ES2942430T3 - 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1h-tetrazol para el tratamiento tópico de infecciones bacterianas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1H-tetrazol, métodos para la fabricación de dicho compuesto, composiciones tópicas que comprenden dicho compuesto y métodos de uso del mismo en el tratamiento tópico de infecciones causadas por bacterias patógenas como sitio de herida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 h-tetrazol para el tratamiento tópico de infecciones bacterianas
Antecedentes de la invención
La diabetes es una enfermedad crítica que afecta a más de 415 millones de personas en todo el mundo, y se espera que la incidencia aumente a más de 642 millones en 2035 (Federación Internacional de Diabetes, 2016). Los pacientes diabéticos pueden presentar numerosas complicaciones graves que incluyen flujo sanguíneo periférico reducido. El flujo sanguíneo reducido a las extremidades puede provocar la aparición de neuropatía periférica, la degeneración de los nervios periféricos. La neuropatía periférica, que afecta a un 50 % de los diabéticos, se caracteriza por una sensación de hormigueo, entumecimiento e incapacidad para detectar el dolor en las extremidades, lo que da lugar a infecciones que se convierten en úlceras diabéticas (las denominadas "infecciones por úlcera diabética" o "DUI" por sus siglas en inglés), que a menudo se ponen de manifiesto en el pie ("DFI"). Cada año, aproximadamente un 3 % de los diabéticos desarrollan úlcera diabética, lo que se traduce en más de 11,5 millones de personas. Una proporción significativa de pacientes con úlcera diabética desarrollan infecciones graves que alcanzan las capas más profundas de la piel y, en última instancia, el hueso, lo que a menudo provoca la amputación parcial o total de la extremidad. Como resultado de las escasas opciones de tratamiento actualmente disponibles, muchas de estas infecciones evolucionan de forma grave.
Los tratamientos antibióticos actuales para DUI tienen un éxito limitado, ya que ~50 % pasa de DFI en Etapa 2 a DFI en Etapa 3. Los casos más graves (que representan hasta un 50 % de todas las infecciones de pie diabético) requieren la amputación total o parcial del pie, de hecho, las DFI representan un 25 % de todos los ingresos hospitalarios en pacientes diabéticos. Los antibióticos orales o inyectables existentes no han resultado eficaces para el tratamiento de DFI, ya que la vasculatura interior y alrededor de la úlcera diabética es deficiente y reduce la capacidad de dichos antibióticos para llegar al lugar de la infección.
Los antibióticos tópicos prometen brindar un tratamiento más eficaz, ya que se aplican directamente en el lugar de la infección y pueden erradicar las bacterias, incluso en ausencia de una vasculatura normal. Desafortunadamente, los antibióticos tópicos actualmente disponibles de manera general no resultan eficaces, debido a sus propiedades fisicoquímicas inherentes que les impiden penetrar profundamente en la piel. Además, se ha exhibido resistencia a múltiples fármacos (MDR) en el caso de DFI, lo que se suma al desafío de diseñar terapias apropiadas.
Las estrategias recientes para desarrollar nuevos antibióticos destinados a bacterias multirresistentes se han centrado en gran medida en la creación de nuevas generaciones de antibióticos existentes frente a dianas conocidas. No obstante, como ya existen mecanismos subyacentes, la resistencia a menudo se desarrolla de forma rápida. Se demandan clases de antibióticos que no se utilicen actualmente, diseñados frente a dianas novedosas, ya que resultan más prometedores para combatir las infecciones bacterianas MDR.
Sumario de la invención
Se proporcionan compuestos que tienen propiedades fisicoquímicas adaptadas para administración tópica y que inhiben una diana bacteriana que actualmente no se explota en terapia antibacteriana. Estos compuestos demuestran un espectro bacteriano y eficacia en la administración tópica que resultan inesperadamente buenos, incluso en comparación con compuestos antibacterianos de clase similar.
En general, en un aspecto, se proporciona 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En general, en un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que tiene 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo dermatológicamente aceptable.
En general, en un aspecto, se proporciona el uso de las composiciones anteriores como medicamento, en particular como medicamento para erradicar bacterias patógenas en una úlcera diabética o para el tratamiento de una infección de pie diabético o celulitis.
En general, en un aspecto, se proporciona un método de preparación de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo el método la reacción de una mezcla de 5-bromotetrazoles N-protegidos con ácido tiofen-3-ilborónico en condiciones de acoplamiento cruzado con paladio.
Con lo anterior y otras ventajas y características de la invención que resultarán evidentes a continuación, la naturaleza de la invención se puede entender más claramente con referencia a la siguiente descripción detallada de la invención y las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el porcentaje de contracción de la herida con el tiempo en un modelo de oreja isquémica de conejo. La línea negra (inferior) indica el grupo de control de DMSO al 1 %; la línea roja (medio) indica el grupo
de pomada de mupirocina al 2 %; la línea de puntos púrpura (superior) indica 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isoprop¡lfenil)t¡ofen-3-¡l)-1 H-tetrazol al 2 % (p/v) en el grupo de Dm So al 1 % (v/ v).
