KR20110112434A

KR20110112434A - Ｍｅｔａｐ-2 억제제로서 사용되기 위한 신규한 헤테로시클릭 화합물

Info

Publication number: KR20110112434A
Application number: KR1020117019386A
Authority: KR
Inventors: 티모 하인리히; 프랑크 쳉케; 미라일레 크리어; 카이 쉬만
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2009-01-20
Filing date: 2009-12-22
Publication date: 2011-10-12
Also published as: CA2749970C; EP2379558B1; US20110281859A1; CN102292339B; AU2009337953A1; BRPI0924033A2; ES2575687T3; EP2379558A1; IL213935A; JP5619025B2; JP2012515731A; AU2009337953B2; WO2010083870A1; EA201101090A1; MX2011007641A; IL213935A0; CA2749970A1; US8546406B2; AR075035A1; SG174118A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 메티오닌 아미노펩티다아제의 억제제이고 종양 치료에 사용될 수 있다:

[식 중, D. X, Y, Z, R 및 R¹ 은 청구항 제 1 항에 정의된 바와 같음].

Description

ＭＥＴＡＰ-2 억제제로서 사용되기 위한 신규한 헤테로시클릭 화합물 {NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR USE AS METAP-2 INHIBITORS}

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:

[식 중,

은 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-옥사-5-아자바이시클로-[2.2.1]-헵트-5-일, 모르폴리닐 또는 N 을 나타내고,

Z 는 이미다조피리미디닐, 이미다조트리아지닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로트리아지닐, 트리아졸로피리다지닐, 테트라졸로-피리미디닐, 테트라졸로-트리아지닐, 테트라졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐 또는 피롤로피리미디닐로, 이들 각각은 미치환 또는 R² 로 모노치환되며, 이때, Z 는 라디칼 D 의 질소에 결합하고,

R¹ 은 H, Hal, =O, OH, NH₂, A 또는 COA 을 나타내고,

R² 은 H, A, Hal, NH₂, SCH₃, OH 또는 =O 를 나타내고,

R⁶ 은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬을 나타내고,

X 는 O(CH₂)_r, NH, NA, OC(=O), NHSO₂ 를 나타내거나, 또는 부재이고,

Y 는 CH=CH, (CH₂)_n 를 나타내거나, 또는 부재이고,

R 은 H, Ar, Het 또는 Carb¹ 을 나타내고,

Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, NO₂, [C(R⁶)₂]_rCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, COR⁶, SO₂N(R⁶)₂, S(O)_qA, SO₂OH, CH=CH-CONH(CH₂)_pOH, NHCONH-Het, NHCONHA, (CH₂)_mAr¹, O(CH₂)_mAr¹, O(CH₂)_mHet², O(CH₂)_mCOOR⁶,

(CH₂)_mHet, CH₂NH[(CH₂)₂O]_q[(CH₂)₂O]_q(CH₂)_pNH₂, CH₂N(COA)CH₂CH(OH)CH₂OH, CH₂NH(CH₂)_qHet, CH₂N(COA)(CH₂)_qHet, CH₂N(CHO)(CH₂)_qHet, COHet, NHCOCH[(CH₂)_mCOOA]NHCOO(CH₂)_mAr¹, NHCOCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, NHCOCH[(CH₂)_mCOOH]NHCOOH, NHCOCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, NHCOCH[(CH₂)_mHet²]NH₂, NHCOCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, CH=CH-COOR⁶ 및/또는 CH=CH-CON(R⁶)₂ 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,

Het 은 미치환, 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, NO₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, COO(CH₂)_mAr¹, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NH₂, COCH[(CH₂)_mNHCOOA]NHCOO(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mNH₂]NHCOO(CH₂)_mAr¹, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, 및/또는 CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, COR⁶, SO₂NR⁶, S(O)_qA, NHCONH-(CH₂)_m-Cyc-OR⁶, CONH(CH₂)_pOR⁶, O(CH₂)_pOR⁶, CHO, (CH₂)_mHet², COHet², (CH₂)_rNH(CH₂)_mHet², (CH₂)_mNH(CH₂)_mAr¹, NH(CH₂)_pN(R⁶)₂, (CH₂)_mAr¹, O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 1 내지 4 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이때 한 개의 N 은 또한 산화될 수 있고,

Cyc 는 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬렌을 나타내고,

Ar¹ 은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, SO₂NH₂ 및/또는 CONH(CH₂)_pHet² 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고,

Carb¹ 은

을 나타내고,

R⁵ 은 OR⁶, COOR⁶, CON(R⁶)₂ 또는 Het¹ 를 나타내고,

R⁷ 은 (CH₂)_rCON(R⁶)₂, (CH₂)_rCON[(CH₂CH₂)OH]₂ 또는 (CH₂)_rCONH(CH₂CH₂)OH 를 나타내고,

Het¹ 은 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 4-클로로-2-메틸피라졸릴을 나타내고,

Het² 은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, NHCOA, N(R⁶)₂ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고,

A 는 비분지형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 10 의 알킬 (이때 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 OH 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 7 의 시클릭 알킬을 나타내고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타내고,

m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,

n 은 1 또는 2 를 나타내고,

p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

q 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

r 은 0, 1 또는 2 를 나타냄].

본 발명은, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는, 유용한 특성을 갖는 신규 화합물을 발견하고자 하는 목적을 기초로 하였다.

화학식 I 의 화합물 및 이의 염은 익히 내약성이 좋은 (tolerated) 매우 중요한 약리성을 갖는다는 점이 밝혀져 있다.

특히, 이들은 금속 프로테아제, 바람직하게는 메티오닌 아미노펩티다아제 (MetAP), 특히 서브타입 MetAP-2 에 대해 조절, 조정 및/또는 억제 작용을 보인다. 이들은 암에 대한 약제, 지방 대사작용에 긍정적으로 영향을 끼치는 약제 및 염증에 대한 약제로서 사용될 수 있다.

암 퇴치를 위한 기타 퓨린 유도체는 WO 2007/017069 에 개시되어 있다.

WO 01/79157 는 MetAP-2 억제 활성을 갖고 혈관신생 억제에 사용될 수 있는, 특히 그 발생이 혈관신생에 좌우되는 암과 같은 질병의 치료를 위한, 치환 히드라지드 및 N-알콕시아미드를 기술한다.

WO 02/081415 는 암, 혈관종, 증식망막병, 류마티스관절염, 죽상경화 혈관신생, 건선, 안구 혈관신생 및 비만증 치료에 사용될 수 있는 MetAP-2 억제제를 기술한다.

WO 2008/011114 는 림프 백혈병 및 림프종 치료에 사용될 수 있는 혈관신생 억제제 및 MetAP-2 억제제로서의 화합물을 기술한다.

암에 대항하는 본 발명에 따른 화합물의 작용은 특히 혈관신생에 대한 이들의 작용에 있다. 혈관신생 억제는 70 가지가 넘는 질병, 예컨대 난소암 (F.　Spinella et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, S140), 유방암 (A. Morabito et al. Crit. Rev. Oncol./Hematol. 2004, 49, 91), 전립선암 (B. Nicholson et al. Cancer Metastas. Rev. 2001, 20, 297), 당뇨성 실명, 건선 및 황반변성 (E. Ng et al. Can. J. Ophthalmol. 2005, 23, 3706) 등에서 도움이 된다고 증명되어져 있다.

