ES2575687T3

ES2575687T3 - Compuestos heterocíclicos novedosos como inhibidores de MetAP-2

Info

Publication number: ES2575687T3
Application number: ES09796971.1T
Authority: ES
Inventors: Timo Heinrich; Frank Zenke; Mireille Krier; Kai Schiemann
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2009-01-20
Filing date: 2009-12-22
Publication date: 2016-06-30
Anticipated expiration: 2029-12-22
Also published as: CA2749970C; EP2379558B1; US20110281859A1; CN102292339B; AU2009337953A1; BRPI0924033A2; KR20110112434A; EP2379558A1; IL213935A; JP5619025B2; JP2012515731A; AU2009337953B2; WO2010083870A1; EA201101090A1; MX2011007641A; IL213935A0; CA2749970A1; US8546406B2; AR075035A1; SG174118A1

Abstract

Compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que significa pirrolidinilo, imidazolinilo, pirazolilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-ilo, morfolinilo o N, Z significa imidazopirimidinilo, triazolopirimidinilo o pirrolopirimidinilo, estando Z unido a un nitrógeno del resto D, Y significa (CH2)n o no se encuentra presente, X significa O(CH2)r, NH, NA, OC(>=O), NHSO2 o no se encuentra presente, R1 significa H, A o COA, R significa Het, Het significa un heterociclo saturado, insaturado o aromático con dos núcleos, no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)mOR6, (CH2)mN(R6)2, (CH2)mCN, (CH2)mCOOR6, CONH(CH2)mCOOH, CONH(CH2)mHet2, CO(CH2)mN(R6)2, CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA, (CH2)rCONH(CH2)mAr1, COCH[(CH2)mCONH2]NH2, COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA, COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH2CONH2, (CH2)mNHCOOA, COCH[(CH2)mCN]NHCOOA, COO(CH2)mCN, COO(CH2)mN(R6)2, CO(CH2)mCON(R6)2, COR6, COHet2, O(CH2)mAr1 y/u >=O (oxígeno carbonílico) con de 1 a 4 átomos de N, y/u O y/o S, Het2 significa imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazolilo, bencimidazolilo, piridilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, benzofuranilo, isoindolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirimidinilo, indazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo o 1,3- benzodioxolilo, R6 significa H o alquilo con 1-6 átomos de C, Ar1 significa fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal y/o SO2NH2, A significa alquilo con 1-10 átomos de C no ramificado o ramificado, en el que 1-7 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, Br y/o OH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br o I, m significa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, n significa 1 ó 2, q significa 0, 1, 2, 3 ó 4, r significa 0, 1 ó 2, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas sus proporciones.

Description

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etanol, glicerina, agua y similares. Se producen polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico triturado de manera similar como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. Asimismo pueden estar presentes un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describió anteriormente y llenando con ella cubiertas de gelatina moldeadas. Pueden añadirse agentes de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. Asimismo puede añadirse un adyuvante de disolución o un solubilizante como, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingesta de la cápsula.

Además, en caso deseado o necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y adyuvantes de disolución adecuados así como colorantes a la mezcla. Entre los aglutinantes adecuados se encuentran almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, goma natural y sintética, como por ejemplo goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación se encuentran oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los adyuvantes de disolución se encuentran, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla en polvo, granulándola o comprimiéndola en seco, añadiendo un lubricante y un adyuvante de disolución y comprimiendo todo para dar comprimidos. Se produce una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describió anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede granularse humedeciéndola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o disoluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación la mezcla de polvo puede hacerse pasar por una máquina de preparación de comprimidos, formándose grumos de forma no homogénea que se rompen en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes de vertido de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un vehículo inerte de flujo libre y a continuación comprimirse directamente para dar comprimidos sin realizar las etapas de granulación o compresión en seco. Puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden añadirse colorantes para poder diferenciar entre las diferentes unidades de dosificación.

Los líquidos orales, como por ejemplo una disolución, jarabes y elixires, pueden obtenerse en forma de unidades de dosificación, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden obtenerse disolviendo el compuesto en una disolución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se obtienen utilizando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulgentes, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados y éter de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo esencia de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.

Las formulaciones de unidades de dosificación para la administración oral pueden incorporarse dado el caso en microcápsulas. La formulación también puede obtenerse de modo que se alargue o retarde la liberación, como por ejemplo mediante recubrimiento o inserción de material particulado en polímeros, cera y similares.

