25 mg/ml 수용액으로 제조하였다. DTT를 50 mM 수용액으로 제조하였다.

[과정]

1. 총 부피 10μl로 이하를 포함하는 표준 반응

2. 튜브를 실온에서 배양하였다. 반응을 시작시키기 위해 [³H]acetyl-CoA을 마지막으로 첨가하였다. 반응을 멈추기 위해, 차가운 10% TCA 800μl를 포함하고 있는 1.5-ml 마이크로퓨즈 튜브(microfuge tube)로 2 μl를 옮겼다. 각 반응에서 에 대하여 네 번씩, 예를 들어 5분, 10분, 30분, 및 60분에 수거하였다.

3. 각 튜브에 25 mg/ml BSA 20 μl를 첨가하고, 혼합한 후 10분간 얼음 위에서 배양하였다. 그런 다음 12,000 g으로 5분간 원심분리하여 펠렛을 형성하였다. P1000을 사용하여 상층액을 제거하였다.

4. 각 펠렛을 매 경우 차가운 10% TCA 800 μl로 두 번씩 세정하였다. 각 세정 후에 12,000 g으로 5분간 원심분리하였다. 상층액은 폐기하였다. 각 펠렛을 포름산 50 μl 속에서 재현탁시켰다. 그 현탁액을 섬광 바이얼(scintillation vial)으로 옮기고, 액체 섬광 칵테일 2 ml을 이용하여 방사능을 측정하였다.

섬광 계수에서 무작위(확률적인) 오류는 계수 기간에 축적된 총계(dpm 아님)의 제곱근에 비례한다; 즉, 100에 대해서 10%, 1,000에 대해서 3.3%, 10,000에 대하여 1% 등. 제공된 방사능 총계(dpm)는 수 천이고, 분석표는 유용한 데이타를 제공한다. 활성 물질에 대한 결과는 빈 물질(blank-substrated) 총계에 대한 % 활성의 용어도 보고된다. 약 40% 보다 낮은 A% 활성은 그 농도에서 테스트 화합물에 의한 AcpS 효소 억제의 표시이다.

결과에 대해서는 이하의 실시예의 표를 참조하라.

실시예 9

최저발육저지농도(MICs)의 측정

화합물에 대한 민감성 정도는 임상 실험 표준 국가 위원회(National Committee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS) M7-A6 미량 희석법(broth microdilution method)을 사용하여 결정되었다.

양이온 조절(Cation-adjusted) Mueller-Hinton broth (Ca2+, 25 μg/mL; Mg2+, 12.5 μg/mL) 미량 희석 패널(microdilution panels)은 적절한 범위의 항균성 배가(doubling) 희석 농도를 포함하기 위해 제조되었다. DMSO(디메틸설폭시드) 대조구는 더 높은 농도에서 일부 화합물을 용해하기 위해 사용되는 DMSO 양을 흉내내기 위하여 패널에 통합되어 있다. 각각의 최종 패널 웰(well) 부피는 관련 박테리아의 박테리아 접종물 5 x 10⁵ CFU (콜로니 형성 유닛)/mL를 가진 100 μL이다. 그 패널은 대기 중 섭씨 35도에서 16~20시간 배양 후에 읽혀진다. MIC(최저발육저지농도)는 항균성 억제 시각 성장의 최저 농도로서 정의된다.

도 1 뿐만 아니라 이하의 표 역시 메티실린 내성 황색포도상구균(Methicillin-Resistant Staph. aureus, MRSA) 및 대장균(E.coli) D22에 대한 AcpS 억제 및 항균성 효과를 나타내는 실시예 8 및 9의 실험의 결과를 나타낸다:

실시예 10

녹농균(Ps. aeruginosa)에서 항생제 보조 가능성 평가를 위한

조합 MIC의 측정

일반적으로 실시예 9의 과정을 따라, 암피실린, 에리트로마이신 및 아지트로마이신의 MIC는 녹농균에 대하여 측정되었다. 이러한 노력에 대응하여, 동일한 용액을 제조하였다. 본 발명의 정해진 화합물의 저장액 0.5 μL을 각각의 그 용액에 첨가하였고, 그런 다음 희석하여 보조 활성 측정을 위해 최종 농도 125 μM, 60 μM, 및/또는 30 μM의 최종 농도를 제조하였다. 그 화합물들은 만약 항생제만의 MIC 보다 더 낮은 MIC를 나타내면 항생제 보조제로 결정되었다. 결과는 이하와 같고, 항균성 보조 효과를 기술한다:

ㆍ DNM0487는 125μM(독립형 MIC>2mM)에서 에리트로마이신의 MIC 보다 60배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

ㆍ DNM0487는 125μM에서 암피실린의 MIC 보다 60배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

ㆍ DNM0488는 125μM에서 암피실린의 MIC 보다 60배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

ㆍ DNM0501는 60μM에서 에리트로마이신의 MIC 보다 60배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

ㆍ DNM0501는 60μM에서 암피실린의 MIC 보다 250배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

ㆍ DNM0537는 60μM에서 에리트로마이신의 MIC 보다 60배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

ㆍ DNM0537는 30μM에서 에리트로마이신의 MIC 보다 ~7배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

ㆍ DNM0537는 30μM에서 암피실린의 MIC 보다 250배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

ㆍ DNM0548는 125μM에서 에리트로마이신의 MIC 보다 125배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

ㆍ DNM0548는 125μM에서 암피실린의 MIC 보다 125배까지 더 낮은 MIC를 나타냈다.

실시예 11

도전적인 병원체 패널에 대한 선택된 화합물의 MIC의 측정

각 박테리아 균주의 접종물은 배양 플레이트로부터 5-10 이격된 콜로니를 선택하여 그 콜로니를 임상 및 실험 표준 연구소(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI) 가이드라인 M07-A8, M24-A 또는 Ml 1-A7에 따라 적절한 배지에 부유시킴으로써 제조되었다. 그 접종물들을 회전 믹서로 15초간 격렬하게 흔들어줌으로써 재부유시켰다. 혼탁도는 McFarland standard 0.5 (1-5 x 10⁶ CFU/ml)로 조절하였다. 그런 다음 그 접종물들을 MIC 테스트용의 적절한 물질로 희석하여 2-8 x 10⁵ CFU/ml의 각각의 웰(well)의 최종 접종물을 제공하였다. MIC는 적절한 CLSI 가이드라인에 따라 적절한 배지에서 테스트하였다.

각 화합물을 저장액을 DMSO의 1.28 g/L의 농도로 제조하였다. 그 저장액을 적절한 물질로 더 희석하여 분석용으로 최고 출발 농도 128 mg/L를 제공하였다. CLSI 가이드 라인에 따라, 적절한 매체 100 μL를 컬럼 2-12의 각 웰(well)에 분배하였다. 각 화합물 용액(256mg/L) 200 μL를 컬럼 1의 각 웰에 분배하였다. 컬럼 1로부터 부분 표본 100 μL를 피펫으로 뽑아 다채널 피펫(± 2% 변동계수)으로 컬럼 2에 분배하여, 2배로 희석하였다. 그런 다음 컬럼 2로부터 샘플 100 μL를 피펫으로 뽑아 컬럼 3에 분배하였다. 그 과정은 컬럼 10까지 반복하였다. 컬럼 10으로부터 희석된 약물의 최종 100 μL는 폐기하였다. 11열은 양성 대조군(화합물 없음, 그러나 유기체는 첨가됨)으로, 12열은 음성 대조군(화합물 없음, 그리고 유기체도 없음)으로 역할을 하였다.

CLSI 가이드라인에 따라, 적절한 매체의 적절한 접종 현탁액 100 μL을 적절한 웰에 첨가하였다. 이로 인해 최종 부피 200 μL(희석된 화합물 또는 희석제 100 및 접종물 또는 단독 배지 100 μL로 구성됨)를 포함하는 웰을 형성하게 된다. 적절한 CLSI 가이드라인에 따라, 모든 플레이트를 30-37 ℃의 어둠속에서, 호기성 또는 혐기성 조건하에 24-48시간 동안 배양하였다. 모든 플레이트는 접종 후 24-48시간 후에 육안으로 관찰하였다. 100% 억제점은 결정되었다(육안 검사에 이은 CLSI 해석 종료점).