프로테아제는 다수의 상이한 세포 프로세스, 특히 펩티드 및 단백질의 조절, 구체적으로 단백질 전환, 단백질 성숙 및 신호 펩티드 프로세싱, 비정상 단백질의 분쇄, 및 조절 단백질의 불활성화/활성화를 조절한다. 특히, 신생 폴리펩티드의 아미노-말단 개질이 가장 흔한 조정에 해당한다. 아미노프로테아제는 펩티드 또는 단백질의 비보호화된 N 말단으로부터 아미노산을 절단하는 메탈로프로테아제이며, 이는 공동- 또는 후속-번역 방식으로 수행될 수 있다.

메티오닌 아미노펩티다아제 (MetAP) 는, 특히 전종단 (penultimate) 아미노산이 작고, 전하를 띄지 않은 경우에 (예, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Pro 또는 Cys), 신생 펩티드의 말단 메티오닌을 절단한다 .

많은 질병 프로세스에서, 혈관신생은 원인이 되어 질병의 주된 대상이거나 또는 질병의 진행을 악화시킨다. 암의 경우, 예를 들어 혈관신생은 종양의 크기를 증대시키고 기타 장기에 진입가능하게 한다. 혈관신생이 중요한 역할을 하는 기타 질병은, 건선, 관절증, 동맥경화증 및 눈병, 예컨대 당뇨망막병, 연령유도 황반변성, 홍채혈관신생 또는 신생혈관 녹내장, 나아가 염증이다.

따라서, 본 발명의 기초가 되는 화학식 I 의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 기술된 방법은 이들 질병 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고형 암종, 예컨대 (폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장의) 암종, 골수성 질병 (예, 골수성 백혈병) 또는 선종 (예, 융모 결장 선종) 을 비롯한 암 치료를 위해 투여된다.

종양은 또한 단핵구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 선암종 및 소세포폐암종을 비롯한 폐 암종, 췌장 및/또는 유방 암종을 포함한다.

본 발명은 그리하여 상기 질병의 치료 및/또는 예방에서 약제 및/또는 약제 활성 성분인 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이며, 또한 상기 질병의 치료 및/또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 본 발명에 따른 화합물 하나 이상의 투여를 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물이 항발암성 작용을 갖는다는 점을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 질환을 가진 환자에게, 예를 들어 종양 성장을 억제하기 위해, 림프증식 질병과 관련된 염증을 가라앉히기 위해, 이식 거부 또는 조직 복구 등으로 인한 신경 손상을 억제하기 위해 투여된다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료" 란, 질병 예방과 이미 존재하는 병태의 치료 둘 모두를 일컫는데 사용된다. 명백한 질병들이 발생하기 이전에, 예를 들어 종양 성장을 방지시키기 위해 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 증식/생존이 방지된다. 대안적으로는, 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선시켜 진행중인 질병을 치료하는데 사용된다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.

본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성 (susceptibility) 은 시험관 내 테스트로 측정할 수 있다. 통상적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나, 또는 세포 증식, 세포 생존 또는 이동을 억제하기에 충분한 기간, 보통 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 본 발명에 따른 화합물을 다양한 농도로 하여 세포 배양액과 인큐베이션시킨다. 시험관 내 테스트는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 이어서, 처리 후 남은 세포의 양을 측정한다.

투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질병, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 통상적으로 치료적 투여량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 MetAP-2 의 특이적 억제를 야기한다는 점이 발견되었다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게도 기술된 시험, 예를 들어 본원에서 기술된 시험에서 검출될 수 있는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 이러한 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 억제 효과를 나타내고 야기하는데, 이는 적합한 범위내, 바람직하게는 마이크로-몰 범위, 더욱 바람직하게는 나노몰 범위에서 IC₅₀ 값으로 통상 기록된다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 기존의 특정 암 화학요법 및 방사선요법에서 부가적인 또는 상승적인 효과를 제공하는데 사용되고/되거나, 기존의 특정 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 복구하는데 사용될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 또한 이들 화합물의 히드레이트 및 용매화물, 또한 약학적으로 이용가능한 유도체를 의미하는 것으로도 취해진다.

본 발명은 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상체 (enantiomer), 라세미체, 부분입체이성질체 및 히드레이트 및 용매화물과 관련이 있다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 모노- 또는 디-히드레이트 또는 알콕시드이다.

약학적으로 이용가능한 유도체라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.

프로드로그 유도체라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.

이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.

"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템에서, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.

또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 질병, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 통증의 호소 또는 장애의 진전 감소.

"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도와 관련이 있다. 이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.

본 발명은 화학식 I 의 화합물, 및 이의 염, 및 하기를 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:

하기 화학식 II 의 화합물:

[식 중, R¹, X, Y 및 R 은 청구항 제 1 항에 나타낸 의미를 지님]

을, 하기 화학식 III 의 화합물:

Z-Cl III

[식 중, Z 는 청구항 제 1 항에 나타낸 의미를 지님]

과 반응시킴,

및/또는

화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염들 중 하나로 전환함.

상기 및 하기에서, 라디칼 R, X, Y, Z, R³ 및 R⁴ 은 달리 명백하게 언급하지 않는 한, 화학식 I 에 기재된 의미를 가진다.

A 는 알킬을 나타내는데, 이는 비분지형 (선형) 또는 분지형이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸-프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필, 보다 바람직하게, 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.

A 는 매우 특히 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다.

시클로알킬은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.

R¹ 은 바람직하게 H, A 또는 COA, 매우 특히 바람직하게 H, 메틸 또는 아세틸을 나타낸다.

R² 은 바람직하게 H 또는 NH₂ 를 나타낸다.

R⁶ 은 바람직하게 H, 메틸,에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낸다.

Ar 은 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸-페닐, o-, m- 또는 p-프로필-페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸-페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모-페닐, o-, m- 또는 p-클로로-페닐, o-, m- 또는 p-히드록시-페닐, o-, m- 또는 p-메톡시-페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐-페닐, o-, m- 또는 p-니트로-페닐, o-, m- 또는 p-아미노-페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노-페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노-페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노카르보닐-페닐, o-, m- 또는 p-카르복시-페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐-페닐, o-, m- 또는 p-에톡시-카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸-페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 더 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-플루오로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-브로모-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로페닐, p-요오도-페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모-페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐; 또한 나프틸 또는 바이페닐을 나타낸다.

Ar 은 추가 바람직하게 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내는데, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, COR⁶, SO₂N(R⁶)₂, S(O)_qA, SO₂OH, CH=CH-CONH(CH₂)_pOH, NHCONH-Het, NHCONHA, (CH₂)_mAr¹, O(CH₂)_mAr¹, O(CH₂)_mHet², O(CH₂)_mCOOR⁶,

(CH₂)_mHet, CH₂NH[(CH₂)₂O]_q[(CH₂)₂O]_q(CH₂)_pNH₂, CH₂N(COA)CH₂CH(OH)CH₂OH, CH₂NH(CH₂)_qHet, CH₂N(COA)(CH₂)_qHet, CH₂N(CHO)(CH₂)_qHet, COHet, NHCOCH[(CH₂)_mCOOA]NHCOO(CH₂)_mAr¹, NHCOCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, NHCOCH[(CH₂)_mCOOH]NHCOOH, NHCOCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, NHCOCH[(CH₂)_mHet²]NH₂, NHCOCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, CH=CH-COOR⁶ 및/또는 CH=CH-CON(R⁶)₂ 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된다.

Ar 은 매우 특히 바람직하게 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, [C(R⁶)₂]_rCN, (CH₂)_mCOOR⁶ 및/또는 CH₂NH(CH₂)_qHet 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된다.

Ar¹ 은 바람직하게 미치환, 또는 Hal 및/또는 SO₂NH₂ 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타낸다.

X 는 바람직하게 O(CH₂)_r, NH, NA, OC(=O), NHSO₂를 나타내거나, 또는 부재이다.