Los compuestos de fórmula I así como las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, como por ejemplo vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfolípidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de fórmula I así como las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos también pueden suministrarse utilizando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores de productos farmacéuticos específicos. Tales polímeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(óxido de etileno)polilisina, sustituidos con restos palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de un producto farmacéutico, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(epsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

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células T.

La enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona preferiblemente del grupo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colitis indeterminada.

La enfermedad inmunitaria mediada por células T se selecciona preferiblemente del grupo encefalomielitis alérgica, neuritis alérgica, rechazo de trasplante, reacción de injerto frente a huésped, miocarditis, tiroiditis, nefritis, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus insulinodependiente.

La enfermedad de artritis se selecciona preferiblemente del grupo de artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de Caplan, síndrome de Felty, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, enfermedad de Still, condrocalcinosis, artritis metabólica, fiebre reumática, enfermedad de Reiter, síndrome de Wissler.

La enfermedad inflamatoria renal se selecciona preferiblemente del grupo glomerulonefritis, lesión glomerular, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, lupus nefrítico, síndrome de Goodpasture, granulomatosis de Wegener, vasculitis renal, nefropatía por IgA, enfermedad glomerular idiopática.

La enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona preferiblemente del grupo psoriasis, dermatitis atópica, sensibilidad de contacto, acné.

Igualmente está comprendido el uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la producción de un fármaco para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o una afección en un mamífero, administrándose en este procedimiento a un mamífero enfermo, que requiere un tratamiento de este tipo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de la respectiva enfermedad y puede determinarse por el experto sin demasiado esfuerzo. La presente invención comprende también el uso de compuestos de fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la producción de un fármaco para el tratamiento o la prevención de vascularización de la retina.

Igualmente está comprendido el uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas para la producción de un fármaco para el tratamiento de y/o la lucha contra una enfermedad condicionada por tumores en un mamífero, administrándose en este procedimiento a un mamífero enfermo, que requiere un tratamiento de este tipo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de la respectiva enfermedad y puede determinarse por el experto sin demasiado esfuerzo.

Los compuestos de fórmula I dados a conocer pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluyendo agentes anticancerígenos. Tal como se usa en el presente documento, el término “agente anticancerígeno” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer con el propósito de tratar el cáncer.

Los compuestos de fórmula I también pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos bien conocidos, que se seleccionan debido a su respectiva idoneidad para la afección tratada.

Los presentes compuestos también son adecuados para su combinación con agentes anticancerígenos conocidos. Entre estos agentes anticancerígenos conocidos se encuentran los siguientes: moduladores de receptor de estrógeno, moduladores de receptor de andrógeno, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa así como otros inhibidores de la angiogénesis. Los presentes compuestos son adecuados en particular para su uso conjunto con radioterapia. “Moduladores de receptor de estrógeno” se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrógeno al receptor, y ello independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptor de estrógeno se encuentran, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, 2,2dimetilpropanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3il]fenilo, 4,4’-dihidroxibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitación. “Moduladores de receptor de andrógeno” se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos al receptor, y ello independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptor de andrógeno se encuentran, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de 5α-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona. “Moduladores de receptor de retinoide” se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de retinoides al receptor, y ello independientemente de cómo suceda. Entre tales moduladores de receptor de retinoide se encuentran, por ejemplo, bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, α-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4’-hidroxifenil)retinamida y N-4carboxifenilretinamida. “Agentes citotóxicos” se refiere a compuestos que, principalmente mediante acción directa sobre la función celular, conducen a muerte celular o que inhiben o alteran la meiosis celular, entre los que se encuentran los agentes alquilantes, los factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa. Entre los agentes citotóxicos se encuentran, por ejemplo,

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N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A8”: 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)quinolina 156-157 1,475 min [347,1]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,86 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 4,2 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,72 (m a., 1H), 4,43 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J = 9,8 Hz), 4,24 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J = 9,8 Hz), 3,99 (m a., 1H), 3,79 (m a., 1H), 2,25 (m, 3H), 2,10 (m, 1H).

