ES2554476T3 - Composiciones farmacéuticas que contienen formoterol - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica, que comprende la base libre de formoterol a una concentración de 5 μg / ml a 50 μg / ml, o un derivado del mismo, en fluido farmacológicamente adecuado, donde la composición es estable durante el almacenamiento a largo plazo el fluido comprende agua y la composición es adecuada para la directa administración a un sujeto que lo necesite.

Description

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pacientes con enfermedades respiratorias obstructivas reversibles, el formoterol tiene un efecto broncodilatador. Este efecto tiene un inicio relativamente rápido (aproximadamente 1-3 minutos) y una duración relativamente larga (más de 12 horas). El formoterol inhibe la liberación de leucotrienos y otras sustancias mensajeras involucradas con la inflamación, tales como histaminas. Además, el formoterol puede provocar una actividad hiperglucemiante.
5 Hasta la fecha, el formoterol se ha formulado como un polvo seco y se ha administrado a través de dispositivos tales como Turbuhaler® y Aerolizer®. Véase, por ejemplo, Seberova et al. (2000) Respir. Med. 94(6):607-611; Lotvall et al. (1999) Can. Respir. J. 6(5):412-416; Campbell et al. (1999) Respir. Med. 93(4):236-244; Nightingale et al. (1999) Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 159(6):1786-1790; Lecaillon et al. (1999) Eur. J. Clin. Pharmacol. 55(2):131-138; Bartow et al. (1998) Drugs 55(2):303-322; Ekstrom et al. (1998) Respir. Med. 92(8):1040-1045; Ringdal et al. (1998) Respir. Med. 92(8):1017-1021; Totterman et al. (1998) Eur. Respir. J. 12(3):573-579; Palmqvist et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(11):2484-2489; Nielsen et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(9):2105-2109; Ullman et al. (1996) Allergy 51(10):745-748; Selroos et al. (1996) Clin. Immunother. 6:273-299; y Schreurs et al. (1996) Eur. Respir. J. 9(8):1678-1683.
15 El formoterol también está disponible en forma de comprimidos y un jarabe seco en algunas zonas del mundo (por ejemplo, Atock®, comercializado por Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd., Japón). Las formulaciones de formoterol también están disponibles en otras áreas (por ejemplo, Europa y Estados Unidos) para los inhaladores de dosis medidas que utilizan propelentes e inhaladores de polvo seco (por ejemplo, Turbuhaler®, Aerolizer® y Foradil Aerolizer®). Ninguna de estas formulaciones se basa agua. No hay disponibles soluciones para inhalación acuosas estériles y estables para la nebulización, ni se han notificado.
Se han divulgado composiciones que contienen formoterol en combinación con otros ingredientes activos. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.º 6.004.537. 5.972.919 y 5.674.860 (formoterol y budesonida),
5.668.110. 5.683.983. 5.677.280 y 5.654.276 (formoterol e inhibidores de la IL-5), 6.136.603 (formoterol y
25 moduladores antisentido de IL-5), 5.602.110 (formoterol y milrinona), 5.525.623 (formoterol y un inhibidor de triptasa), 5.691.336. 5.877.191. 5.929.094. 5.750.549 y 5.780.467 (formoterol y un antagonista del receptor de taquiquina); y las publicaciones de solicitud de patente internacional n.º WO 99/00134 (formoterol y rofleponida) y WO 99/36095 (formoterol y un agonista del receptor D2 de la dopamina).
Otras composiciones que contienen formoterol se han divulgado en las patentes de Estados Unidos n.º 5.677.809, 6.126.919, 5.733.526, 6.071.971, 6.068.833, 5.795.564, 6.040.344, 6.041.777, 5.874.481, 5.965.622 y 6.161.536.
La patente de Estados Unidos n.º 6.150.418 divulga un “concentrado de sustancia activa líquida” que contiene formoterol en forma de su base libre o en la forma de una de las sales farmacológicamente aceptables o productos
35 de adición (aductos) del mismo como sustancia activa. Se ha informado de que este "concentrado de sustancia activa líquida" es una solución o suspensión concentrada (es decir, más de 10 mg/ml, preferentemente de 75 to 500 mg/ml) que es estable durante un periodo de varios meses, posiblemente hasta varios años sin ningún deterioro en la calidad farmacéutica. Esta patente enseña que es la alta concentración lo que permite la estabilidad del concentrado. El "concentrado de sustancia activa" no es adecuado para la administración directa a un paciente.