Y 는 바람직하게 (CH₂)_n를 나타내거나, 또는 부재이다.

R 은 바람직하게 H, Ar 또는 Het 를 나타낸다.

추가 치환과 관계 없이, Het 는 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가 바람직하게 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈-옥사디아졸-5-일을 나타낸다.

헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분 또는 완전 수소화될 수 있다.

그리하여, 미치환된 Het 는 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소-퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌-디옥시-페닐, 2,3-에틸렌-디옥시-페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌-디옥시)-페닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소-메틸렌-디옥시)-페닐 또는 나아가 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 추가 바람직하게 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소-푸라닐을 나타낼 수 있다.

Het 은 더욱 바람직하게 미치환 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA,

COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 1 내지 4 개의 N, 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.

Het 은 특히 바람직하게 피리다지닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 1,3-벤조-디옥솔릴 또는 벤족사졸릴을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O 로 모노-, 디- 또는 트리치환된다.

Het 은 보다 바람직하게 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴 또는 이소인돌릴을 나타내는데, 이들 각각은 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O 로 모노-, 디- 또는 트리치환된다.

Cyc 는 바람직하게 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌을 나타낸다.

Het² 은 바람직하게 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 디히드로푸라닐 또는 테트라히드로푸라닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 A, OR⁶, NHCOA 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환된다.

Het² 은 특히 바람직하게 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 벤조푸라닐, 이소인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 벤조티아졸릴, 이미다조-[1,2-a]피리디닐 또는 1,3-벤조-디옥솔릴을 나타낸다.

Hal 은 바람직하게 F, Cl 또는 Br 을 나타내나, 또한 I, 특히 바람직하게 F 또는 Cl 을 나타낸다.

본 발명은 바람직하게 하기 하위 화학식 Ia 내지 Ik 로 나타낸 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

는 바람직하게 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 모르폴리닐 또는 N, 매우 특히 바람직하게 피롤리디닐을 나타낸다.

Z 는 바람직하게 하기를 나타낸다:

,

및 피롤로피리미디닐을 나타내며,

이때 상기 라디칼은 R² 로 치환될 수 있다.

Z 는 특히 바람직하게 이미다조피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐 또는 피롤로피리미디닐을 나타내며, 이때 Z 는 라디칼 D 의 질소와 결합한다.

본 발명에서 1 회 이상 나타나는 모든 라디칼들은 동일 또는 상이할 수 있고, 즉 상호 독립적이다.

화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 화학식 I 은 이들 형태 모두를 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히 화학식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 하나 이상은 상기에 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은, 화학식 I 에 따르는, 하기 하위 화학식 Iaa 내지 Inn 으로 표시할 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 나타낸 의미를 지니나,

Iaa 에서,

는 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 모르폴리닐 또는 N 을 나타내고;

Ibb 에서, Z 는 이미다조피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐 또는 피롤로-피리미디닐을 나타내고, 이때 Z 는 라디칼 D 의 질소와 결합하고;

Icc 에서, R 은 H, Ar 또는 Het 을 나타내고;

Idd 에서, Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, [C(R⁶)₂]_rCN, (CH₂)_mCOOR⁶ 및/또는 CH₂NH(CH₂)_qHet 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고;

Iee 에서, Het 은 미치환, 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 1 내지 4 개의 N, 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고;

Iff 에서, Ar¹ 은 미치환, 또는 Hal 및/또는 SO₂NH₂ 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고;

Igg 에서, Het 은 피리다지닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조-푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로-이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 1,3-벤조-디옥솔릴 또는 벤족사졸릴로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고;

Ihh 에서, Het 은 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴 또는 이소인돌릴로, 이들 각각은 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고;

Iii 에서, A 는 비분지형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 의 알킬로, 이때 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고;

Ijj 에서, R¹ 은 H, A 또는 COA 를 나타내고;

Ikk 에서, R² 은 H 또는 NH₂ 을 나타내고;

Ill 에서, Y 는 (CH₂)_n 를 나타내거나, 또는 부재이고;

Imm 에서, X 는 O(CH₂)_r, NH, NA, OC(=O), NHSO₂를 나타내거나, 또는 부재이고;

Inn 에서,

는 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 모르폴리닐 또는 N을 나타내고,

Z 는 이미다조피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐 또는 피롤로-피리미디닐을 나타내고, 이때 Z 는 라디칼 D 의 질소와 결합하고,

Y 는 (CH₂)_n를 나타내거나, 또는 부재이고,

R¹ 은 H, A 또는 COA 를 나타내고,

R² 은 H 또는 NH₂ 를 나타내고,

R 은 H, Ar 또는 Het 를 나타내고,

Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, [C(R⁶)₂]_rCN, (CH₂)_mCOOR⁶ 및/또는 CH₂NH(CH₂)_qHet 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,

Het 은 미치환, 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 1 내지 4 개의 N, 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,

Het² 은 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 벤조-푸라닐, 이소인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]-피리디닐 또는 1,3-벤조-디옥솔릴을 나타내고,

R⁶ 은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬을 나타내고,

Ar¹ 은 미치환, 또는 Hal 및/또는 SO₂NH₂ 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타내고,

m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,

n 은 1 또는 2 를 나타내고,

q 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

r 은 0, 1 또는 2 을 나타낸다.

또한, 화학식 I 의 화합물 및 나아가 이의 제조를 위한 출발 물질은 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 바람직하게 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.

화학식 II 및 화학식 III 의 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법으로써 제조될 수 있다.

반응은 산 결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸-아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재하에서 실시되는 것이 바람직하다.

알칼리 또는 알칼리토금속 히드록시드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염의 첨가도 또한 바람직할 수 있다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -15°내지 150°, 일반적으로는 40°내지 130°, 특히 60°내지 110℃이다.

적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.

특히 바람직한 것은 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, THF, 디클로로메탄 및/또는 DMF 이다.

약학적 염 및 기타 형태

본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기성의 산 및 염기로부터 당 기술에서 공지된 방법으로 유도될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 화학식 I 에 따른 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.

또한, 본 발명의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이로 제한하는 것으로는 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 화학식 I 에 따른 화합물의 염에는 이에 제한되지는 않지만 하기의 염이 포함된다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).

염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.

바람직한 상술한 약학적 염에는 이에 제한되지 않지만 하기가 포함된다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.

화학식 I 에 따른 염기성 화합물의 산-부가염은, 요구되는 산 충분량과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.

언급한 바와 같이, 화학식 I 에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 요구되는 염기 충분량과 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.

본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.

상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 화학식 I 에 따른 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.

약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질병 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 상기 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

약학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적합한 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.

캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 가공 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.

경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I 에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

화학식 I 에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.

국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.

눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.

입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.

직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.

질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당 분야에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.

화학식 I 에 따른 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 적어도 하나의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:

(a) 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및

(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.

상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 따로 따로의 앰플들을 포함할 수 있는데, 그 각각은 유효량의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 유효량의 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분을 포함한다.

용도

본 화합물은 질병 치료 및 제어에서, 포유류, 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다. 이들 질병에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식 (또는 혈관신생), 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 및 혈관사이 세포의 증식성 질환이 포함된다.

본 발명은 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.

종양 질환은 바람직하게 하기 군으로부터 선택된다:

편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두, 폐, 피부의 종양, 단핵구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 유방 암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨림프종, 비호지킨림프종.

마찬가지로, 골다공증, 당뇨 및 비만증 치료용 약제 제조를 위한, 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물, 및/또는 생리적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물의 용도도 포함된다.

혈관신생이 관여된 질병의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물, 및/또는 생리적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물의 용도도 포함된다.

