ES2566527T3 - Inactivación térmica de rotavirus - Google Patents
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Abstract
Una composición de vacuna que comprende rotavirus antigénico inactivado térmicamente caracterizado por una estructura de partícula de rotavirus intacta en la que el rotavirus en la composición es obtenible mediante el procedimiento que comprende: exponer la preparación de partida de partículas de rotavirus a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50 ºC-80 °C, inclusive, durante un tiempo de incubación suficiente para hacer que el rotavirus sea incapaz de replicarse o infectar, produciendo, de este modo, una preparación de rotavirus inactivado con calor que es antigénico y conserva la estructura de partícula de rotavirus intacta de la preparación de partida, y en la que la estructura de partícula de rotavirus intacta se selecciona del grupo que consiste en: partículas de rotavirus de triple capa, partículas de rotavirus de doble capa y una combinación de partículas de rotavirus de triple capa y partículas de rotavirus de doble capa.
Description
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aluminio, óxido de aluminio, óxido de hierro, saponina, dextranos, tales como de dextrano DEAE, aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de oliva y/o acetato de vitamina E, aceite mineral, proteoglucanos, peptidoglucanos y lipopolisacáridos bacterianos.
Se proporciona una vacuna para su uso en un procedimiento para vacunar a un sujeto frente a rotavirus de acuerdo con modos de realización de la presente invención. El uso incluye una cantidad terapéutica de una composición de vacuna que incluye rotavirus antigénico inactivado térmicamente caracterizado por una estructura de partícula de rotavirus de triple capa y/o de doble capa sustancialmente intacta.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se usa en el presente documento para referirse a una cantidad eficaz para inducir una respuesta inmunológica y confiere inmunidad protectora para prevenir o mejorar los signos o síntomas de una enfermedad mediada por rotavirus. La inducción de una respuesta inmunológica protectora en un sujeto se puede determinar mediante cualquiera de diversas técnicas conocidas en la técnica, que incluyen de manera ilustrativa la detección de anticuerpos antirrotavirus, la medida del valor de anticuerpos antirrotavirus y/o ensayo de proliferación de linfocitos. Se pueden observar los signos y síntomas de la enfermedad mediada por rotavirus para detectar la inducción de una respuesta inmunológica con respecto a la administración de una composición de vacuna de la presente invención en un sujeto. Por ejemplo, la inducción de una respuesta inmunológica se detecta mediante la reducción de los signos y síntomas clínicos de la enfermedad mediada por rotavirus, tales como la reducción de la cantidad de virus excretado en las heces, la reducción del número de días en los que el virus se excreta en las heces, la reducción en el número de días que el sujeto presenta diarrea, la reducción de la mortalidad, la reducción de la morbilidad, la reducción de la pérdida de peso o ganancia de peso.
El uso incluye la administración de una o más dosis de una composición de vacuna a un sujeto en un momento en modos de realización particulares. De manera alternativa, se administran dos o más dosis de una composición de vacuna en intervalos de tiempo. Una pauta adecuada para la administración de las dosis de composición de vacuna depende de varios factores, que incluyen la edad y el estado de salud del sujeto, el tipo de composición de vacuna usada y la vía de administración, por ejemplo. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente una dosis y pauta de administración que se va a administrar a un sujeto en particular.
El uso incluye administrar al menos dos dosis de la composición de vacuna al sujeto.
Aunque el término "sujeto" se usa principalmente en el presente documento para referirse a un ser humano, se entiende que se vacunan animales no humanos, que incluyen de manera ilustrativa vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, perros, gatos, aves, aves de corral y roedores de acuerdo con modos de realización particulares de la presente invención. De esta manera, la vacunación de un sujeto frente a rotavirus incluye la administración a un sujeto mamífero
o aviar. En modos de realización particulares, el sujeto es un ser humano.
Los modos de realización de los procedimientos y composiciones de la invención se ilustran en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos y no se consideran limitaciones del alcance de los procedimientos y composiciones de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se cultivan células Vero en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con suero fetal bovino al 5 % (ambos de Invitrogen Corporation, Grand Island, NY) y 50 microgramos/ml de neomicina (Sigma, St. Louis, MO). Se infectan monocapas confluentes de células Vero en frascos rotatorios con rotavirus de simio YK-1 a una multiplicidad de infección de 0,1. YK-1 es una cepa de rotavirus recientemente aislada con especificidad P[3],G3, como se describe en Virol. J., 3:40, 2006. Los cultivos infectados se cosechan a los 4 días después de la infección.
Ejemplo 2
Las partículas de rotavirus de triple capa se purifican a partir de sobrenadantes mediante centrifugación a través de colchones de sacarosa al 40 % en tampón TNC (Tris 10 mM [pH 8,0], NaCl 140 mM, CaCl2 10 mM) durante 2 h a
106.750 g usando un rotor SW32Ti y, a continuación, a través de centrifugaciones isopícnicas en gradientes de CsCl durante 17 h a 111.160 g usando un rotor SW40Ti. Se resuspenden las partículas de virus purificadas en tampón diluyente, solución salina equilibrada de Hank (HBSS) con CaCl2 1,3 mM, MgCl2 0,5 mM y MgSO4 0,4 mM, complementada con sorbitol al 10 %, para la inactivación con calor.
