JP2012515731A - MetAP−2阻害剤としての新規な複素環式化合物 - Google Patents
MetAP−2阻害剤としての新規な複素環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012515731A JP2012515731A JP2011546612A JP2011546612A JP2012515731A JP 2012515731 A JP2012515731 A JP 2012515731A JP 2011546612 A JP2011546612 A JP 2011546612A JP 2011546612 A JP2011546612 A JP 2011546612A JP 2012515731 A JP2012515731 A JP 2012515731A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- het
- conh
- coch
- nhcooa
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Description
Zはイミダゾピリミジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロトリアジニル、トリアゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、テトラゾロ−トリアジニル、テトラゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニルまたはピロロ−ピリミジニルを意味し、それらの各々は未置換またはR2によって一置換されており、Zは基Dの窒素に結合しており、
R1はH、Hal、=O、OH、NH2、AまたはCOAを意味し、
R2はH、A、Hal、NH2、SCH3、OHまたは=Oを意味し、
R6はHまたは1〜6個のC原子を有するアルキルを意味し、
XはO(CH2)r、NH、NA、OC(=O)、NHSO2を意味するかまたは存在せず、
YはCH=CH、(CH2)nを意味するかまたは存在せず、
RはH、Ar、HetまたはCarb1を意味し、
Arはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々は未置換またはHal、A、OR6、(CH2)mN(R6)2、NO2、[C(R6)2]rCN、(CH2)mCOOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2、S(O)qA、SO2OH、CH=CH−CONH(CH2)pOH、NHCONH−Het、NHCONHA、(CH2)mAr1、O(CH2)mAr1、O(CH2)mHet2、O(CH2)mCOOR6、
Hetは未置換またはHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、NO2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、COO(CH2)mAr1、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NH2、COCH[(CH2)mNHCOOA]NHCOO(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mNH2]NHCOO(CH2)mAr1、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、および/またはCO(CH2)mCON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)qA、NHCONH−(CH2)m−Cyc−OR6、CONH(CH2)pOR6、O(CH2)pOR6、CHO、(CH2)mHet2、COHet2、(CH2)rNH(CH2)mHet2、(CH2)mNH(CH2)mAr1、NH(CH2)pN(R6)2、(CH2)mAr1、O(CH2)mAr1および/または=O(カルボニル酸素)によって一、二もしくは三置換された、1〜4個のN、および/またはOおよび/またはS原子を有する、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、そしてそれらの中で1個のNはまた酸化されていてもよく、
Cycは3〜7個のC原子を有するシクロアルキレンを意味し、
Ar1は未置換またはHal、A、OR6、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、SO2NH2および/またはCONH(CH2)pHet2によって一、二、三、四もしくは五置換されたフェニルを意味し、
Carb1は
R5はOR6、COOR6、CON(R6)2またはHet1を意味し、
R7は(CH2)rCON(R6)2、(CH2)rCON[(CH2CH2)OH]2または(CH2)rCONH(CH2CH2)OHを意味し、
Het1はイミダゾリル、ピラゾリルまたは4−クロロ−2−メチルピラゾリルを意味し、
Het2は未置換またはHal、A、OR6、NHCOA、N(R6)2および/または=O(カルボニル酸素)によって一、二もしくは三置換された、1〜2個のN、および/またはOおよび/またはS原子を有する、単環式芳香族または飽和複素環を意味し、
Aは1〜7個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはOHによって置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、または3〜7個のC原子を有する環状アルキルを意味し、
HalはF、Cl、BrまたはIを意味し、
mは0、1、2、3、4、5または6を意味し、
nは1または2を意味し、
pは1、2、3または4を意味し、
qは0、1、2、3または4を意味し、
rは0、1または2を意味する)
の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物に関する(The invention relates to compounds of the formula I and pharmaceutically usable salts, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios)。
の化合物が式III
Z−Cl III
(式中、Zは請求項1に示した意味を有する)
の化合物と反応し、および/または式Iの塩基または酸がその塩の1つに変換されることを特徴としている。
Iaaにおいて、
Ibbにおいて、Zはイミダゾピリミジニル、トリアゾロピリミジニルまたはピロロ−ピリミジニルを意味し、Zは基Dの窒素に結合しており;
Iccにおいて、RはH、ArまたはHetを意味し;
Iddにおいて、Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々は未置換またはHal、A、OR6、N(R6)2、[C(R6)2]rCN、(CH2)mCOOR6および/またはCH2NH(CH2)qHetによって一、二、三、四もしくは五置換されており;
Ieeにおいて、Hetは未置換またはHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、COR6、COHet2、O(CH2)mAr1および/または=O(カルボニル酸素)によって一、二もしくは三置換された、1〜4個のN、および/またはOおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し;
Iffにおいて、Ar1は未置換またはHalおよび/またはSO2NH2によって一、二もしくは三置換されたフェニルを意味し;
Iggにおいて、Hetは、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソ−キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラ−ゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはベンゾキサゾリルを意味し、それらの各々は未置換またはHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、COR6、COHet2、O(CH2)mAr1および/または=Oによって一、二もしくは三置換されており;
Ihhにおいて、Hetは、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリルまたはイソインドリルを意味し、それらの各々はHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、COR6、COHet2、O(CH2)mAr1および/または=Oによって一、二もしくは三置換されており;