La patente de Estados Unidos n.º 6.040.344 divulga una formulación de aerosol acuosa de tartrato de formoterol para su uso en un nebulizador. Esta patente establece que la formulación divulgada en la misma no es atractiva para un almacenamiento a largo plazo.
45 B. Composiciones para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de trastornos broncoconstrictores
Se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen un agonista del receptor β2adrenérgico para la administración mediante nebulización. Las composiciones son se esterilizan mediante filtración y se cargan en viales, incluyendo viales de dosis unitarias que proporcionan formulaciones de dosis unitarias estériles que se utilizan en un nebulizador y se nebulizan convenientemente. Cada vial de dosis unitaria es estéril y se nebuliza adecuadamente sin contaminar otros viales o la dosis siguiente.
Los viales de dosis unitaria se forman en una máquina de formado-llenado-sellado o por cualquier otro método
55 adecuado conocido por los expertos en la técnica. Los viales pueden estar hechos de materiales plásticos que se utilizan de manera adecuada en estos procesos. Por ejemplo, los materiales de plástico para la preparación de los viales de dosis unitarias incluyen, pero no se limitan a, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno y poliésteres. En una forma de realización, el material de plástico es polietileno de baja densidad.
El agonista del receptor ß2-adrenérgico es formoterol, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras formas de realización, el formoterol para su uso en las composiciones proporcionadas en el presente documento es fumarato de formoterol. El formoterol se refiere a 2-hidroxi-5-((1RS)-1-hidroxi-2-(((1RS)-2-(pmetoxifenil)-1-metiletil)amino)etil)formanilida; o a un o un estereoisómero de la misma. El término formoterol se refiere también en el presente documento a los enantiómeros individuales 2-hidroxi-5-((1S)-1-hidroxi-2-(((1S)-2-(p
65 metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil)formanilida y 2-hidroxi-5-((1R)-1-hidroxi-2-(((1R)-2-(p-metoxfenil)-1metiletil)amino)etil)formanilida.
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Las composiciones contienen la base libre de formoterol a una concentración de 5 µg / ml a 50 µg / ml.
Las composiciones que contienen formoterol se formulan con un fluido farmacológicamente adecuado. Los fluidos farmacológicamente adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes polares, incluyendo, aunque sin
5 limitaciones, los compuestos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares. Tales disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua o alcoholes, tales como etanol, isopropanol, y glicoles incluyendo propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicol éter, glicerol y alcoholes de polioxietileno.
Los disolventes polares también incluyen disolventes próticos, incluyendo, pero sin limitaciones, agua, soluciones salinas acuosas con una o más sales farmacéuticamente aceptables, alcoholes, glicoles o una mezcla de los mismos. Para una solución salina como disolvente o como un componente de la misma, las sales particularmente adecuadas son aquellas que muestran ninguna actividad farmacológica o solo una insignificante después de la administración.
15 En las formas de realización del presente documento, las composiciones tienen un pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 8,0. En otras formas de realización, las composiciones tienen un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0, o aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5. En algunas de las formas de realización anteriores, las composiciones se formulan a un pH de aproximadamente 4, 4,4 o 4,6 hasta aproximadamente 5,5, 5,7 o 6. En otras formas de realización, el pH es de aproximadamente 5,0. Se ha encontrado en el presente documento que la constante de velocidad para la descomposición de una solución acuosa de formoterol es dependiente del pH. La constante de velocidad (kobs) a 60 ºC a un pH de 3, 4, 5 y 7 es de aproximadamente 0,62, 0,11, 0,044 y 0,55 día-1, respectivamente.
Por lo tanto, la descomposición de formoterol en solución acuosa a 60 ºC a una concentración de tampón de 5 mM y 25 una fuerza iónica de 0,05 es más lenta a un pH de aproximadamente 5,0.
La solubilidad del formoterol en solución acuosa se ha encontrado en el presente documento que es dependiente de pH. Por lo tanto, a un pH de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7, la solubilidad acuosa de formoterol a temperatura ambiente es de aproximadamente 2,2 mg / ml. A un pH de aproximadamente 4, la solubilidad acuosa de formoterol a temperatura ambiente es de aproximadamente 3 mg / ml, mientras que a un pH de aproximadamente 3, la solubilidad acuosa de formoterol a temperatura ambiente es de aproximadamente 4,8 mg / ml. La solubilidad del formoterol en agua pura, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de agua, a temperatura ambiente es de aproximadamente 2 mg / ml.