“A9”: 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-6trifluorometoxi-quinolina 77-78 1,804 min [431,1]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,75 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,38 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 9,2 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,44 (d, 1H, 5,6 Hz), 5,72 (m a., 1H), 4,55 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 10,0 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, J = 10,0 Hz), 3,99 (m a., 1H), 3,80 (m a., 1H), 2,24 (m, 3H), 2,11 (m, 1H).

“A10”: 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-6trifluorometil-quinolina 171-172 1,806 min [415,1]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,85 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,72 (m a., 1H), 4,58 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 10,1 Hz), 4,41 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, J = 10,1 Hz), 4,01 (m a., 1H), 3,82 (m a., 1H), 2,25 (m, 3H), 2,11 (m, 1H).

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A11”: 4-fluoro-bencilamida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico 2,472 min [498,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 9,39 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 7,81 (ddd, J = 1,2 Hz, J = 7,0 Hz, J = 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,57 (ddd, 1H, J = 0,8 Hz, J = 7,2 Hz, J = 7,9 Hz), 7,39 (dd, 2H, J = 5,6 Hz, J = 8,5 Hz), 7,14 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 5,79 (m a., 1H), 4,64 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 10,0 Hz), 4,52 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 4,43 (dd, 1H, J = 6,7 Hz, J = 10,0 Hz), 3,97 (m a., 1H), 3,76 (m a., 1H), 2,25 (m, 3H), 2,11 (m, 1H).

“A12”: [2-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico 2,537 min [513,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,87 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,81 (ddd, 1H, J = 1,4 Hz, J = 6,9 Hz, J = 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,56 (ddd, 1H, J = 1,1 Hz, J = 6,9 Hz, J= 8,2 Hz), 7,29 (dd, 2H, J = 5,6 Hz, J = 8,5 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,78 (m a., 1H), 4,64 (dd, 1H; J = 5,5 Hz, J = 10,2 Hz), 4,43 (dd, 1H, J = 6,7 Hz, J = 10,2 Hz), 3,97 (m a., 1H), 3,76 (m a., 1H), 3,57 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,26 (m, 3H), 2,11 (m, 1H).

“A13”: Etilamida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico 2,013 min [418,1]

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,83 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,80 (ddd, 1H, J = 1,3 Hz, J = 6,9 Hz, 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,56 (ddd, 1H, J = 0,9 Hz, J = 7,1 Hz, J = 8,0 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,78 (m a., 1H), 4,64 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, J = 10,0 Hz), 4,43 (dd, 1H, J = 6,7 Hz, J = 10,0 Hz), 3,97 (m a., 1H), 3,77 (m a., 1H), 3,37 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,26 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,16 (t, 3H, J =7,2 Hz).

“A16”: 1-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)isoquinolina 72-74 2,195 min [347,1]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,33 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,52 (ddd, 1H, J = 1,0 Hz, J = 7,1 Hz, J =8,2 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,43 (d, 1H, 5,7 Hz), 5,64 (s a., 1H), 4,64 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,98 (s a., 1H), 3,80 (m a., 1H), 2,29 -2,18 (m, 3H), 2,08 (m, 1H)

“A17”: 5-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)isoquinolina 158-159 1,408 min [347,1]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 9,24 (s, 1H), 8,41 (s. 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,54 (d, 1H; J = 8,2 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,72 (s a., 1H), 4,44 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J = 9,8 Hz), 4,23 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 9,8 Hz), 4,00 (s a., 1H), 3,79 (m a., 1H), 2,29 (m, 3H), 2,11 (m, 1H)

“A18”: [3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-amida de ácido 4-((R)-1[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2carboxílico 1,845 min [515,2]

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A19”: Éster etílico de ácido 5-metil-4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin7-ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico 1,666 min [372,2]

“A22”: Bencilamida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico 2,379 min [480,2]

“A23”: [2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico 2,336 min [533,2]

“A24”: [2-(4-sulfamoilfenil)-etil]-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A25”: Éster terc-butílico de ácido 8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,492 min [451,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,39 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,78 (d. a, 1H, J = 7,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,37 (d. a, 1H, J = 5,5 Hz), 5,49 (m a., 1H), 4,34 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,50, m 2H), 2,71 (m, 2H), 2,25 -2,18 m, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,44 (s, 9H)

“A26”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 4-fluoro-benzoico 2,020 min [342,1]