혈관신생이 연관된 상기 유형의 질병은 안구 질병, 예컨대 망막 혈관신생, 당뇨망막병, 연령-유도 황반변성 등이 있다.

혈관신생 질병은 바람직하게 하기 군으로부터 선택된다:

당뇨망막병, 관절염, 암, 건선, 카포시 육종, 혈관종, 심근 혈관신생, 죽상경화판 신생혈관증식, 혈관형성 눈병, 맥락막 신생혈관증식, 수정체뒤섬유증식, 황반변성, 각막이식거부, 홍채혈관신생, 신생혈관녹내장, 오스터 웨버 증후군.

혈관사이 세포의 증식성 질환이 바람직하게 하기 군으로부터 선택된다:

사구체신염, 당뇨신장병증, 악성 신장경화, 혈전미세혈관병증 증후군, 이식거부, 사구체병증.

염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도는 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 염증성 질환의 예에는 류마티스관절염, 건선, 접촉 피부염, 지연형 과민반응 등이 있다.

염증성 질환은 바람직하게 하기 군으로부터 선택된다:

염증성 창자병, 관절염, 죽상동맥경화증, 천식, 알레르기, 염증성 신장병, 다발경화증, 만성 폐쇄폐병, 염증성 피부병, 치주병, 건선, T-세포-촉진된 면역병.

염증성 창자병은 바람직하게 하기 군으로부터 선택된다:

궤양대장염, 크론병, 비특이적 대장염.

T-세포-촉진된 면역병은 바람직하게 하기 군으로부터 선택된다:

알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 이식거부, 이식편대 숙주반응, 심근염, 감상샘염, 신장염, 전신홍반루푸스, 인슐린의존당뇨병.

관절염 질병은 바람직하게 하기 군으로부터 선택된다:

류마티스관절염, 골관절염, 캐이플란 증후군, 펠티 증후군, 쇼그렌 증후군, 척추염 굳음, 스틸병, 연골석회증, 대사 관절염, 류마티스열, 라이터병, 위슬러 증후군.

염증성 신장병은 바람직하게 하기 군으로부터 선택된다:

사구체신염, 사구체 손상, 신 증후군, 사이질 신장염, 루푸스 신장염, 굿파스처 증후군, 베게너 육아종, 콩팥 혈관염, IgA 신장병, 특발성 사구체질환.

염증성 피부 질환은 바람직하게 하기 군으로부터 선택된다:

건선, 아토피성 피부염, 접촉 민감성, 여드름.

또한 포유동물에서 질병 또는 병태의 치료 및/또는 제어용 약제 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 포함되는데, 여기서 이 방법은 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여한다. 치료적 양은 특정 질병에 따라 가변적이며, 당업자들은 힘들게 노력하지 않고도 결정할 수 있다.

본 발명은 또한 망막 혈관신생의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 포함한다.

마찬가지로, 포유동물에서 종양으로 유도되는 질병의 치료 및/또는 퇴치용 약제 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 포함되는데, 여기서 이 방법은 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여한다. 치료적 양은 특정 질병에 따라 가변적이며, 당업자들은 힘들게 노력하지 않고도 결정할 수 있다.

개시된 화학식 I 에 따른 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제와 병용 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항암제"는 암 치료를 목적으로 암환자에게 투여되는 임의 시약에 관한 것이다.

화학식 I 의 화합물은 또한 치료될 병태에 대해서 특히 유용하여 선택된 기타의 익히 공지된 치료제와 함께 투여될 수도 있다.

본 화합물은 또한 공지된 항암제와 조합하기에 적합하다. 이들 공지된 항암제에는 하기가 포함된다: 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 단백질분해효소 억제제, 역전사효소 억제제 및 추가 혈관신생 억제제. 본 화합물은 방사선치료와 동시에 투여하는 것이 특히 적합하다.

"에스트로겐 수용체 조정제"는 기작에 상관없이 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조정제의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"안드로겐 수용체 조정제"는 기작에 상관없이 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조정제의 예는 피나스테라이드 및 다른 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.

"레티노이드 수용체 조정제"는 기작에 상관없이 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조정제의 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드를 포함한다.

"세포독성제"는 알킬화 제제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 억제제 및 국소이성화효소 (topoisomerase) 억제제를 포함하는, 주로 세포 기능에 직접 작용하여 또는 세포 분열을 억제 또는 방해하여 세포 사멸을 야기하는 화합물을 지칭한다.

세포독성제의 예는, 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)뮤-[디아민플라티늄(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)플라티늄(Ⅱ)] 테트라클로라이드, 디아리시디닐스페르민, 비소 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐다우노루비신 (WO　00/50032 참고)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

마이크로튜불린 억제제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 을 포함한다.

국소이성화효소 억제제의 일부 예는, 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥사잔텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.

"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 히드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다. "항증식제"는 또한 예컨대 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 억제제" 아래에 나열된 것과는 다른 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 및 종양 억제유전자, 예컨대 p53 를 포함하고, 이는 재조합 바이러스-매개 유전자 운반을 통해 전달될 수 있다 (예를 들어 미국 특허 제 6,069,134 호 참고).

시험관 내 종양 세포의 증식/생존에 대한 약리 억제제의 작용 증거

1.0 배경

본 실험 기술에서, 활성 성분에 의한 종양 세포 증식/종양 세포 생존의 억제를 기술한다.

세포를 마이크로타이터 플레이트 (96-웰 포맷) 내에서 적합한 세포 밀도로 파종하고, 시험 물질을 계단 농도 형태로 첨가한다. 혈청-함유 배지에서 배양하고 추가 4 일 후에 종양 세포 증식/종양 세포 생존을 Alamar Blue 시험 시스템을 이용하여 측정할 수 있다.

2.0 실험 절차

2.1 세포 배양

예를 들어 시판중인 결장 암종 세포주, 난소세포주, 전립선 세포주 또는 유방세포주, 등

세포들을 배지에서 배양한다. 수 일 간격으로 세포를 트립신 용액의 도움을 받아 배양 접시에서 분리해내어, 새 배지 내 적당히 희석하여 파종한다. 세포를 37℃ 및 10% CO₂ 에서 배양한다.

2.2. 세포 파종

마이크로타이터 플레이트 (96 웰 세포-배양 플레이트) 에 180 ㎕ 부피의 배양 배지 내 배양/웰 당 소정 개수의 세포 (예, 2000 개의 세포) 를 멀티채널 피펫을 이용해 파종한다. 후속해서 세포를 CO2 인큐베이터 (37℃ 및 10% CO2) 에서 배양한다.

2.3. 시험 물질의 첨가

시험 물질을 예를 들어 DMSO 중에 용해하고, 후속해서 세포 배양 배지에 상응하는 농도로 (원한다면, 계단 희석하여) 해 이용한다. 희석 단계는 활성 성분의 효율 및 바람직한 범위의 농도에 따라 조절될 수 있다. 세포 배양 배지를 상응하는 농도로 시험 물질에 첨가한다. 세포를 파종한 당일에 시험 물질을 세포에 첨가한다. 이를 위해, 각 경우에, 예비희석 플레이트의 물질 용액 20 ㎕ 를 배양/웰에 첨가한다. 세포를 추가 4 일 동안 37℃ 및 10% CO₂ 에서 배양한다.

2.4. 색 반응 측정

각 경우에, 20 ㎕ 의 Alamar Blue 시약을 웰 마다 첨가하고, 마이크로타이터 플레이트를 예를 들어 추가 7 시간 동안 CO2 인큐베이터 (37℃ 및 10% CO2 에서) 에서 인큐베이션한다. 플레이트를 540 nm 의 파장에서 형광 필터를 이용하는 판독기로 측정한다. 플레이트를 측정 직전에 조심스레 진탕할 수 있다.