Ejemplo 3
Se resuspenden las partículas de virus purificadas en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) con CaCl2 y MgCl2 (Invitrogen) complementada con sorbitol al 10 % (Sigma) y se almacenan a -70 °C antes de ser inactivadas e inyectadas en un sujeto.
Se diluyen las partículas de rotavirus de triple capa purificadas hasta una concentración de 300 microgramos/ml con tampón diluyente y se esterilizan mediante filtración usando una unidad de filtro accionado con jeringa Millex®-HV
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La figura 6B es una reproducción de una imagen digitalizada de una inmunotransferencia que muestra proteína inmunorreactiva de antirrotavirus de ratón VP5 aislada a partir de rotavirus humano vivo en el carril 2 y proteínas inmunorreactivas de antirrotavirus de ratón VP5 o sus agregados aisladas a partir de rotavirus humano inactivado térmicamente en el carril 3. Las muestras en los carriles 2 y 3 se incubaron a 37 °C durante 10 min antes del análisis. No se detectaron proteínas inmunorreactivas de rotavirus humano VP5 o agregados de VP5 en muestras en los carriles 4 y 5 que se trataron a 97 °C durante 5 min antes del análisis. Los resultados muestran que la inactivación con calor no destruye las VP5 (un producto escindido de VP4), pero puede dar como resultado agregados o reordenamientos de VP5.
La figura 7 es un gráfico que muestra el análisis de rotavirus humano CDC-9 mediante EIA usando un anticuerpo monoclonal específico para VPS. Se detectaron niveles similares de VP5 en preparaciones de CDC-9 inactivado con calor y vivo.
Ejemplo 10
Lechones gnotobióticos-I
Se usa un modelo de lechón gnotobiótico de enfermedad por rotavirus en ejemplos particulares. Este modelo de lechón permite someter a prueba en condiciones definidas que evitan los problemas de exposición al entorno de animales y usar la enfermedad como el criterio de valoración. Este modelo también permite someter a prueba una vacuna de rotavirus inactivado con calor que presenta un serotipo G1 frente una exposición a Wa homotípica.
Trece lechones gnotobióticos se seleccionan y asignan de manera aleatoria a 4 grupos como se indica en la tabla 1.
TABLA 1
- Nombre de grupo
- Número de lechones en el grupo Antígeno CDC-9 (microgramos) AlPO4 (microgramos)
- AA
- 4 0 750
- BB
- 4 75 0
- CC
- 3 75 750
- DD
- 2 0 (tampón) 0 (tampón)
Cada grupo de animales indicado en la tabla 1 se mantiene en aisladores separados. Los animales en los grupos BB y CC se vacunan por vía intramuscular 3 veces con una vacuna de rotavirus inactivado con calor sin o con un adyuvante, respectivamente. La formulación de vacuna en este ejemplo incluye 75 microgramos de CDC-9 purificado destruido con calor, una cepa de rotavirus A humano que presenta un serotipo P[8], G1, en diluyente mezclado con 750 microgramos de AlPO4. Los animales en los grupos AA y DD se vacunan con 750 microgramos de AlPO4 y tampón, respectivamente, de la misma manera. La adsorción de antígeno se determina mediante el procedimiento de Bradford, que mostró que aproximadamente un 50 % del antígeno se unió a AlPO4. Tanto el antígeno unido como no unido se inyectó en estas inmunizaciones.
Como se muestra en la tabla 1, los lechones se inmunizaron con una formulación de vacuna que no incluía ningún antígeno y 750 microgramos de AlPO4; 75 microgramos de antígeno y sin AlPO4; 75 microgramos de antígeno y 750 microgramos de AlPO4; o sin antígeno y sin AlPO4, es decir, solo tampón. Cada vacunación se llevó a cabo mediante la inyección de 0,5 mililitros de la formulación de vacuna en los músculos de las patas traseras de los lechones. Después de 3 dosis de la formulación de vacuna administrada en intervalos de 10-12 días, los lechones se expusieron por vía oral a rotavirus Wa virulento. Antes de la exposición al virus, cada lechón se inocula con 3 mililitros de bicarbonato de sodio para neutralizar los ácidos en el estómago. Las muestras de heces se recogen diarimente a partir de los lechones expuestos durante 10 días. Se recogen las muestras de sangre a lo largo de todo el experimento en intervalos de 7-14 días. La figura 8A muestra la excreción del virus en muestras de heces de lechones vacunados sin antígeno y con 750 microgramos de AlPO4 en 4 animales. La figura 8B muestra la excreción del virus en muestras de heces a partir de lechones inmunizados con antígeno y sin adyuvante. La figura 8C muestra la excreción del virus en muestras de heces de lechones inmunizados con antígeno y adyuvante. La figura 8D muestra la excreción del virus medida en muestras de heces de lechones inmunizados únicamente con tampón. Estas figuras muestran que los lechones que se vacunaron de manera simulada con AlPO4 únicamente o tampón diluyente únicamente excretaron todos rotavirus hasta 5 días y a un valor alto. Por el contrario, los lechones que se vacunaron con rotavirus inactivado con calor sin AlP04 estaban parcialmente protegidos, como se demuestra mediante una excrección acortada de 1 día o una excrección retrasada y reducida. De los 3 lechones que se vacunaron con rotavirus inactivado con calor y AlPO4, 2 estaban completamente protegidos y 1 únicamente presentaba una corta excrección reducida de 1 día. De esta
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manera, estos resultados muestran la eficacia de una formulación de vacuna inactivada con calor de acuerdo con modos de realización de la presente invención.