Iiiにおいて、Aは、1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置き換えられていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを意味し;
Ijjにおいて、R1はH、AまたはCOAを意味し;
Ikkにおいて、R2はHまたはNH2を意味し;
Illにおいて、Yは(CH2)nを意味するかまたは存在せず;
Immにおいて、XはO(CH2)r、NH、NA、OC(=O)、NHSO2を意味するかまたは存在せず;
Innにおいて、
Zはイミダゾピリミジニル、トリアゾロピリミジニルまたはピロロ−ピリミジニルを意味し、Zは基Dの窒素に結合しており、
Yは(CH2)nを意味するかまたは存在せず、
XはO(CH2)r、NH、NA、OC(=O)、NHSO2を意味するかまたは存在せず、
R1はH、AまたはCOAを意味し、
R2はHまたはNH2を意味し、
RはH、ArまたはHetを意味し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々は未置換またはHal、A、OR6、N(R6)2、[C(R6)2]rCN、(CH2)mCOOR6および/またはCH2NH(CH2)qHetによって一、二、三、四もしくは五置換されており、
Hetは未置換またはHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、COR6、COHet2、O(CH2)mAr1および/または=O(カルボニル酸素)によって一、二もしくは三置換された、1〜4個のN、および/またはOおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Het2はイミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ベンゾ−フラニル、イソインドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2−a]-ピリジニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを意味し、
R6はHまたは1〜6個のC原子を有するアルキルを意味し、
Ar1は未置換またはHalおよび/またはSO2NH2によって一、二もしくは三置換されたフェニルを意味し、
HalはF、Cl、BrまたはIを意味し、
mは0、1、2、3、4、5または6を意味し、
nは1または2を意味し、
qは0、1、2、3または4を意味し、
rは0、1または2を意味する;ならびにその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
本発明による前記化合物は、その最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はその薬学的に許容される塩の形態におけるこれらの化合物の使用をも包含しており、これらの塩は当技術分野で既知の方法によって種々の有機および無機の酸および塩基から誘導することができる。式Iの化合物の薬学的に許容される塩の形態は大部分、従来の方法によって調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合には、その適切な塩の1つは、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって形成することができる。そのような塩基は、たとえば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびにピペリジン、ジエタノール−アミンおよびN−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iのある化合物の場合には、これらの化合物を薬学的に許容される有機および無機の酸、たとえば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの他の鉱酸およびそれらの対応する塩、およびエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネートなどのアルキルおよびモノアリールスルホネート、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびそれらの対応する塩と処理することによって、酸付加塩を形成することができる。
(a)式Iの化合物および/またはその薬学的に使用される塩および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物、の有効量、および
(b)さらなる医薬品活性成分の有効量
の分離パックからなるセット(キット)に関する。
ならびに溶解または凍結乾燥された形態のさらなる医薬品活性成分の有効量
を含む分離アンプルを含んでもよい。
本発明の化合物は、疾患の治療および制御における、哺乳類、特にヒトのための医薬活性成分に適している。これらの疾患は、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病的血管新生(またはアンジオジェネシス)、眼の血管新生(糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)、ならびにメサンギウム細胞の増殖性疾患を含む。
扁平上皮腫瘍(tumor of the squamous epiof thelium)、膀胱腫瘍、胃腫瘍、腎腫瘍、頭頚部腫瘍、食道腫瘍部腫瘍、甲状腺腫瘍、腸腫瘍、肝腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、尿生殖路腫瘍、リンパ系腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵がん、グリオ芽腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫
の群から選択される。
糖尿病性網膜症、関節炎、がん、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管新生、アテローム性動脈硬化のプラーク血管新生、血管由来眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、神経筋性(neuroscular)緑内障、オスターウェバー(Oster Webber)症候群
の群から選択される。
糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶、糸球体症
の群から選択される。
炎症性大腸疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、歯周(pardontal)疾患、乾癬、T細胞促進性免疫疾患
の群から選択される。
潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異的大腸炎
の群から選択される。
アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性ループスエリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病
の群から選択される。
関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スティル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ウィスラー症候群
の群から選択される。
糸球体腎炎、糸球体損傷、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎血管炎、IgA腎症、特発性糸球体疾患
の群から選択される。
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性過敏症、にきび
の群から選択される。
1.0 背景
本実験の記載において、活性成分による腫瘍細胞の増殖/腫瘍細胞の活性の阻害について述べる。
2.1 細胞培養
たとえば市販の大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳房細胞株など。
マルチチャンネルピペットを用いて、培地180μlの体積中の培養/ウェルあたり一定数の細胞(たとえば細胞2000個)をマイクロタイタープレート(96ウェル細胞培養プレート)に播種する。続いて細胞をCO2インキュベーター中で培養する(37℃、10%CO2)。
試験物質を、たとえば、DMSOに溶解し、続いて細胞培養培地中で、対応する濃度で(所望であれば希釈系列で)用いる。希釈段階は活性成分の効率および所望の濃度の広がりに応じて適合させることができる。細胞培養培地を対応する濃度の試験物質に加える。試験物質の細胞への添加は、細胞の播種と同じ日に行ってよい。この目的のため、各々の場合に前希釈プレートからの物質の溶液20μlを培養/ウェルに加える。細胞をさらに4日間、37℃、10%CO2で培養する。