35 En otra de las formas de realización anteriores, las composiciones contienen además un tampón, incluyendo, pero sin limitaciones, ácido cítrico / fosfato, acetato, barbital, Britton-Robinson, cacodilato, citrato, colidina, formiato, maleato, Mcllvaine, fosfato, Prideaux-Ward, succinato, acetato de veronal, MES (ácido 2-(Nmorfolino)etanosulfónico), ADA (ácido N-(2-acetamido)-2-iminodiacético), ACES (ácido N-(carbamoilmetil)-2aminoetanosulfónico), PIPES (ácido piperazin-N,N'-bis(2-etanosulfónico)), MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2hidroxipropanosulfónico), BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico), MOPS (ácido 3-(Nmorfolino)propanosulfónico), TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), HEPES (ácido N-(2hidroxietil)piperazin-N'-(2-etanosulfónico), DIPSO (ácido 3-(N,N-bis(2-hidroxietil)amino)-2-hidroxipropanosulfónico), MOBS (ácido 4-(N-morfolino)butanosulfónico), TAPSO (ácido 3-(N-tris(hidroximetil)metil-amino)-2hidroxipropanosulfónico), HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2-hidroxi-propanosulfónico), POPSO (ácido
45 piperazin-N,N'-bis(2-hidroxipropano-sulfónico)), EPPS (ácido N-(2-hidroxietil)-piperazin-N'-(3-propanosulfónico), TRICINA (N-tris(hidroxi-metil)metilglicina), GLI-GLI (glicilglicina), BICINA (N,N-bis(2-hidroxietil)glicina), HEPBS (ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(4-butanosulfónico)), TAPS (ácido N-tris(hidroximetil)metil-3-amino-propanosulfónico), AMPD (2-amino-2-metil-1,3-propanodiol), y/o cualquier otro tampón conocido por los expertos en la técnica. En una forma de realización, el tampón es tampón de ácido cítrico/fosfato, tampón de acetato, tampón de citrato o tampón fosfato. En otra forma de realización, el tampón es un tampón de citrato (ácido cítrico/citrato de sodio). La concentración de tampón se ha encontrado en el presente documento que afecta a la estabilidad de la composición. Las concentraciones de tampón para su uso en el presente documento incluyen desde aproximadamente 0 o 0,01 mM a aproximadamente 150 mM, o de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 20 mM. En una forma de realización, la concentración de tampón es de aproximadamente 5 mM. En otras formas de realización, la
55 concentración de tampón es de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 50 mM. En una forma de realización, la concentración de tampón es de aproximadamente 20 mM. El perfil cinético-pH de formoterol depende de la concentración de tampón. En condiciones bajas y aproximadamente neutras, el aumento de la concentración del tampón desde 5 mM a 20 mM aumentó la constante de velocidad de la descomposición de manera significativa. Sin embargo, no se observaron diferencias notables en la constante de velocidad en la región de pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5 con el aumento de la concentración de tampón desde 5 mM a 20 mM. El tampón particular y la concentración del tampón de una composición durante el almacenamiento a largo plazo proporcionado en el presente documento puede determinarse empíricamente mediante ensayos de estabilidad estándar bien conocidos por los expertos en la técnica (véanse, por ejemplo, los ejemplos).
65 La fuerza iónica de las composiciones proporcionadas en el presente documento también se ha encontrado en el presente documento que afecta a la estabilidad de la composición. Las fuerzas iónicas de las composiciones
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Respir. J. 10(9):2105-2109; Ullman et al (1996) Allergy 51(10):745-748; Selroos et al (1996) Clin. Immunother. 6:273299; y Schreurs et al (1996) Eur. Respir. J. 9(8): 1678-1683.
F. Métodos de tratamiento de los trastornos broncoconstrictores
5 Las composiciones proporcionadas en el presente documento se utilizan para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno broncoconstrictor en un sujeto. El sujeto es, en ciertas formas de realización, un mamífero. El mamífero es, en ciertas formas de realización, un ser humano.