3. 평가

배지 대조군 (사용된 세포 및 시험 물질이 없음) 의 흡광치를, 다른 모든 흡광치에서 뺀다. 대조군 (시험 물질이 없는 세포) 을 100 퍼센트로 설정하고, 다른 모든 흡광치를 이와의 관계에 따라 설정한다 (예를 들어 대조군의 % 로):

산출:

100 * (세포 및 시험 물질이 있는 값 - 배지 대조군의 값)

(세포가 있는 값 - 배지 대조군의 값)

IC₅₀ 값 (50% 억제) 을 RS1 과 같은 통계 프로그램의 도움으로 측정한다.

본 발명에 따른 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터는 표 1 에 나타낸다.

BrdU 증식 시험에서 메티오닌 아미노펩티다아제 2 의 억제제에 의한 증식 억제의 측정 (세포 검정)

브로모데속시-유리딘 (bromodesoxy-uridine; BrdU) 의 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC, Promo-Cell, C-12200) 로의 혼입으로써, 증식 억제를 측정한다. HUVEC 를 보충 믹스 (PromoCell, C-39225) 를 함유하는 기초 배지 (PromoCell, C-22200) 중 37℃ 및 5% CO₂ 에서 배양한다. 트립신/EDTA 를 이용하여 세포를 분리한 후, 생 세포의 수를 측정하고, 세포를 총부피 175 ㎕ 인 캐비티 (cavity) 당 1000 개의 세포의 밀도로 파종한다 (캐비티는 1-2 시간 동안 37℃ 에서 보충된 배양 배지로 또는 0.5 - 2 시간 동안 37℃ 에서 1.5% 젤라틴으로 미리 코팅함). 24 시간의 배양 후, 시험 물질을 다양한 농도 (예를 들어 최종 농도는 10-배 희석 단계로 하여 30 μM 내지 0.03 nM) 및 25 ㎕ 의 부피로 하여 첨가한다. DMSO 농도는 0.3% 로 일정하게 유지한다. 총 48 또는 72 시간 동안 배양한 후, 20 ㎕ 의 브로모-데속시유리딘 (Roche, # 11647229001 배양 배지에서, 1:1000 희석, 최종 농도 10μM) 을 첨가하고, 배양을 추가 20 내지 24 시간 동안 지속한다. 총 72 또는 96 시간 동안 시험 물질로 인큐베이션한 후, 배양 배지를 제거하고, BrdU 혼입의 검출에 대해서 면역조직화학적으로 측정을 한다 (BrdU ELISA, Roche, # 11647229001). 이를 위해, 세포를 30 분 동안 실온에서 고정액으로 처리한 후, 퍼옥시다아제-표지된 항-BrdU 항체와 함께 (항체 희석 버퍼 중 1: 100 희석) 60 분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 1-배 농축된 DPBS 버퍼 (Gibco, # 14200) 로 3 회 세정한 후, 효소 반응을 TMB 기질 용액 중에서 개시한다. 25 ㎕ 의 1M 황산 용액을 첨가함으로써 15 분 후 발색을 중단한다. 5 분 내로 450 nM 파장에서 측정함으로써 광학 밀도 (OD) 를 측정한다. 사용된 대조군은 DMSO-처리된 세포 (100% 대조군) 함유 캐비티 또는 빈 캐비티 (공시험값) 이다. 억제제 푸마길린을 이용하여 메티오닌 아미노펩티다아제 억제제에 대한 상기 시험의 민감성을 체크하고 확인한다.

MetAP-2 활성 측정

MetAP-2 활성을, 커플링 효소 반응으로써 측정한다. 트리펩티드 Met-Arg-Ser (MAS) 를 기질로서 사용한다. 먼저, 유리된 메티오닌을 L-아미노옥시다아제 (AAO) 에 의해 Met_ox 및 H₂O₂ 로 전환시킨다. 제 2 단계에서,상기 H₂O₂ 의 도움을 받아 퍼옥시다아제 (POD) 를 이용하여, 백색 염료 (leukodye) 디아니시딘의 디아니시딘_ox 로의 산화를 촉매작용시키는데, 이의 증가는 450 nm 에서 광도측정하여 검출된다.

MetAP-2 활성은 동역학 (kinetics) 으로서 연속해서 기록할 수 있다. 반응식은 1 mol 의 디아니시딘_ox 이 1 mol 의 메티오넨 당 형성된다는 점을 보여준다. 따라서, MetAP-2 효소 활성은 시간 단위 당 △흡수로서 직접 산출될 수 있다. MetAP-2 활성 (Met mol/시간 단위) 의 정성 (qualification) 은 디아니시딘_ox 흡광계수 (extinction coefficient) 의 도움으로 가능하다. 시간 단위 당 흡광 변화를 그래프로 나타내고, 상기 반응에서 시각적으로 선형인 영역에서 기울기 산출한다.

화합물의 활성을 표 1 에 요약하였다.

용해도 측정

진탕 플라스크 용해도 측정의 결정

용리액 제조:

용리액 A: 2 ml 의 디에틸아민, 합성을 위해 +

1000 ml 의 메탄올, LiChrosolv

용리액 B: 5 g 의 암모늄 아세테이트, 분석을 위해 +

5 ml 의 메탄올, LiChrosolv +

995 ml 의 초순수

샘플 용매:

버퍼: 3.954 g 의 소듐 디히드로겐포스페이트 모노히드레이트 + 6.024 g 의 소듐 클로라이드 + 950 ml 의 초순수 pH 는 0.1 M NaOH 또는 0.1 M HCl 을 이용하여 조절한다.

샘플 제조:

샘플을 37℃ 및 450 rpm 에서 24 시간 동안 진탕한다. 약 7 시간 후, 샘플의 pH 를 체크하고, 필요한 경우 조절한다. 또한 샘플이 여전히 과량으로 존재하는 지 여부를 체크한다.

24 시간 진탕 시간 말미 직전에, 샘플을 다시 pH 및 침전물에 대해 체크한다.

초순수 단위: MilliQ 구배, Millipore, 기기: F3PN37462D

진탕기: TiMix control, Buehler

인큐베이션 후드: TH 15 Buehler

pH 계측기: 766 Calimatic Knick 기기: pH 1

pH 전극: InLab 423 Mettler

APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)⁺.

물질은 일반적으로 HPLC-MS 로 특성화한다. 사용된 컬럼 및 구배를 본원에 나타낸다. 기록된 체류 시간은 MS 스퍼 (spur) 와 관련 있다 (UV 또는 ELSD 스퍼 내 체류는 3 번째 소수 자리에서 다를 수 있다)

HPLC: 컬럼: Chromolite Performance RP18-e 50-4.6mm

구배: 0.04/0.05% 의 포름산 포함 ACN/H₂O

방법: 극성 Chromolith/Chromolith (확장됨)

유속: 2.4ml/min

[M+H]

^$Agilent 장치

Chromolite Performance RP18-e 50-4.6mm

구배: 0.04/0.05% 의 포름산 포함 ACN/H2O

방법: 극성

유속: 2.4ml/min

NMR 스펙트럼을 DMSO-d₆및 DMSO-d₆ + TFA-d₁ 에서 기록한다. 나타낸 데이타는 DMSO-d₆스펙트럼과 관계 있다.

상기 및 하기의 모든 온도는 ℃ 로 지시된다. 하기 실시예에서, "통상의 워크-업 (work-up)"은 하기를 의미한다: 필요하다면, 물을 첨가하고, 필요하다면 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 사이로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조 및 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제한다.