各々の場合に、ウェルあたり20μlのAlamar Blue試薬を加え、マイクロタイタープレートをたとえばさらに7時間、CO2インキュベーター中(37℃、10%CO2)でインキュベートする。540nmの波長の蛍光フィルターを備えたリーダーでプレートを測定する。測定直前にプレートを穏やかに振盪することができる。
(細胞および試験物質を用いていない)培地対照の吸光度値を他の全ての吸光度値から差し引く。対照(試験物質なしの細胞)を100%に等しいと設定し、他の全ての吸光度値をそれに対する相対値(たとえば対照に対する%)と設定する。
計算:
100*(細胞および試験物質に対する値−培地対照の値)/(細胞に対する値−培地対照の値)
統計プログラム、たとえばRS1などを用いてIC50値(50%阻害)を決定する。
増殖阻害は、ブロモデスオキシ−ウリジン(BrdU)のヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC、PromoCell、C−12200)への組み込みによって決定する。HUVECは、サプリメント混合物(PromoCell、C−39225)を加えた基礎培地(PromoCell、C−22200)中、37℃、5%CO2で培養する。トリプシン/EDTAによって細胞を剥離した後、生細胞数を計測し、全体積175μlのキャビティあたり1000細胞の密度で細胞を播種する(キャビティは、前もってサプリメント添加培養培地で37℃、1〜2時間、または1.5%ゼラチンで37℃、0.5〜2時間のいずれかで被覆しておく)。24時間培養した後、試験物質を種々の濃度(たとえば10倍希釈段階で最終濃度30μM〜0.03nM)および体積25μlで加える。DMSO濃度は0.3%で一定に保つ。全部で48または72時間の培養の後、ブロモ−デスオキシウリジン(Roche、#11647229001、培養培地で1:1000に希釈、最終濃度10μM)20μlを加え、さらに20〜24時間、培養を継続する。全部で72または96時間、試験物質とともにインキュベートした後、培養培地を除去し、BrdUの組み込みの検出のための免疫組織化学測定を行う(BrdU ELISA、Roche、#11647229001)。この目的のため、細胞を室温で30分、固定剤で処理し、続いてペルオキシダーゼ標識抗BrdU抗体(抗体希釈緩衝液で1:100に希釈)と室温で60分インキュベートする。1倍濃度のDPBS緩衝液(Gibco、#14200)で3回洗浄した後、TMB基質溶液中で酵素反応を開始する。15分後に1M硫酸溶液25μlを加えることによって発色現像(colour development)を停止させる。5分以内に450nMの波長の測定によって光学密度の決定を行う。用いる対照はDMSO処理細胞を含むキャビティ(100%対照)または空のキャビティ(ブランク値)である。メチオニンアミノペプチダーゼの阻害剤に対するこの試験の感度は、阻害剤フマジリンを用いて検討および確認される。
MetAP−2活性は、カップリング酵素反応によって決定される。基質としてトリペプチドMet−Arg−Ser(MAS)を用いる。遊離したメチオニンは最初にL−アミノオキシダーゼ(AAO)によってMetoxおよびH2O2に変換される。第2段階で、ペルオキシダーゼ(POD)はH2O2を利用してロイコ色素ジアニシジンのジアニシジンOXへの酸化を触媒し、その増加は450nmで光学的に検出される。
振盪フラスコ溶解度測定による決定
溶離液の調製
溶離液A:ジエチルアミン2ml、合成のため+メタノール1000ml、LiChrosolv
溶離液B:酢酸アンモニウム5g、分析のため+メタノール5ml、LiChrosolv+超純水995ml
試料溶媒:
緩衝液:リン酸二水素ナトリウム一水和物3.954g+塩化ナトリウム6.024g+超純水950ml、0.1M NaOHまたは0.1M HClを用いてpHを調整する。
試料調製:
試料を37℃、450rpmで24時間振盪する。
超純水ユニット:MilliQグラジエント、Millipore、instrument:F3PN37462D
振盪器:TiMix control、Buhler
インキュベーションフード:TH15 Buhler
pH計:766 Calimatic Knick instrument:pH1
pH電極:InLab 423 Mettler
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量スペクトル)(M+H)+
物質は一般にHPLC−MSによって特性付けられる。用いたカラムおよび勾配をここに示す。報告した保持時間はMSのトレース(spur)に関連する(UVまたはELSDのトレースにおける保持は小数第3位において異なることがある)。
HPLC:カラム:Chromolite Performance RP18−e 50−4.6mm
勾配:0.04/0.05%のギ酸を含むACN/H2O
方法:極性Chromolith/Chromolith(拡張)
流量:2.4ml/min
[M+H]
$Agilent装置
Chromolite Performance RP18−e 50−4.6mm
勾配:0.04/0.05%のギ酸を含むACN/H2O
方法:極性
流量:2.4ml/min
DMSO−d6中およびDMSO−d6+TFA−d1中のNMRスペクトルを記録する。示したデータはDMSO−d6スペクトルに関する。
M.p.:融点
マススペクトル(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(電気スプレーイオン化)(M+H)+
APCI+MS(大気圧化学イオン化−マススペクトル)(M+H)+
本発明によるいくつかの化合物の調製のための合成スキーム:
7−[(R)−2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(“A1”)の調製を、以下のスキームと同様に行う
(Yasuo Makisumi, Hideo Kano,Bull Soc. Chem. Japan 1959, 8, 907; m.p.286〜287℃)。
HPLC:0.920分;MS:[157.0]。
HPLC:2.386分;MS:[346.1];
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ[ppm]8.43(s,1H)、8.31(d,1H,J=5.7Hz)、7.83(d,1H,J=8.1Hz)、7.71(d,1H,J=8.1Hz)、7.49(ddd,1H,J=1.3Hz,J=6.9Hz,J=8.1Hz)、7.44(d,1H,J=8.2Hz)、7.40(ddd,1H,J=1.3Hz,J=6.9Hz,J=8.1Hz)、7.35(t,1H,J=7.9Hz)、6.9(d,1H,J=7.7Hz)、6.43(d,1H,J=5.7Hz)、5.74(br.m,1H)、4.39(dd,1H,J=5.2Hz,J=9.7Hz)、4.20(dd,1H,J=6.5Hz,J=9.7Hz)、4.00(br.m,1H)、3.80(br.m,1H)、2.33〜2.22(m,3H)、2.10(m,1H)。
7−ピラゾール−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(“A2”)の調製を、以下のスキームと同様に行う
HPLC:1.384分;MS:[187.1];m.p.191〜193°;
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ[ppm]9.43(d,1H,2.8Hz)、8.95(d,1H,J=5.0Hz)、8.85(s,1H)、8.16(d,1H,J=1.5Hz)、7.81(d,1H,J=5.0Hz)、6.85(dd,1H,J=1.6 J,=2.8Hz)。
5−[(R)−2−(ナフタレン−1−イルオキシメチルピロリジン−1−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリミジン(“A3”)の調製を、以下のスキームと同様に行う
リンゴ酸9gと2−アミノイミダゾール5.6gを0℃で発煙硫酸25mlに加える。この溶液を室温で12時間および還流下に1時間撹拌する。処理のため、バッチを氷100gに加え、濃NaOH溶液を用いてpH=6に調整する。
5−[(R)−2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン(“A4”)の調製を、以下のスキームと同様に行う。
2,4−ジクロロピリミジン327mgをイソプロパノール20mlに溶解し、N−エチルジイソプロピルアミン0.8mlと(R)−2−(ナフタレン−1−イルオキシ−メチル)ピロリジン500mgを加える。この混合物を6時間、80℃に加温する。冷却後、バッチを水40ml及び酢酸エチル40mlに注ぐ。相分離の後、有機相を乾燥し、蒸発し、シリカゲル上でクロマトグラフィにかけて2−クロロ−4−[(R)−2−(ナフタレン−1−イルオキシ−メチル)ピロリジン1−イル]ピリミジン480mgを無色オイルとして得る;
