ES2534312T3

ES2534312T3 - Procedimiento de estabilización de un suplemento dietético que comprende glucosamina

Info

Publication number: ES2534312T3
Application number: ES10720081.8T
Authority: ES
Inventors: Scott William Poxon; Denise Lowe Walters
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2009-05-13
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2015-04-21
Anticipated expiration: 2030-05-12
Also published as: JP5689458B2; AR076576A1; EP2429500B1; JP2012526835A; TW201043640A; US20100291240A1; CA2758812A1; WO2010141191A1; EP2429500A1; US9592202B2; DK2429500T3; CA2758812C

Abstract

Un procedimiento de fabricación de una composición que comprende glucosamina y calcio que comprende las etapas de (a) proporcionar una primera composición de granulación que comprende glucosamina, un primer disgregante y un primer aglutinante, y (b) proporcionar una segunda composición de granulación que comprende calcio, un segundo disgregante y un segundo aglutinante; y mezclar la primera granulación y la segunda granulación, en el que la composición tiene una estabilidad de almacenamiento potenciada y/o mejorada

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de estabilización de un suplemento dietético que comprende glucosamina.

Campo de la invención

La glucosamina es un agente farmacológico valioso en el tratamiento de una gran diversidad de alimentos, por ejemplo el tratamiento de afecciones osteoartríticas en animales y seres humanos. La glucosamina es una sustancia 5 natural que se encuentra en grandes cantidades en las estructuras articulares. Más específicamente, el 5-fosfato de glucosamina se encuentra de forma natural dentro del cuerpo y es un componente de la biosíntesis de glicosaminoglicanos, proteoglicanos, hialuronano y colágeno.

La función principal de la glucosamina en las estructuras articulares es proporcionar componentes cartilaginosos necesarios para mantener y reparar el tejido articular. La glucosamina estimula la formación de los componentes 10 estructurales de las articulaciones tales como colágeno, la proteína de las sustancias fibrosas que mantiene las articulaciones juntas y ayuda a la acumulación de la matriz cartilaginosa. El colágeno es el componente principal de la almohadilla que absorbe los impactos denominada cartílago articular. También es un nutriente necesario en la producción del fluido sinovial. Con la edad, algunas personas pueden perder la capacidad de producir glucosamina, inhibiendo de esta manera el crecimiento del cartílago destruido durante el desgaste y desgarro en pacientes que 15 padecen osteoartritis (Towheed, T. E., Arthritis y Rheumatism, 49, 601-604, 2003).

Cuando se toma por vía oral como un suplemento dietético en forma de sulfato de glucosamina, se ha mostrado que ejerce un efecto protector frente a la destrucción de las articulaciones y se usa selectivamente por los tejidos articulares para potenciar la función articular saludable y demuestra un efecto terapéutico potencial en la osteoartritis (Perry, G. H., y col., Ann. Rheum. Dis., 31, 440-448, 1972). Se ha mostrado también que la glucosamina se dirige a 20 la causa principal de la enfermedad de osteoartritis. Apoya la capacidad natural del cuerpo para abordar la enfermedad por sí misma proporcionando los componentes básicos a muchos componentes estructurales tales como glucosaminoglicanos para reparar los daños provocados por la osteoartritis.

La N-acetilglucosamina, otra forma biodisponible de la glucosamina, no tiene ningún efecto secundario negativo verificado y es un componente valioso e importante de la síntesis proteica en el cuerpo animal que tiene un efecto 25 positivo sobre la regeneración de los tejidos. La N-acetilglucosamina tiene potencial terapéutico en la prevención y/o el tratamiento de una gran diversidad de enfermedades tales como gastritis, alergias alimenticias, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), diverticulitis, formas aguda y crónica de artritis reumatoide y osteoartritis, así como las afecciones patológicas que surgen de trastornos metabólicos de los tejidos osteoarticulares.

Por consiguiente, está bien establecido que los suplementos nutricionales que contienen glucosamina pueden 30 usarse como terapia para el tratamiento de tejidos conectivos. La Patente de Estados Unidos Nº 3.683.076 de Rovati y col., enseña que los sulfatos de glucosamina son útiles para tratar afecciones artríticas. La Patente de Estados Unidos Nº 3.697.652, de Rovati y col., desvela que la N-acetil glucosamina puede usarse para tratar afecciones degenerativas de las articulaciones. Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.364.845, 5.587.363 y 6.492.349 (de Henderson) muestran que la glucosamina, la condroitina y el manganeso se usan para proteger y reparar el tejido 35 conectivo. En la Patente de Estados Unidos Nº 5.840.715, de Florio, el sulfato de N-acetil glucosamina, el sulfato de condroitina, el ácido gamma linolénico, el ácido ercosapentaenoico y el ácido docosahexanoico y el aspartato de manganeso se combinan para tratar los síntomas de la artritis. La Patente de Estados Unidos Nº 5.916.565, de Rose y col., enseña una composición compuesta por clorhidrato de D-glucosamina, sulfato de condroitina, cayena, jengibre, cúrcuma, yuca, garra de diablo, hoja de ortiga, hierba sonajero, alfalfa y semillas de apio para reparar y 40 mantener los tejidos dañados en las articulaciones de los vertebrados. En la Patente de Estados Unidos Nº 5.922.692, Marino desvela que el sulfato de glucosamina y el sulfato de condroitina pueden añadirse a los productos alimenticios (Lexington, Ky.) para administración oral de ácido hialurónico.

Además de los beneficios para la salud asociados con la glucosamina, también existen varias propiedades desfavorables de este compuesto. La glucosamina es muy higroscópica y su grupo amino se oxida fácilmente. Un 45 enfoque para resolver las cuestiones de estabilidad asociadas con la glucosamina, más específicamente con el sulfato de glucosamina, es proteger la molécula del contacto con el oxígeno en forma de comprimidos recubiertos, ampollas o cápsulas. Como alternativa, pueden usarse antioxidantes, tales como hiposulfito sódico, para bloquear la oxidación del grupo amino. Sin embargo, ningún enfoque se dirige al problema de la naturaleza higroscópica de la glucosamina. Esto necesita la preparación de estas formas en medios con una humedad relativa muy baja. Sin 50 embargo, incluso este enfoque es menos que deseable ya que la fecha de caducidad es prácticamente insuficiente para su uso.

Otros enfoques que se cree que mejoran la estabilidad de la glucosamina incluyen la Patente de Estados Unidos Nº 4.642.340 que describe la formación de una sal cristalina mixta de sulfato de glucosamina con un haluro alcalino, denominado cloruro sódico. La formación de una sal mixta aumenta la estabilidad química a temperatura ambiente y 55 hace que el sulfato de glucosamina sea menos higroscópico. El documento EP-214642 describe un procedimiento mejorado para la formación de una sal mixta de sulfato de glucosamina con haluros alcalinos. Específicamente, describe la preparación de una sal mixta con cloruro potásico. La sal potásica tiene la ventaja de evitar el efecto

adiurético desfavorable del cloruro sódico, que es particularmente perjudicial en caso de pacientes con enfermedad cardiovascular. La sal mixta es esencialmente estable durante 30 días a una humedad relativa del 75 %/20 ºC. El documento EP-444000 describe la estabilización de una forma farmacéutica oral de sulfato de glucosamina proporcionando ácido ascórbico como un antioxidante en una cantidad que es menor de 1/4 del sulfato de glucosamina. Se requiere carbonato cálcico como desecante. La formulación es adecuada para la fabricación de 5 formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, más preferentemente cápsulas.

Además del hecho de que se ha informado sobre otras formulaciones y procedimientos que se cree que mejoran la estabilidad de la glucosamina, sorprendentemente se ha descubierto que los procedimientos de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) no separan los degradantes de la glucosamina de la glucosamina pura. Yu Shao, en J. Pharm and Biomed Analysis, ha publicado un procedimiento analítico que separará los degradantes de la 10 glucosamina de la glucosamina pura. J Agric Food Chem, 51(21), p6345 2003. Este artículo identifica degradantes potenciales de glucosamina y rutas químicas de degradación. Tales degradantes de glucosamina incluyen 5-(hidroximetil)-2-furaldehído (5-HMF), 2-(tetrahidroxibutil)-5-(3',4'-dihidroxi-1'-trans-butenil)pirazina, 2-(tetrahidroxibutil)-5-(2',3',4'-trihidroxibutil)pirazina, conocidos comúnmente como desoxifructosazina y 2,5-bis(tetrahidroxibutil)pirazina (fructosazina). 15

Por lo tanto, los inventores creen que muchos productos del mercado que pueden parecer estables por los procedimientos de USP de hecho no son estables. El ensayo de productos disponibles en el mercado confirmó que estaban presentes productos de degradación de glucosamina. Los degradantes se observaron especialmente en suplementos que contenían glucosamina, vitaminas y minerales. Por ejemplo, los inventores ensayaron los productos Weil, ArthX-Plus y Joint Strength disponibles en el mercado. Las cápsulas de glucosamina del Dr. Weil 20 declaran en la etiqueta que contienen glucosamina en una cantidad de 500 mg. Sin embargo, después de ensayar con el procedimiento de Yu Shao, se descubrió que el producto contenía el 88 % de la cantidad reivindicada en la etiqueta de glucosamina. Además, estaba presente la fructosazina degradante. El Arth-X-Plus, que contiene una combinación de sulfato de glucosamina, hidroxiapatita cálcica y una diversidad de otras vitaminas, minerales y otros suplementos herbales, también se ensayó utilizando el procedimiento de Yu Shao y se descubrió que contenía 25 degradantes de glucosamina fructosazina y desoxifructosazina. En último lugar, el Joint Strength, que contiene Vitaminas C, D3, Vitamina K1, Riboflavina, Vitamina B-6, Calcio, Yodo, Magnesio, Cinc, Cobre, Manganeso y Molibdeno se ensayó utilizando el procedimiento de Yu Shao y se descubrió que contenía tanto el degradante de glucosamina fructosazina como desoxifructoxazina.

Por lo tanto, muchos productos que se encuentran en el mercado que pueden parecer estables por los 30 procedimientos de la USP de hecho no lo son y contienen degradantes. Por consiguiente, a pesar de los esfuerzos anteriores para estabilizar la glucosamina, la importancia terapéutica de este compuesto requiere la necesidad de desarrollar procedimientos alternativos para estabilizar la glucosamina. La presente invención proporciona una composición que incluye glucosamina en una forma muy estable para el almacenamiento. Además, la presente invención proporciona un procedimiento de fabricación de formas muy estables para el almacenamiento de 35 glucosamina que contienen composiciones que mejorarán la estabilidad del producto envasado y la retención de la glucosamina.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a composiciones que comprenden glucosamina y procedimientos de fabricación de dichas composiciones que contienen glucosamina. Más específicamente, la presente invención proporciona composiciones 40 para su uso en la preparación de formas farmacéuticas orales que comprenden glucosamina en las que la glucosamina tiene una estabilidad potenciada y/o mejorada. Además, la presente invención proporciona procedimientos para estabilizar composiciones para su uso en la preparación de una forma farmacéutica oral que comprende glucosamina que incluye las etapas de proporcionar una granulación que comprende una cantidad medida de glucosamina, en la que la glucosamina se granula por separado de las vitaminas, minerales y/u otros 45 ingredientes activos mejorando y/o potenciando de esta manera la estabilidad de la glucosamina en presencia de tales vitaminas, minerales y/u otros ingredientes activos.

En una realización de la invención se proporciona un procedimiento de fabricación de una composición que comprende glucosamina y calcio que comprende las etapas de (a) proporcionar una primera composición de granulación que comprende glucosamina, un primer disgregante y un primer aglutinante y (b) proporcionar una 50 segunda composición de granulación que comprende calcio, un segundo disgregante y un segundo aglutinante; y mezclar la primera granulación y la segunda granulación, en la que la composición tiene una estabilidad de almacenamiento mejorada y/o potenciada.

En otra realización de la invención se proporciona un procedimiento para fabricar una composición que comprende glucosamina y calcio que comprende las etapas de (a) proporcionar una primera composición de granulación que 55 comprende glucosamina, un primer disgregante y un primer aglutinante y (b) proporcionar una segunda composición de granulación que comprende calcio, un segundo disgregante y un segundo aglutinante; y mezclar la primera granulación y la segunda granulación, en donde la granulación se forma en un estado esencialmente seco, y además la composición tiene una estabilidad de almacenamiento mejorada y/o potenciada.

En otra realización más de la invención se proporciona un procedimiento para fabricar una composición que comprende glucosamina y al menos una vitamina o al menos un mineral que comprende: (a) proporcionar una primera composición de granulación que comprende glucosamina, un primer disgregante y un primer aglutinante, en la que el pH de la primera granulación no es mayor que 7 y (b) proporcionar una segunda composición de granulación que comprende al menos una vitamina, mineral o ingrediente activo, un segundo disgregante y un 5 segundo aglutinante; y mezclar la primera granulación y la segunda granulación, en la que la composición tiene una estabilidad de almacenamiento mejorada y/o potenciada.

En otra realización más de la invención se proporciona un procedimiento para fabricar una composición que comprende glucosamina y al menos una vitamina o al menos un mineral que comprende: (a) proporcionar una primera composición de granulación que comprende glucosamina, un primer disgregante y un primer aglutinante, en 10 donde el pH de la primera granulación no es mayor que 7 y (b) proporcionar una segunda composición de granulación que comprende al menos una vitamina, mineral o ingrediente activo, un segundo disgregante y un segundo aglutinante; y mezclar la primera granulación y la segunda granulación, en la que la primera granulación se forma en un estado esencialmente seco y además la composición tiene una estabilidad de almacenamiento mejorada y/o potenciada. 15

En otro aspecto más de la invención se proporcionan composiciones preparadas por cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.

Breve descripción de los dibujos:

Figura 1: Estabilidad en HCl de glucosamina producida por procedimientos de granulación en húmedo.

Descripción detallada de la invención: 20

La presente invención proporciona composiciones para su uso en la preparación de formas farmacéuticas orales que comprenden glucosamina en las que la glucosamina tiene una estabilidad mejorada y/o potenciada. Además, la presente invención proporciona procedimientos para estabilizar composiciones para su uso en la preparación de una forma farmacéutica oral que comprende glucosamina que incluye las etapas de proporcionar una granulación que comprende una cantidad medida de glucosamina, en los que la glucosamina se granula por separado de las 25 vitaminas, minerales y/u otros ingredientes activos, mejorando y/o potenciando de esta manera la estabilidad de la glucosamina en presencia de dichas vitaminas, minerales y/u otros ingredientes activos. Como se usa en el presente documento, el término glucosamina incluirá glucosamina o cualquier sal de la misma. Los ejemplos de formas aceptables de glucosamina para la práctica en las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de glucosamina (HCl), sulfato de glucosamina, N-acetil 30 glucosamina o cualquier metabolito de los anteriores. Además, puede usarse cualquier cantidad terapéuticamente eficaz de glucosamina en la composición y en los procedimientos descritos en el presente documento. Preferentemente, la cantidad terapéuticamente eficaz de glucosamina es de aproximadamente 1.500 mg. Ésta puede administrarse en una sola dosis o en múltiples dosis.

En una realización preferida, las composiciones que comprenden glucosamina se preparan proporcionando 35 glucosamina sola en combinación con excipientes tradicionales utilizados en la preparación de formas farmacéuticas sólidas. Los excipientes para la formación de comprimidos convencionales y las cantidades convencionales usadas se describen en Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, volumen 1, 2ª Ed., publicado por Marcel Dekker, Inc., en 1989, cuyo texto se incorpora en el presente documento por referencia. Tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, absorbentes, diluyentes, saporíferos, colorantes, estabilizantes, cargas, aglutinantes, 40 disgregantes, lubricantes, agentes humectantes, deslizantes, antiadherentes, conservantes, tampones, edulcorantes, dispersantes, espesantes y agentes solubilizantes.

Preferentemente, la granulación que contiene glucosamina comprende glucosamina, un disgregante y un aglutinante. Preferentemente, el disgregante es croscarmelosa sódica o crospovidona. También pueden usarse almidón glicolato sódico, almidón y celulosa microcristalina. Preferentemente, el aglutinante es polivinilpirrolidona, 45 polivinilpolipirrolidona; sin embargo, otros aglutinantes de granulación en húmedo usados habitualmente incluyen celulosa microcristalina, derivados de celulosa, povidona, copolividona, gelatina, gomas naturales, pasta de almidón, almidón pregelatinizado y sacarosa. Más preferentemente, el aglutinante es polivinilpirrolidona. Un experto en la materia apreciará que las cantidades de disgregante y/o aglutinante dependen de la cantidad de glucosamina para su uso en las composiciones descritas en el presente documento. En una realización preferida, el disgregante es 50 croscarmelosa sódica y está presente en una cantidad de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 4 % p/p. En otra realización más preferida, el aglutinante es polivinilpirrolidona y está presente en una cantidad de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 5 % p/p.

En vista del hecho de que la glucosamina es un ingrediente típico para su incorporación en suplementos dietéticos, es deseable proporcionar composiciones que proporcionen una cantidad terapéutica de glucosamina en 55 combinación con vitaminas, minerales y/u otros ingredientes activos. En una realización preferida, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de glucosamina y una cantidad terapéuticamente eficaz de calcio, en la que la glucosamina se proporciona en una primera granulación y el calcio se proporciona en una segunda

granulación. Tal como se usa en el presente documento, el término calcio incluirá, pero no se limitará a, compuestos de calcio farmacéuticamente aceptables tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, gluconato cálcico, lactato cálcico, citrato cálcico y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, la composición comprende carbonato cálcico. En una realización preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz de carbonato cálcico es de aproximadamente 1.200 mg. Esta puede administrarse en una sola dosis o en 5 múltiples dosis.

Típicamente, los expertos en la materia prefieren combinar múltiples ingredientes en una sola granulación para mejorar la uniformidad del contenido químico en la forma farmacéutica terminada. Sin embargo, en el caso de glucosamina HCl y carbonato cálcico, los inventores han descubierto que ésta no es ni la formulación ni el enfoque de fabricación preferida. Tanto el carbonato cálcico como la glucosamina HCl son de poca fluidez y polvos 10 pobremente comprimibles en sus estados químicamente puros, se prefiere granular en húmedo estos materiales. Los inventores han descubierto que cuando se granula el carbonato cálcico en una mezcla con glucosamina HCl, la composición demuestra poca estabilidad. Más específicamente, sorprendentemente, los inventores descubrieron que en presencia de agua como fluido de granulación, las composiciones que comprenden glucosamina HCl y carbonato cálcico en una mezcla mantuvieron menos del 80 % de glucosamina pura almacenada durante 3 meses a 15 40 ºC/humedad relativa del 75 %. Los inventores creen, sin desear quedar ligados a teoría alguna, que el pH en suspensión de la mezcla de glucosamina HCl, carbonato cálcico y agua tiene un pH básico mientras que el pH en suspensión de la glucosamina y el agua solas, es ácido. Por lo tanto, se prefiere que la estabilidad de tales composiciones que contienen glucosamina HCl esté a un pH inferior.

Por consiguiente, en una realización preferida, se proporciona un procedimiento para fabricar una composición que 20 comprende glucosamina y calcio que comprende las etapas de (a) proporcionar una primera composición de granulación que comprende glucosamina, un primer disgregante y un primer aglutinante y (b) proporcionar una segunda composición de granulación que comprende calcio, un segundo disgregante y un segundo aglutinante; y mezclar la primera granulación y la segunda granulación. Los inventores creen, sin desear quedar ligados a teoría alguna, que la granulación por separado del calcio y la glucosamina recubre físicamente los gránulos con los 25 excipientes de granulación y separa estéricamente esos compuestos en el interior del comprimido lo que da como resultado una estabilidad de almacenamiento a largo plazo en estado sólido mejorada.

Un experto en la materia apreciará que las granulaciones descritas pueden prepararse por procedimientos de granulación convencionales que incluyen granulación en húmedo y granulación en seco. En una realización preferida, las granulaciones descritas en el presente documento se preparan por granulación en húmedo. Los 30 inventores han descubierto que además del pH, la degradación de la glucosamina está correlacionada con el % p/p del fluido de granulación usado en la fabricación de las composiciones de glucosamina granuladas en húmedo. Más específicamente, se ha descubierto que la granulación que contiene glucosamina debe procesarse en un estado esencialmente seco. Como se usa en el presente documento, “un estado esencialmente seco” significará preferentemente menos del 3 % p/p de fluido de granulación. Los ejemplos de fluidos de granulación incluyen agua o 35 alcohol, preferentemente etanol. Por consiguiente, en una realización preferida, las composiciones de granulación de glucosamina comprenden glucosamina, un disgregante, un aglutinante y agua, en las que la cantidad de fluido de granulación es menor que el 3 % p/p de la granulación. En una realización aún más preferida, el fluido de granulación es agua.

Opcionalmente, pueden incluirse ingredientes adicionales en las composiciones y procedimientos descritos en el 40 presente documento. Los ejemplos de tales ingredientes incluyen, pero no se limitan a, vitaminas tales como vitamina A, beta-caroteno precursor de vitamina A, vitamina K, vitamina C, vitamina D, vitamina E, tiamina, riboflavina, niacina, vitamina B6, ácido fólico, vitamina B12, biotina y ácido pantoténico; minerales tales como hierro, fósforo, yodo, magnesio, cinc, cobre, manganeso, cromo, molibdeno, manganeso y boro. Cuando se incorporan estos ingredientes adicionales, debe tenerse en consideración el pH de la suspensión que se formaría tras la mezcla 45 con glucosamina. Con el fin de potenciar la estabilidad de la glucosamina, la suspensión de granulación de glucosamina no debe tener un pH mayor que 7. Por lo tanto, si la adición del ingrediente opcional hace que la suspensión de glucosamina sea básica, entonces el ingrediente opcional debe granularse por separado. Por consiguiente, en una realización preferida, la glucosamina que contiene una composición de vitaminas, minerales u otros ingredientes activos se prepara por el siguiente procedimiento: (a) proporcionar una primera composición de 50 granulación que comprende glucosamina, un primer disgregante y un primer aglutinante, en la que el pH de la primera granulación no es mayor que 7 y (b) proporcionar una segunda composición de granulación que comprende al menos una vitamina, mineral o ingrediente activo, un segundo disgregante y un segundo aglutinante; y mezclar la primera granulación y la segunda granulación. En otra realización todavía más preferida, la primera composición de granulación que comprende glucosamina debe granularse esencialmente en un estado seco. 55

La granulación que contiene glucosamina como se describe en el presente documento puede comprimirse directamente en una diversidad de formas farmacéuticas sólidas farmacéuticamente aceptables, incluyendo comprimidos y/o comprimidos encapsulados. Los comprimidos y/o comprimidos encapsulados están preferentemente recubiertos. Los ejemplos de recubrimientos aceptables incluyen un recubrimiento de película acuosa basado en alcohol polivinílico. Puede usarse un recubrimiento de alcohol polivinílico (PVA) para limitar la 60 captación de humedad y mejorar la estabilidad. Los inventores creen, sin desear quedar ligados a teoría alguna que recubrir dichos comprimidos que contienen glucosamina no sólo ayuda a mejorar su facilidad de deglución sino que

también bloquea la captación de humedad en el núcleo del comprimido para mejorar la estabilidad de almacenamiento a largo en plazo en estado sólido.

Ejemplos

Ejemplo 1:

Se preparó una granulación que comprende glucosamina HCl, croscarmelosa sódica y el 2,8 % p/p de agua 5 utilizando una mezcladora de cizalla y un secador de lecho fluido.

Ejemplo 2:

Se preparó una granulación que comprende carbonato cálcico, croscarmelosa sódica, povidona y el 21% p/p de agua utilizando una mezcladora de cizalla y un secador de lecho fluido.

Ejemplo 3: 10

Las granulaciones del ejemplo 1 y del ejemplo 2 se mezclaron y se comprimieron por compresión. Se realizó un ensayo de estabilidad sobre las formas farmacéuticas terminadas que contenían las dos granulaciones formadas por separado. El porcentaje de glucosamina retenida después de tres meses de almacenamiento a 40 ºC y a una humedad relativa del 75 % fue de aproximadamente el 100 % sin que se detectaran productos degradantes de glucosamina. Cuando se comparó con un comprimido en el que la glucosamina HCl y el carbonato cálcico se 15 granularon juntos, el porcentaje de glucosamina retenida después de tres meses de almacenamiento a 40 ºC y a una humedad relativa del 75 % fue menor de aproximadamente el 80 %. Por consiguiente, la preparación de una granulación en la que la glucosamina se granula en una primera granulación y el carbonato cálcico se granula en una segunda granulación y las granulaciones se mezclan posteriormente y se comprimen por compresión, da como resultado una forma farmacéutica con estabilidad mejorada y menor degradación. 20

Ejemplo 4:

Para evaluar el efecto de la humedad y el pH, se prepararon comprimidos prensados y recubiertos usando los siguientes cambios en el procedimiento de fabricación 1) calcio con glucosamina co-granulada con carbonato cálcico, (CGC), humedad elevada, pH elevado, 2) glucosamina co-granulada con carbonato cálcico, (CGC), humedad baja, pH elevado, 3) glucosamina granulada por separado del carbonato cálcico (SG), humedad baja, pH 25 bajo. Todas las combinaciones se analizaron para determinar la potencia de la glucosamina poco después de la fabricación. Después, los comprimidos se almacenaron a 40 ºC/HR del 75 % y se evaluaron para determinar la estabilidad en varios intervalos de tiempo. Las muestras se analizaron con una estabilidad modificada indicando el procedimiento bibliográfico para la glucosamina.

Resultados: La combinación 1 mostró una pérdida de potencia del 81 % de la diana que al principio contenía dos 30 productos de dimerización (fructosazina y desoxifructosazina). No hubo ningún cambio sustancial en la potencia de glucosamina durante 6 meses. La combinación 2 dio una potencia del 92 % de la diana inicial, que contenía fructosazina, desoxifructosazina y un tercer pico no identificado. La estabilidad no fue continua con la combinación 2. La combinación 3 dio una potencia del 95 % de la diana inicial sin picos de degradación/dimerización. La combinación 3 se evaluó durante 9 meses a 40 ºC/HR del 75 % y demostró el desarrollo (fructosazina y 35 desoxifructosazina), pero no demostró una pérdida de potencia sustancial a lo largo de 9 meses de estabilidad acelerada.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de fabricación de una composición que comprende glucosamina y calcio que comprende las etapas de (a) proporcionar una primera composición de granulación que comprende glucosamina, un primer disgregante y un primer aglutinante, y (b) proporcionar una segunda composición de granulación que comprende calcio, un segundo disgregante y un segundo aglutinante; y mezclar la primera granulación y la segunda 5 granulación, en el que la composición tiene una estabilidad de almacenamiento potenciada y/o mejorada.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la primera granulación es formada en un estado esencialmente seco.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la primera granulación contiene menos de un 3% p/p de fluido de granulación. 10
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el fluido de granulación es agua.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la glucosamina está en forma de clorhidrato de glucosamina.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el calcio está en forma de carbonato de calcio. 15
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el desintegrante es croscarmelosa sódica.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el aglutinante es polivinilpirrolidona.