ES2578278T3 - Compuestos de benzotiazol y azabenzotiazol útiles como inhibidores de cinasas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH)2OCH3, -NH(CH2)2N(CH3)2, (R)-NH CH(CH3)CH2CH3, (S)-NHCH(CH3)CH2CH3, (R)-NHCH(CH3)CH2CH2OCH3, (S)-NHCH(CH3)CH2CH2OCH3, (R)- tetrahidrofuran-3-ilamino, (S)-tetrahidrofuran-3-ilamino, 4-morfolinoetilamino, 4-morfolinopropilamino, 1- piperidinoetilamino, 1-piperidinopropilamino o ciclopropilamino; R2 es hidrógeno; y A es**Fórmula** en la que R3 es flúor en la posición orto; R6 es amino, amino sustituido con 1 o 2 de los siguientes: alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con de 1 a 4 grupos hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antracenilo o heterociclo monocíclico con de 3 a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre.
Description
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denbutilina, teofilina (1,2dimetilxantina), ARIFLO® (es decir, ácido cis4ciano4[3(ciclopentiloxi)4metoxifenil]ciclohexano1carboxílico), arofilina, roflumilast, C11294A, CDC801, BAY198004, cipamfilina, SCH351591, YM976, PD189659, mesiopram, pumafentrina, CDC998, IC485, y KW4490.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en combinación con estrategias y quimioterapias anticancerosas tales como taxol y/o cisplatino. Los compuestos se pueden usar junto con agentes antitumorales tales como paclitaxel, adriamicina, epitilonas, cisplatino, y carboplatino.
A la vista de su utilidad en el tratamiento de la isquemia, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con agentes para la inhibición de la F1F0ATPasa, incluyendo efrapeptina, oligomicina, autovertina B, azida, y los compuestos descritos en la publicación de Estados Unidos n.º 20040039033A1, publicada el 26 de febrero de 2004 y cedida al presente cesionario; bloqueantes alfa o beta adrenérgicos (tales como propranolol, nadolol, carvedilol, y prazosina), o agonistas βadrenérgicos (tales como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol, y fenoterol); agentes antianginosos tales como nitratos, por ejemplo, nitratos de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, y nitrovasodilatores; agentes antiarrítmicos incluyendo agentes de clase I (tales como propafenona); agentes de clase II (propranolol); agentes de clase III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de clase IV (tales como diltiazem y verapamilo); moduladores de los canales de K+ tales como los inhibidores de IAch y los inhibidores de la subfamilia Kv1 de los agentes de apertura de los canales de K+ tales como los inhibidores de IKur (por ejemplo, los compuestos divulgados en la patente de Estados Unidos n.º 6.706.720, cedida al presente cesionario); y moduladores de las uniones comunicantes tales como conexiones; agentes anticoagulantes o antitrombóticos que incluyen aspirina, warfarina, ximelagatrán, heparinas de bajo peso molecular (tales como lovenox, enoxaparina, y dalteparina), agentes antiplaquetarios tales como bloqueantes de GPIIb/GPIIIa, (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, y tirofiban), antagonistas del receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban), antagonistas de P2Y1 y P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS747, y combinaciones aspirina/clopidogrel), e inhibidores del Factor Xa (por ejemplo, fondaprinux); y diuréticos tales como los inhibidores del intercambio sodiohidrógeno, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida; triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, y amilorida.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con moduladores del perfil lipídico y agentes antiateroscleróticos que incluyen los inhibidores de la HMGCoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522, itavastatina [Nissan/Kowa]), ZD4522 (también conocida como rosuvastatina, atavastatina o visastatina), pravacol, inhibidores de la escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes de ácidos biliares (tales como Questran), niacina y combinaciones niacina/estatina, inhibidores de la lipooxigenasa, inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácidos biliares, inhibidores de la ACAT1, inhibidores de la ACAT2, inhibidores dobles de la ACAT1/ACAT2, inhibidores de la proteína de transporte microsomal de triglicéridos (tales como los divulgados en las patentes de Estados Unidos n.º 5.739.135, 5.712.279 y 5.760.246), inhibidores de la absorción del colesterol (tales como Zetia®) inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (por ejemplo, CP529414), agonistas de la PPARdelta, agonistas de la PPARalfa, agonistas dobles de la PPARalfa/delta, agonistas del LXRalfa, agonistas del LXRbeta, agonistas dobles del LXR alfa/beta, y moduladores de la SCAP.
La combinación de los compuestos de la invención con otros agentes terapéuticos puede demostrar que tiene efectos aditivos y sinérgicos. La combinación puede ser ventajosa para aumentar la eficacia de la administración o para disminuir la dosificación a fin de reducir los posibles efectos secundarios.
Los otros agentes terapéuticos citados anteriormente, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians’ Desk Reference (PDR) o determinadas de otra manera por el experto habitual en la materia. En los métodos de la presente invención, dicho otro u otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, simultáneamente, o después de la administración de los compuestos de la invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a la cinasa p38, incluyendo afecciones mediadas por el TNFα, la IL1, y/o la IL8, tal y como se ha descrito anteriormente. Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos tal y como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos del tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de las formulaciones farmacéuticas.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar a través de cualquier medio adecuado para la afección que se va a tratar, que puede depender de la necesidad de un tratamiento de sitio específico o de la cantidad de fármaco que se va suministrar. La administración por vía tópica es generalmente preferente para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico es preferente para las afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se pueden contemplar otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos se pueden suministrar por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o en formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por
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