HPLC:2.831;MS[340.1]。
2−クロロ−4−[(R)−2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)ピロリジン1−イル]ピリミジン480mgをヒドラジン ヒドレート5gとともに80℃で6時間加温し、{4−[(R)−2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)ピロリジン1−イル]ピリミジン−2−イル}ヒドラジン420mgを得る;
HPLC:1.751;MS[336.1]。
{4−[(R)−2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)ピロリジン1−イル]ピリミジン−2−イル}−ヒドラジン210mgをトリエチル オルソホルメート10mlの中で120℃、3時間加温する。沈降する5−[(R)−2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]−ピリミジン結晶を吸引濾過し、空気中で乾燥する;
HPLC:1.846分;MS[346.2];
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ[ppm]8.71(s,1H)、8.55(d,1H,J=7.6Hz)、8.14(br.s,1H)、7.86(dd,1H,J=1.3Hz,J=7.6Hz)、7.53(dd,1H,J=1.3Hz,J=6.7Hz)、7.49(dd,1H,J=1.5Hz,J=8.9Hz)、7.47(d,1H,J=8.3Hz)、7.39(t,1H,J=7.9Hz)、7.08(br.s,1H)、4.75(br.s,1H)、4.46(br.s,1H)、4.27(br.s,1H)、3.76(br.m,1H)、3.60(br.s,1H)、2.27(br.m,1H)、2.21(br.m,2H)、2.08(br.m,1H)。
5−((R)−1−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルピロリジン−2−イル−メトキシ)キノリン(“A5”)の調製を、以下のスキームと同様に行う
市販の(D)−プロリノール1g、7−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリミジン1.5gおよびN−エチルジイソプロピルアミン2.6gを1−ブタノール60mlの中で、マイクロウェーブで3時間130℃に加熱する。続いてブタノールを真空で除去し、残留物を酢酸エチル中に取り出し、水と混合し、1N NaOH溶液を用いてpH12に調整し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて、((R)−1−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルピロリジン−2−イル)メタノール1.7gをベージュ色結晶として得る;
HPLC:1.086分;MS:[220.1]。
((R)−1−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルピロリジン−2−イル)メタノール1.5gを撹拌しながらジクロロメタン15mlに溶解し、トリエチルアミン1.9mlを加える。この溶液を0℃に冷却し、ジクロロメタン5ml中のメタン−スルホニルクロリド0.8mlの溶液を滴下して加える。添加が完了すれば、混合物を12時間放置して室温に加温する。処理のため、溶液を体積で同じ割合の水に注ぎ、有機相を酢酸エチルで完全に抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過し、蒸発してシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、((R)−1−[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリミジン−7−イルピロリジン−2−イル)メチル メタンスルホネート1.1gを無色オイルとして得る;
HPLC:1.424分;MS[298.1]。
((R)−1−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルピロリジン−2−イル)メチルメタンスルホネート250mg、5−ヒドロキシキノリン120mgおよび炭酸セシウム1gをDMF20mlに懸濁し、80℃で12時間撹拌する。続いて真空で溶媒を飛ばし、残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を乾燥してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて、5−[(R)−1−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル−ピロリジン−2−イルメトキシキノリン90mgをベージュ色結晶として得る;HPLC:1.312分;MS[347.1];m.p.93〜95°;
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ[ppm]8.67(d,1H,J=5.2Hz)、8.42(s,1H)、8.31(d,1H,J=5.6Hz)、7.91(d,1H,J=9.0Hz)、7.71(m,2H)、7.47(ddd,1H,J=1.0Hz,J=6.8Hz,J=7.8Hz)、7.02(d,1H,J=5.2Hz)、6.43(d,1H,J=5.6Hz)、5.76(br.m,1H)、4.50(dd,1H,J=5.2Hz,J=9.9Hz)、4.32(dd,1H,J=6.3Hz,J=9.9Hz)、3.98(m,1H)、3.78(m,1H)、2.26(m,3H,2.11(m,1H)。
7−[2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)イミダゾール−1−イル]トリアゾロ[1,5−a]−ピリミジン(“A6”)の調製を、以下のスキームと同様に行う
THF100ml中でイミダゾール−2−カルボキシアルデヒド5gを2,3−ジヒドロフラン7gおよびp−トルエンスルホン酸0.8gとともに還流下12時間加熱する。冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させてシリカゲル上で精製して、黄色オイル4.4gを得て、これはHPLCによって水和物であることが検出される;
HPLC:0.476;MS:[185.1]。
[1−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]カルボキシアルデヒド4.4gを窒素下でメタノール100mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム1.9gを少しずつ加える。12時間後に反応が完了し、溶媒を真空で除去する。残留物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機相を乾燥し、吸引濾過し、蒸発させる。生成物をさらに直接反応させる。
[1−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]メタノール2.8gを窒素下でジクロロメタン100mlに溶解し、塩化チオニル2.4mlを0℃で滴下して加える。添加が完了すれば、混合物を12時間放置して室温に加温する。沈降する2−クロロメチル)−1−(テトラ−ヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の沈殿を吸引濾過し、空気中で乾燥し(1.6g)、さらに精製せずに以下の反応に用いる;
HPLC:0.559;MS:[187.1]。
DMF50ml中で2−クロロメチル)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩600mgと1−ナフトール390mgを炭酸カリウム1.2gとともに80℃で12時間撹拌する。バッチを同じ割合の酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、得られる茶色オイル500mgをさらに直接反応させる;HPLC:1.672;MS:[295.1]。
1,2−ジクロロエタン10ml中で2−(ナフチレン(naphthylen)−1−イルオキシメチル)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダ−ゾール500mgをトリフルオロ酢酸1.3mlとともに80℃で1時間加温する。揮発性成分を真空で除去し、2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)−1H−イミダゾール380mgを得て、これをさらに精製せずに以下の反応に用いる。
例A:注射用バイアル