Ejemplo 11
Lechones gnotobióticos-II
Once lechones gnotobióticos se seleccionan y asignan de manera aleatoria a 2 grupos como se indica en la tabla 2. TABLA 2
- Nombre de grupo
- Número de lechones en el grupo Antígeno CDC-9 (microgramos) AlPO4 (microgramos)
- GG
- 5 0 600
- HH
- 6 50 600
Como se muestra en la tabla 2, los lechones se inmunizaron con una formulación de vacuna que no incluía ningún antígeno y 600 microgramos de AlPO4 o 50 microgramos de antígeno y 600 microgramos de AlPO4 Cada la 10 vacunación se llevó a cabo mediante la inyección de 0,5 mililitros de la formulación de vacuna en los músculos de las patas traseras de los lechones. Después de 3 dosis de la formulación de vacuna administrada en intervalos de 10-12 días, los lechones se expusieron por vía oral a rotavirus Wa virulento. Antes de la exposición al virus, cada lechón se inocula con 3 mililitros de bicarbonato de sodio para neutralizar los ácidos en el estómago. Las muestras de heces se recogen diarimente a partir de los lechones expuestos durante 10 días. Se recogen las muestras de sangre a
15 lo largo de todo el experimento en intervalos de 7-14 días.
La tabla 3 muestra datos que indican valores de anticuerpos neutralizantes en lechones que se vacunaron I.M. con rotavirus humano inactivado con calor o placebo y se expusieron por vía oral a rotavirus Wa humano. Abreviaturas usadas: ID, código de identificación; PID, día posinoculación; PCD, día posexposición; ND, no determinado.
TABLA 3
- Grupo GG
- ID de cerdo PID 0 PID 10 PID 21 PID 28 PID42/PCD14
- 13-7-07
- ND ND 2 16,5
- 13-8-07
- ND ND 2 23,5
- 13-9-07
- ND ND 2 22,5
- 13-10-07
- ND ND 2 175
- 13-11-07
- ND ND 2 19
- MGT
- ND ND 2 31
- Grupo HH
- 13-1-07 2 13 570 1750
- 13-2-07
- 2 4,8 500 3050
- 13-3-07
- 2 2 170 1450
- 13-4-07
- 2 4 270. 4100
- 13-5-07
- 2 5,2 390 1350
- 13-6-07
- 2 5 405 3575
- MGT
- 2 5 357 2313
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La tabla 4 muestra el perfil de excrección de antígeno en lechones que se vacunaron I.M. con rotavirus inactivado con calor (IRV) o placebo y se expusieron por vía oral a rotavirus Wa humano. La tabla 4 muestra la detección de antígeno de rotavirus humano en muestras de heces recogidas a partir de lechones 0 a 10 días después de la exposición a Wa. La detección de antígeno de rotavirus humano se midió mediante un kit comercial de EIA (Rotaclone). Se muestran los valores de DO. Abreviaturas usadas: PID. Los datos muestran que la administración de rotavirus humano inactivado con calor reduce la magnitud y duración de la excrección de rotavirus.
TABLA 4
- PID
- 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
- Grupo
- ID de cerdo
- HH
- 13-1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0
- 13-2
- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- 13-3
- 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0
- 13-4
- 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0
- 13-5
- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- 13-6
- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- GG
- 13-7 0 0 0 0 32 8 1 0 0 0 0
- 13-8
- 0 0 1 0,1 4 4 1 0 0 0 0
- 13-9
- 0 0 0 0 8 2 0 0 0 0 0
- 13-10
- 0 0 8 0,1 8 4 0 0 0 0 0
- 13-11
- 0 0 0 0 2 16 4 0 0 0 0
10 La figura 9 es un gráfico que muestra que los lechones vacunados con rotavirus inactivado térmicamente presentan una duración reducida de excrección de rotavirus en muestras de heces recogidas a partir de los lechones después de la exposición a rotavirus Wa. La detección de antígeno de rotavirus humano se midió mediante un kit comercial de EIA (Rotaclone). Los datos muestran que la vacunación con rotavirus inactivado térmicamente es protectora frente a la infección.
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