M.p. : 용융점

질량 분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M⁺

FAB (고속 원자 충격법) (M+H)⁺

ESI (전자분무 이온화) (M+H)⁺

APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)⁺.

본 발명에 따른 몇몇의 화합물들의 제조를 위한 합성 반응식:

실시예 1

7-[(R)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 ("A1") 의 제조를 하기 반응식과 유사하게 하여 실시한다.

250 ml 의 진한 황산을 0℃ 로 냉각하고, 90 g 의 라세미 말산을 온도가 10℃ 를 초과하지 않는 속도로 첨가한다. 54 g 의 3-아미노-[1,2,4]-트리아졸을 후속해서 유사한 방식으로 도입한다. 실온에서 12 시간 후, 현탁액을 1 시간 동안 100℃ 에서 가온시켜, 맑은 용액을 수득한다.

워크-업을 위해, 반응 용액을 실온으로 냉각되게 하고, 배치 (batch) 를 300 ml 의 냉수에 붓는다. pH 6 으로 진한 NaOH 용액을 이용하여 설정한다. 프로세스에서 침전한 결정을 석션으로 여과해내고, 물로 세정하고 진공하 일정한 중량까지 100℃ 에서 건조시킨다. 수득된 생성물 [1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올은 290℃ 에서 용융된다; HPLC: 0.475 min; MS:[273.1]

(Yasuo Makisumi, Hideo Kano Bull Soc. Chem. Japan 1959, 8, 907; m.p. 286 - 287℃).

제 1 합성 단계로부터의 5.4 g 의 [1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올을 20 ml 포스포러스 옥시클로라이드에 강렬히 교반하면서 도입한다. 종료 후, 혼합물을 환류 하 추가 1.5 시간 동안 가온시킨다.

워크-업을 위해, 냉각된 배치를 분획으로 100 ml 의 냉수 중에서 교반하고 후속해서 진한 NaOH 용액을 이용하여 pH 12 로 조절한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공하 제거한다. 수득한 7-클로로-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다; m.p. 190°[lit. 186 - 187℃];

HPLC: 0.920 min; MS:[157.0].

400 mg 의 (R)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-피롤리딘, 500 mg 의 상기에서 제조된 7-클로로-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 및 650 mg 의 N-에틸디이소프로필아민을 마이크로웨이브에서 130℃ 에서 3 시간 동안 40 ml 의 1-부탄올 중 가열한다. 후속해서, 부탄올을 진공 하 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 물과 혼합하고, 1 N NaOH 용액을 이용하여 pH 12 로 조절하여, 상들을 분리하고, 유기 상은 황산나트륨 상에서 건조한 다음 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 640　mg 의 "A1" 을 수득한다; m.p. 74 - 75°;

HPLC: 2.386 min; MS: [346.1];

¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ[ppm] 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.49 (ddd, 1H, J = 1.3 Hz, J = 6.9 Hz, J = 8.1 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J = 1.3 Hz, J　= 6.9 Hz, J = 8.1 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.9 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 5.74 (br. m, 1H), 4.39 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, J = 9.7 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 9.7 Hz), 4.00 (br. m, 1H), 3.80 (br. m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 3H), 2.10 (m, 1H).

실시예 2

7-피라졸-1-일-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 ("A2") 의 제조는 하기 반응식과 유사하게 하여 실시한다.

300 mg 의 7-클로로-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 및 700 mg 의 피라졸을 함께 120℃ 로 가열하여, 용융물을 만든다. 냉각시킨 후, 배치를 부분적으로 메탄올 중에서 용해하고, 불용성 잔류물은 30 분 후에 분리해내어 통풍시킨다.

HPLC: 1.384 min; MS: [187.1]; m.p. 191 - 193°;

¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ[ppm] 9.43 (d, 1H, 2.8 Hz), 8.95 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 1.6 J, = 2.8 Hz).

실시예 3

5-[(R)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸-피롤리딘-1-일]-이미다조-[1,2-a]피리미딘 ("A3") 의 제조는 하기 반응식과 유사하게 하여 실시한다.

a)

9 g 의 말산 및 5.6 g 의 2-아미노이미다졸을 25 ml 의 발연 (fuming) 황산에 0℃ 에서 첨가한다. 이 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 환류 하 1 시간 동안 교반한다. 워크-업을 위해, 배치를 100 g 의 얼음에 첨가하고, 진한 NaOH 용액을 이용하여 pH=6 으로 조절한다.

b) - c) 실시예 1 과 유사하게 실시

실시예 4

5-[(R)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리미딘 ("A4") 의 제조는 하기 반응식과 유사하게 하여 실시한다.

a)

327 mg 의 2,4-디클로로피리미딘을 20 ml 의 이소프로판올 중에 용해하고, 0.8　ml 의 N-에틸디이소프로필아민 및 500 mg 의 (R)-2-(나프탈렌-1-일옥시-메틸)피롤리딘을 첨가한다. 이 혼합물을 80℃ 에서 6 시간 동안 가온한다. 냉각시킨 후, 배치를 40 ml 의 물 및 40 ml 의 에틸 아세테이트에 붓는다. 상 분리 후, 유기 상을 건조하고, 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 480 mg 의 2-클로로-4-[(R)-2-(나프탈렌-1-일옥시-메틸)-피롤리딘1-일]-피리미딘을 무색 오일로서 수득한다;

HPLC: 2.831; MS [340.1].

b)

480 mg 의 2-클로로-4-[(R)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-피롤리딘1-일]-피리미딘을 80℃ 에서 6 시간 동안 5 g 의 히드라진 히드레이트와 함께 가온시켜, 420 mg 의 {4-[(R)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-피롤리딘1-일]-피리미딘-2-일}-히드라진을 수득한다; HPLC: 1.751; MS [336.1].

c)

210 mg 의 {4-[(R)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-피롤리딘1-일]-피리미딘-2-일}-히드라진을 120℃ 에서 3 시간 동안 10 ml 의 트리에틸 오르토포르메이트 중에서 가온시킨다. 침전된 5-[(R)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-[1,2,4]-트리아졸로-[4,3-a]-피리미딘 결정을 석션으로 여과해내고, 통풍시킨다;

HPLC: 1.846 min; MS [346.2];

¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ[ppm] 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.14 (br. s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 1.3 Hz, J= 7.6 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.3 Hz, J = 6.7 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 8.9 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.08 (br. s, 1H), 4.75 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 4.27 (br. s, 1H), 3.76 (br. m, 1H), 3.60 (br. s, 1H), 2.27 (br. m, 1H), 2.21 (br. m, 2H), 2.08 (br. m, 1H).