2回蒸留された水3l中の式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下にシールする。各々の注射用バイアルは活性成分5mgを含む。
式Iの活性成分20gと大豆レシチン100gおよびココアバター1400gとの混合物を融解し、型に注ぎ、放冷する。各々の坐剤は活性成分20mgを含む。
2回蒸留された水940ml中で、式Iの活性成分1g、NaH2PO4・2H2O 9.38g、Na2HPO4・12H2O 28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにして、照射滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で用いることができる。
式Iの活性成分500mgを無菌条件下でワセリン99.5gと混合する。
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を従来法で圧縮して、各々の錠剤が活性成分10mgを含むように錠剤を得る。
例Eと同様にして錠剤を圧縮し、続いて従来法によりショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。
式Iの活性成分2kgを従来法で各々のカプセルが活性成分20mgを含むように硬質ゼラチンカプセルに導入する。
2回蒸留された水60l中の式Iの活性成分1kgの溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下にシールする。各々のアンプルは活性成分10mgを含む。
Claims (22)
- 式I
(式中、
はピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−オキサ−5−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタ−5−イル、モルホリニルまたはNを意味し、
Zはイミダゾピリミジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリミ−ジニル、トリアゾロトリアジニル、トリアゾロピリダジニル、テトラゾロ−ピリミジニル、テトラゾロトリアジニル、テトラゾロピリダジニル、ピラゾロ−ピリダジニルまたはピロロピリミジニルを意味し、それらの各々は未置換またはR2によって一置換されており、Zは基Dの窒素に結合しており、
R1はH、Hal、=O、OH、NH2、AまたはCOAを意味し、
R2はH、A、Hal、NH2、SCH3、OHまたは=Oを意味し、
R6はHまたは1〜6個のC原子を有するアルキルを意味し、
XはO(CH2)r、NH、NA、OC(=O)、NHSO2を意味するかまたは存在せず、
YはCH=CH、(CH2)nを意味するかまたは存在せず、
RはH、Ar、HetまたはCarb1を意味し、
Arはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々は未置換またはHal、A、OR6、N(R6)2、NO2、[C(R6)2]rCN、(CH2)mCOOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2、S(O)qA、SO2OH、CH=CH−CONH(CH2)pOH、NHCONH−Het、NHCONHA、(CH2)mAr1、O(CH2)mAr1、O(CH2)mHet2、O(CH2)mCOOR6、
(CH2)mHet、CH2NH[(CH2)2O]q[(CH2)2O]q(CH2)pNH2、CH2N(COA)CH2CH(OH)CH2OH、CH2NH(CH2)qHet、CH2N(COA)(CH2)qHet、CH2N(CHO)(CH2)qHet、COHet、NHCOCH[(CH2)mCOOA]NHCOO(CH2)mAr1、NHCOCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、NHCOCH[(CH2)mCOOH]NHCOOH、NHCOCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、NHCOCH[(CH2)mHet2]NH2、NHCOCH[(CH2)mCONH2]NH2、CH=CH−COOR6および/またはCH=CH−CON(R6)2によって一、二、三、四もしくは五置換されており、
Hetは未置換またはHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、NO2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、COO(CH2)mAr1、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NH2、COCH[(CH2)mNHCOOA]NHCOO(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mNH2]NHCOO(CH2)mAr1、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)qA、NHCONH−(CH2)m−Cyc−OR6、CONH(CH2)pOR6、O(CH2)pOR6、CHO、(CH2)mHet2、COHet2、(CH2)rNH(CH2)mHet2、(CH2)mNH(CH2)mAr1、NH(CH2)pN(R6)2、(CH2)mAr1、O(CH2)mAr1および/または=O(カルボニル酸素)によって一、二もしくは三置換された、1〜4個のN、および/またはOおよび/またはS原子を有する、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、そしてそれらの中で1個のNはまた酸化されていてもよく、
Cycは3〜7個のC原子を有するシクロアルキレンを意味し、
Ar1は未置換またはHal、A、OR6、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、SO2NH2および/またはCONH(CH2)pHet2によって一、二、三、四もしくは五置換されたフェニルを意味し、
Carb1は
を意味し、
R5はOR6、COOR6、CON(R6)2またはHet1を意味し、
R7は(CH2)rCON(R6)2、(CH2)rCON[(CH2CH2)OH]2または(CH2)rCONH(CH2CH2)OHを意味し、
Het1はイミダゾリル、ピラゾリルまたは4−クロロ−2−メチルピラゾリルを意味し、
Het2は未置換またはHal、A、OR6、NHCOA、N(R6)2および/または=O(カルボニル酸素)によって一、二もしくは三置換された、1〜2個のN、および/またはOおよび/またはS原子を有する、単環式芳香族または飽和複素環を意味し、
Aは1〜7個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはOHによって置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、または3〜7個のC原子を有する環状アルキルを意味し、
HalはF、Cl、BrまたはIを意味し、
mは0、1、2、3、4、5または6を意味し、
nは1または2を意味し、
pは1、2、3または4を意味し、
qは0、1、2、3または4を意味し、
rは0、1または2を意味する)
の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。 - Zがイミダゾピリミジニル、トリアゾロピリミジニルまたはピロロピリミジニルを意味し、Zが基Dの窒素に結合している、請求項1または2に記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- RがH、ArまたはHetを意味する、請求項1から3のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- Arがフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々が未置換またはHal、A、OR6、N(R6)2、[C(R6)2]rCN、(CH2)mCOOR6および/またはCH2NH(CH2)qHetによって一、二、三、四もしくは五置換された、請求項1から4のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- Hetが未置換またはHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、COR6、COHet2、O(CH2)mAr1および/または=O(カルボニル酸素)によって一、二もしくは三置換された、1〜4個のN、および/またはOおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味する、請求項1から5のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- Ar1が未置換またはHalおよび/またはSO2NH2によって一、二もしくは三置換されたフェニルを意味する、請求項1から6のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- Hetがピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソ−キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、イミダ−ゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラ−ゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはベンゾキサゾリルを意味し、それらの各々が未置換またはHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、COR6、COHet2、O(CH2)mAr1および/または=Oによって一、二もしくは三置換された、請求項1から7のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- Hetが、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリルまたはイソインドリルを意味し、それらの各々がHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、COR6、COHet2、O(CH2)mAr1および/または=Oによって一、二もしくは三置換された、請求項1から8のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- Aが、1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置き換えられていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを意味する、請求項1から9のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- R1がH、AまたはCOAを意味する、請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- R2がHまたはNH2を意味する、請求項1から11のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- Yが(CH2)nを意味するかまたは存在しない、請求項1から12のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
- Het2がイミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ベンゾ−フラニル、イソインドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2−a]−ピリジニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを意味する、請求項1から13のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。
-
がピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、モルホリニルまたはNを意味し、
Zがイミダゾピリミジニル、トリアゾロピリミジニルまたはピロロ−ピリミジニルを意味し、Zが基Dの窒素に結合しており、
Yが(CH2)nを意味するかまたは存在せず、
XがO(CH2)r、NH、NA、OC(=O)、NHSO2を意味するかまたは存在せず、
R1がH、AまたはCOAを意味し、
R2がHまたはNH2を意味し、
RがH、ArまたはHetを意味し、
Arがフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、それらの各々が未置換またはHal、A、OR6、N(R6)2、[C(R6)2]rCN、(CH2)mCOOR6および/またはCH2NH(CH2)qHetによって一、二、三、四もしくは五置換されており、
Hetが未置換またはHal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、COR6、COHet2、O(CH2)mAr1および/または=O(カルボニル酸素)によって一、二もしくは三置換された、1〜4個のN、および/またはOおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Het2がイミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ベンゾ−フラニル、イソインドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2−a]−ピリジニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを意味し、
R6がHまたは1〜6個のC原子を有するアルキルを意味し、
Ar1が未置換またはHalおよび/またはSO2NH2によって一、二もしくは三置換されたフェニルを意味し、
HalがF、Cl、BrまたはIを意味し、
mが0、1、2、3、4、5または6を意味し、
nが1または2を意味し、
qが0、1、2、3または4を意味し、
rが0、1または2を意味する、
請求項1から14のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物。 - 少なくとも1つの請求項1から16に記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物、ならびに任意選択により添加剤および/またはアジュバントを含む医薬品。
- 腫瘍、腫瘍の転移、メサンギウム細胞の増殖性疾患、血管腫、増殖性網膜症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化の血管新生、乾癬、眼の血管新生、骨粗鬆症、糖尿病および肥満、リンパ性白血病ならびにリンパ腫の治療のための薬剤の調製のための、請求項1から16に記載の化合物およびその薬学的に使用される塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物の使用。
- 腫瘍疾患が、扁平上皮腫瘍、膀胱腫瘍、胃腫瘍、腎腫瘍、頭頚部腫瘍、食道腫瘍、頚部腫瘍、甲状腺腫瘍、腸腫瘍、肝腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、尿生殖路腫瘍、リンパ系腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵がん、グリオ芽腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の群から選択される、請求項19に記載の使用。
- 式Iの化合物の治療有効量が、1)エストロゲンレセプターモジュレーター、2)アンドロゲンレセプターモジュレーター、3)レチノイドレセプターモジュレーター、4)細胞毒性薬剤、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される、腫瘍の治療のための薬剤の調製のための、請求項1から16に記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩の使用。
- 式Iの化合物の治療有効量が、放射線療法と、1)エストロゲンレセプターモジュレーター、2)アンドロゲンレセプターモジュレーター、3)レチノイドレセプターモジュレーター、4)細胞毒性薬剤、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物とを組み合わせて投与される、腫瘍の治療のための薬剤の調製のための、請求項1から16に記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102009005193.7 | 2009-01-20 | ||
DE102009005193A DE102009005193A1 (de) | 2009-01-20 | 2009-01-20 | Neue heterocyclische Verbindungen als MetAP-2 Inhibitoren |
PCT/EP2009/009218 WO2010083870A1 (de) | 2009-01-20 | 2009-12-22 | Neue heteroclyclische verbindungen als metap-2 inhibitoren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012515731A true JP2012515731A (ja) | 2012-07-12 |
JP5619025B2 JP5619025B2 (ja) | 2014-11-05 |
