ES2572923T3 - Material autorreparable y método para su preparación - Google Patents

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ES2572923T3 ES12794294.4T ES12794294T ES2572923T3 ES 2572923 T3 ES2572923 T3 ES 2572923T3 ES 12794294 T ES12794294 T ES 12794294T ES 2572923 T3 ES2572923 T3 ES 2572923T3
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Abstract

Una red polimérica autorreparable que comprende al menos una cadena polimérica funcionalizada con al menos dos átomos de azufre en forma de tiol, tiolato, o formando parte de un disulfuro, o una mezcla de los mismos, donde el 0,1-100% de los átomos de azufre está en forma de al menos un tiolato de metal de transición, y del 99,9-0% de 5 dichos átomos de azufre está en forma de tiol, un tiolato que no sea un tiolato de un metal de transición, o formando un disulfuro hasta completar el 100% de los átomos de azufre en la forma de disulfuro, tiol o tiolato, siempre que si no hay reticulaciones en forma de disulfuro, entonces el al menos un metal de transición que forma el tiolato de metal de transición es un metal de transición que forma parte de un tiolato que espontáneamente se autoensambla por medio de fuerzas atractivas con otros metales de transición que forman parte de otros tiolatos, cuando se prepara la red polimérica.

Description

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Material autorreparable y metodo para su preparacion
La presente invencion se refiere al area de la qufmica de polfmeros, mas concretamente a materiales autorreparables. Particularmente, la invencion se refiere a una red autorreparable polimerica y a procedimientos para su preparacion. Dicha red polimerica puede ser un gel (un organogel o un hidrogel) o un material elastomerico. La invencion tambien se refiere al uso de las nuevas redes polimericas autorreparables.
ESTADO DE LA TECNICA
Los materiales autorreparables son de interes debido al amplio abanico de potenciales aplicaciones, proporcionando una unica y prometedora plataforma para aplicaciones medioambientales y fisiologicas. Un polfmero autorreparable debe poseer la capacidad para formar multiples interacciones enlazantes en y alrededor del area danada, creando conexiones entre los diferentes componentes de los que consta su estructura. Hasta la fecha, se han desarrollado cuatro estrategias para afrontar este reto: (a) encapsulacion de monomeros reactivos que son liberados despues de ocurrir una rotura, (b) formacion de nuevos enlaces covalentes irreversibles en el area danada, (c) autoensamblado supramolecular, y (d) formacion de enlaces covalentes reversibles.
La encapsulacion de monomeros se ha empleado con exito en algunas aplicaciones, pero esta limitada por la naturaleza irreversible del mecanismo autorreparable, ya que la reparacion solo tiene lugar una unica vez. Ocurre lo mismo para los enlaces covalentes irreversibles que son inducidos en el area danada. Una aproximacion particularmente util para generar polfmeros autorreparables consiste en introducir enlaces reversibles o puntos de reticulacion en la red polimerica. De esta manera, los puntos de reticulacion que se rompen cuando el material sufre una rotura pueden volver a formarse, recuperandose la integridad del material. Sin embargo, la mayorfa de los sistemas covalentes reversibles desarrollados hasta la fecha requieren la aplicacion de calor, luz u otro tipo de energfa para que la reaccion tenga lugar, hecho que limita considerablemente su aplicacion practica.
WO2010128007A1 describe un polfmero autorreparable que comprende enlaces disulfuro, en el que la capacidad autorreparante se consigue a traves de una reaccion de intercambio de dichos enlaces disulfuros. Sin embargo, la autorreparacion solo se consigue tras calentar a temperaturas por encima de 60°C, y las propiedades mecanicas se recuperan completamente solamente a esa temperatura despues de una hora.
WO2010087912A1 describe un composite que comprende el producto de la reaccion entre una macromolecula que comprende al menos un grupo tiol y una nanopartfcula de oro. Las macromoleculas tioladas reticulan con las nanopartfculas de oro para formar un hidrogel que es adecuado para el anclaje celular. Sin embargo el proceso tiene lugar a baja velocidad de reticulacion (el hidrogel se obtiene despues de un mfnimo de 24 horas despues de haber mezclado los componentes) y la reticulacion reversible solo puede ocurrir cuando los elementos estructurales del hidrogel estan recien preparados. Ademas, la toxicidad de las nanopartfculas de oro a dfa de hoy, es un tema que mantiene cierta controversia en la literatura cientffica (Y-S. Chen, et al. "Assessment of the In Vivo Toxicity of Gold Nanoparticles", Nanoscale Res. Lett., 2009, vol. 4, pp. 858-864).
Canadell J. et al, "Self-Healing Materials based on Disulfide Links", Macromolecules, 2011, vol. 44, paginas 25362541, describe materiales autorreparables basados en enlaces disulfuro, donde el intercambio de grupos disulfuro es la causa de las propiedades autorreparables observadas.
Bokern S. et al., "Synthesi s of New Thermoplastic Elastomers by Silver Nanoparticles as Cross-Linker", Macromolecules, 2011, vol. 44, paginas 5036-5042, describe materiales de caucho con propiedades elastomericas y antibacterianas que contienen nanopartfculas de plata como reticulante.
Beck B. et al., "Multistimuli, Multiresponsive Metallo-Supramolecular Polymers", Journal American Chemical Society, 2003, vol. 125, paginas 13922-13923, describe una combinacion de iones metalicos conjuntamente con un monomero bis-ligando para producir materiales de tipo gel polielectrolito supramoleculares que pueden exhibir termoqufmico-, mecano-respuestas, asf como propiedades de emision de luz.
Mientras que hasta la fecha ya se han descrito varios materiales autorreparables en la literatura, todavfa continua la busqueda de un sistema polimerico que ofrezca beneficios superiores, especialmente en el area de la biomedicina. RESUMEN DE LA INVENCION
Los inventores han descubierto una red polimerica autorreparable con propiedades mejoradas, comprendiendo la red polimerica grupos tiolato, y opcionalmente enlaces disulfuro, estando dichos grupos tiolato o parte de ellos en forma de tiolatos de metales de transicion (-S-M, donde M es un cation de un metal de transicion), preferiblemente de tiolatos de un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, mas preferiblemente tiolatos de Au(I), Ag(I) y Cu(I). El sistema es especialmente adecuado para la preparacion de geles autorreparables (organogeles o hidrogeles) y materiales elastomericos.
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De forma ventajosa, la introduccion de grupos -S-M en los que M es un cation de un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas para formar agregados, tales como Pd(II), Cd(II), Pt(II), Hg(II), Pb(II), Tl(I), Ir(l), Au(I), Ag(I) and Cu(I), proporcionan una reticulacion adicional en la red polimerica dando como resultado un material dotado de una habilidad autorreparable sorprendente. Preferiblemente, M es un cation de un metal de transicion monovalente seleccionado entre Au(I), Ag(I) y Cu(I). De acuerdo a esta realizacion particular, sorprendentemente, la red polimerica autorreparable se obtiene a temperatura ambiente y en unos pocos segundos o minutos in situ.
Asf, un primer aspecto de la invencion es la provision de una red polimerica autorreparable que comprende al menos una cadena polimerica funcionalizada con al menos dos atomos de azufre en forma de tiol, tiolato, o formando parte de un disulfuro, o una mezcla de los mismos, en los que 0,1-100% de los atomos de azufre estan en forma de al menos un tiolato de metal de transicion (-S-M), y 99.9-0% de dichos atomos de azufre estan en forma de tiol, un tiolato que no sea un tiolato de un metal de transicion, o formando parte de un disulfuro hasta completar el 100% de los atomos de azufre en forma de disulfuro, tiol o tiolato, siempre que si no hay reticulaciones en forma de disulfuros, entonces el al menos un metal de transicion (M) que esta formando el tiolato del metal de transicion es un metal de transicion que es capaz de auto-ensamblarse por medio de atracciones metalofflicas.
En caso de rotura, el proceso de autorreparacion de la red polimerica de la invencion tiene lugar en un breve periodo de tiempo y sin necesidad de ningun esffmulo externo, ya sea calor o luz. Asf, cuando el gel (un organogel o un hidrogel) o material elastomerico es cortado en dos pedazos se repara otra vez, a veces incluso en cuestion de segundos, simplemente poniendo las dos piezas en contacto una con la otra. Ademas de esto, la capacidad autorreparante del material de la invencion no depende del numero de ciclos de rotura/reparacion al cual se le somete, sino que el proceso puede repetirse muchas veces sin observarse ninguna disminucion en el poder autorreparable. Las redes polimericas obtenidas mantienen su capacidad autorreparante por mas de un mes.
En un segundo aspecto la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de la red polimerica autorreparable de la invencion, comprendiendo el proceso la reaccion entre: a) al menos un poffmero funcionalizado con al menos dos tioles, y b) al menos una sal o complejo de un metal de transicion, en la presencia de una base, en el que: si el poffmero a) esta funcionalizado solamente con dos tioles, entonces el metal de transicion que forma la sal o complejo del metal de transicion es un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas; o si el poffmero en a) esta funcionalizado con mas de dos tioles entonces tanto el metal de transicion que forma la sal o complejo del metal de transicion es un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, o se lleva a cabo la oxidacion parcial de los tioles a disulfuros.
La red polimerica autorreparable de la invencion tambien puede definirse por medio de su procedimiento de preparacion. De esta manera, el material autorreparable que se obtiene mediante el procedimiento de la invencion tambien se considera parte de la invencion.
En un tercer aspecto la invencion se refiere a una red polimerica autorreparable en forma de hidrogel biocompatible para su uso en terapia.
En un cuarto aspecto la invencion se refiere al uso de la red polimerica autorreparable como se ha definido anteriormente como un sensor, un filtro, un adhesivo, un bioadhesivo, un espesante, un sistema sellante, o un dispositivo medico, o en la fabricacion de pinturas y recubrimientos autorreparables.
En otro aspecto la invencion se refiere a un arffculo de fabricacion hecho de la red polimerica autorreparable de la invencion.
En todavfa otro aspecto la invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de un arffculo tal como se ha definido anteriormente, comprendiendo el procedimiento la formacion del arffculo de la red polimerica autorreparable de la invencion.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Fig. 1 representa un esquema de la oxidacion de una cadena polimerica funcionalizada con dos tioles que promueven la extension de la cadena (a) frente a la reticulacion promovida por el Au(I) (b).La flecha senala las fuerzas atractivas Au(I)-Au(I) responsables de la reticulacion de las cadenas polimericas, tambien conocidas como atracciones aurofilicas, o hablando de forma mas general, atracciones metalofflicas.
La Fig.2 representa un sistema de red dinamico reticulado principalmente a traves de enlaces disulfuro. El sistema representado aqrn tendffa un 80% de los azufres conectados todo el tiempo, en forma de puentes disulfuro (comportamiento solido). El 20% restante de los atomos de azufre estaffa en forma de tiolatos de Au(I) (comportamiento autorreparable). Mientras que el intercambio disulfuro-tiolato sigue ocurriendo a temperatura
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ambiente a pH >7, todos los puentes disulfuro estaran bajo un constante intercambio. Este hecho confiere un fuerte poder autorreparable al sistema polimerico.
Fig.3. Modulo elastico (G', sfmbolos rellenos) y de perdidas (G", sfmbolos vacfos) en funcion de la frecuencia para un hidrogel al 5% con 0.8 equivalentes de Au(I) (respecto a los equivalentes de tiol) a pH 2.7 (hidrogel "estable") y a pH 11.4 (hidrogel "dinamico").
La Fig.4 muestra fotograffas de polietilenglicol reticulado con disulfuros, PEG(SS)4, antes (a) y despues (b) de romperse en pequenos pedazos. Despues, los fragmentos de PEG(SS)4 se mezclaron con una pequena cantidad de un tiolato de Au(I) (c). Posteriormente, los fragmentos resultantes se dejaron reposar en un tubo Eppendorf a temperatura ambiente durante 24 h (d). Tras este periodo, el hidrogel se restauro completamente en una sola pieza (e).
La Fig. 5 representa el proceso de autorreparacion en un minuto del hidrogel obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1.
La Fig. 6 representa el proceso de autorreparacion del hidrogel obtenido de acuerdo al Ejemplo 10.
La Fig. 7 representa el proceso de autorreparacion del elastomero PPG obtenido de acuerdo con el Ejemplo 12. El elastomero de forma cilfndrica (a) se corto en dos pedazos (b, c). Despues, los dos pedazos se colocaron uno junto al otro (d) y se dejaron reposar en contacto durante 6 horas. Despues de este tiempo el material se restauro completamente en una sola pieza (e).
La Fig. 8 representa los valores obtenidos en el ensayo colorimetrico MTS in vitro para el hidrogel obtenido en el Ejemplo Comparativo 1 (control) y para el hidrogel autorreparable obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1 durante los dfas 1, 2 y 3 del ensayo.
La Fig.9 representa los valores promedio del numero de celulas vivas obtenidas en el ensayo de conteo de celulas para el hidrogel obtenido en el Ejemplo Comparativo 1 (control) y para el hidrogel autorreparable obtenido en el Ejemplo 1 durante los dfas 1,2 y 3 del ensayo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El termino Mn se refiere al peso molecular promedio en numero y se da en Dalton (Da).
El termino “M” se refiere al cation metalico de transicion.
El termino “red polimerica” significa un sistema polimerico reticulado tanto por enlaces covalentes como por enlaces no-covalentes y se refiere al producto autorreparable final.
El termino “cadena polimerica” significa una molecula grande lineal o ramificada, o macromolecula, formada por muchos monomeros que estan unidos unos con otros.
El termino “atracciones metalofilicas” se refiere a las fuerzas atractivas M-M entre los centros de los tiolatos de metales de transicion (M) vecinos.
El termino “un metal de transicion capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas” significa a un metal de transicion que forma parte de un tiolato que espontaneamente se autoensambla por medio de fuerzas atractivas con otros metales de transicion que forman parte de otros tiolatos, cuando se prepara la red polimerica de la invencion. Ejemplos de tales metales de transicion (en su estado de oxidacion) capaces de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas incluyen, pero no se limitan a Pd(II), Cd(II), Pt(II), Hg(II), Pb(II), Tl(I), Ir(I), Au(I), Ag(I), and Cu(I). Preferiblemente, el metal de transicion en su estado de oxidacion es Au(I), Ag(I) o Cu(I).
El termino “un tiolato que no sea un tiolato de un metal de transicion” significa cualquier otro tiolato que puede ser oxidado a disulfuro. Ejemplos de dichos tiolatos que no sean tiolatos de un metal de transicion incluyen, pero no se limitan a, tiolatos de metales alcalinos tales como tiolatos de litio, sodio, potasio, rubidio o cesio, tiolatos de metales alcalinoterreos tales como los tiolatos de berilio, magnesio, calcio, estroncio o bario, y tiolatos de cationes organicos tales como tiolatos de amonio, trietilamonio, trialquilamonio, piridinio, N,N-dimetilaminopiridinio, o 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno entre otros. Particularmente, los tiolatos que no sean tiolatos de metales de transicion se seleccionan entre tiolatos de metales alcalinos tales como los tiolatos de litio, sodio o potasio, y tiolatos de metales alcalinoterreos tales como los tiolatos de calcio y tiolatos de cationes organicos tales como los mencionados anteriormente.
El termino “biocompatible” se refiere a una sustancia que es capaz de funcionar o existir en contacto con fluido biologico y/o tejido de un organismo vivo con un efecto beneficioso para el organismo vivo y que no es toxico para los seres vivos. Para obtener una red polimerica autorreparable biocompatible de la invencion tanto los precursores
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polimericos de partida como los metales de transicion utilizados para la preparacion de la red polimerica tienen que ser biocompatibles. A continuacion se mencionan ejemplos de poffmeros precursores de partida biocompatibles que dan lugar a la red polimerica biocompatible de la invencion. Ejemplos de cationes de metales de transicion que dan lugar a la red polimerica biocompatible de la invencion incluyen, pero no se limitan a, Au(I) y Ag(I).
Como se ha mencionado anteriormente, la red polimerica autorreparable de la invencion se puede preparar simplemente haciendo reaccionar, en presencia de una base, al menos un poffmero funcionalizado con al menos dos tioles con al menos una sal o complejo de un metal de transicion, con la condicion de que si al menos un metal de transicion que forma el tiolato del metal de transicion no es un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofilicas, entonces el poffmero en a) esta funcionalizado con mas de dos tioles y el procedimiento comprende ademas la oxidacion parcial de tioles a disulfuros. El procedimiento se puede llevar a cabo a temperatura ambiente.
La oxidacion parcial de tioles a disulfuros puede llevarse a cabo anadiendo una base al al menos un poffmero funcionalizado con al menos dos tioles, antes de la adicion de la al menos una sal o complejo de metal de transicion. Alternativamente, cuando el ion del metal de transicion que forma la sal utilizado en la reaccion esta en un estado de oxidacion mayor que uno (como Au(III) o Cu(II)), y es susceptible a ser reducido por los tioles del medio de reaccion, primero tiene lugar una reaccion redox entre los tioles y el ion del metal de transicion. En dicha reaccion redox, los tioles se oxidan a disulfuros mientras que el metal se reduce a un estado de oxidacion menor (como Au(I) o Cu(I)). Despues, el ion del metal de transicion reacciona con los tioles libres restantes para dar el correspondiente tiolato del metal de transicion necesario para proporcionar a la red polimerica final la capacidad de autorreparacion. A modo de ilustracion, idealmente la cantidad de Au(III) anadida no debe ser superior que 0,33 equivalentes, y la cantidad de Cu(II) anadida no debe ser superior a 0,50 equivalentes, respecto a los equivalentes iniciales de tiol libres.
En una realizacion particular, se lleva cabo una reduccion parcial de tioles a disulfuros de modo que de 1 -99% de los atomos de azufre de al menos una cadena polimerica funcionalizada de la red polimerica obtenida segun la definicion anterior estan en forma de disulfuro, y el resto de los atomos de azufre (hasta completarse el 100% de los atomos de azufre en forma de disulfuro, tiol, tiolato, o una mezcla de los mismos) estan en forma de tiolato de metal de transicion, preferiblemente un tiolato de un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, mas preferiblemente tiolatos de Au(I), Ag(I) y Cu(I) o una mezcla de los mismos.
La base debe anadirse para al menos neutralizar todo el acido derivado de la formacion del tiolato metalico (generalmente un mol de acido por cada mol de tiol que reacciona). La base se anade preferiblemente en exceso, normalmente con un exceso de 2 a 10 veces. Preferiblemente, la sal o complejo del metal de transicion, es una sal o complejo de un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de las atracciones metalofflicas, tales como una sal o complejo de Pd(II), Cd(II), Pt(II), Hg(II), Pb(II), Tl(I), Ir(I), Au(I), Au(III), Ag(I), Cu(I), o Cu(II), mas preferiblemente se seleccionan entre una sal o complejo de Au(I), Au(III), Ag(I), Cu(I) o Cu(II).
Cuando el poffmero funcionalizado con al menos dos tioles es un poffmero ffquido a temperatura ambiente, la reaccion se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente, es decir, la al menos una sal o complejo del metal de transicion en forma de polvo puede anadirse al poffmero ffquido.
La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente adecuado, tal como agua o un disolvente organico. En este caso, la al menos una sal o complejo del metal de transicion puede disolverse o dispersarse en el disolvente y el al menos un poffmero funcionalizado con al menos dos tioles puede anadirse tanto en forma de polvo como en forma de solucion en un disolvente adecuado. Como alternativa, la sal o complejo en forma de polvo puede anadirse a una solucion del poffmero funcionalizado en un disolvente adecuado.
Entre los disolventes organicos adecuados se incluyen, pero no se limitan a, un (C2-C6)-eter tal como dietil eter (Et2O), o tetrahidrofurano (THF); un alcohol (C1-C4) como metanol, o etanol, acetato de etilo, tolueno, xileno, hexano, (C1-C6) disolventes que contienen cloro como cloroformo o diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO).
Cuando el proceso se lleva a cabo en un disolvente organico se puede obtener un organogel. En consecuencia, en una realizacion la red polimerica autorreparable es un organogel. Como alternativa, el disolvente organico puede eliminarse cuando se considera que la reaccion ha terminado para obtener el poffmero final en forma de elastomero o caucho. Segun lo anterior, en una realizacion la red polimerica autorreparable es un elastomero o un caucho. En otra realizacion particular la red polimerica autorreparable de la invencion comprende agua en una cantidad inferior al 1% en peso.
Cuando el proceso se lleva cabo en agua se puede obtener un hidrogel. El contenido de agua del hidrogel puede ser de una cantidad del 1% en peso al 99% en peso. Segun lo anterior, en otra realizacion el poffmero autorreparable es un hidrogel.
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Cuando el polfmero autorreparable de la invencion esta en forma de hidrogel, la velocidad de autorreparacion de los sistemas hidrogeles de la invencion puede modularse ajustando el pH. A modo de ejemplo, el hidrogel que se obtiene al reaccionar PEG-ditiol con una sal de oro, es dinamico a un pH ligeramente basico, es decir, fluye como un Silly Putty® o “Slime” y posee un poder de autorreparacion enorme y rapido. De este modo, por encima de pH 7 el gel se comporta como un Silly Putty® o “Slime”. Dicho “Slime” posee una potente capacidad autorreparante, es decir, puede cortarse en dos pedazos que se vuelven a pegar en menos de dos minutos. A pH 7, el hidrogel no fluye, pero aun presenta un buen poder de autorreparacion. A modo de comparacion, a pH acido, el hidrogel es estatico (duro, no fluye y tiene una limitada autorreparacion).
La eficacia de la autorrepararacion depende de la concentracion de los grupos tiolato de metal de transicion (-S-M). Cuanto mayor es el numero de grupos tiolato, mejor es la eficacia de la autorreparacion del material. La mayor eficacia de autorreparacion se consigue cuando todos los tioles estan en forma de grupo -S-M. Es preferible que la cantidad de tiolatos de metal de transicion en el polfmero sea igual o mayor al 0,5%, mas preferible igual o mayor al 1%, mas preferible igual o mayor al 2%, incluso mas preferible igual o mayor al 5%, y lo mas preferible es que sea igual o mayor al 10%, respecto a la cantidad total de atomos de azufre en forma de enlace disulfuro, tiol o grupo tiolato. En una realizacion preferida, M es un cation de un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, tal como Pd(II), Cd(II), Pt(II), Hg(II), Pb(II), Tl(I), Ir(I), Au(I), Ag(I), or Cu(I). Mas preferiblemente el cation del metal de transicion es Au(I), Ag(I) o Cu(I).
Incluso en ausencia de reticulacion por medio de disulfuros en el polfmero, el intercambio dinamico entre los tiolatos de un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, particularmente con Au(I), Ag(I), Cu(I), junto con el autoensamblaje espontaneo de los centros de tiolatos de metales de transicion resultantes por medio de las fuerzas atractivas M-M (las llamadas atracciones metalofflicas) son las responsables tanto del proceso de reticulacion (gelificacion) como de la capacidad autorreparante del polfmero.
La reticulacion metalofflica (Fig. 1b) proporciona una red tridimensional real, en la que las multiples terminaciones de macromeros son “cosidas” unas a otras mediante un cation de un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, particularmente Au(I), Ag(I) o Cu(I), en una configuracion con forma de zigzag. Dicho autoensamblado en zigzag es particularmente fuerte con los complejos de los tiolatos de Au(I), poseyendo un mejorado efecto en la velocidad de gelificacion, en la estabilidad del sistema, asf como en la capacidad de autoensamblado de la red polimerica resultante. Segun lo anterior, en una realizacion particular del primer aspecto de la invencion, el metal de transicion es Au(I). Adicionalmente, en cuanto a aplicaciones biomedicas se refiere, el uso de Au(I) es ventajoso frente a las nanoparticulas de oro ya que se evitan los problemas de toxicidad (el hidrogel compuesto de las cadenas de polietilenglicol tiolado (PEG) e iones de Au(I) es completamente biocompatibles) y se reduce la cantidad de oro necesaria para obtener la red polimerica autorreparable. Ademas, el uso tiolatos de Au(I) en medicina, conocido como “crisoterapia”, se conoce desde hace mas de 50 anos (C. F. Shaw et al., "Gold based therapeutic agents", Chem. Rev., 1999, vol. 99, pp. 2589-2600, pag. 2590 de la publicacion). En otra realizacion particular el metal de transicion es Ag(I). Adicionalmente, el uso de Ag(I) posee la ventaja de poder conferir propiedades antibacterianas a estos materiales (A. A. Isab, et al., “Synthesis and characterization of thiolate - Ag (I) complexes by solid-state and solution NMR and their antimicrobial activity”, Spectrochimica Acta Part A, 2007, vol. 66, pp. 368-369).
En todavfa otra realizacion particular de la red polimerica autorreparable de la invencion, de un 1-99% de los atomos de azufre de la al menos una cadena polimerica funcionalizada esta en forma de disulfuro, y el resto de los atomos de azufre hasta completar el 100% de dichos atomos de azufre estan en forma de tiolatos de metal de transicion, preferiblemente un tiolato de un metal de transicion que sea capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, mas preferiblemente un tiolato de Au(I), Ag(I) o Cu(I) o una mezcla de ellos.
La red polimerica autorreparable de esta realizacion particular puede prepararse de forma alternativa mediante un procedimiento que comprende la reaccion entre a) al menos un polfmero que contiene disulfuros, con b) al menos un polfmero funcionalizado con al menos dos tiolatos de metales de transicion, preferiblemente con al menos dos tiolatos de metales de transicion que sea capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, mas preferiblemente con al menos dos tiolatos de Au(I), Ag(I) y Cu(I), en presencia de una base. El procedimiento se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. Ademas, el procedimiento puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente adecuado, como por ejemplo los disolventes mencionados anteriormente. La red polimerica autorreparable obtenida mediante este procedimiento tambien se considera parte de la invencion.
De acuerdo con este procedimiento alternativo, los azufres comprendidos en al menos una de las cadenas polimericas funcionalizadas de la red polimerica autorreparable de la invencion estaran formando un disulfuro, -S-S-, mientras que los azufres comprendidos en al menos otra de las cadenas polimericas funcionalizadas estaran en forma de tiolato de metal de transicion, preferiblemente de un tiolato de metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, mas preferiblemente un tiolato seleccionado del grupo de tiolato de Au(I), Ag(I) o Cu(I), o una mezcla de los mismos.
Sorprendentemente, los inventores encontraron que una red polimerica reticulada con enlaces disulfuro y que comprende tioles libres mostraba una capacidad de autorreparacion a pH > 7, pero solo durante un breve periodo de
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tiempo, hasta que todos los tioles se habfan oxidado a disulfuros. Sin embargo en ausencia de tioles libres, o cuando todos ellos se habfan oxidado a disulfuros, la red polimerica reticulada con disulfuros no presentaba la mencionada propiedad. Tambien sorprendentemente, los inventores encontraron que la adicion de una pequena cantidad de una sal o complejo de un metal de transicion, preferiblemente de una sal o complejo de un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, mas preferiblemente de una sal o complejo de oro, plata o cobre, o una mezcla de los mismos (estando el ion de oro, plata o cobre en cualquier de sus estados de oxidacion) preservaba un porcentaje de tioles de la oxidacion mientras mantenfan su capacidad para experimentar un intercambio tiolato-disulfuro. Como consecuencia, el polfmero mantuvo su capacidad autorreparante.
Este hecho se ilustra llevando a cabo la oxidacion del derivado de 4 brazos del polietilenglicol terminado en tioles disponible comercialmente, PEG(SH)4 de Mn 10.000, en presencia de NaOH a temperatura ambiente para obtener un hidrogel reticulado por medio de disulfuros (PEG(SS)4) como se indica a continuacion:
HS
O.
n SH
"N,,. /,O<
O^ NaOH
n rn 'SH r
O
SH
[ox]
n
imagen1
X
O
imagen2
S
S
*
PEG(SH)4 PEG(SS)4
donde n es tal que Mn 10.000. En las etapas iniciales del proceso de oxidacion el material era mecanicamente bastante consistente y mostro capacidad de autorepararse. Esto probablemente se debfa a que todavfa habfa una cierta cantidad de grupos tiolato sin oxidar. Por lo tanto, si dicho gel se cortase en dos mitades, los fragmentos se fusionarfan en cuestion de segundos simplemente juntando los dos pedazos. Sin querer estar limitado por la teorfa, esto podrfa atribuirse al caracter dinamico del intercambio tiolato-disulfuro, el cual parece ser muy a rapido a pH > 7. Hay que senalar que la presencia de una cantidad de tiolatos libres es necesaria para que ocurra este intercambio, pero al mismo tiempo la oxidacion de los tioles a disulfuro esta altamente favorecida a pH basico. Una vez que se completo la reaccion (en alrededor de 3-4 dfas) el hidrogel obtenido no presento la mencionada habilidad autorreparable.
Mediante la adicion de una pequena cantidad de especies de tiolatos de Au(I) de formula AuS-PEG-SAu al sistema PEG(SS)4, el polfmero recupero su capacidad para autorrepararse. Por lo tanto, la presencia del tiolato de Au(I), asi como del tiolato de Ag(I) o del tiolato de Cu(I), parece garantizar la presencia de cierta cantidad de tiolatos sin oxidar todo el tiempo. Al mismo tiempo, la mayorfa de las reticulaciones por disulfuro estan siempre unidas, lo que hace que el material sea mecanicamente consistente a la vez que mantiene la propiedad autorreparable (ver Fig.2). Se consigue el mismo efecto con otros sistemas polimericos que comprenden enlaces disulfuros, tales como los definidos a continuacion.
Los precursores oligomericos o polimericos utilizados para la preparacion de los polfmeros funcionalizados con al menos dos tioles (polfmeros tiolados) utilizados en el proceso de invencion pueden ser de diferente naturaleza. Ejemplos de tales precursores incluyen, pero no se limitan a:
- polfmeros sinteticos: polietilenglicol (PEG), acrilatos, metacrilatos, polivinil alcohol (PVA), polipropilenglicol (PPG), polidimetilsiloxano (PDMS), policarbofilo de calcio, goma gellan deacetilada.
- polfmeros naturales: polisacaridos tales como el quitosano, carboximetilcelulosa calcica o sodica, sodio alginato, condroitfn sulfato, hidroxipropilcelulosa sodica, acido hialuronico, pectina, peptidos, protefnas, y oligonucleotidos, poliisoprenos y
- mezclas hechas a partir de los mencionados polfmeros sinteticos o naturales o copolfmeros obtenidos a partir de los mismos.
En consecuencia, en una realizacion, los precursores oligomericos o polimericos que dan lugar a la cadena polimerica funcionalizada se seleccionan del grupo que consiste en policarbofilo de calcio (un copolfmero de acido acrflico y divinil glicol), quitosano, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa calcica, alginato sodico, condroitfn sulfato, hidroxipropilcelulosa sodica, acido hialuronico, pectina, acido poliacrflico, acido polimetacrflico, poliacrilamida, goma gellan deacetilada, polietilenglicol, polipropilenglicol (PPG), polidimetilsiloxano (PDMS), poliisopreno y las mezclas de los mismos.
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Particularmente, la cadena polimerica es un polietilenglicol lineal o un polietilenglicol de brazos multiples de 3 a aproximadamente 10 brazos. Mas particularmente, la cadena polimerica es un PEG de multiples brazos seleccionado entre un PEG de 3 brazos, un PEG de 4 brazos, un PEG de 6 brazos y un PEG de 8 brazos.
En otra realizacion, el precursor oligomerico o polimerico que da lugar a la cadena polimerica funcionalizada es un polfmero no soluble en agua con una Tg (temperatura de transicion vftrea) por debajo de la temperatura ambiente, tal como PPG, PDMS o poliisopreno, entre otros. Las redes polimericas autorreparables de la invencion derivadas de estos polfmeros estan en forma de caucho o elastomero.
En otra realizacion, el precursor oligomerico o polimerico que da lugar a la cadena polimerica funcionalizada se selecciona entre un peptido, una protefna, un oligonucleotido y mezclas de los mismos.
La invencion tambien contempla una red polimerica autorreparable en la que el precursor oligomerico o polimerico que da lugar a la cadena polimerica funcionalizada es una mezcla de cualquiera de los polfmeros funcionalizados mencionados anteriormente.
La posicion de los tioles en estos precursores polimericos u oligomericos puede ser terminal (en las extremidades) o aleatoria, siendo el numero de tioles por cadena polimerica u oligomerica siempre igual o mayor que dos.
El polfmero tiolado puede seleccionarse entre policarbofilo calcico tiolado (un copolfmero de acido acrflico y divinil glicol), quitosano tiolado, carboximetilcelulosa sodica tiolada, carboximetilcelulosa calcica tiolada, alginato sodico tiolado, condroitfn sulfato tiolado, hidroxipropilcelulosa sodica tiolada, acido hialuronico tiolado, pectina tiolada, acido poliacrflico tiolado, acido polimetacrflico tiolado, poliacrilamida tiolada, goma gellan deacetilada tiolada, polietilenglicol tiolado, polipropilenglicol tiolado, polidimetilsiloxano tiolado, poliisopreno tiolado y las mezclas de los mismos. De la anterior lista al menos los siguientes son biocompatibles y pueden utilizarse para obtener polfmeros autorreparables de la invencion utiles en terapia: un policarbofilo calcico tiolado (un copolfmero de acido acrflico y divinil glicol), quitosano tiolado, carboximetilcelulosa sodica tiolada, alginato sodico tiolado, hidroxipropilcelulosa sodica tiolada, acido hialuronico tiolado, pectina tiolada, acido poliacrflico tiolado, acido polimetacrflico tiolado, poliacrilamida tiolada y polietilenglicol tiolado. Mas particularmente, el polfmero tiolado es un polietilenglicol tiolado, e incluso mas particularmente PEG ditiol, PEG-tritiol de 3 brazos, PEG-tetratiol de 4 brazos, PEG-hexatiol de 6 brazos o PEG-octatiol de 8 brazos, todos ellos disponibles comercialmente. El polfmero tiolado tambien puede ser PPG tiolado, PDMS tiolado o poliisopreno tiolado. El ultimo puede prepararse tal y como se describe en S. Bokern et al., "Synthesis of New Thermoplastic Elastomers by Silver Nanoparticles as Cross-Linker", Macromolecules, 2011, vol. 44, pp 5036-5042).
Los polfmeros tiolados obtenidos a partir de un peptido, una protefna, un oligonucleotido, y mezclas de los mismos, pueden tambien utilizarse en el proceso de la invencion.
Adicionalmente, los derivados de los polfmeros mencionados anteriormente tambien pueden utilizarse en el procedimiento de la invencion. Ejemplos de tales derivados comprenden derivados obtenidos por autorreticulacion, introduccion de grupos funcionales, acoplamiento de agentes acomplejantes (tales como, por ejemplo EDTA), acoplamiento de inhibidores de enzimas, etc.
Los polfmeros tiolados utilizados en la preparacion de la red polimerica autorreparable de la invencion estan comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante tiolacion de los polfmeros mencionados anteriormente por los metodos convencionales. Por razones economicas, la utilizacion de grupos cistefna se presta a la tiolacion porque el polfmero tiolado es facil y barato de obtener. Preferiblemente los grupos cistefna se uniran al polfmero a traves de un enlace amida. A modo de ilustracion, el polfmero tiolado tambien puede prepararse mediante la adicion del reactivo de Traut, la adicion de acido tioacetico a dobles enlaces, la sustitucion nucleofflica de haloalcanos con tioacetato potasico, y otros metodos convencionales conocidos. Ejemplo particulares de procedimientos para obtener polfmeros tiolados que pueden utilizarse en el procedimiento de la invencion se pueden encontrarse, por ejemplo, en US 7354600 y A. Bernkop-Schnurch et al. "Thiomers: A new generation of mucoadhesive polymers", Advanced Drug Delivery Reviews, 2005, vol. 57, pp. 1569-1582.
Por otro lado, el polfmero segun la invencion tambien puede prepararse de tal manera que, en el curso de la produccion de dicho polfmero, al menos un monomero que tiene tioles este (co)-polimerizado, cuyo monomero comprende tioles libres en el polfmero, es decir, el tiol no reacciona directamente en la reaccion de polimerizacion. De forma alternativa un comonomero puede contener grupos funcionales que pueden convertirse facilmente en tioles despues de la polimerizacion, utilizando las tecnicas convencionales descritas anteriormente.
Ejemplos de sales de metales de transicion utilizados en el procedimiento de invencion incluyen, pero no se limitan a, HAuCl4, AuCl, AgNO3, AgTFA, CuCl2, CuCl, y CuO. Particularmente, la sal del metal de transicion se selecciona entre HAuCU, AgNO3, AgTFA y CuCl2. Mas particularmente la sal del metal de transicion es HAuCL, AgNO3 y AgTFA.
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Ejemplos de complejos de metales de transicion utilizados en el procedimiento de invencion incluyen, pero no se limitan a, [AuCl(PPh3)2], y [AuBr(PPh3)2] (para la sfntesis de los complejos de oro(I), ver por ejemplo, M. C. Gimeno et al., “Three- and Four-Coordinate Gold(I) Complexes”, Chemical Reviews, 1997, vol. 97, pp. 511-522).
Los polfmeros tiolados mencionados anteriormente tambien pueden utilizarse para preparar el polfmero de partida que contiene disulfuros utilizado en el proceso de la invencion que comprende mezclar a) al menos un polfmero que contiene disulfuros, y b) al menos un polfmero funcionalizado con al menos dos tiolatos de metales de transicion. Asf, los polfmeros que contienen disulfuros pueden obtenerse por oxidacion, por ejemplo anadiendo una base, a cualquiera de los polfmeros tiolados mencionados anteriormente, o mezclas de los mismos. De manera alternativa, la oxidacion de tioles a disulfuros se puede llevar a cabo con otros reactivos, tales como halogenos (bromo o yodo) o una mezcla de H2O2/I2.
Tambien se pueden utilizar otros polfmeros que contienen disulfuros obtenidos por procedimientos diferentes. A modo de ejemplo, los polfmeros que contienen disulfuros pueden ser polfmeros obtenidos mediante la oxidacion de los polfmeros tiolados descritos anteriormente. Particularmente, los polfmeros que contienen disulfuros son polfmeros obtenidos mediante la oxidacion de un polietilenglicol tiolado, tal como PEG ditiol, PEG-tritiol de 3 brazos, PEG-tetratiol de 4 brazos, PEG-hexatiol de 6 brazos o PEG-octatiol de 8 brazos, y mas particularmente, mediante la oxidacion de PEG-ditiol o PEG-tetratiol de 4 brazos, a saber, el polfmero que contiene disulfuros es PEG(SS)2 o PEG(SS)4.
El polfmero funcionalizado con al menos dos grupos tiolato de Au(I), Ag(I) o Cu(I) utilizados en uno de los procedimientos de la invencion puede obtenerse a partir del polfmero funcionalizado con al menos dos tioles mencionados anteriormente, mediatne reaccion con una disolucion acuosa de una sal de Au(I), Ag(I) o Cu(I), mas preferiblemente con una sal de Au(I). Preferiblemente, el polfmero funcionalizado con al menos dos grupos tiolatos de metales de transicion es M-S-PEG-S-M, en el que M es Au, Ag o Cu, mas preferiblemente Au-S-PEG-S-Au. Tambien preferiblemente, el polfmero funcionalizado con al menos dos grupos tiolatos de un metal de transicion es M-S-PPG-S-M, en el que M es Au, Ag o Cu, mas preferiblemente Ag-S-PPG-S-Ag.
El peso molecular del polfmero tiolado, del polfmero que contiene disulfuros, y del polfmero funcionalizado con al menos dos tiolatos de metales de transicion, preferiblemente con al menos dos tiolatos de un metal de transicion que es capaz de autoensamblarse por medio de atracciones metalofflicas, mas preferiblemente con al menos dos tiolatos de Au(I), Ag(I) o Cu(I) no es crftico. En una realizacion, su peso molecular es de 1.000 a 100.000 Da. Particulamente, su peso molecular es de 2.,000 a 20.000, y mas particularmente de 3.400 a 10.000. Preferiblemente, cuando el polfmero que contiene disulfuros es PEG-ditiol el peso molecular es de 3.,400, y cuando el polfmero que contiene disulfuros es PEG-tetratiol el peso molecular es 10.000.
Como se ha mencionado anteriormente, los procedimientos de invencion se llevan a cabo en presencia de una base. Ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a, sodio hidroxido (NaOH), bicarbonato de sodio (NaHCO3), carbonato sodico (Na2CO3), trietilamina (NEt3), piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), y 1,8-
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Los procedimientos de la invencion, ya sea en ausencia o en la presencia de enlaces disulfuros, pueden llevarse a cabo a temperatura ambiente. Por temperatura ambiente se entiende una temperatura entre 15 y 30°C. De esta manera, a diferencia de la mayorfa de los procesos descritos en el estado de la tecnica, los procedimientos de la presente invencion pueden llevarse a cabo sin la necesidad de calentar o aplicar un estfmulo externo, lo cual es una ventaja ya que son faciles de llevar a cabo a una escala industrial.
El material autorreparable de la invencion puede degradarse por diferentes metodos y mecanismos, dependiendo de si hay puentes disulfuro en la red polimerica o solamente reticulacion metalofflica. Esto puede ser ventajoso para la reciclabilidad de los materiales autorreparables, especialmente en el caso de los elastomeros. La adicion de un exceso de cualquier tiol monofuncional puede provocar la degradacion de la red en todos los casos, debido al intercambio tiolato-disulfuro o tiolato-tiolato. La adicion de ditiotreitol (DTT), borohidruro sodico, fosfinas o agentes reductores similares tambien puede provocar la degradacion de las redes que contienen disulfuros de la invencion. Finalmente, la adicion de compuestos que coordinan metales, tales como tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) o trifenilfosfina puede tambien tener como resultado la degradacion de la red polimerica de la invencion, debido a su capacidad para coordinarse con los iones metalicos.
Como se ha mencionado anteriormente, la red polimerica autorreparable de la invencion puede estar en forma de un hidrogel. Segun lo anterior, en una realizacion, el hidrogel polimerico autorreparable de la invencion es un hidrogel biocompatible que puede tener aplicaciones en diferentes areas tales como la biomedicina (A. S. Hoffman, "Hydrogels for biomedical applications" Advanced Drug Delivery Reviews, 2002, vol. 54, pag. 3-12, resumen de la pag. 3), la liberacion de farmacos, (T. R. Hoare, et al., "Hydrogels in drug delivery: Progress and challenges", Polymer, 2008, vol. 49, pp. 1993-2007, resumen de la pag. 1993), los cultivos celulares y estructuras para ingenierfa tisular (J. L. Drury, et al., "Hydrogels for tissue engineering: scaffold design variables and applications", Biomaterials, 2003, vol. 24, p. 4337-4351, resumen de la pag. 4337). Por lo tanto, estos usos tambien forman parte de la
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invencion. Segun lo anterior, la invencion tambien se refiere al material autorreparable en forma de hidrogel biocompatible tal como se ha definido anteriormente para su uso en terapia. El procedimiento de la invencion permite obtener un hidrogel in vivo mediante la inyeccion de los componentes por separado en la zona corporal de interes, de manera que se autoensamblen para formar la estructura deseada. Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un kit para la preparacion in situ de una red polimerica autorreparable en forma de un hidrogel como se ha definido anteriormente, comprendiendo el kit a) al menos un polfmero funcionalizado con al menos dos tioles, con b) al menos una sal o complejo de un metal de transicion; o a) al menos un polfmero que contiene disulfuros, con b) al menos un polfmero funcionalizado con al menos dos grupos tiolato de un metal de transicion; junto con instrucciones para la preparacion in situ de la red polimerica. Como sera evidente para los expertos en la materia, cuando la red polimerica autorreparable de la invencion va a ser utilizada en terapia, debe ser biocompatible.
A modo de ilustracion, el kit puede comprender las siguientes soluciones: una solucion A (de al menos una sal o complejo de un metal de transicion seleccionado del grupo que consiste en sales o complejos de Au(I), Au(III), Ag(I), Cu(I) o Cu(II) y una solucion B (de al menos un polfmero funcionalizado con al menos dos tioles, tal como por ejemplo PEG ditiol o tetratiol), y opcionalmente un sistema de jeringa especial. Para la formacion in situ del hidrogel, el contenido de la solucion A se carga en una jeringa y el contenido de la solucion B en otra jeringa. Despues, las dos soluciones se inyectan muy lentamente, por ejemplo, con la ayuda de un sistema de jeringa que comprende dos jeringas que terminan en la misma aguja. De forma alternativa las dos soluciones se pueden inyectar en el mismo punto con dos jeringas convencionales. El hidrogel se forma de manera casi instantanea.
En una realizacion particular, la red polimerica autorreparable de la invencion puede ser util para el tratamiento antiartrftico, crisoterapia (C. F. Shaw, "Gold-based therapeutic agents", Chemical Reviews, 1999, vol. 99, pp. 25892600, texto de la pag. 2590 de la publicacion), como un agente de viscosuplementacion para la osteoartritis (C. J. Bell, et al., "Self-assembling peptides as injectable lubricants for osteoarthritis", Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2006, vol. 78A, pp. 236-246, resumen de la pag. 236), como un agente muco-adhesivo (A. Bernkop-Schnurch, "Thiomers: A new generation of mucoadhesive polymers", Advanced Drug Delivery Reviews, 2005, vol 57, pp. 1569-1582, resumen de la pag. 1569) y como un agente antibacteriano (A. A. Isab, et al. “Synthesis and characterization of thiolate-Ag(I) complexes by solid-state and solution NMR and their antimicrobial activity”, Spectrochimica Acta Part A, 2007, vol. 66, pp 368-369)
Segun lo anterior, en una realizacion la invencion se refiere a una red de un hidrogel polimerico autorreparable tal como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionada del grupo que consta de artrosis, osteoartrosis, una infeccion bacteriana, y un resfriado. En una realizacion, el cation del metal de transicion (M) es Ag(I) y la enfermedad es una infeccion bacteriana. En otra realizacion, M es Au(I) y la enfermedad es la artrosis reumatoide. En otra realizacion particular, M es Au(I) y la enfermedad es la osteoartrosis.
Por lo tanto, la invencion se refiere al uso del hidrogel autorreparable de la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionada entre la artrosis, osteoartrosis, una infeccion bacteriana, y un resfriado, siendo el hidrogel biocompatible.
Este aspecto de la invencion puede formularse tambien como un metodo para tratar una enfermedad o afeccion como se ha definido anteriormente en un animal, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de una red polimerica autorreparable como se ha definido anteriormente en combinacion de uno o mas excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion, la red polimerica autorreparable de la invencion puede utilizarse como un sensor (Y. J. Song et al., “A self-repairing polymer waveguide sensor”, Smart Materials and Structures, 2011, 20, article number: 065005, pag. 1 resumen), un adhesivo (H. Jin, et al., “Fracture and fatigue response of a self-healing epoxy adhesive”, Polymer, 2011, 52, pp.1628-1638, resumen de la pag. 1628), un bioadhesivo, un espesante, un sistema de sellado, entre otros. Por lo tanto, estos usos tambien forman parte de la invencion.
En otra realizacion, la red polimerica autorreparable de la invencion puede utilizarse en la fabricacion de pinturas y recubrimientos autorreparables (S. H. Cho et. al., “Self-Healing Polymer Coatings”, Advanced Materials, 2009, 21, pp. 645-649, resumen de la pag. 645).
Ademas, la presente invencion abarca todas las posibles combinaciones de los grupos particulares y preferentes descritos anteriormente.
En todavfa otra realizacion, la red polimerica autorreparable de la invencion esta en forma de un elastomero o un caucho. De acuerdo con esta realizacion, la red polimerica autorreparable de la invencion puede utilizarse en aplicaciones cotidianas generales, tales como selladores (M. Y. L. Chew, “Curing characteristics and elastic recovery of sealants”, Building and Environment, 2001, vol. 36, pp. 925-929, pag. 925 de la publicacion), juntas de dilatacion (T. Yun, et al., “A performance evaluation method of preformed joint sealant: Slip-down failure”, Construction and Building Materials, 2011, vol. 25, pp. 1677-1684, pag. 1677 de la publicacion), adhesivos estructurales (R. Keshavaraj et al., “Effects of moisture on structural silicone rubber sealants used in window glazing applications”, Construction and Building Materials, 1994, vol. 8, pp. 227-232, pag. 277 de la publicacion), y moldes
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de silicona (S. Chung, et al., “Evaluation of micro-replication technology using silicone rubber molds and its applications”, International Journal of Machine Tools and Manufacture, 2003, vol. 43, pp. 1337-1345, paginas 1337 y 1338 de la publicacion).
A lo largo de la descripcion y reivindicaciones la palabra “comprende” y sus variaciones, no pretenden excluir otras caracterfsticas tecnicas, aditivos, componentes, o pasos. Objetos adicionales, ventajas y caracterfsticas de la invencion seran evidentes para los expertos en la materia examinando la descripcion o podran ser aprendidas con la practica de la invencion. Se proporcionan los siguientes ejemplos y figuras a modo de ilustracion y no pretenden limitar la presente invencion. Ademas, la presente invencion cubre todas las posibles combinaciones de las realizaciones particulares y preferentes descritas en este documento.
EJEMPLOS
EJEMPLO COMPARATIVO 1
Con el fin de obtener un sistema de un hidrogel reticulado con disulfuros, se disolvio un PEG-tetratiol de 4 brazos de Mn de 10.000 (50mg; Sigma-Aldrich) en agua (980 pL) en un tubo Eppendorf y se anadio NaOH 1N (20 pL). La reaccion se controlo realizando el test de Ellman (tal y como se describe en G. Bulaj et al. Biochemistry, 1998, vol. 37, pp. 8965-8972) hasta que se completo la desaparicion de todos los grupos -SH. La mezcla se dejo reposar a temperatura ambiente durante 96 horas. Despues de este periodo, se obtuvo un hidrogel transparente, como resultado de la reticulacion promovida por la oxidacion de los tioles a disulfuro. El hidrogel resultante, PEG(SS)4, exhibio las caracterfsticas tfpicas de un termoestable.
Con el fin de poner a prueba su capacidad autorreparante, el hidrogel obtenido se rompio en pedazos pequenos, se introdujo en un tubo Eppendorf y se dejo reposar durante 24 horas. No se observo ninguna autorreparacion.
Los siguiente Ejemplos 1-6 hacen referencia a la preparacion de hidrogeles de acuerdo a la presente invencion. Los hidrogeles estan sintetizados a partir de un polfmero tiolado y una sal de un metal de transicion.
EJEMPLO 1. Hidrogel autorreparable de PEG-tetratiol de 4 brazos y Au(III).
A una solucion de PEG-tetratiol de 4 brazos de Mn 10.000 (60 mg) en agua (590 pL) se le anadio una solucion acuosa 2 mM de rojo de fenol (10 pL) como indicador de pH. Por otro lado, a una solucion acuosa de Au(III) (4.88 mmol HAuCl4 1M), se le anadio agua (570 pL) y una solucion de NaOH 5M (20 pL). Se combinaron las dos soluciones y se dejaron reposar durante 24 horas, obteniendose un hidrogel consistente. Despues, el hidrogel resultante se separo y se mantuvo durante 15 horas en un molde. El hidrogel resultante de corto por la mitad, y posteriormente las dos mitades de juntaron y se dejaron reposar durante 1 minuto. Despues de este periodo, el hidrogel se restauro completamente y en una pieza (Fig. 5). Se pudo repetir el proceso varias veces sin observarse ninguna perdida en la capacidad autorreparante.
EJEMPLO 2. Hidrogel autorreparable de PEG-tetratiol de 4 brazos y Ag(I).
A una solucion de PEG-tetratiol de 4 brazos de Mn 10.000 (25 mg) en agua (0,5 mL) se le anadio una solucion de AgNO3 1N (10 pL). En menos de un minuto se formo un hidrogel transparente. Finalmente, se anadio una disolucion acuosa de NaOH hasta pH > 7, para obtener un hidrogel autorreparable.
EJEMPLO 3. Hidrogel autorreparable de PEG-tetratiol de 4 brazos y Au(I).
Una solucion de Au(I) 1N (10 pL; preparada de acuerdo al procedimiento descrito para la smtesis de sodio N- acetilcistema dihidrato de oro en D. T. Hill et. al.,”Gold-197 Mossbauer Studies of Some Gold (I) Thiolates and Their Phosphine Complexes Including Certain Antiarthritic Gold Drugs”, Inorganic Chemistry, 1983, 22, p. 2937) se anadio a una solucion de PEG-tetratiol de 4 brazos de Mn 10.000 (25 mg) en agua (0,.5 mL). En menos de un minuto se formo un hidrogel transparente. Finalmente, se anadio una solucion acuosa de NaOH hasta pH > 7, para obtener un hidrogel autorreparable.
EJEMPLOS 4-6
De manera similar a los ejemplos 2 y 3, los hidrogeles de los Ejemplos 4-6 se obtuvieron de:
- PEG-ditiol (Mn 3.400) al anadir una disolucion de Ag(I);
- una mezcla de PEG-ditiol (Mn 3.400) y PEG-tetratiol de 4 brazos (Mn 10.000) al anadir una solucion de Ag(I); y
- una mezcla de PEG-ditiol (Mn 3.400) y PEG-tetratiol de 4 brazos (Mn 10.000) al anadir tanto una solucion de Ag(I) o Au(I).
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En todos los casos se formo un hidrogel transparente.
EJEMPLO 7 Y EJEMPLO COMPARATIVO. Comportamiento reologico de dos hidrogeles con la misma composicion a diferente pH.
Se obtuvo un hidrogel anadiendo una disolucion de Au(I) (0,8 equivalentes; preparados como en el Ejemplo 3) a una disolucion acuosa de PEG-ditiol (5% en peso) a pH 11.4. Como se observa en la Fig. 3, a pH basico el hidrogel estaba en forma de “Slime” exhibiendo un comportamiento reologico dependiente de la frecuencia. A bajas frecuencias el material exhibfa el comportamiento de un lfquido, pero cuando la frecuencia alcanzo los 5 Hz, G' aumento por encima de G'', comportamiento tfpico de un gel.
A modo de comparacion, se obtuvo otro hidrogel siguiendo el mismo proceso anterior pero a pH 2.7. Como se observa tambien en la Fig. 3, a pH acido el hidrogel exhibio un comportamiento tfpico de un hidrogel reticulado covalentemente, con valores de G' dos ordenes de magnitud mayores que G''.
EJEMPLO 8. Hidrogel autorreparable de PEG-ditiol y Au(I).
A una solucion de PEG-ditiol (30mg; Sigma Aldrich, Mn 3.400) en agua (472 pL) se le anadio una solucion acuosa mM de 2 de rojo de fenol (5 pL). Despues se anadio una solucion acuosa de 0.1M de Au(I) (12,32 pmol; preparados como en el Ejemplo 3). Se basifico la solucion con NaOH 5N (20 pL). La mezcla se agito y se dejo reposar durante 5 minutos. La solucion viscosa resultante se utilizo como tal para los siguientes experimentos descritos a continuacion.
Para comprobar su capacidad autorreparante, el hidrogel resultante se corto por la mitad, y a continuacion se juntaron las dos mitades y se dejaron reposar por 15 segundos. Despues de este periodo, el hidrogel se restauro completamente en una pieza. El proceso se pudo repetir varias veces sin observarse ninguna perdida en la capacidad autorreparante. Despues de un mes, el poder autorreparador segufa intacto.
Los siguientes Ejemplos 9-11 se refieren a la preparacion de hidrogeles autorreparables sintetizados a partir de polfmeros que contienen disulfuros y tiolatos de oro(I).
EJEMPLO 9
El hidrogel que se obtuvo en el Ejemplo Comparativo 1 se rompio en pequenos pedazos, y la solucion de tiolato de oro(I) obtenida en el Ejemplo 8 (100 pL) se anadio y se mezclo con una espatula. Despues, se introdujeron todos los fragmentos en el tubo Eppendorf y se dejaron reposar durante 25 horas. Despues de este periodo, se obtuvo un hidrogel completamente restaurado (Fig. 4b-d). Se repitio varias veces el proceso rotura-reparacion sin observarse ninguna perdida en la capacidad autorreparante del polfmero.
EJEMPLO 10
En un tubo Eppendorf, se disolvio PEG-tetratiol de 4 brazos de Mn 10.000 (50 mg) en agua (970 pL), y se anadio NaOH 1N (20 pL) y una solucion acuosa de 2 mM rojo de fenol (10pL). Despues, se colocaron 100 pL de la mezcla en la tapa del tubo Eppendorf y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 48 horas. Despues, se anadio la disolucion de tiolato de oro(I) obtenida en el Ejemplo 8 (0.5 pL) y la mezcla se dejo reposar durante 24 horas (Fig.6a). A continuacion, el hidrogel resultante (Fig.6b) se corto por la mitad con un escalpelo (Fig. 6c). Se juntaron las dos mitades y se dejaron reposar durante 24 horas (fig. 6d). Despues de este periodo, el hidrogel se restauro completamente en una pieza (Fig. 6e, f). Se pudo repetir el proceso varias veces sin observarse ninguna perdida en la capacidad autorreparante.
EJEMPLO 11. Un hidrogel autorreparable de PEG de 4 brazos y Au(III)
A una solucion de PEG-tetratiol de 4 brazos (30 mg; Sigma-Aldrich, Mn 10.000) en agua (560 pL) se le anadio NaOH 5M (40 pL) y la solucion resultante se dejo al aire libre durante 96 horas. Despues de este tiempo, se obtuvo un hidrogel oxidado. Despues, se anadieron una solucion de PEG de 4 brazos (90mg) y agua (872 pL), una solucion acuosa 2 mM de rojo de fenol (10 pL), una solucion acuosa 1M de HAuCl4 (7,68 pmol) y NaOH 5N (20 pL). Se agito la mezcla y se dejo reposar durante 24 horas. El hidrogel resultante se introdujo en un molde con forma rectangular. El hidrogel resultante se corto por la mitad, y a continuacion se juntaron las dos mitades y se dejaron reposar durante 5 minutos. Despues de este periodo, el hidrogel se restauro completamente en una sola pieza.
EJEMPLO 12. Poliuretano elastomerico autorreparable
Sfntesis del PPG funcionalizado con tioles
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En un reactor de vidrio de 250mL equipado con un agitador mecanico y una toma de vacfo se sintetizo poli(propilenglicol) funcionalizado con tioles. Se utilizo un bano de silicona para calentar el sistema hasta la temperature deseada. Se necesito un metodo de reaccion de dos etapas para obtener el poli(propilenglicol) funcionalizado con tioles deseado. En la primera etapa, se introdujeron en el reactor poli(propilenglicol)(PPG) (50 g, Mn 8.,000) e isocianato de isoforona (IPDI) (2.78 g) en una relacion molar de 1:2. La reaccion se catalizo con 50 ppm de diacetato de dibutilestano (DBTDA) y se mantuvo a 70°C durante 2 h bajo vacfo y con agitacion mecanica. En la segunda etapa, el reactor se enfrfo hasta llegar a temperature ambiente y se anadio una disolucion de cistamina (0,96g) en THF con la misma relacion molar que IPDI. La reaccion se mantuvo durante 20 min y el PPG resultante funcionalizado con tioles, designado como PPG(SH)2, se guardo en un frasco de vidrio bien cerrado.
Sfntesis del poliuretano autorreparable
En un vial de 10 mL, se anadieron PPG(SH)2 (1,45g), mesamoll® (un plastificante basado en un fenil ester alquilsulfonico) (0,55g) y trietilamina (100 mg) y se mezclaron con un agitador magnetico. Despues se anadio gota a gota una disolucion de trifluoroacetato de plata en xileno 1N (344 pL). Se formo un gel transparente amarillento y mecanicamente consistente que se introdujo en un molde cilfndrico abierto durante 16 h. Para comprobar la capacidad autorreparante del material, la muestra resultante se corto con un cuter afilado y despues de unos segundos las dos piezas se pusieron juntas en contacto. 6 horas despues la muestra se habfa restaurado completamente en una sola pieza (ver figura 7).
EJEMPLO 13. Sfntesis de una silicona autorreparable
En un vial de 10 mL, se anadieron fluido de silicona funcionalizada con tioles terminales (1g, de Genesse Polymers Corporation) y trietilamina (27 mg) y se mezclaron con un agitador magnetico. Despues se anadio gota a gota una disolucion 1 N de trifluoroacetato de plata en THF (89 pL). Se formo un gel transparente amarillento-naranja y mecanicamente consistente que se introdujo en un molde cilfndrico abierto durante 16 h. Despues de este periodo de tiempo el disolvente se habfa evaporado completamente dando lugar a una silicona elastomerica. Este elastomero se corto en dos pedazos, y despues las dos mitades se pusieron en contacto y se dejaron reposar durante 1 h. Despues de este periodo, el elastomero se restauro completamente en una sola pieza.
EJEMPLO 14. Kit que comprende PEG-tetratiol de 4 brazos y disoluciones de Au(III)
Un kit que comprende una disolucion A que consiste en PEG-tetratiol de 4 brazos (Mn10.000, 60 mg) en un buffer de fosfato a pH 7.4 (600 pL), y una disolucion B que consiste en HAuCl4 1M (4,88 pL) y una disolucion acuosa de NaOH 1N (20 pL) en un buffer de fosfato a pH (575 pL). El contenido de la disolucion A se carga en una jeringa y el contenido de la disolucion B se carga en otra jeringa. A continuacion, con el fin de formar in situ una red polimerica autorreparable en forma de hidrogel, se inyectan las dos disoluciones lentamente en el mismo punto con dos jeringas convencionales. Cuando se inyecta en la zona corporal de interes, se forma un hidrogel en 30 segundos.
EJEMPLO 15. BIOCOMPATIBILIDAD
El ensayo se llevo a cabo para determinar la biocompatibilidad del hidrogel autorreparable obtenido como en el Ejemplo 1, y el de un hidrogel de control, obtenido como en el Ejemplo Comparativo 1. Ambos, el hidrogel autorreparable y el hidrogel de control se purificaron por dialisis durante 1 semana previa al ensayo (SnakeSkin Dialysis Tubing de ThermoScientific 3,500 MWCO) y se liofilizaron. Ambas muestras fueron esterilizadas en autoclave. Se utilizo la lfnea celular estable Hela en el ensayo. La viabilidad celular se cuantifico mediante un test MTS y la proliferacion se cuantifico realizando un conteo celular durante tres dfas.
El cultivo celular se llevo a cabo en una placa multipocillo de 24 pocillos sin prevfo tratamiento y el hidrogel se coloco en un inserto de polietilentereftalato (PET) con poros de 0,4 micras (Millipore). Ambas muestras fueron analizadas en concentraciones de 1% en peso y 3% en peso. Las muestras liofilizadas se reconstituyeron con los medios de cultivo Hela y se mantuvieron hinchados durante 5 dfas antes de la siembra para asegurar la estabilidad de los geles en el cultivo celular. Se anadio medio de cultivo Hela durante esos dfas para asegurarse la adecuada hidratacion de los geles. Despues de 5 dfas se sembraron las celulas a una concentracion de 26.000 celulas/pocillo en un volumen de 0,8 mL y se incubaron a 37°C. Los ensayos de viabilidad y proliferacion celular fueron destructivos y se sembraron suficientes pocillos para todos los experimentos durante los tres dfas. Las propiedades mecanicas de los geles fueron constantes durante el ensayo. En los dfas 1, 2 y 3 del ensayo, se retiraron los insertos y el medio de cultivo. Las celulas se lavaron con buffer fosfato salino (x1), y separadas con tripsina/EDTA 0.25 mg/mL (4 minutos y 37 °C). Las celulas se re-suspendieron en 0,5 mL de medio Hela. Esta suspension de celulas se utilizo para realizar el ensayo MTS (3x 100 microlitros) y para el conteo celular (100 microlitros). Los resultados obtenidos del ensayo MTS (mostrados en la Fig. 8) muestran que tanto el hidrogels autorreparable como el hidrogel de control permiten la viabilidad celular. El conteo celular se muestra en la Fig. 9, en el que se observa el crecimiento celular normal despues de tres dfas.
EJEMPLO 16. Poliacrilamida autorreparable de Au (I)
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A una solucion acuosa de poli [(acrilamida)0,94-co-( 2-mercaptoetil acrilamida)0,06] (Mw = 46.400 g/mol, PDI 1,26, [SH] = 0,356 mol/mg) que contema 50 mg en 490 pl de agua desionizada, se anadieron 10 pl de una solucion acuosa de rojo fenol (2,0 mM), como un indicador de pH. Por separado, 5.93 pl de una solucion acuosa de HAuCL a 1,0 M se diluyeron con 474 pl de agua desionizada. Esta solucion se anadio a la solucion de poliacrilamida para dar un hidrogel amarillo. Finalmente se anadio una solucion de NaOH 5,0 (20 pl) para obtener un hidrogel autorreparable despues de una rapida agitacion. Se obtuvieron tambien hidrogeles autorreparables con otro ejemplo de poli [(acrilamida)x-co- (2-mercaptoetil acrilamida)1-x] (con 0,90 <x <0,98 y 6.500 g/mol <Mw <200.000 g/mol) y la cantidad de tiol se podfa variar: 0,200 mol/mg <[SH] <0,800 mol/mg. Para los polfmeros de alto peso molecular (Mw> 100.000 g/mol), las propiedades de autorreparacion se observaron 1 dfa despues de la adicion de la solucion acuosa de NaOH.
EJEMPLO 17. Poliacrilamida autorreparable de Ag (I)
A una solucion acuosa que contema 50 mg de poli [(acrilamida)0,94-co-(2-mercaptoetil acrilamida)0,06] (Mw = 46.400 g/mol, PDI 1.26, [SH] = 0,356 mol / mg) en 490 pl de agua desionizada se anadieron 10 pl de una solucion acuosa de rojo fenol (2,0 mM), como un indicador de pH. Por separado, 17,8 pl de una solucion acuosa de AgNO3 (Ag (I),
1.0 M) se diluyeron con 474 pl de agua desionizada. Esta solucion se anadio a la solucion de poliacrilamida y la mezcla dio un hidrogel amarillo. Por ultimo se anadio una solucion de NaOH 5 M (20 pl) y se obtuvo un hidrogel autorreparable despues de una rapida agitacion. Se obtuvieron tambien hidrogeles autorreparables con otro ejemplo de poli [(acrilamida)x-co-(2-mercaptoetil acrilamida)1-x] (con 0,90 <x <0,98 y 6.500 g/mol <Mw <200.000 g/mol) y la cantidad de tiol se podfa variar: 0.200 mol/mg <[SH] <0,800 mol/mg. Para polfmeros de alto peso molecular (Mw >
100.000 g/mol), las propiedades de autorreparacion se observaron 1 dfa despues de la adicion de la solucion acuosa de NaOH.
EJEMPLO 18. Hidrogel autorreparable de gelatina B y Au como ejemplo de polipeptidos y protemas mixtas
En 490 pl de agua desionizada se disolvieron 50 mg de gelatina tiolada B (40.000 g/mol, [SH] = 0,126 mol/mg). A la solucion de gelatina se anadieron 10 pl de una solucion de rojo de fenol 2 mM como indicador de pH. En 483 pl de agua diluida se diluyeron 2,1 pl de una solucion acuosa de HAuCU en solucion 1,0 M. La solucion de oro diluido se anadio gota a gota a la solucion de gelatina y se formo un hidrogel amarillo. Finalmente se anadieron al gel 15 pl de una solucion acuosa de NaOH 5,0 M. El gel se dejo reposar durante 1 dfa y se obtuvo un hidrogel autorreparable de color rosa.
EJEMPLO 19. Hidrogel autorreparable de acido hialuronico y Au como un ejemplo de glicosaminoglicano
En 490 pl de agua desionizada se disolvieron 50 mg de acido hialuronico tiolado comercial (Gelin-S® de Glycosan, [SH] = 0,182 mol/mg). A la solucion de gelatina se anadieron 10 pl de una solucion de rojo de fenol 2,0 mM como indicador de pH. En 485 pl de agua diluida se diluyeron 2,4 pl de una solucion acuosa de HAuCU en solucion 1,0 M. La solucion de oro diluido se anadio gota a gota a la solucion de gelatina y se formo un hidrogel amarillo. Finalmente se anadieron al gel 2 pl de una solucion acuosa de NaOH 5,0 M. El gel se dejo reposar durante 1 dfa y se obtuvo un hidrogel de color rosa de autorreparacion.
EJEMPLO 20. Poliuretano autorreparable I
En un matraz de 10 ml, se anadieron PPG funcionalizado con tiol [PPG (SH)2] (1,45 g), mesamoll® (plastificante basado en ester de fenilo alquilsulfonico) (0,55 g) y trietilamina (100 mg) y se mezclaron con agitacion magnetica. Despues, se anadio gota a gota una solucion de trifluoroacetato de plata 1N en xileno (344 pl). Seguidamente, se obtuvo un gel transparente de color amarillento y mecanicamente consistente, que se coloco en un molde cilmdrico abierto durante 16 h para obtener el poliuretano elastomerico deseado. Para poner a prueba la capacidad de autorreparacion del material, la muestra resultante se corto con un cuter afilado y despues de unos segundos, las dos piezas se pusieron de nuevo en contacto. Seis horas mas tarde la muestra se habfa restaurado completamente en una sola pieza (vease la Figura 7).
EJEMPLO 21. Poliuretano autorreparable II
En un mezclador interno de tipo Banbury, se anadieron PPG funcionalizado con tiol [PPG (SH)2] (45 g), trietilamina (400 mg) y una solucion de trifluoroacetato de plata (880 mg) en THF (1 ml) y se mezclaron a 30 rpm durante 10 minutos. Se obtuvo una goma transparente de color amarillento y mecanicamente consistente que se coloco en un molde rectangular bajo presion durante 5 minutos. Para ensayar las propiedades mecanicas y de autorreparacion del material se obtuvieron muestras de ensayo de traccion. Las muestras resultantes se cortaron con un cuter afilado y despues de unos segundos las dos piezas se pusieron de nuevo en contacto. Seis horas mas tarde la muestra se habfa restaurado completamente en una sola pieza.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    1. Una red polimerica autorreparable que comprende al menos una cadena polimerica funcionalizada con al menos dos atomos de azufre en forma de tiol, tiolato, o formando parte de un disulfuro, o una mezcla de los mismos, donde el 0,1-100% de los atomos de azufre esta en forma de al menos un tiolato de metal de transicion, y del 99,9-0% de dichos atomos de azufre esta en forma de tiol, un tiolato que no sea un tiolato de un metal de transicion, o formando un disulfuro hasta completar el 100% de los atomos de azufre en la forma de disulfuro, tiol o tiolato,
    siempre que si no hay reticulaciones en forma de disulfuro, entonces el al menos un metal de transicion que forma el tiolato de metal de transicion es un metal de transicion que forma parte de un tiolato que espontaneamente se autoensambla por medio de fuerzas atractivas con otros metales de transicion que forman parte de otros tiolatos, cuando se prepara la red polimerica.
  2. 2. La red polimerica autorreparable de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la cantidad de tiolatos de metal de transicion en el polfmero es igual a o mayor que 0,5% respecto a la cantidad total de atomos de azufre en forma de disulfuro, tiol o tiolato.
  3. 3. La red polimerica autorreparable de acuerdo con cualquiera de las reivindicacion 1-2, en la que al menos un metal de transicion que forma el tiolato del metal de transicion es un metal de transicion que forma parte de un tiolato que espontaneamente se autoensambla por medio de fuerzas atractivas con otros metales de transicion que forman parte de otros tiolatos, cuando se prepara la red polimerica..
  4. 4. La red polimerica autorreparable de acuerdo con cualquiera de las reivindicacion 1-3, en la que la cadena polimerica se selecciona entre el grupo que consiste en policarbofilo (un copolfmero de acido acrflico y divinil glicol) calcico, quitosano, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa calcica, alginato sodico, condroitfn sulfato, hidroxipropilcelulosa sodica, acido hialuronico, pectina, acido poliacrflico, acido polimetacrflico, poliacrilamida, goma gellan deacetilada, polietilenglicol, polipropilenglicol (PPG), polidimetilsiloxano (PDMS), poliisopreno, un peptido, una protefna, un oligonucleotido y una mezcla de los mismos.
  5. 5. La red polimerica autorreparable de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que la cadena polimerica es un polietilenglicol lineal o de brazos multiples que tiene de 3 a aproximadamente 10 brazos.
  6. 6. La red polimerica autorreparable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el tiolato de metal de transicion se selecciona entre el grupo que consiste en tiolato de Au(I), Ag(I) y Cu(I).
  7. 7. La red polimerica autorreparable de acuerdo a la reivindicacion 6, en la que el tiolato de metal de transicion es un tiolato de Au(I) o Ag(I).
  8. 8. La red polimerica autorreparable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que del 1-99% de los atomos de azufre esta en forma de disulfuro, y el resto de los atomos de azufre hasta completar el 100% de dichos atomos de azufre estan en forma de tiolato.
  9. 9. La red polimerica autorreparable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que es un hidrogel.
  10. 10. La red polimerica autorreparable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que es un elastomero o un caucho
  11. 11. Un procedimiento para la preparacion de la red polimerica autorreparable de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende hacer reaccionar:
    a) al menos un polfmero funcionalizado con al menos dos tioles, con
    b) al menos una sal o complejo de un metal de transicion
    en presencia de una base, en el que:
    si el polfmero en a) esta funcionalizado con solo dos tioles, entonces el metal de transicion que forman la sal o complejo de un metal de transicion es un metal de transicion que forma parte de un tiolato que espontaneamente se autoensambla por medio de fuerzas atractivas con otros metales de transicion que forman parte de otros tiolatos, cuando se prepara la red polimerica; o
    si el polfmero en a) esta funcionalizado con mas de dos tioles entonces o bien el metal de transicion que forma la sal o complejo del metal de transicion es un metal de transicion que forma parte de un tiolato que espontaneamente se autoensambla por medio de fuerzas atractivas con otros metales de transicion que forman parte de otros tiolatos, o bien se lleva a cabo la oxidacion parcial de los tioles a disulfuro.
  12. 12. Un procedimiento para la preparacion de la red polimerica autorreparable de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar:
    a) al menos un polfmero que contiene disulfuros, con 5 b) al menos un polfmero funcionalizado con al menos dos tiolatos de metal de transicion, en presencia de una base.
  13. 13. Una red polimerica autorreparable en forma de hidrogel tal como se ha definido en la reivindicacion 9, que es biocompatible para su uso en terapia.
    10
  14. 14. Uso de la red polimerica autorreparable tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 como un sensor, un filtro, un adhesivo, un bioadhesivo, un espesante, un sistema sellante, o un dispositivo medico, o en la fabricacion de pinturas y recubrimientos autorreparables.
    15 15. Un artfculo de fabricacion hecho de la red polimerica autorreparable de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones 1-10.
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