MIC₅₀, MlC₈₀, 및 100% 억제 결과는 이하의 표에서 μg/mL로 제공되며, 주어진 종 및 균주에 대하여 테스트한 각 화합물을 나타낸다:

이러한 결과는 본 발명의 화합물들이 다양한 항생제-내성 균주에 대하여도 강한 항균성을 가지는 것을 의미하며, 많은 경우에(특히 VRE에 대하여), 반코마이신 보다 더 강력한 항균성을 가지는 것을 보여준다.

실시예 12

폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae) 그룹 A에 대한

최저발육억제농도의 측정

Mueller-Hinton 배지 대신에 Todd Hewitt 배지 (beef heart digest)을 사용하는 것을 제외하고는 일반적으로 실시예 9의 과정을 따라서, 이하에서처럼 본 발명의 화합물들에 대하여 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae) 그룹 A에 대한 MIC를 측정하였다:

DNM0548 <0.25 μΜ

DNM0576 0.5 μΜ

DNM0620 <0.25 μΜ

DNM0629 <0.25 μΜ

DNM0631 <0.25 μΜ

DNM0636 0.8 μΜ

DNM0640 <0.25 μΜ

Todd Hewitt 배지 또는 CASO 배지 (카세인, 콩)에서 상기한 7개의 화합물의 MIC의 반복된 측정은 이러한 화합물들의 MIC 범위가 125 nM 와 8 μΜ 사이, 평균 MIC가 1.6 μΜ인 것을 나타낸다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물들이 폐렴연쇄상구균에 대하여 강력한 항균 활성을 가지는 것을 의미한다.

Claims (30)

1. 이하의 일반식 I 중의 어느 하나인 화합물, 전구 약물 또는 그것들의 약제학적으로 수용 가능한 염.
   

   

   
   

   

   
   (여기서 E는 -CH₂- 이거나 또는 결여되어 티오펜이 페닐에 직접적으로 연결되고;
   만약 존재한다면 R₁, R₂, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 메톡시 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
   부가적으로 R₁ 및 R₂ 는 연결되어 페닐 또는 벤조퓨란 링을 형성할 수 있고;
   부가적으로 R₉ 및 R₁₀은 연결되어 페닐 또는 벤조퓨란 링을 형성할 수 있고;
   R₃ 및 R₈은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 염소, 불소, tert-부틸, 메틸설포닐(methylsulfonyl), 메톡시 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
   R₄ 및 R₇은 수소, 염소, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
   R₅ 및 R₆은 수소, 시클로펜틸, 시클로프로필, 퓨란, 티오펜(thiophene), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로메틸 에테르, 메틸티올(methylthiol), 포름알데히드, 염소, 불소, 브롬, 페닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 시클로부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 펜틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.)
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 R₁ 및 R₂ 는 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 환(ring)계가 나프틸(naphthyl)인 페닐환을 형성하고;
   R₉ 및 R₁₀ 은 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 환(ring)계가 나프틸(naphth일)인 페닐환을 형성하고;
   R₁₁ 은 수소이고;
   R₃ 및 R₈ 은 수소, 메틸, 염소, 불소, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 및 메틸설포닐(methylsulfonyl)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
   R₄ 및 R₇은 수소, 메틸, 염소 및 에틸에스테르로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
   R₅ 및 R₆은 메틸, 에틸, 페닐, 수소, 염소, 이소프로필, 시클로펜틸, 브롬, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸 에테르, 메틸티올(methylthiol), 포름알데히드, 퓨란, 및 티오펜으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 상기 일반식 Ia에 따른 화합물.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 E가 결여된 화합물.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 R₁, R₂, R₄, R₇, R₉ 및 R₁₀은 각각 수소인 화합물.
5. 제 4 항에 있어서,
   상기 R₃ 및 R₈ 은 각각 염소이고; R₅ 및 R₆은 수소, 메틸, 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
6. 5-(4,5-비스(4-클로로-2-메틸페닐)티오펜-2-일)-lH-테트라졸 또는 전구 약물 또는 그것들의 약제학적으로 수용 가능한 염.
7. 5-(4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)티오펜-2-일)-lH-테트라졸 또는 전구 약물 또는 그것들의 약제학적으로 수용 가능한 염.
8. 5-(4-(3-부틸페닐)-5-(4-클로로벤질)티오펜-2-일)-lH-테트라졸 또는 전구 약물 또는 그것들의 약제학적으로 수용 가능한 염.
9. 5-(4,5-비스(4-클로로-2-이소프로필페닐)-3-메틸티오펜-2-일)-lH-테트라졸 또는 전구 약물 또는 그것들의 약제학적으로 수용 가능한 염.
10. 제 1 항에 있어서,
    도 1에 도시된 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 전구 약물 또는 그것들의 약제학적으로 수용 가능한 염.
11. 이하의 일반식 Ⅱ 중의 어느 하나인 화합물, 전구 약물 또는 그것들의 약제학적으로 수용 가능한 염.
    

    

    
    

    

    
    (여기서 R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₁₂는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R₄ 및 R₁₃은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 시클로부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 메톡시, 에톡시, 및 디알킬아민으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    부가적으로 R₄ 및 R₅는 연결되어 페닐환을 형성할 수 있고;
    부가적으로 R₁₂ 및 R₁₃는 연결되어 페닐환을 형성할 수 있고;
    R₆ 및 R₁₁은 수소, 염소, 불소, 히드록시, 페닐 에테르, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R₇ 및 R₁₀은 수소, 염소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 및
    R₈ 및 R₉는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸로 임의적으로 치환되는 나프틸(naphthyl), 및 염소, 브롬, 카르복시산, 및 알킬로 임의적으로 치환되는 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.)
12. 제 9 항에 있어서,
    상기 R₆ 및 R₁₁은 수소, 염소, 불소, 히드록시, 페닐에테르, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R₇ 및 R₁₀은 수소, 염소, 및 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
    R₈ 및 R₉은 수소, 할로겐, 메틸, 이소프로필, 메틸로 임의적으로 치환되는 나프틸, 및 염소, 브롬, 카르복시산, 및 알킬로 임의적으로 치환되는 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
13. 제 10 항에 있어서, 일반식 Ⅱa에 따른 화합물.
14. 제 10 항에 있어서, 일반식 Ⅱb에 따른 화합물.
15. 제 1 항에 있어서,
    도 2에 도시된 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
16. 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 따른 항균성 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 세균 감염 치료 방법.
17. 제 16 항에 있어서,
    상기 세균 감염은 실질적으로 그람 양성 박테리아에 의해 유발되는 치료 방법.
18. 제 17 항에 있어서,
    상기 세균 감염은 포도상구균 감염을 포함하는 치료 방법.
19. 제 17 항에 있어서,
    상기 세균 감염은 장내구균 감염을 포함하는 치료 방법.
20. 제 17 항에 있어서,
    상기 세균 감염은 바실러스균 감염을 포함하는 치료 방법.
21. 제 17 항에 있어서,
    상기 세균 감염은 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 표피포도구균(Staphylococcus epidermidis), 장내구균(Enterococcus faecalis), 장구균(Enterococcus faecium), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 및 연쇄상구균속(Streptococcus sp.)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 박테리아 종에 의해 실질적으로 유발되는 치료 방법.
22. 치료가 필요한 환자에게 항균성 화합물의 유효량 및 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 따른 항균성 보조 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 세균 감염 치료 방법.
23. 제 22 항에 있어서,
    상기 세균 감염은 실질적으로 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 치료 방법.
24. 제 22 항에 있어서,
    상기 세균 감염은 실질적으로 그람 양성 박테리아에 의해 유발되는 치료 방법.
25. 제 22 항에 있어서, 상기 세균 감염은 혼합 세균 감염인 치료 방법.
26. 제 22 항에 있어서,
    상기 세균 감염은 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 실질적으로 유발되는 치료 방법.
27. 제 22 항에 있어서, 상기 항균성 보조 화합물은 제 1 항에 따른 화합물인 치료 방법.
28. 제 27 항에 있어서,
    상기 항균성 보조 화합물은 DNM0487, DNM0488, 및 DNM0548로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 방법.
29. 제 28 항에 있어서,
    상기 항균성 화합물은 암피실린(ampicillin), 에리트로마이신(erythromycin), 및 아지트로마이신(azithromycin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 방법.
30. 제 1 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 수용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

Images