Family
ID=42210278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011546612A Active JP5619025B2 (ja) | 2009-01-20 | 2009-12-22 | MetAP−2阻害剤としての新規な複素環式化合物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8546406B2 (ja) |
EP (1) | EP2379558B1 (ja) |
JP (1) | JP5619025B2 (ja) |
KR (1) | KR20110112434A (ja) |
CN (1) | CN102292339B (ja) |
AR (1) | AR075035A1 (ja) |
AU (1) | AU2009337953B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0924033A2 (ja) |
CA (1) | CA2749970C (ja) |
DE (1) | DE102009005193A1 (ja) |
EA (1) | EA201101090A1 (ja) |
ES (1) | ES2575687T3 (ja) |
IL (1) | IL213935A (ja) |
MX (1) | MX2011007641A (ja) |
SG (1) | SG174118A1 (ja) |
WO (1) | WO2010083870A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102008027574A1 (de) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Merck Patent Gmbh | Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren |
US20220062258A1 (en) * | 2019-01-22 | 2022-03-03 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclic derivatives |
WO2023196540A1 (en) * | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Vanderbilt University | Articles and methods for inhibiting methionine aminopeptidase activity |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2448542A1 (fr) * | 1979-02-06 | 1980-09-05 | Landerlan Sa Lab | Derives de triazolapyrimidine utiles comme medicaments |
JPH10508875A (ja) * | 1995-06-07 | 1998-09-02 | ファイザー・インコーポレーテッド | 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体 |
JP2002518394A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
JP2003155287A (ja) * | 2001-09-04 | 2003-05-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、その用途およびその製造中間体 |
WO2004108136A1 (en) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Vernalis (Cambridge) Limited | Triazolo `1 , 5-a!pyrimidines and their use in medicine |
WO2005067546A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
WO2007017069A1 (de) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Adeninderivate |
WO2008012635A2 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
JP2008533145A (ja) * | 2005-03-15 | 2008-08-21 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
WO2010003475A2 (de) * | 2008-06-10 | 2010-01-14 | Merck Patent Gmbh | Neue pyrrolidinderivate als metap-2 inhibitoren |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3037980A (en) * | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
US5747469A (en) | 1991-03-06 | 1998-05-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53 |
US6395733B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-05-28 | Pfizer Inc | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
GB9904387D0 (en) | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
AR028537A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-05-14 | Abbott Lab | Hidrazidas y alcoxiamidas inhibidoras de la angiogénesis |
US20070161570A1 (en) | 2000-11-01 | 2007-07-12 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof |
AU2002306907A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-10-21 | Smithkline Beecham Corporation | Method for inhibiting metap2 |
CN1933844A (zh) * | 2003-12-22 | 2007-03-21 | 吉里德科学公司 | 激酶抑制剂膦酸酯缀合物 |
TW200613306A (en) * | 2004-07-20 | 2006-05-01 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
-
2009
- 2009-01-20 DE DE102009005193A patent/DE102009005193A1/de not_active Withdrawn
- 2009-12-22 JP JP2011546612A patent/JP5619025B2/ja active Active
- 2009-12-22 BR BRPI0924033A patent/BRPI0924033A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-12-22 EA EA201101090A patent/EA201101090A1/ru unknown
- 2009-12-22 SG SG2011050564A patent/SG174118A1/en unknown
- 2009-12-22 KR KR1020117019386A patent/KR20110112434A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-22 MX MX2011007641A patent/MX2011007641A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-22 CA CA2749970A patent/CA2749970C/en active Active
- 2009-12-22 EP EP09796971.1A patent/EP2379558B1/de active Active