“A27”: 8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 1,302 min [351,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,40 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,54 (m a., 1H), 4,16 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, J = 9,8 Hz), 3,94 (m a., 1H), 3,77 (m a., 1H), 3,50 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,23 -2,17 (m, 2H), 2,15 -2,10 (m, 1H), 2,05 (m, 1H)

“A28”: [2-(4-clorofenil)-etil]-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A29”: Éster terc-butílico de ácido {(R)-1-carbamoilmetil-2-oxo-2-[8-((R)-1[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-il]-etil}-carbámico 1,939 min [565,3]

“A30”: Etil-propil-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A31”: Éster terc-butílico de ácido {2-oxo-2-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etil}-carbámico 2,155 min [508,3]

“A32”: Formiato de (S)-3-acetilamino-4-oxo-4-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butiramida 1,583 min [507,2]

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A33”: 1-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etanona 1,870 min [393,2]

“A34”: Isoxazol-5-il-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona 1,982 min [446,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,81 (d, 1H, J = 31 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 5,7 Hz, J = 15,0 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 7,7 Hz)

“A35”: Éster terc-butílico de ácido {4-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butil}-carbámico 1,665 min [522,3]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,40 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 8,2 Hz), 6,82 (m a., 1H), 6,70 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,62 (m a., 1H), 4,13 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, J = 9,8 Hz), 4,02 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 9,8 Hz), 3,94 (m a., 1H), 3,79 (m a., 1H), 3,04 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,37 (s, 9H)

“A36”: (R)-3-amino-4-oxo-4-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-butiramida 1,389 min [465,2]

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A37”: 2-amino-1-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etanona 1,419 min [408,2]

“A38”: 5-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pentanonitrilo 1,422 min [432,25]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,41 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 7,6 Hz J = 8,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 5,67 (m a., 1H), 4,11 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, J = 9,8 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 9,8 Hz), 3,94 (m a., 1H), 3,77 (m a., 1H), 2,98 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,53 (m, 2H)

“A39”: Éster terc-butílico de ácido {(R)-2-ciano-1-[8-((R)-1[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carbonil]-etil}-carbámico 2,177 min [547,3]

“A40”: Éster 4-ciano-butílico de ácido 8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 2,138 min [476,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,39 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 8,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,0), 6,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,53 (m a., 1H), 4,31 (m, 2H), 4,25

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

(m, 1H), 4,08 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,68 (m, 4H)

“A41”: 4-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-butilamina 1,123 min [422,25]

“A42”: Éster 4-amino-butílico de ácido 8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 1,604 min [466,2]

“A43”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-metoxi-benzoico 1,966 min [354,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,41 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,6, 1H), 7,42 (t, J = 7,9, 1H), 7,32 (d, J = 7,7, 1H), 7,29 -7,27 (m, 1H), 7,25 (ddd, J = 8,2, 2,7, 0,8, 1H), 6,47 (d, J = 5,6, 1H), 5,62 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 11,3, 5,6, 1H), 4,47 (dd, J = 11,3, 5,5, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,83 (d, J = 10,1, 5H), 3,35 (d, J = 11,9, 4H), 2,35 -2,18 (m, 2H), 2,18 -2,04 (m, 2H)

“A44”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-bromo-benzoico 2,156 min [402,2 + 404,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6, 1H), 7,87 -7,81 (d, J = 8, 1H), 7,79 (s, 1H),

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

7,67 (d, J = 7,8, 1H), 7,42 (t, J = 7,9, 1H), 6,42 (d, J = 5,6, 1H), 5,58 (m a., 1H), 4,51 (dd, J = 11,3, 5,7, 1H), 4,42 (dd, J = 11,3, 5,8, 1H), 3,95 (m a., 1H), 3,77 (m a., 1H), 2,32 -2,13 (m, 2H), 2,13 -1,98 (m, 2H)

“A45”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-yodo-benzoico 2,217 min [450,0]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,36 (d, J = 5,6, 1H), 8,07 -8,00 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,8, 1H), 7,31 (t, J = 7,9, 1H), 6,47 (d, J = 5,7, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,55 (dd, J = 11,3, 5,7, 1H), 4,46 (dd, J = 11,3, 5,8, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,82 (t, J = 8,9, 1H), 2,35 -2,16 (m, 2H), 2,16 -2,04 (m, 2H)

“A46”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 2-cloro-quinolin-4-carboxílico 2,123 min [409,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,49 (d, J = 8,1, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6, 1H), 8,05 (d, J = 8,2, 1H), 7,94 -7,88 (m, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,2, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,46 (d, J = 5,7, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 11,3, 5,8, 1H), 4,55 (dd, J = 11,3, 5,5, 1H), 4,00 (d, J = 12,4, 1H), 3,78 (dd, J = 17,1, 7,3, 1H), 2,31 2,20 (m, 1H), 2,19 -2,10 (m, 2H), 2,10 -1,99 (m, 1H)

“A50”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-dimetilamino-benzoico 1,929 min [367,2]

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A52”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-fluoro-benzoico 1,968 min [342,2]

“A53”: Amida de ácido 5-oxo-5-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pentanoico 1,709 min [464,3]

“A59”: Éster metílico de acido 2-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoximetil)-1H-indol-5-carboxílico 1,930 min [407,2]

“A61”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 6-cloro-nicotínico 1,794 min [359,0]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,62 (d, J = 2,1, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,7, 1H), 8,05 (dd, J = 8,3, 2,4, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 0,6, 1H), 6,41 (d, J = 5,7, 1H), 5,53 (m a., 1H), 4,54 (dd, J = 11,3, 5,6, 1H), 4,44 (dd, J = 11,3, 5,7, 1H), 3,94 (m a., 1H), 3,74 (m a., 1H), 2,27 -1,99 (m, 4H)

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A63”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 2-trifluorometoxi-benzoico 2,055 min [328,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6, 1H), 7,79 -7,65 (m, 2H), 7,53 -7,43 (m, 2H), 6,38 (d, J = 5,7, 1H), 5,49 (m a., 1H), 4,52 -4,39 (m, 2H), 3,92 (m a., 1H), 3,82 -3,63 (m, 1H), 2,26 -1,96 (m, 4H)

“A64”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 6-fenoxi-nicotínico 2,154 min [417,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,48 (d, J = 1,8, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,6, 1H), 8,05 (dd, J = 8,6, 2,1, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,9, 2H), 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,40 (d, J = 5,6, 1H), 5,52 (m a., 1H), 4,49 (dd, J = 11,3, 5,5, 1H), 4,42 (dd, J = 11,3, 5,3, 1H), 3,89 (m a., 1H), 3,74 (m a., 1H), 2,23 -2,02 (m, 4H)

“A68”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 2-yodo-benzoico 2,124 min [450,0]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,6, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 0,7, 1H), 7,54 -7,39 (m, 2H), 7,27 (td, J = 7,7, 1,9, 1H), 6,41 (d, J = 5,7, 1H), 5,49 (m a., 1H), 4,47 (dd, J = 10,0, 4,7, 1H), 4,44 (dd, J = 10,0, 3,8, 1H), 3,97 (m a., 1H), 3,83 -3,68 (m, 1H), 2,29 -2,10 (m, 3H), 2,09 -1,99 (m, 1H)

“A69”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido piridin-2-carboxílico 1,443 min [325,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,62 (d, J = 4,6, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,6, 1H), 7,92 (td, J = 7,7, 1,6, 1H), 7,81 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 (dd, J = 7,1, 5,2, 1H), 6,38 (d, J = 5,6, 1H), 5,60 (m a., 1H), 4,55 (dd, J = 11,3, 5,7, 1H), 4,42 (dd, J = 11,3, 5,4, 1H), 3,91 (m a., 1H), 3,80 -3,65 (m, 1H), 2,32 -2,15 (m, 2H), 2,15 -1,98 (m, 2H)

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A70”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-il-metílico de ácido nicotínico 1,489 min [325,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,85 (d, J = 1,7, 1H), 8,79 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6, 1H), 8,02 (dt, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 6,42 (d, J = 5,7, 1H), 5,58 (m a., 1H), 4,53 (dd, J = 11,3, 5,7, 1H), 4,46 (dd, J = 11,3, 5,5, 1H), 3,96 (m a., 1H), 3,76 (m a., 1H), 2,30 -1,97 (m, 4H)

“A71”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-il-metílico de ácido benzoico 1,917 min [324,2]

“A72”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-etoxi-benzoico 2,111 min [368,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,36 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6, 1H), 7,35 (t, J = 7,9, 1H), 7,25 (d, J = 7,7, 1H), 7,24 -7,14 (m, 2H), 6,42 (d, J = 5,7, 1H), 5,56 (m a., 1H), 4,49 (dd, J = 11,3, 5,7, 1H), 4,41 (dd, J = 11,3, 5,5, 1H), 4,02 (q, J = 7,0, 3H), 3,95 (m a., 1H), 3,83 -3,71 (m, 1H), 2,29 -2,13 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,0, 4H)

“A73”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico 2,086 min [376,0]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6, 1H), 7,78 -7,70 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 6,1, 2,7, 1H), 7,43 -7,30 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,7, 1H), 5,54 (m a., 1H), 4,52 (dd, J = 11,3, 5,7, 1H), 4,42 (dd, J = 11,3, 5,5, 1H), 3,95 (m a., 1H), 3,84 -3,65 (m, 1H), 2,26 -2,13 (m, 2H), 2,13 -1,97 (m, 2H)

“A74”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-clorometil-benzoico 2,059 min [372,0]

“A75”: Éster 3-amino-propilíco de ácido 8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 1,570 min [452,2]

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

“A76”: 3-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propilamina 1,181 min [408,3]

“A77”: 7-[(R)-2-(naftalin-1-iloximetil)-pirrolidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5a][1,3,5]triazina 2,450 min [347,1]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,51 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,9, 1H), 7,46 -7,31 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,80 (m a., 1H), 5,00 (m a., 1H), 4,50 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 9,6, 3,4, 1H), 4,35 (m a., 1H), 2,25 (m, 3H), 2,07 (m, 1H)

“A78”: 2-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetil)isoindol-1,3-diona 1,697 min [349,2]

“A79”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-ciano-benzoico 1,829 min [349,2]

“A81”: Éster metílico de ácido 2-(1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-carboxílico 2,023 min [377,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 11,42 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,7, 1H), 8,14 (d, J = 15,1, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H), 7,41 (d, J = 8,5, 1H), 6,49 -6,33 (m, 2H), 5,24 (m a., 1H), 4,01 (m a., 1H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 14,4, 3,2, 1H), 3,06 (dd, J = 14,4, 7,2, 2H), 2,93 (dd, J = 14,4, 9,7, 1H), 2,07 -1,81 (m, 4H), 1,25 -1,11 (m, 2H)

“A82”: Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-trifluorometoxi-benzoico 2,251 min [408,2]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,33 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,6, 1H), 7,69 (d. a, J = 7,6, 1H), 7,65 (d. a, J = 8,2, 1H), 7,61 (d, J = 7,8, 1H), 7,58 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,7, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 11,3, 5,7, 1H), 4,44

N.º de compuesto: Estructura y/o nombre F. [ºC] HPLC-MS; ta; [M+H+]$

(dd, J = 11,3, 5,7, 1H), 3,95 (m a., 1H), 3,75 (m a., 1H), 2,27 -2,00 (m, 4H)

“A83”: ((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il)-metanol 168-170 1,094 min [220,1]

1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8,37 (s, 1H), 8,27 (t, J = 6,6, 1H), 6,30 (d, J = 5,7, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,87 (t, J = 5,7, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,79 (d, J = 6,3, 1H), 3,57 (ddd, J = 10,8, 5,4, 3,9, 1H), 3,45 (dt, J = 11,0, 6,3, 1H), 2,15 -2,01 (m, 3H), 2,00 -1,91 (m, 1H)

“A93”: Éster terc-butílico de ácido ((R)-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxo-2{8-[(R)-1-(9H-purin-6-il)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il}-etil)-carbámico 1,587 min [588,3]

Tabla 1 Inhibición de MetAP-2 CI50 de compuestos de fórmula I según la invención

N.º de compuesto: CI50 de enzima N.º de compuesto CI50 de enzima

“A5”: A “A16” A

“A8”: A “A17” A

“A9”: A “A18” A

“A10”: A “A19” A

“A11”: A “A22” A

“A12”: A “A23” A

N.º de compuesto: CI50 de enzima N.º de compuesto CI50 de enzima

“A13”: A “A24” A

“A31”: A “A25” B

“A32”: A “A26” A

“A33”: A “A27” A

“A34”: A “A28” B

“A35”: A “A29” A

“A36”: A “A30”

“A37”: A “A46” A

“A38”: A “A50” A

“A39”: A “A51” A

“A40”: A “A52” A

“A41”: A “A53” A

“A42”: A “A71” A

“A43”: A “A72” A

“A44”: A “A73” A

“A45”: A “A74” A

“A61”: A “A75” A

“A63”: A “A76” A

“A64”: A “A77” B

“A68”: A “A78” B

“A69”: A “A79” A

“A70”: A

“A81”: A

“A82”: A

“A83”: A

CI50: 10 nM -1 µM = A 1 µM -10 µM = B > 10 µM = C

imagen18

Claims

imagen1

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas sus proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

“A5”

5-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)quinolina

“A8”

4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)quinolina

“A9”

4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-6trifluorometoxi-quinolina

“A10”

4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-6trifluorometil-quinolina

“A11”

4-fluoro-bencilamida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A12”

[2-(4-fluorofenil)-etil]-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A13”

Etilamida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A16”

1-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)isoquinolina

“A17”

5-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)isoquinolina

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

“A18”

[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-amida de ácido 4-((R)-1[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2carboxílico

“A22”

Bencilamida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A23”

[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A24”

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

[2-(4-sulfamoilfenil)-etil]-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A25”

Éster terc-butílico de ácido 8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico

“A27”

8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

“A28”

[2-(4-clorofenil)-etil]-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A29”

Éster terc-butílico de ácido {(R)-1-carbamoilmetil-2-oxo-2-[8-((R)-1[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-il]-etil}-carbámico

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

“A30”

Etil-propil-amida de ácido 4-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-quinolin-2-carboxílico

“A31”

Éster terc-butílico de ácido {2-oxo-2-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etil}-carbámico

“A32”

(S)-3-acetilamino-4-oxo-4-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-butiramida

“A33”

1-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etanona

“A34”

Isoxazol-5-il-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

“A35”

Éster terc-butílico de ácido {4-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]butil}-carbámico

“A36”

(R)-3-amino-4-oxo-4-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-butiramida

“A37”

2-amino-1-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etanona

“A38”

5-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pentanonitrilo

“A39”

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

Éster terc-butílico de ácido {(R)-2-ciano-1-[8-((R)-1[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carbonil]-etil}-carbámico

“A40”

Éster 4-ciano-butílico de ácido 8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico

“A41”

4-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-butilamina

“A42”

Éster 4-amino-butílico de ácido 8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico

“A46”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 2-cloro-quinolin-4-carboxílico

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

“A53”

Amida de ácido 5-oxo-5-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7ilpirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pentanoico

“A59”

Éster metílico de acido 2-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetoximetil)-1H-indol-5-carboxílico

“A75”

Éster 3-amino-propilíco de ácido 8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico

“A76”

3-[8-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetoxi)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propilamina

“A77”

7-[(R)-2-(naftalin-1-iloximetil)-pirrolidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5a][1,3,5]triazina

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

“A78”

2-((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-ilmetil)isoindol-1,3-diona

“A81”

Éster metílico de ácido 2-(1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-carboxílico

“A93”

Éster terc-butílico de ácido ((R)-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxo-2{8-[(R)-1-(9H-purin-6-il)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il}-etil)-carbámico

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas sus proporciones.
3. Procedimiento para la producción de compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1-2 así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II

imagen2

en la que R1, X, Y y R tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

imagen3

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

“A26”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 4-fluoro-benzoico

“A43”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-metoxi-benzoico

“A44”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-bromo-benzoico

“A45”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-yodo-benzoico

“A50”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

de ácido 3-dimetilamino-benzoico

“A52”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-fluoro-benzoico

“A61”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 6-cloro-nicotínico

“A63”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 2-trifluorometoxi-benzoico

“A64”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 6-fenoxi-nicotínico

“A68”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 2-yodo-benzoico

N.º de compuesto

Estructura y/o nombre

“A69”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido piridin-2-carboxílico

“A70”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-il-metílico de ácido nicotínico

“A71”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilpirrolidin-2-il-metílico de ácido benzoico

“A72”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-etoxi-benzoico

“A73”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico

“A74”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-clorometil-benzoico

“A79”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-ciano-benzoico

“A82”

Éster (R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il-metílico de ácido 3-trifluorometoxi-benzoico

“A83”

((R)-1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-pirrolidin-2-il)-metanol

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas sus proporciones.
10. Fármaco, que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 9 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como dado el caso vehículos y/o excipientes.