La Figura 2A muestra el logaritmo (unidades formadoras de colonias por peso de tejido) para ratones SKH1 sometidos a inyección intradérmica de MRSA y tratados durante 7 días (N=5/grupo). La barra roja (izquierda) es el grupo de control; la barra azul (medio) es el grupo de comparación tratado con mupirocina; la barra verde (derecha) es el grupo tratado con 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol.
La Figura 2B muestra el área de lesión en milímetros cuadrados para ratones SKH1 sometidos a inyección intradérmica de MRSA y tratados durante 7 días (N=5/grupo). La línea azul oscuro (superior) es el grupo de control; la línea azul claro (inferior) es el grupo tratado con 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol.
Descripción detallada de la invención
La síntesis de lípidos es un objetivo atractivo para el descubrimiento de fármacos antibacterianos, ya que muchas etapas son exclusivas para bacterias y se conservan en gran medida en Genera. AcpS, que cataliza la activación de la proteína transportadora de acilo para su uso posterior en la síntesis de lípidos y otras macromoléculas importantes, es uno de esos objetivos. En la presente memoria se divulga un inhibidor de AcpS, 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-i¡)-1 H-tetrazol, que es eficaz contra una amplia gama de bacterias Gram positivo clínicamente relevantes. Debido a su modo de acción único, 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol muestra un elevado nivel de potencia frente a importantes fracciones clínicas aisladas MDR de MRSA y VRE. El tratamiento tópico de animales con 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol erradica la infección por MRSA y mejora la cicatrización. Por tanto, 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol tiene valor como medicamento para infecciones tópicas.
Específicamente, como comenta en la presente memoria, el único modo de acción es que el compuesto sea un inhibidor de ACP sintasa, como se comenta en los Ejemplos. Además, se ha demostrado que el compuesto tiene una penetración particularmente buena en las capas de la piel sin penetrar de forma apreciable a través de la piel hacia el interior del espacio sistémico. Como apreciará el experto en la técnica, esto supone una ventaja significativa, ya que el fármaco está presente donde se encuentran las bacterias (en la piel) pero no se espera que penetre en el cuerpo, como se comenta a continuación.
Todas las patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones a las que se hace referencia en la presente memoria se incorporan por referencia en su totalidad.
En una realización, se proporciona 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo dermatológicamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo dermatológicamente aceptables es una crema y 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra presente en una concentración de aproximadamente un 0,5-5 %, por ejemplo, de un 2 % o un 1 %. En algunas realizaciones, el vehículo dermatológicamente aceptable comprende Glaxal de base.
En una realización, se proporciona el uso de una de las composiciones proporcionadas anteriormente como medicamento. En algunas realizaciones, el medicamento es para erradicar bacterias patógenas del interior de una úlcera diabética. En algunas realizaciones, el medicamento es para el tratamiento de una infección de pie diabético. En algunas realizaciones, el medicamento es para el tratamiento de celulitis.
Los ejemplos de bacterias patógenas incluyen, entre otros, Enterococcus sp, Enterococcus faecalis, incluido enterococo resistente a vancomicina ATCC700211 y ATCC51299, Bacillus sp, Bacillus cereus, Staphylococcus sp, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, cepas de Staphylococcus aureus NRS7 (intermedio de vancomicina), NRS2 (intermedio de vancomicina), ATCC43300 (resistente a meticilina - MRSA), NRS1, NRS382 (cepa epidémica USA100), NRS383 (cepa epidémica USA200), NRS384 (cepa epidémica USA300), fracciones clínicas aisladas que incluyen fracciones clínicas aisladas de MRSA, fracciones clínicas de MRSA adquiridas en comunidad y ciprofloxacina resistente a múltiples fármacos (MDR), fracciones clínicas resistentes a mupirocina, eritromicina y/o penicilina, Streptococcus sp, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae y Clostridium spp.
Como apreciará el experto en la técnica, un "individuo que necesita dicho tratamiento" se refiere a un individuo que sufre, ha sido diagnosticado o se sospecha que tiene una úlcera diabética que comprende bacterias patógenas, una infección de pie diabético y/o celulitis.
Como apreciará el experto en la técnica, una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para reducir la gravedad de al menos un síntoma asociado a úlcera diabética que comprende bacterias patógenas, una infección de pie diabético y/o celulitis. Los ejemplos de síntomas de estas enfermedades son bien conocidos por los expertos en la técnica y/o se pueden determinar fácilmente consultando una diversidad de fuentes de referencia. Por ejemplo, algunos síntomas incluyen: inflamación y purulencia, persistencia de la afección ulcerosa (falta o lentitud de
cicatrización), aumento del área o profundidad de la úlcera.
En algunas realizaciones, una "cantidad eficaz" es una cantidad eficaz para eliminar la infección o una cantidad eficaz para reducir el riesgo de complicaciones tales como osteomielitis o amputación de la extremidad inferior.
Durante el uso, el compuesto se debe aplicar periódicamente, por ejemplo, una o dos veces al día. Las aplicaciones habituales serían durante 7-14 días, por ejemplo, durante 7 o 10 o 14 días o hasta el cierre de la herida.
En una realización, se proporciona un método de fabricación de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1H-tetrazol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar una mezcla de 5-bromotetrazoles N-protegidos con ácido tiofen-3-ilborónico en condiciones de acoplamiento cruzado con paladio. En algunas realizaciones, el grupo protector de nitrógeno es bencilo. En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento cruzado con paladio comprenden Pd (PPh3)4 y carbonato de sodio.
Los usos que se proporcionan con anterioridad se aplican preferentemente a un mamífero, más preferentemente una persona, que lo necesite. El método de tratamiento o los usos se administran preferentemente por vía tópica en, sobre o alrededor de la úlcera o el lugar de infección, según corresponda.
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, los términos que se utilizan en la memoria descriptiva se refieren a las siguientes definiciones, como se detalla a continuación.
Se debe entender que los términos "administración" o "administrar" el compuesto significan proporcionar 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un individuo en una forma que se pueda introducir dentro o sobre el cuerpo de ese individuo en una cantidad eficaz para la profilaxis, tratamiento o diagnóstico, según corresponda; y en particular, proporcionar formas de dosificación tópica que comprenden vehículos farmacéuticamente aceptables, más particularmente que comprenden vehículos dermatológicamente aceptables.
En algunas realizaciones, las formas de dosificación tópica son líquidas, sólidas o semisólidas. En algunas realizaciones, las formas de dosificación tópica se formulan como cremas, emulsiones, pomadas, pastas o geles. En algunas realizaciones, la forma de dosificación tópica se aplica a la piel de un individuo, ya sea abierta o cerrada. En algunas realizaciones, se mezcla una formulación tópica con 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en condiciones estériles, la formulación tópica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y cualesquiera excipientes deseados, tales como conservantes, antioxidantes, tampones, humectantes, potenciadores de permeabilidad o espesantes. En algunas realizaciones, la formulación comprende una base oleaginosa o hidrocarbonada. En algunas realizaciones, la formulación comprende una base anhidra o de absorción. En algunas realizaciones, la formulación comprende una base de emulsión (agua en aceite o aceite en agua). En algunas realizaciones, la formulación comprende una base hidrosoluble.
El término "amino" como se usa en la presente memoria significa un grupo-NH2.
El término "bromo" como se usa en la presente memoria significa -Br.
El término "carbonilo", como se usa en la presente memoria, significa un grupo -C(=O)-.
El término "carboxi", como se usa en la presente memoria, significa un grupo -COOH, que puede estar protegido como grupo éster: -COO-alquilo.
El término "ciano", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -CN.
El término "fluoro" como se usa en la presente memoria significa -F.
El término "halo" o "halógeno" como se usa en la presente memoria significa Cl, Br, I o F.
El término "hidroxi" como se usa en la presente memoria significa un grupo -OH.
La expresión "grupo protector de hidroxilo" significa un sustituyente que protege los grupos hidroxilo frente a reacciones indeseadas durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen, entre otros, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, bencilo, trifenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, t-butilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo , t-butildifenilsililo, metilen acetal, benciliden acetal de acetonida, ortoésteres cíclicos, metoximetileno, carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos. Los grupos protectores de hidroxilo se unen a los grupos hidroxilo por medio de reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxilo con una base, tal como trietilamina, y un reactivo seleccionado entre haluro de alquilo, trifilato de alquilo, haluro de trialquilsililo, triflato de trialquilsililo, triflato de arildialquilsililo o cloroformiato de alquilo, CH2 I2, o un éster de dihaloboronato, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, triflato de trietilsililo, cloruro de acetilo, cloruro de bencilo o carbonato de dimetilo. También se puede unir un grupo protector a un grupo hidroxilo por medio de reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxilo con ácido y un alquil acetal.
La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en la presente memoria significa aquellos grupos destinados a proteger un átomo de nitrógeno frente a reacciones indeseadas durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de nitrógeno comprenden carbamatos, amidas, derivados de N-bencilo y derivados de imina. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, benzoílo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaloílo, terc-butoxicarbonilo (Boc), terc-butilacetilo, trifluoroacetilo y trifenilmetilo (tritilo). Los grupos protectores de nitrógeno se unen a los grupos amino primarios o secundarios haciendo reaccionar el compuesto que contiene el grupo amino con una base, tal como trietilamina, y un reactivo seleccionado entre un haluro de alquilo, un trifilato de alquilo, un anhídrido de dialquilo, por ejemplo representado por (alquil-O) 2 C=O, un anhídrido de diarilo, por ejemplo representado por (aril-O) 2 C=O, un haluro de acilo, un cloroformiato de alquilo o un haluro de alquilsulfonilo, un haluro de arilsulfonilo o halo-CON(alquilo) 2, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de benzoílo, bromuro de bencilo, cloruro de benciloxicarbonilo, fluoruro de formilo, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de pivaloílo, (terc-butil-O-C=O)2O, anhídrido trifluoroacético y cloruro de trifenilmetilo.
A menos que se indique lo contrario, la expresión "grupo protector" o "grupo protector", cuando se usa para hacer referencia a una parte de una molécula sujeta a reacción química, significa un resto químico que no es reactivo en las condiciones de esa reacción química, y que se puede eliminar para proporcionar un resto que sea reactivo en esas condiciones. Los grupos protectores se conocen bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, PGM, Protective Groups en Organic Synthesis (3.a ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations (2a ed., John Wiley & Sons: 1999). Algunos ejemplos incluyen bencilo, difenilmetilo, tritilo, Cbz, Boc, Fmoc, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ftalimido. Los grupos protectores incluyen, por ejemplo, grupos protectores de nitrógeno y grupos protectores de hidroxilo. Se puede hacer referencia a un compuesto protegido en un nitrógeno tal como "N-protegido”.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables procedentes de ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables resultan bien conocidas en la técnica. Para mayor claridad, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente memoria, generalmente se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas preparadas a partir de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N- metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluensulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen de este modo sales de clorhidrato y mesilato. Otros resultan bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing, Easton Pa: 1990) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Mack Publishing, Easton Pa: 1995). La preparación y uso de sales de adición de ácido, sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido y sales de zwitterión de los compuestos de la presente invención también se pueden considerar farmacéuticamente aceptables si, dentro del alcance del buen criterio médico, resultan adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de personas y animales inferiores sin toxicidad indeseada, irritación, respuesta alérgica y similares, están en consonancia con una relación razonable de beneficio/riesgo y son eficaces para su uso previsto. Dichas sales también pueden incluir diversos solvatos e hidratos del compuesto de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención se pueden marcar isotópicamente, por ejemplo, con diversos isótopos de carbono, flúor o yodo, según corresponda, cuando el compuesto en cuestión contenga al menos uno de dichos átomos.
Cabe señalar que un resto químico que forma parte de un compuesto más grande se puede describir en la presente memoria mediante el uso de un nombre asignado de forma habitual cuando existe como molécula individual o un nombre asignado de forma habitual a su radical. Por ejemplo, a los términos "piridina" y "piridilo" se les otorga el mismo significado cuando se usan para describir un resto unido a otros restos químicos. De este modo, por ejemplo, las dos frases "XOH, en la que X es piridilo" y "XOH, en la que X es piridina" tienen el mismo significado y abarcan los compuestos piridin-2-ol, piridin-3-ol y piridin-4-ol.
A menos que se indique lo contrario, los términos "prevenir" y "prevención" contemplan una acción que ocurre antes de que el paciente comience a padecer la enfermedad o trastorno especificado, que inhibe o reduce la gravedad de la enfermedad o trastorno o de uno o más de sus síntomas. Los términos abarcan profilaxis.
A menos que se indique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o afección, o uno o más síntomas asociados a la enfermedad o afección, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto es una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejore la profilaxis general o mejore la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
A menos que se indique lo contrario, una "cantidad eficaz para el diagnóstico" de un compuesto es una cantidad suficiente para diagnosticar una enfermedad o afección. En general, la administración de un compuesto con fines de diagnóstico no continúa durante tanto tiempo como el uso terapéutico de un compuesto, y se podría administrar solo una vez en caso de ser suficiente para producir el diagnóstico.
A menos que se indique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para tratar una enfermedad o afección, o uno o más síntomas asociados a la enfermedad o afección. El término "sujeto" pretende incluir organismos vivos en los que se puede poner de manifiesto una enfermedad. Los ejemplos de sujeto incluyen personas, monos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de los mismos.
La expresión "sustancialmente puro" significa que el material aislado tiene una pureza de al menos un 90 %, preferentemente una pureza de un 95 %, incluso más preferentemente una pureza de un 99 % según se analiza mediante técnicas analíticas conocidas en la técnica.
Los niveles de dosificación reales de principios activos en las composiciones farmacéuticas pueden variar para obtener una cantidad de compuesto(s) activo(s) que resulte eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular. El nivel de dosificación seleccionado depende de la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la gravedad de la afección objeto de tratamiento y la afección e historial médico previo del paciente que se somete a tratamiento. Sin embargo, está dentro de los conocimientos de la técnica el comenzar las dosis del compuesto a niveles más bajos que los necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar el efecto deseado.
Se puede emplear una cantidad eficaz de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol en forma pura o, cuando dichas formas existen en forma de sal farmacéuticamente aceptable. El uso diario total se decidide por parte del facultativo responsable de la atención dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis eficaz específica y la frecuencia de administración para cualquier paciente en particular dependen de una diversidad de factores que incluyen el trastorno objeto de tratamiento y la gravedad del mismo; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo necesario para la administración; la duración del efecto de cada administración; la duración del tratamiento global; la relación de riesgo/beneficio; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; así como factores bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de los conocimientos de la técnica el comenzar las dosis del compuesto a niveles más bajos que los necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta alcanzar el efecto deseado.
Se puede encontrar información adicional sobre los compuestos, composiciones, métodos y usos descritos en la presente memoria en los Ejemplos siguientes.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Síntesis de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol
Se hace referencia al esquema químico siguiente:
Se añadieron bromocarbonitrilo 2 (1,0 g, 3,7 mmol), éster isopropilfenilborónico 1 (2,31 g, 8,2 mmol, 2,2 eq) y Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol, 0,05 eq) a un matraz de fondo redondo, se sometieron a vacío durante 3 segundos y se lavaron tres veces con argón. A esto, se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (9,4 ml, 18,8 mmol, 5 eq) y 20 ml de dioxano. Se agitó la reacción a 95 °C durante la noche y a continuación se inactivó con agua. La mezcla oscura se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria. Se obtuvo tiofenilcarbonitrilo 3 (1,4 g, 90 %) mediante cromatografía en columna instantánea (d Cm al 25 % en hexanos).
Se combinaron tiofenilcarbonitrilo 3 (1,0 g, 2,4 mmol), azida de sodio (0,39 g, 6,0 mmol, 2,5 eq) y bromuro de cinc (1,36 g, 6,0 mmol, 2,5 eq) con 20 ml de DMF anhidro en un matraz de fondo redondo, se sometió a vacío durante 3 segundos y se enjuagó con argón tres veces. La reacción se agitó a 135 °C durante la noche y a continuación se inactivó con 5 ml de disolución de HCl 1 N. La mezcla se filtró y se obtuvo el producto mediante cromatografía en columna instantánea (AcOH al 1 % y EtOAc al 35 % en hexanos).
Evaluación de RMN. 1RMN H (500 MHz, CDCls): 5 (ppm) 1,13 (s, a, 6H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,54 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H); RMN 13C (125 MHz, CDCla): 5 (ppm) 24,6 (2), 24,7, 24,8, 30,4, 31,0, 123,0, 126,5, 126,9, 127,2, 127,8, 128,1, 128,7, 130,0, 132,5, 132,7, 135,9, 137,8, 142,5, 143,9, 150, 151,5.
Ejemplo 2 (Profético) -
Síntesis de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol exento de azida
5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol también se puede preparar mediante protección de tetrazol para producir una mezcla de tetrazoles N-protegidos. Esta etapa va seguida de bromación para producir una mezcla de 5-bromotetrazoles N-protegidos, seguido de acoplamiento cruzado con paladio usando ácido tiofen-3-ilborónico. A continuación, los productos resultantes se someten a bromación en las posiciones 2 y 5 de tiofeno, seguido de un acoplamiento cruzado con paladio utilizando ácido (4-cloro-2-isopropilfenil)borónico. La desprotección de los restos de tetrazol N-protegidos resuelve la mezcla para dar lugar a un producto individual. La desprotección se puede combinar o seguir con la introducción de restos de sal farmacéuticamente aceptable utilizando métodos conocidos en la técnica. Una posible síntesis se proporciona en el esquema siguiente, en el que el grupo protector de nitrógeno es bencilo:
Ejemplo 3 -Preparación de una composición farmacéutica que contiene 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol y un vehículo dermatológicamente aceptable
Se llevó a cabo la formulación disolviendo 50 mg de compuesto en 50 pl de DMSO al 100 %, seguido de adición gradual y mezcla con 5 ml de Glaxal de base (WellSpring Pharmaceutical Canada Corp., Oakville, Canadá) para proporcionar una concentración final de compuesto al 1 % (p/v) y DMSO al 1 % (v/v).
Datos biológicos
Concentraciones Mínimas de Inhibición (MIC)
Usando un ensayo de microdilución en caldo según las pautas de Clinical Laboratory Standards Institute (CSLI), los inventores someten a ensayo 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol ("Artículo de ensayo" en la tabla siguiente) para establecer CIM frente a una amplia diversidad de bacterias MDR y apreciaron actividad sustantiva frente a bacterias resistentes a meticilina. Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus resistente a vancomicina (VRE) y Streptococcus spp. Los ensayos de susceptibilidad a antimicrobianos se llevaron a cabo
mediante ensayo de caldo de microdilución según las pautas de CLSI. Se preparó el inóculo a partir de cultivos en fase estacionaria diluidos en agua. Los pocillos de las placas de microvaloración recibieron alícuotas de 100 gl de compuesto diluido en medio ajustado con cationes Mueller-Hinton II. La concentración final de compuesto típicamente osciló entre 250 y 0,125 gg/ml en diluciones dobles en serie. Además del compuesto de ensayo, se incluyeron controles de crecimiento y esterilidad, junto con filas de control de vehículo DMSO. Las placas de microvaloración se inocularon con 5 x 105 bacterias y se incubaron durante la noche a 35 °C en atmósfera humidificada.
Además, el ensayo in vitro de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1H-tetrazol frente a un panel de 125 cepas Gram positivo importantes y fracciones clínicas aisladas MDR de MRSA, VRE y S. epidermidis indicó valores de MIC de 0,5-1,0 gg/ml frente a estas cepas MDR, incluidas las cepas resistentes a vancomicina, penicilina, eritromicina y ciprofloxacina.
5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1H-tetrazol también retuvo actividad frente a cepas resistentes a mupirocina de S. epidermidis, E. faecalis, E. faecalis VRE, y en un panel de cepas de S. aureus resistentes a mupirocina (MMX 1013, MMX 7779, MMX 7782, MMX 8845, MMX 9202: 2 ug/ml MIC frente a >256 ug/ml para mupirocina); esto resulta apreciable ya que mupirocina es uno de los antibióticos tópicos más utilizados.
5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1H-tetrazol también retuvo actividad frente a Clostridium spp., un patógeno presente en casos de DUI más avanzados/complejos, mientras que su isómero estructural 5-(4,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-2-il)-1 H-tetrazol fue inactivo frente a dichas especies.
5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol es rápidamente bactericida, como se demostró frente a cepas de MRSA USA100 y USA300.
Mecanismo de acción
Se amplificó el gen acps a partir de ADN genómico de S. aureus y E. co liy se insertó en un vector pET23b usando la metodología de ADN recombinante convencional, de tal manera que el producto proteico daría como resultado la adición de una etiqueta 6x-His C-terminal en marco con los marcos de lectura abiertos de AcpS. Se secuenció la secuencia de ADN de los productos insertada en el vector y se encontró que era idéntica a los marcos de lectura abiertos conocidos de E. coli y S. aureus acps. La expresión de AcpS etiquetada con His recombinante se indujo mediante la adición de IPTG y cultivo durante la noche. La fracción celular de lisis se obtuvo mediante aspiración secuencial a través de agujas de 16, 18 y 21 G en un tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 8,5), MgCl2 10 mM, DtT 2 mM, glicerol al 5 % y a continuación se ajustó a pH 8,1 con MES. La purificación a través de la metodología His-Tag dio como resultado una disolución enzimática purificada de reserva de ~2 mg/ml. En un ensayo típico de actividad enzimática AcpS, se incubaron acil-CoA marcado con [3H] 57 gM, 2 gg de apo-ACP, MgCl210 mM, DTT 5 mM, fosfato de Na 50 mM (pH 7,0) y AcpS en un volumen final de 10 gl, a temperatura ambiente en un tubo de microcentrífuga de 1,5 ml. A los 5, 10, 15 y 20 minutos, se añadieron 2 gl de reacción a 750 gl de TCA al 10 % en hielo. Posteriormente
se añadió albúmina de suero bovino (BSA; 20 pl de una disolución de 25 mg/ml) para facilitar la precipitación de la proteína radiomarcada. Las muestras se centrifugaron a 12000 rcf durante 5 min. Se eliminaron los sobrenadantes y se enjuagaron las pellas dos veces con 750 pl de ácido tricloroacético al 10 %. Las pellas se resuspendieron en 50 pl de ácido fórmico y se transfirieron a viales de centelleo. Se agregaron 2 ml de líquido de centelleo y la cantidad de holo-ACP marcada con [3H] se cuantificó mediante recuento de centelleo de líquido. Cada punto de datos (actividad de la enzima AcpS restante) se expresó como porcentaje del control del vehículo, presentándose el valor medio de cuatro puntos de tiempo.
Se observó que AcpS era inhibido por 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol.
Para determinar si la inhibición de AcpS es la principal diana in vivo que resulta en la muerte bacteriana por 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol, se sobreexpresa AcpS en bacterias. Se transformó una cepa de E. co limodificada genéticamente para tener una membrana externa porosa (cepa D22) con un plásmido que expresaba AcpS de E. coli o S. aureus bajo el control de un promotor inducible por IPTG. Los compuestos que matan bacterias a través de inhibición de AcpS deberían cambiar el valor de MIC a una concentración más elevada al aumentar la expresión de AcpS, y eso es de hecho lo que se observó para 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofeno-3-il)-1 H-tetrazol (32 veces para E. coli; 16 veces para S. aureus).
Selectividad
Los ensayos enzimáticos in vitro, realizados de forma análoga a los descritos anteriormente, determinaron que 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol no inhibía otros dos ACP que utilizaban enzimas bacterianas: LpxA y ácido graso sintasa.
Farmacocinética dérmica en piel de cadáver humano de espesor completo
Se tomó piel humana de espesor completo del torso de un donante humano post-mortem y se almacenó a -80 grados centígrados. El día del estudio, se descongelaron las piezas de piel durante al menos minutos a temperatura ambiente en disolución salina, luego se dividieron en piezas individuales de aproximadamente 2 cm de longitud x 2 cm de anchura, de las cuales se seleccionaron siete piezas de piel de espesor total. Se recortó aproximadamente 2/3 de la anchura de la capa de hipodermis para montar las piezas seleccionadas en células de Franz. Se preparó tampón receptor (tampón de bicarbonato de Krebs-Ringer que contenía HEPES 10 mM, bicarbonato de sodio 15 mM y cloruro de calcio 1,2 mM; se ajustó a pH 7,4 y se fortificó con azida de sodio al 0,1 % y albúmina de suero bovino al 1 %). Cada pieza se equilibró durante 30 min con 12 ml de tampón receptor a 32 grados centígrados mediante un módulo de camisa de agua/agitación que funcionaba a 600 rpm. Se leyó la pérdida de agua transepitelial para cada pieza después de 30 minutos usando un medidor de vapor. El área superficial expuesta de la pieza fue de 1,77 cm cuadrados.
Se aplicaron aproximadamente 300 ul de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol formulado en glaxal de base al 2 % p/p directamente a través de una jeringa en la parte superior de cada pieza. Se tomaron muestras del receptor del compartimiento de receptor de cada celda Franz a las 3, 6, 12, 18 y 24 horas y se reemplazaron con un volumen igual de tampón tibio nuevo para mantener las condiciones de sumidero. Al cabo de 24 horas, la cantidad total de formulación restante en cada trozo de piel se limpió con puntas de algodón y se almacenó en un vial seco para su análisis. A continuación, la epidermis y la dermis se separaron suavemente con unas pinzas después de un breve tratamiento térmico a 60 grados centígrados durante no más de 2 minutos. A continuación, cada capa se secó, se pesó y se almacenó en viales de vidrio separados. Todas las muestras se almacenaron a -80 grados Celsius hasta su análisis por LC/MS-MS.
Se calcularon las concentraciones acumuladas de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol que permearon en cada instante de tiempo mediante la suma de concentración medida en ese instante de tiempo más 1/12 de las concentraciones medidas en los instantes de tiempo anteriores (dado que cada vez se reemplaza 1 ml del volumen total del receptor de 12 ml). Se calcularon los valores de flujo durante el transcurso del período de permeabilidad de 24 horas a partir de la pendiente de la parte lineal de la curva. El flujo viene representado por la ecuación
Flujo = d[(Cr-T x Vr) / dt / A
en la que Cr-T es la concentración acumulada en cada instante de tiempo (ng/ml); V r es 12 ml; t es la duración en horas; y A es el área superficial de 1,77 cm cuadrados.
Los resultados mostraron que no había 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol detectable en las muestras de receptor al final del período de permeabilidad de 24 horas (límite inferior de detección: 0,5 ng/ml). Se calculó que el flujo procedente de la parte superior (que simula la administración tópica) hasta la parte inferior (que simula la entrada en el espacio sistémico) era inferior a 0,141 ng/h/cm2 en este experimento. Más bien, se encontró que 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol se acumulaba en las capas de la piel. La cuantificación por LC-MS/MS mostró niveles en epidermis (163 ± 58,0 ng por mg de tejido), dermis (0,821 ± 0,469 ng por mg de tejido) e hipodermis (1,86 ± 1,04 ng por mg de tejido) al final del período de permeabilidad de 24 horas.
Eficacia en modelo de herida isquémica en conejo
Se sometió a ensayo la eficacia de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol frente a la infección en el modelo de herida isquémica de conejo, el modelo animal convencional de oro que imita el DUI humano. En este modelo, la oreja se vuelve isquémica mediante la división de las arterias nutritivas central y rostral de conejos blancos de Nueva Zelanda. Se emplearon conejos blancos de Nueva Zelanda para el presente estudio y su manejo y manipulación experimentales se adhirieron a las Guides for the Care and Use of Laboratory Animals convencionales (2001). Se llevó a cabo una incisión a nivel de cartílago desnudo en la base de la oreja seguida de inyección intradérmica con epinefrina para obtener vasoconstricción y contribuir al desprendimiento de la piel. La piel se separa del pericondrio subyacente y se extrae con un sacabocados de biopsia aórtica de 6,0 mm. Se proporcionó alimento y agua a los animales a demanda, se aclimataron durante 7 días con fotoperíodos alternados de 12 h de luz y oscuridad, junto con analgésico (Buprenex 0,02 mg/kg sc) y anestesia (isoflurano (0,5-5 % con portador de oxígeno 0,5-2 l/min) durante los procedimientos.
Se llevó a cabo un modelo de cicatrización de heridas por isquemia mediante intervención quirúrgica. Cada herida se inoculó con 50 ql de 2 x 107 UFC/ml de MRSA (ATCC #33591) y se vendó. Después de un día, las heridas se trataron con 50 |ul de crema de control que contenía vehículo (N=4), 50 ql que contenía mupirocina (N=4) o 50 ql de crema que contenía 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol (N=8) con frecuencia diaria. Se llevaron a cabo observaciones clínicas los días 1,3, 5, 7, 10 y 14. Se evaluaron las heridas y se registraron las observaciones utilizando el sistema de puntuación de Draize. Se obtuvieron y documentaron fotografías digitales de cada herida.
El día 14 después de la herida, bajo anestesia, los animales fueron sacrificados con una inyección intravenosa de Beuthanasia-D a una dosis de 150 mg/kg de peso corporal. Se recogieron muestras de ensayo que incluían toda la herida, junto con aproximadamente 2-3 mm de los márgenes cutáneos sin herida. Cada muestra de ensayo de la herida en la oreja se seccionó en mitades. Para una de las mitades, la herida se colocó en un recipiente con formalina tamponada neutra al 10 % y se procesó para la evaluación histológica de rutina. La organización de la herida se puntuó con respecto a cuatro parámetros en una escala de 0 a 4, inflamación, granulación, angiogénesis y epitelización. Las heridas se caracterizaron de forma ciega por parte de un miembro certificado de College of American Pathologists. La otra mitad de la herida se pesó (mg) en una placa de Petri estéril, a continuación se colocó en un triturador de tejidos desechable estéril y se homogeneizó para microbiología cuantitativa. El tubo que contenía la muestra de tejido triturado se rellenó con 5 ml de disolución salina estéril al 0,85 %. A continuación, se prepararon cinco diluciones en serie 1:10 con alícuotas de 0,5 ml y 4,5 ml de disolución salina estéril por alícuota. Posteriormente, se añadieron gota a gota 0,1 ml del fracción homogeneizada y se colocó cada dilución en placas de agar tripticasa de soja y se introdujo en una incubadora a 37 °C. Se registró el número de organismos viables por herida como ufc/gramo de tejido.
5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol demostró una reducción >99 % en la supervivencia bacteriana (disminución de 4 log UFC) en comparación con el control. El grupo de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1H-tetrazol fue significativamente mejor que el grupo de mupirocina en la cicatrización y epitelización de heridas. El grupo 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol fue el único entre los grupos que mostraron un efecto positivo sobre el eritema y el edema. Véase la Figura 1 para un gráfico de porcentaje de reducción de herida a lo largo del tiempo para los tres grupos; el grupo de control tuvo menos contracción de herida que cualquiera de los grupos tratados (p<0,001), y el grupo tratado con 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol fue mejor que el grupo tratado con mupirocina (p<0,03).
Eficacia en la celulitis
Se inyectó MRSA a ratones SKH1 por vía intradérmica (N=15). 5 ratones recibieron una formulación tópica de control neutra durante 7 días. 5 ratones recibieron una formulación tópica que contenía mupirocina durante 7 días. 5 ratones recibieron una formulación tópica que contenía 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol durante 7 días. Se midió el área de lesión con frecuencia diaria. Después de 7 días, se midieron las unidades formadoras de colonia terminales (UFC) para determinar la eficacia microbiológica. Se descubrió que el tratamiento con 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol reducía significativamente el área de lesión y el recuento de UFC terminal (véanse las Figuras 2B, 2A).
Claims (13)
- REIVINDICACIONESI . 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 2. Una composición farmacéutica que comprende 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo dermatológicamente aceptable.
- 3. La composición de la reivindicación 2 para uso como medicamento.
- 4. La composición para uso de la reivindicación 3, en la que el uso es para erradicar bacterias patógenas dentro de una úlcera diabética.
- 5. La composición para uso de la reivindicación 3, en la que el uso es el tratamiento de una infección de pie diabético.
- 6. La composición para uso de la reivindicación 3, en la que el uso es el tratamiento de celulitis en un lugar de infección diabética.
- 7. La composición para el uso de la reivindicación 4, en la que la bacteria patógena está seleccionada entre el grupo que consiste en: Enterococcus sp, Enterococcus faecalis, incluidos los enterococos resistentes a vancomicina ATCC700211 y ATCC51299, Bacillus sp, Bacillus cereus, Staphylococcus sp, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, cepas de Staphylococcus aureus NRS7 (intermedio de vancomicina), NRS2 (intermedio de vancomicina), ATCC43300 (resistente a meticilina - MRSA), NRS1, NRS382 (cepa epidémica USA100), NRS383 (cepa epidémica USA200), NRS384 (cepa epidémica USA300), fracciones clínicas aisladas que incluyen MRSA, fracciones clínicas aisladas de MRSA adquiridas en la comunidad y fracciones clínicas aisladas resistentes a múltiples fármacos (MDR) de ciprofloxacina, penicilina, eritromicina y/o mupirocina, Streptococcus sp, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae y Clostridium spp.
- 8. La composición para uso de las reivindicaciones 4 o 7, en la que el compuesto se aplica una o dos veces al día durante 7-14 días o hasta el cierre de la herida.
- 9. La composición para uso de la reivindicación 5, en la que la bacteria patógena está seleccionada entre el grupo que consiste en: Enterococcus sp, Enterococcus faecalis, incluidos los enterococos resistentes a vancomicina ATCC700211 y ATCC51299, Bacillus sp, Bacillus cereus, Staphylococcus sp, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, cepas de Staphylococcus aureus NRS7 (intermedio de vancomicina), NRS2 (intermedio de vancomicina), ATCC43300 (resistente a meticilina - MRSA), NRS1, NRS382 (cepa epidémica USA100), NRS383 (cepa epidémica USA200), NRS384 (cepa epidémica USA300), fracciones clínicas aisladas que incluyen MRSA, fracciones clínicas aisladas de MRSA adquiridas en la comunidad y fracciones clínicas aisladas resistentes a múltiples fármacos (MDR) de ciprofloxacina, penicilina, eritromicina y/o mupirocina, Streptococcus sp, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae y Clostridium spp.
- 10. La composición para uso de la reivindicación 5 o 9, en la que el compuesto se aplica una o dos veces al día durante 7-14 días o hasta el cierre de la herida.
- I I . La composición para uso de la reivindicación 6, en la que la bacteria patógena está seleccionada entre el grupo que consiste en: Enterococcus sp, Enterococcus faecalis, incluidos enterococos resistentes a vancomicina ATCC700211 y ATCC51299, Bacillus sp, Bacillus cereus, Staphylococcus sp, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, cepas de Staphylococcus aureus NRS7 (intermedio de vancomicina), NRS2 (intermedio de vancomicina), ATCC43300 (resistente a meticilina - MRSA), NRS1, NRS382 (cepa epidémica USA100), NRS383 (cepa epidémica USA200), NRS384 (cepa epidémica USA300), fracciones clínicas aisladas que incluyen MRSA, fracciones clínicas aisladas de MRSA adquiridas en la comunidad y fracciones clínicas aisladas resistentes a múltiples fármacos (MDR) de ciprofloxacina, penicilina, eritromicina y/o mupirocina, Streptococcus sp, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae y Clostridium spp.
- 12. La composición para uso de la reivindicación 6 u 11, en la que el compuesto se aplica una o dos veces al día durante 7-14 días o hasta el cierre de la herida.
- 13. Un método de preparación de 5-(2,5-bis(4-cloro-2-isopropilfenil)tiofen-3-il)-1 H-tetrazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar una mezcla de 5-bromotetrazoles N-protegidos con ácido tiofen-3-ilborónico en condiciones de acoplamiento cruzado con paladio.
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