실시예 5

5-((R)-1-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일-피롤리딘-2-일-메톡시)-퀴놀린 ("A5") 의 제조는 하기 반응식과 유사하게 하여 실시한다.

a)

1 g 의 시판중인 (D)-프롤리놀, 1.5 g 의 7-클로로-[1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘 및 2.6 g 의 N-에틸디이소프로필아민을 130℃ 에서 마이크로웨이브 중 3 시간 동안 60 ml 의 1-부탄올 중에서 가열한다. 부탄올을 후속해서 진공 하 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 물과 혼합하고, 1 N NaOH 용액을 이용하여 pH를 12 로 조절한 다음, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 및 실리카 겔 상 크로마토그래피하여, 1.7 g 의 ((R)-1-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]-피리미딘-7-일-피롤리딘-2-일)-메탄올을 베이지색 결정으로서 수득한다;

HPLC: 1.086 min; MS:[220.1].

b)

1.5 g 의 ((R)-1-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일-피롤리딘-2-일)-메탄올을, 15 ml 의 디클로로메탄 중에 교반하면서 용해하고, 1.9 ml 의 트리에틸아민을 첨가한다. 이 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 0.8 ml 의 메탄-술포닐 클로라이드의 5 ml 의 디클로로메탄 중 용액을 적가한다. 상기 첨가를 종료하면, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 가온되게 한다. 워크-업을 위해, 상기 용액을 물과 동일한 부피비로 붓고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 소진시까지 추출하고, 조합된 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 석션으로 여과해내고, 증발시킨 다음 실리카 상 크로마토그래피하여, 1.1 g 의 ((R)-1-[1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일-피롤리딘-2-일)-메틸 메탄술포네이트를 무색 오일로서 수득한다;

HPLC: 1.424 min; MS [298.1].

c)

250 mg 의 ((R)-1-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일-피롤리딘-2-일)-메틸 메탄술포네이트, 120 mg 의 5-히드록시퀴놀린 및 1 g 의 탄산 세슘을 20 ml 의 DMF 중에서 현탁하고, 80℃ 에서 12 시간 교반한다. 후속해서 용매를 진공하 스트리핑 (strip) 하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분배 (partition) 하고, 유기 상을 건조하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 90 mg 의 5-[(R)-1-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]-피리미딘-7-일-피롤리딘-2-일-메톡시퀴놀린을 베이지색 결정으로서 수득한다; HPLC: 1.312 min; MS [347.1]; m.p. 93 - 95°;

¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ[ppm] 8.67 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.71 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H, J = 1.0 Hz, J = 6.8 Hz, J = 7.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.76 (br. m, 1H), 4.50 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, J = 9.9 Hz), 4.32 (dd, 1H, J　= 6.3 Hz, J = 9.9 Hz), 3.98 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.26 (m, 3H, 2.11 (m, 1H).

실시예 6

7-[2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-이미다졸-1-일]트리아졸로[1,5-a]-피리미딘 ("A6") 의 제조는 하기 반응식과 유사한 방식으로 실시한다.

a)

5 g 의 이미다졸-2-카르복스알데히드를 환류 하 12 시간 동안 100 ml 의 THF 중 0.8 g 의 p톨루엔술폰산 및 7 g 의 2,3-디히드로푸란과 가열한다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분배한다. 유기 상을 건조하고, 여과해내고, 증발시킨 다음 실리카 겔 상에서 정제하여, 4.4 g 의 황색 오일을 수득하는데, 이는 HPLC 중에서 히드레이트로 검출된다;

HPLC: 0.476; MS: [185.1].

b)

4.4 g 의 [1-(테트라히드로푸란-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-카르복스알데히드를 질소 하, 100 ml 의 메탄올 중에서 용해하고, 1.9 g 의 나트륨 보로히드라이드를 분할하여 첨가한다. 23 시간 후, 반응을 완료하고, 용매를 진공 하에서 제거한다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하고, 유기 상을 건조, 석션으로 여과해내고, 증발시킨다. 생성물을 더 직접 반응시킨다.

c)

2.8 g 의 [1-(테트라히드로푸란-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올을 질소 하 100 ml 의 디클로로메탄 중에 용해하고, 2.4 ml 의 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 적가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 12 시간 동안 가온되게 한다. 침전된 2-클로로메틸)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)-1H-이미다졸 히드로클로라이드의 침전물을 석션으로 여과해내고, 통풍 (1.6 g) 시키고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용한다; HPLC: 0.559; MS: [187.1].

d)

600 mg 의 2-클로로메틸)-1-(테트라히드로푸란-2-일)-1H-이미다졸 히드로클로라이드 및 390 mg 의 1-나프톨을 12 시간 동안 80℃ 에서, 50 ml 의 DMF 중 1.2 g 의 탄산칼륨과 교반한다. 배치를 동일한 비의 에틸 아세테이트와 물로 분배하고, 유기 상을 건조, 여과해내고, 건조될 때까지 증발시키고, 생성된 500 mg 의 갈색 오일을 더 직접 반응시킨다; HPLC: 1.672; MS: [295.1].

e)

500 mg 의 2-(나프틸렌-1-일옥시메틸)-1-(테트라히드로푸란-2-일)-1H-이미다졸을, 80℃ 에서 1 시간 동안 10 ml 의 1,2-디클로로에탄 중 1.3 ml 의 트리플루오로아세트산으로 가온한다. 휘발성 성분을 진공 하 제거하여, 380 mg 의 2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-1H-이미다졸을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.

f) 실시예 1 의 최종 단계와 유사하게 하여, "A6" 을 수득함.

하기 화합물들을 실시에 1-6 과 유사하게 하여 수득한다.

표 1

MetAP-2 의 억제

본 발명에 따른 화합물의 IC₅₀

IC₅₀: 10 nM - 1 μM = A

1 μM - 10 μM = B

> 10 μM = C

하기 실시예는 약제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

3　l 의 2차 증류수 중의 100　g 의 화학식 I 의 활성 성분 및 5　g 의 디소듐 히드로겐포스페이트의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH　6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조 및 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 5　mg 의 활성 성분을 함유한다.

실시예 B: 좌제

20　g 의 화학식 I 의 활성 성분과 100　g 의 대두 레시틴 및 1400　g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유한다.

실시예 C: 용액

940　ml 의 2차 증류수 중의 1　g 의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38　g 의 NaH₂PO₄ ·2 H₂O, 28.48　g 의 Na₂HPO₄ ·12 H₂O 및 0.1　g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조절하고, 상기 용액을 1　l 로 만들고, 방사선 조사에 의해 멸균한다. 상기 용액을 점안액의 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고

500　mg 의 화학식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서, 99.5　g 의 바셀린(Vaseline)과 혼합한다.

실시예 E: 정제

1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2　kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방식으로 압착하여, 각각의 정제가 10　mg 의 활성 성분을 함유하도록 정제를 생성한다.

실시예 F: 당의정(Dragee)

정제를 실시예 E 와 유사하게 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅물을 사용하여 통상적인 방식으로 코팅한다.

실시예 G: 캡슐

2 kg 의 화학식 I 의 활성 성분을 각각의 캡슐이 20　mg 의 활성 성분을 함유하도록, 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.

실시예 H: 앰플

60　l 의 2차 증류수 중의 1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조 및 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 10　mg 의 활성 성분을 함유한다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:

[식 중,

은 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-옥사-5-아자바이시클로-[2.2.1]-헵트-5-일, 모르폴리닐 또는 N 을 나타내고,
Z 는 이미다조피리미디닐, 이미다조트리아지닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로트리아지닐, 트리아졸로피리다지닐, 테트라졸로-피리미디닐, 테트라졸로-트리아지닐, 테트라졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐 또는 피롤로피리미디닐로, 이들 각각은 미치환 또는 R² 로 모노치환되며, 이때, Z 는 라디칼 D 의 질소에 결합하고,
R¹ 은 H, Hal, =O, OH, NH₂, A 또는 COA 을 나타내고,
R² 은 H, A, Hal, NH₂, SCH₃, OH 또는 =O 를 나타내고,
R⁶ 은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬을 나타내고,
X 는 O(CH₂)_r, NH, NA, OC(=O), NHSO₂ 를 나타내거나, 또는 부재이고,
Y 는 CH=CH, (CH₂)_n 를 나타내거나, 또는 부재이고,
R 은 H, Ar, Het 또는 Carb¹ 을 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, [C(R⁶)₂]_rCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, COR⁶, SO₂N(R⁶)₂, S(O)_qA, SO₂OH, CH=CH-CONH(CH₂)_pOH, NHCONH-Het, NHCONHA, (CH₂)_mAr¹, O(CH₂)_mAr¹, O(CH₂)_mHet², O(CH₂)_mCOOR⁶,
, (CH₂)_mHet, CH₂NH[(CH₂)₂O]_q[(CH₂)₂O]_q(CH₂)_pNH₂, CH₂N(COA)CH₂CH(OH)CH₂OH, CH₂NH(CH₂)_qHet, CH₂N(COA)(CH₂)_qHet, CH₂N(CHO)(CH₂)_qHet, COHet, NHCOCH[(CH₂)_mCOOA]NHCOO(CH₂)_mAr¹, NHCOCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, NHCOCH[(CH₂)_mCOOH]NHCOOH, NHCOCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, NHCOCH[(CH₂)_mHet²]NH₂, NHCOCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, CH=CH-COOR⁶ 및/또는 CH=CH-CON(R⁶)₂ 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
Het 은 미치환, 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, NO₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, COO(CH₂)_mAr¹, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NH₂, COCH[(CH₂)_mNHCOOA]NHCOO(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mNH₂]NHCOO(CH₂)_mAr¹, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, COR⁶, SO₂NR⁶, S(O)_qA, NHCONH-(CH₂)_m-Cyc-OR⁶, CONH(CH₂)_pOR⁶, O(CH₂)_pOR⁶, CHO, (CH₂)_mHet², COHet², (CH₂)_rNH(CH₂)_mHet², (CH₂)_mNH(CH₂)_mAr¹, NH(CH₂)_pN(R⁶)₂, (CH₂)_mAr¹, O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 1 내지 4 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이때 한 개의 N 은 또한 산화될 수 있고,
Cyc 는 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬렌을 나타내고,
Ar¹ 은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, SO₂NH₂ 및/또는 CONH(CH₂)_pHet² 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고,
Carb¹ 은

을 나타내고,
R⁵ 은 OR⁶, COOR⁶, CON(R⁶)₂ 또는 Het¹ 를 나타내고,
R⁷ 은 (CH₂)_rCON(R⁶)₂, (CH₂)_rCON[(CH₂CH₂)OH]₂ 또는 (CH₂)_rCONH(CH₂CH₂)OH 를 나타내고,
Het¹ 은 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 4-클로로-2-메틸피라졸릴을 나타내고,
Het² 은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, NHCOA, N(R⁶)₂ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고,
A 는 비분지형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 10 의 알킬 (이때 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 OH 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 7 의 시클릭 알킬을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타내고,
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,
n 은 1 또는 2 를 나타내고,
p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
q 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
r 은 0, 1 또는 2 를 나타냄].
제 1 항에 있어서,

는 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 모르폴리닐 또는 N 을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
Z 는 이미다조피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐 또는 피롤로피리미디닐을 나타내고, 이때 Z 는 라디칼 D 의 질소에 결합되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 한 항 이상에 있어서,
R 은 H, Ar 또는 Het 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 한 항 이상에 있어서,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, [C(R⁶)₂]_rCN, (CH₂)_mCOOR⁶ 및/또는 CH₂NH(CH₂)_qHet 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 한 항 이상에 있어서,
Het 은 미치환, 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 1 내지 4 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 한 항 이상에 있어서,
Ar¹ 은 미치환, 또는 Hal 및/또는 SO₂NH₂ 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 한 항 이상에 있어서,
Het 은 피리다지닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조-푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-벤조디옥솔릴 또는 벤족사졸릴을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 한 항 이상에 있어서,
Het 은 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴 또는 이소인돌릴을 나타내고, 이들 각각은 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 한 항 이상에 있어서,
A 는 비분지형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 의 알킬로, 이때 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 한 항 이상에 있어서,
R¹ 은 H, A 또는 COA 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 한 항 이상에 있어서,
R² 은 H 또는 NH₂ 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 한 항 이상에 있어서,
Y 는 (CH₂)_n 를 나타내거나, 또는 부재인 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 한 항 이상에 있어서,
Het² 은 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 벤조-푸라닐, 이소인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 한 항 이상에 있어서,

은 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 모르폴리닐 또는 N 을 나타내고,
Z 은 이미다조피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐 또는 피롤로피리미디닐을 나타내고, 이때 Z 는 라디칼 D 의 질소에 결합되고,
Y 는 (CH₂)_n 를 나타내거나, 또는 부재이고,
X 는 O(CH₂)_r, NH, NA, OC(=O), NHSO₂ 를 나타내거나, 또는 부재이고,
R¹ 은 H, A 또는 COA 을 나타내고,
R² 은 H 또는 NH₂ 를 나타내고,
R 은 H, Ar 또는 Het 를 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, [C(R⁶)₂]_rCN, (CH₂)_mCOOR⁶ 및/또는 CH₂NH(CH₂)_qHet 로 모노-, 디-, 트리- 테트라- 또는 펜타치환되고,
Het 은 미치환, 또는 Hal, A, (CH₂)_mOR⁶, (CH₂)_mN(R⁶)₂, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOOR⁶, CONH(CH₂)_mCOOH, CONH(CH₂)_mHet², CO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mNH(CH₂)_rCOOA, (CH₂)_rCONH(CH₂)_mAr¹, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NH₂, COCH[(CH₂)_mCONH₂]NHCOOA, COCH[(CH₂)_mHet²]NHCOOA, COCH(NHCOA)CH₂CONH₂, (CH₂)_mNHCOOA, COCH[(CH₂)_mCN]NHCOOA, COO(CH₂)_mCN, COO(CH₂)_mN(R⁶)₂, CO(CH₂)_mCON(R⁶)₂, COR⁶, COHet², O(CH₂)_mAr¹ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 1 내지 4 개의 N, 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
Het² 은 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 벤조-푸라닐, 이소인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 나타내고,
R⁶ 은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬을 나타내고,
Ar¹ 은 미치환, 또는 Hal 및/또는 SO₂NH₂ 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타내고,
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,
n 은 1 또는 2 을 나타내고,
q 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
r 는 0, 1 또는 2 을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:

.
제 1 항 내지 제 16 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법으로서, 하기를 특징으로 하는 방법:
하기 화학식 II 의 화합물:

[식 중, R¹, X, Y 및 R 은 제 1 항에 나타낸 의미를 지님]
을, 하기 화학식 III 의 화합물:
Z-Cl III
[식 중, Z 는 제 1 항에 나타낸 의미를 지님]
과 반응시킴,
및/또는
화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염들 중 하나로 전환함.
하나 이상의 제 1 항 내지 제 16 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
종양, 종양 전이, 혈관사이 세포의 증식성 질환, 혈관종, 증식망막병, 류마티스관절염, 죽상경화 혈관신생, 건선, 안구 혈관신생, 골다공증, 당뇨 및 비만증, 림프 백혈병 및 림프종의 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
제 19 항에 있어서, 종양 질환이 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두, 폐, 피부, 단핵구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 유방 암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨림프종, 비호지킨림프종의 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 16 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의, 종양 치료용 약제 제조를 위한 용도로서, 이때 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물은 1) 에스트로겐 수용체 조정제, 2) 안드로겐 수용체 조정제, 3) 레티노이드 수용체 조정제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가 혈관신생 억제제 군으로부터의 화합물과 병용하여 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 16 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의, 종양 치료용 약제 제조를 위한 용도로서, 이때 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물은 방사선 치료 및 1) 에스트로겐 수용체 조정제, 2) 안드로겐 수용체 조정제, 3) 레티노이드 수용체 조정제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가 혈관신생 억제제 군으로부터의 화합물과 병용하여 투여되는 용도.