Una composición proporcionada en el presente documento puede ser adecuada para la administración oral. La composición puede ser adecuada para la administración directa a un sujeto en necesidad de tal tratamiento mediante nebulización sin dilución u otra modificación de la composición antes de la administración.
El medicamento en otra realización incluye, además, uno o más de (a), (b), (c) o (d) como sigue: (a) un agonista del
15 receptor ß2-adrenérgico; (b) un agonista del receptor de dopamina (D2); (c) una terapéutica profiláctica, tal como un esteroide; o (d) un agente anticolinérgico; administrado simultáneamente con, antes o después de la composición proporcionada en el presente documento.
Los agonistas de receptores ß2-adrenérgicos para su uso en combinación con las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen, albuterol (α1-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-4-hidroxi-1,3-bencenodimetanol); bambuterol (5-(2-((1,1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,3-fenilenéster de ácido dimetilcarbámico); bitolterol (4-(2((1,1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,2-fenilenéster de ácido 4-metilbenzoico); Broxaterol (3-bromo-α-(((1,1dimetiletil)amino)metil)-5-isoxazolmetanol); isoproterenol (4-(1-hidroxi-2-((1-metiletil)amino)etil)-1,2-bencenodiol); trimetoquinol (1,2,3,4-tetrahidro-1-((3,4,5-trimetoxifenil)-metil)-6,7-isoquinolinadiol); clenbuterol (4-amino-3,5-dicloro
25 α-(((1,1-diemetiletil)amino)metil)bencenometanol); fenoterol (5-(1-hidroxi-2-((2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino)etil)1,3-bencenodiol);
formoterol (2-hidroxi-5-((1RS)-1-hidroxi-2-(((1RS)-2-(p-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil)formanilida); (R,R)formoterol; desformoterol ((R,R) o (S,S)-3-amino-4-hidroxi-α-(((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)metil)bencenometanol); hexoprenalina (4,4'-(1,6-hexano-diil)-bis(imino(1-hidroxi-2,1-etanodiil)))bis-1,2bencenodiol); isoetarina (4-(1-hidroxi-2-((1-metiletil)amino)butil)-1,2-bencenodiol); isoprenalina (4-(1-hidroxi-2-((1metiletil)amino)etil)-1,2-bencenodiol); metaproterenol (5-(1-hidroxi-2-((1-metiletil)amino)etil)-1,3-bencenodiol); picumeterol (4-amino-3,5-dicloro-α-(((6-(2-(2-piridinil)etoxi)hexil)-amino)metil)bencenometanol); pirbuterol (α6-(((1,1dimetiletil)-amino)metil)-3-hidroxi-2,6-piridinmetanol); procaterol (((R*,S*)-(±)-8-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-((1
35 metiletil)amino)butil)-2(1H)-quinolinona); reproterol ((7-(3-((2-(3,5-dihidroxifenil)-2-hidroxietil)amino)-propil)-3,7dihidro-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-diona); rimiterol (4-(hidroxi-2-piperidinilmetil)-1,2-bencenodiol); salbutamol ((±)-α1(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-4-hidroxi-1,3-bencenodimetanol); (R)-salbutamol; salmeterol ((±)-4-hidroxi-α1-(((6-(4fenilbutoxi)hexil)-amino)metil)-1,3-bencenodimetanol); (R)-salmeterol; terbutalina (5-(2-((1,1-dimetiletil)amino)-1hidroxietil)-1,3-bencenodiol); tulobuterol (2-cloro-α-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)bencenometanol); y TA-2005 (clorhidrato de 8-hidroxi-5-((1R)-1-hidroxi-2-(N-((1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil)carbostirilo).
Los agonistas del receptor de dopamina (D2) incluyen, entre otros, apomorfina ((r)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4Hdibenzo[de,g]quinolina-10,11-diol); bromocriptina ((5'α)-2-bromo-12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'-(2metilpropil)ergotaman-3',6',18-triona); cabergolina ((8β)-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-((etilamino)carbonil)-6-(2
45 propenil)ergolina-8-carboxamida); lisurida (N'-((8α)-9,10-didehidro-6-metilergolin-8-il)-N,N-dietilurea); pergolida ((8β)8-((metiltio)metil)-6-propilergolina); levodopa (3-hidroxi-L-trirosina); pramipexol ((s)-4,5,6,7-tetrahidro-N6-propil-2,6benzotiazoldiamina); quinpirola clorhidrato (clorhidrato de trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-5-propil-1Hpirazolo[3,4-g]quinolina); ropinirol (4-(2-(dipropilamino)etil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona); y talipexol (5,6,7,8-tetrahidro6-(2-propenil)-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amina). Otros agonistas del receptor de dopamina D2 para su uso en el presente documento se divulgan en la solicitud de patente de publicación Internacional Nº WO 99/36095.
Las terapéuticas profilácticas para su uso en la terapia de combinación en el presente documento incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo, pero sin limitaciones, dipropionato de beclometasona (BDP), monopropionato de beclometasona (BMP), flunisolida, acetónido de triamcinolona, dexametasona, tipredano,
55 ciclesonida, rofleponida, mometasona, mometasona furoato (Asmanex® Twisthaler ™, Shering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ), RPR 106. 541, fluticasona o propionato de fluticasona y budesonida o por medio de cromoglicato de sodio o nedocromilo sódico.
Los agentes anticolinérgicos para uso en esta invención incluyen, pero no se limitan a, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, nitrato de metilatropina, sulfato de atropina, ipratropio, extracto de belladona, escopolamina, metobromuro de escopolamina, metobromuro de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloruro de benzalconio, bromuro de tiotropio y bromuro de glicopirronio. En ciertas formas de realización, las composiciones contienen un agente anticolinérgico, tal como bromuro de ipratropio o bromuro de tiotropio, a una concentración de aproximadamente 5 μg / ml a aproximadamente 5 mg / ml, o de aproximadamente 50 μg / ml a aproximadamente 65 200 μg / ml. En otras formas de realización, las composiciones para su uso en los métodos en el presente documento contienen un agente anticolinérgico, incluyendo bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio, a una
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expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.º 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, envases de tipo blíster, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, botellas, y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y modo de administración y tratamiento previstos.
5 En una forma de realización en el presente documento, las composiciones se envasan con un nebulizador para la administración directa de la composición a un sujeto que lo necesite.
Los ejemplos siguientes se incluyen con fines ilustrativos y no están destinados a limitar el alcance de la invención. 10
Ejemplo 1
Preparación de la formulación de solución para inhalación de formoterol
15 A un recipiente de acero inoxidable de 5 l se añadieron 0,68 g de ácido cítrico USP, 1,99 g de citrato de sodio USP, y 17,5 g de cloruro de sodio USP. Se añadió agua purificada USP (2 l) al recipiente de acero inoxidable y los contenidos se mezclaron con un agitador aéreo una velocidad de 240 rpm durante 10 minutos. Se añadió fumarato de formoterol dihidrato (0,17 g para la formulación concentración de dosis baja, 0,34 g para la formulación de concentración de dosis alta) y la solución se agitó a 240 rpm durante 90 minutos.
20
Ejemplo 2
Preparación de formulaciones de dosis unitarias de formoterol
25 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se prepararon las siguientes formulaciones de dosis unitarias de formoterol.
Concentración baja (0,0085 %)
30 Una formulación de dosis unitaria de baja concentración de formoterol se preparó usando los siguientes reactivos en las cantidades indicadas: fumarato de formoterol dihidrato (0,170 mg), ácido cítrico monohidrato, USP (0,68 mg), citrato de sodio dihidrato, USP (1,99 mg), cloruro de sodio, USP (17,5 mg), y agua purificada, USP (c.s. hasta 2 ml).
Concentración alta (0,0170 %)
35 Una formulación de dosis unitaria de alta concentración de formoterol se preparó usando los siguientes reactivos en las cantidades indicadas: fumarato de formoterol dihidrato (0,340 mg), ácido cítrico monohidrato, USP (0,68 mg), citrato de sodio dihidrato, USP (1,99 mg), cloruro de sodio, USP (17,5 mg), y agua purificada, USP (c.s. hasta 2 ml).
40 Ejemplo 3 Procedimiento para las pruebas de estabilidad de las soluciones de formoterol
Las muestras de estabilidad de las soluciones preparadas en los Ejemplos 1 y 2 se colocaron en viales de centelleo
45 con tapas revestidas de teflón y se almacenaron en hornos de estabilidad a temperaturas aceleradas. En los puntos de tiempo seleccionados, las alícuotas de las muestras se retiraron de los viales de centelleo. Las concentraciones de formoterol de las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
12

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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