- 2009-12-22 ES ES09796971.1T patent/ES2575687T3/es active Active
- 2009-12-22 AU AU2009337953A patent/AU2009337953B2/en active Active
- 2009-12-22 WO PCT/EP2009/009218 patent/WO2010083870A1/de active Application Filing
- 2009-12-22 US US13/145,422 patent/US8546406B2/en active Active
- 2009-12-22 CN CN200980154939.0A patent/CN102292339B/zh active Active
-
2010
- 2010-01-20 AR ARP100100121A patent/AR075035A1/es unknown
-
2011
- 2011-07-05 IL IL213935A patent/IL213935A/en active IP Right Grant
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2448542A1 (fr) * | 1979-02-06 | 1980-09-05 | Landerlan Sa Lab | Derives de triazolapyrimidine utiles comme medicaments |
JPH10508875A (ja) * | 1995-06-07 | 1998-09-02 | ファイザー・インコーポレーテッド | 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体 |
JP2002518394A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
JP2003155287A (ja) * | 2001-09-04 | 2003-05-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、その用途およびその製造中間体 |
WO2004108136A1 (en) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Vernalis (Cambridge) Limited | Triazolo `1 , 5-a!pyrimidines and their use in medicine |
WO2005067546A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
JP2008533145A (ja) * | 2005-03-15 | 2008-08-21 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
WO2007017069A1 (de) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Adeninderivate |
WO2008012635A2 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
WO2010003475A2 (de) * | 2008-06-10 | 2010-01-14 | Merck Patent Gmbh | Neue pyrrolidinderivate als metap-2 inhibitoren |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6014008264; J. Chromatogr. 315, 1984, 384-388 * |
JPN6014008265; Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 12, 1978, 64-67 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009337953A1 (en) | 2011-09-01 |
ES2575687T3 (es) | 2016-06-30 |
CN102292339B (zh) | 2015-01-28 |
BRPI0924033A2 (pt) | 2016-01-26 |
US8546406B2 (en) | 2013-10-01 |
IL213935A (en) | 2017-06-29 |
SG174118A1 (en) | 2011-10-28 |
WO2010083870A1 (de) | 2010-07-29 |
MX2011007641A (es) | 2011-09-06 |
CN102292339A (zh) | 2011-12-21 |
IL213935A0 (en) | 2011-07-31 |
KR20110112434A (ko) | 2011-10-12 |
EP2379558B1 (de) | 2016-03-23 |
AR075035A1 (es) | 2011-03-02 |
JP5619025B2 (ja) | 2014-11-05 |
DE102009005193A1 (de) | 2010-07-22 |
EA201101090A1 (ru) | 2012-03-30 |
EP2379558A1 (de) | 2011-10-26 |
CA2749970A1 (en) | 2010-07-29 |
US20110281859A1 (en) | 2011-11-17 |
AU2009337953B2 (en) | 2016-02-11 |
CA2749970C (en) | 2017-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5654456B2 (ja) | MetAP−2阻害剤としての新規なピロリジン誘導体 | |
JP5931885B2 (ja) | MetAP2阻害剤としてのピロリジノン | |
JP5411849B2 (ja) | 6−(ピロロピリジニル)−ピリミジン−2−イルアミン誘導体ならびに癌およびaidsの処置のためのその使用 | |
JP5731481B2 (ja) | 3−(1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体 | |
JP5524864B2 (ja) | 4−(ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン誘導体 | |
IL234953A (en) | Cyclical affluent history, their preparation and their pharmaceutical preparations | |
JP2014129427A (ja) | 腫瘍の治療のためのピペリジンおよびピペラジン誘導体 | |
EP1996586A1 (de) | 4-(pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate | |
US9079910B2 (en) | 5-(1,2,3-triazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives | |
DE102010049877A1 (de) | 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate | |
JP5718359B2 (ja) | ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イルピリミジン化合物 | |
JP5619025B2 (ja) | MetAP−2阻害剤としての新規な複素環式化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140225 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140227 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140410 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140617 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140808 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140909 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140916 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5619025 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |