ES2469846T3

ES2469846T3 - Proceso para la yodaci�n de compuestos aromáticos

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Publication number: ES2469846T3
Application number: ES10718104.2T
Authority: ES
Inventors: Attilio Citterio; Luciano Lattuada; Aurelia Ferrigato; Roberta Fretta; Roberta Mazzon; Gabriele Meli; Gabriella LEONARDI; Fulvio Uggeri; Evelin VIGNALE; Massimo Visigalli
Original assignee: Bracco Imaging SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 2009-04-21
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2014-06-20
Anticipated expiration: 2030-04-08
Also published as: PL2421819T3; RU2506254C2; CA2759342C; CA2759342A1; IL215685A0; EP2243767A1; KR101774332B1; AU2010241071A1; WO2010121904A1; HRP20140431T1; RU2011147046A; BRPI1013830B1; EP2421819B1; JP5469240B2; JP2012524741A; DK2421819T3; CN102428068B; BRPI1013830A2; KR20120016056A; CN102428068A

Abstract

Un proceso para la preparación del ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoftálico, de fórmula (II):**Fórmula** comprendiendo la yodación, llevada a cabo en un solvente polar y en un medio ácido, del ácido 5-amino isoftálico, de fórmula (I)**Fórmula** o una sal del mismo con yodo molecular y en la presencia de ácido yódico donde la relación molar entre el yodo molecular y el sustrato, el ácido 5-amino isoftálico (I), se comprende entre 1 y 1,5, la relación molar del yodo al ácido yódico es de 1:0,5 a 1:1 y la relación equivalente entre el sustrato, el ácido 5-amino isoftálico (I) y la especie de yodación, consideradas como la suma de I2 y HIO3, es al menos 1:3.

Description

Proceso para la yodaci�n de compuestos aromáticos

[0001] La presente invención hace referencia a un proceso para la preparación de compuestos aromáticos poliyodados. Más en particular, se relaciona con el proceso que incluye la yodaci�n directa de anilinas

5 disustituidas en 3,5 con las correspondientes 3,5-disustituidas-2,4,6-triyodoanilinas, que son intermediarios útiles para la síntesis de medios de contraste para rayos x y la preparación de los propios medios de contraste.

Antecedentes

[0002] Los agentes de contraste yodado son componentes conocidos ampliamente usados en técnicas de

10 diagnóstico por imágenes de rayos x. Ejemplos adecuados de dichos compuestos incluyen, por ejemplo, diatrizoato, iotalamato, ioxitalamato, metrizoato, iohexol, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromida, ioversol, ioxilan, iodixanol, iosarcol, iogulamida, ioglunida, iogluamida, acetrizoato, iodamida, iocetamida y metrizamida, todas con una estructura monom�rica e ioxaglato, iotrol�n, iotasul, iodipamida, iocarmato, iodoxamato, iotroxato, iotrolan y similares, que, en su lugar, son d�meros. Los derivados de triyodobenceno no iónicos solubles en agua

15 se publican en DE 2547789 A1 (SAVAC AG). Los ejemplos adicionales de agentes de contraste yodados se describen, por ejemplo, en WO 94/14478 (Bracco).

[0003] Como característica común, su estructura química comparte un núcleo aromático triyodado que proporciona el efecto de contraste mejorado.

[0004] Dichos compuestos pueden prepararse con una variedad de vías, que incluyen generalmente la yodaci�n

20 de sustratos aromáticos dados, por ejemplo de fenoles disustituidos en 3,5 adecuados, que sufren triyodaci�n en las posiciones disponibles 2, 4 y 6, convirtiéndose as� en los correspondientes 3,5-disustituidos-2,4,6triyodofenoles. Estos últimos, a su vez, también pueden convertirse y procesarse a través de la llamada transposición de Smiles, hasta conseguir los esperados compuestos finales. Como referencia general para la vía sintética anterior y la transposición de Smiles véase, por ejemplo, WO 88/09328, WO 97/05097 y WO 00/32561

25 (Bracco). De manera alternativa, la yodaci�n aromática puede llevarse a cabo en anilinas adecuadas, para proporcionar los derivados de triyodoanilina en 2,4,6, para ser convertidos y procesados adicionalmente hasta obtener el agente radiogr�fico final, por ejemplo según se publica en US 5,075,502.

[0005] El paso de yodaci�n puede llevarse a cabo utilizando diferentes procedimientos.

[0006] En este aspecto, en procesos industriales actualmente utilizados para preparar los agentes de contraste

30 radiogr�fico arriba descritos, la yodaci�n del anillo aromático se lleva a cabo generalmente utilizando soluciones de monocloruro de yodo (ICI) en ácido clorhídrico concentrado (HCI) (44.5% I y 14% HCl) a temperaturas altas (aproximadamente 90�C) o alternativamente, mediante agentes de yodaci�n análogos como, por ejemplo, KICl2

o NaICl2 en una solución acuosa; véase, como referencia general, WO 92/14695 (Guerbet), US 5,013,865 (Mallinckrodt), WO 96/37458 y WO 96/37459 (Fructamine) y DE 2547789 A1 (SACAC AG). Los métodos arriba 35 mencionados sufren graves inconvenientes debido a las condiciones de empleo extremadamente ac�dicas, que

se vuelven más duras debido al HCI producido durante la reacción y a las propiedades corrosivas y la limitada vida de almacenamiento de los agentes de yodaci�n.

[0007] Además, pueden surgir problemas importantes a partir de la presencia de átomos de cloro dentro de los propios agentes de yodaci�n, (formados con la elevada temperatura de reacción necesaria para la yodaci�n

40 exhaustiva de sustratos de anilina), que pueden conducir a la formación de productos derivados clorados difíciles de eliminar, que pueden afectar el rendimiento y pureza de una reacción de los compuestos finales.

[0008] Por otro lado y desde un punto de vista diferente, existe una necesidad en aumento reconocida: la obtención de procesos de fabricación industrial que pueden tener bajos costes de producción, una alta eficacia de producción y un impacto medioambiental minimizado.

45 [0009] Por lo tanto, las pruebas se han centrado en abordar nuevos métodos de yodaci�n basados en el uso de agentes de yodaci�n alternativos al monocloruro de yodo o derivados del mismo.

[0010] Entre ellos, por ejemplo, se encuentran los procesos de yodaci�n electroqu�mica de anilinas disustituidas en 3,5 o de fenoles disustituidos en 3,5 dados, según se publica en WO 96/37461 y W02009/103666, respectivamente.

50 [0011] Además de los planteamientos anteriores, también se ha experimentado la yodaci�n alternativa de

n�cleos aromáticos con yodo activado debidamente con un agente oxidante.

[0012] Por ejemplo, la yodaci�n de derivados de fenol dados, que se nombran como compuestos de carbonilo aromático orto-hidroxi sustituido, en presencia de yodo molecular activado con un fuerte agente de oxidación, incluyendo ácido y�dico, se ha descrito por Patil et al. en Tetrahedron Letters 2005, 46, 7179-7181, y en

5 ARKIVOC 2006, 104-108.

[0013] Sin embargo, esta técnica no dice nada sobre la posibilidad de aprovechar ese enfoque sintético publicado, concretamente el uso combinado de yodo molecular y un agente de oxidación, para yodar o poliyodar anilina o derivados de anilina.

[0014] US 2007/0219396 publica un método para producir ácido 2-amino-5-yodobenzoico mediante la yodaci�n

10 del ácido 2-aminobenzoico, solubilizado en ácido acético, con yodo y en presencia de un agente de oxidación, especialmente peróxido de hidrógeno.

[0015] Sin embargo, esta aplicación no menciona ni sugiere la posibilidad de aprovechar el procedimiento publicado para proporcionar compuestos poliyodados y en particular, derivados de anilina triyodada que, de hecho, hubiera sido difícil de conseguir bajo las condiciones de yodaci�n publicadas, como se muestra en el

15 Ejemplo Comparativo 1 de la siguiente sección experimental.

[0016] El uso de yodo y de ácido y�dico para producir 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico y ácidos 3,5-diamino-2,4,6triyodobenzoico también se menciona en Chem. Ber., 1897, 30 (2), 1943-1948 y en Chem. Ber., 1896, 29 (3), 2833-2839, respectivamente.

[0017] Sin embargo, estas referencias son bastante deficientes en la descripción total de las condiciones de 20 yodaci�n utilizadas, con tal de evitar su reproducción exacta.

[0018] En cualquier caso, las condiciones de yodaci�n publicadas y la cantidad de agente de yodaci�n, en particular de ácido y�dico, parece estar muy lejos de ser suficiente para permitir la triyodaci�n del sustrato, al menos con un rendimiento y pureza apreciables, según se debate con mayor detalle en el Ejemplo Comparativo 2 de la sección experimental más abajo. Además, en ambos artículos citados, el precipitado marrón obtenido

25 necesita lavarse con ácido sulfúrico, solubilizarse en amoniaco diluido y después precipitarse con ácido sulfúrico para obtener un producto con la pureza deseada.

[0019] A este respecto, es interesante resaltar que el uso de condiciones de oxidación con anilina o incluso anilinas halogenadas se conoce por conducir a la formación de mezclas de subproductos coloreados, principalmente compuestos azoicos que derivan de reacciones de acoplamiento oxidativo que incluye el grupo

30 amino aromático (véase, por ejemplo, Erich Baer y Anthony L. Tosoni, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78 (12), 28572858), mientras que el resto de técnicas arriba mencionadas no abarcan ni sugieren cómo resolver este problema.

[0020] Para contrastar, la necesidad de intermediarios del proceso de recopilación y los compuestos finales con un alto grado de pureza es de gran importancia para mejorar, hasta cierto punto, los pasos de purificación

35 requeridos para el agente final, que debe estar en cumplimiento con el perfil de pureza estricto y los límites impuestos por la Farmacopea, en particular para productos diseñados por la administración.

[0021] Por ejemplo, las especificaciones analíticas fijadas por la Farmacopea Europea para el ácido 5-amino2,4,6-triyodo-isoft�lico, son:

P�rdida al morir ≤ 3.5%

40 Título: 98,0-102%

Cenizas: ≤ 1.0%

[0022] Total de sustancias relacionadas: ≤1% (pretendiendo ser la suma de todas las impurezas conocidas y desconocidas, principalmente representadas por compuestos parcialmente yodados y compuestos clorados) del cual la suma de impurezas cloradas debe ser ≤ 0,35%.

45 [0023] Recientemente hemos descubierto que la adecuada triyodaci�n de aninilas disustituidas en 3,5 pueden llevarse a cabo de manera ventajosa en altos rendimientos y pureza utilizando un sistema de yodaci�n que comprende yodo molecular y un agente de oxidación superando los graves inconvenientes arriba citados.

Objeto de la invención

[0024] La presente invención proporciona un proceso para la triyodaci�n de anilinas disustituidas en 3,5 con yodo activado adecuadamente y también un método para preparar los agentes de contraste de rayos x incluyendo el paso de yodaci�n arriba descrito.

[0025] Más en particular, un primer objeto de la presente invención se representa mediante un proceso para la preparación de ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico, de la fórmula (II)

cuyo proceso comprende yodar ácido 5-amino isoft�lico, o una sal del mismo, de fórmula (I)

con yodo molecular en la presencia de ácido y�dico, con las condiciones descritas en la reivindicación 1.

[0026] El proceso de la invención es particularmente ventajoso ya que permite la completa triyodaci�n del ácido 5-amino isoft�lico de la fórmula (I), o la sal correspondiente del mismo y conduce al correspondiente ácido 5amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico de fórmula (II) en altos rendimientos y pureza.

[0027] Extraordinariamente y a diferencia de la información dada a conocer previamente sobre oxidabilidad de anilinas, el proceso anterior no se ve afectado por la presencia de productos derivados de la yodaci�n parcial del anillo aromático o del acoplamiento oxidativo que ocurre en el grupo amino.

[0028] De manera provechosa, por lo tanto, el proceso de la invención no requiere ningún paso de purificación del compuesto triyodado obtenido que se aísla de la solución cruda mediante la filtración y cumpliendo las especificaciones analíticas para el intermediario producido de manera industrial, puede entonces utilizarse en el siguiente paso de reacción para el agente yodado deseado.

[0029] Además, consumiendo de manera efectiva todo el yodo molecular añadido y produciendo agua como el único producto derivado de la reacción, como se detalla abajo, la necesidad de pasos subsecuentes para recuperar y reciclar yodo sin reaccionar y para tratar las corrientes de flujo industrial puede minimizarse en gran medida.

[0030] Según se publicó anteriormente, en el proceso de la presente invención, la reacción de yodaci�n que conduce a la formación del ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico, de fórmula (II) se lleva a cabo con yodo molecular (I2) en la presencia de un ácido y�dico, de acuerdo con el conocido mecanismo de sustitución electrof�lica.

[0031] En este sentido, la especie de yodaci�n efectiva puede representarse por cationes yodo (I +), al menos una parte del que se genera primero por el yodo molecular (I2), mientras que los contraiones de yodo no reactivo

(I -), producidos as� est�n convenientemente oxidados por el HIO3 hasta volver al yodo molecular, o incluso hasta los cationes yodo con un estado de oxidación mayor, haciéndolos por lo tanto disponibles para la yodaci�n del anillo aromático.

[0032] Cuando el yodo molecular se utiliza en presencia de ácido y�dico (HIO3), de hecho, los iones de yodo sin activar formados en la reacción de yodaci�n se vuelven a convertir en yodo molecular a través de la conocida reacción Dushman, de acuerdo con el siguiente Esquema 1 de reacción

IO3 - + 5 I- + 6 H+ �3I2 + 3H2O 4

[0033] Extraordinariamente, esta reacción también conduce a una reducción conveniente de los iones de yodo

(IO3-) a yodo molecular, todavía disponible para la yodaci�n del anillo aromático (ver, por ejemplo, Furuichi, R. y Liebhafsky, H.A. Radioactive iodine exchange and the Dushman reaction. Bull. Chem. Soc. Japón 1973, 46, 2008-2010 y Bull. Chem. Soc. Japón 1975, 48, 745-750). [0034] Como resultado, una triyodaci�n completa del sustrato 5-amino isoft�lico se consigue para obtener, de manera ventajosa, el compuesto deseado de fórmula (II) en alto rendimiento y pureza, consumiendo una cantidad estequiom�trica de especies de yodaci�n, que se calcula como la suma de ambos añadidos I2y HIO3, según la siguiente reacción general de Esquema 2.

[0035] En otras palabras, el uso combinado de yodo y ácido y�dico, según la invención presente, permite la triyodaci�n completa del sustrato aromático de fórmula (I), evitando por una parte, la necesidad de cualquier exceso de agente de yodaci�n, especialmente de yodo molecular y por otra parte, la formación de productos derivados, especialmente iones de poli-yodo no reactivo, por ejemplo de iones I3-, principalmente derivando de la combinación con iones de yodo I2.

[0036] A este respecto, es evidente para la persona especialista que la relación equivalente entre el sustrato de ácido 5-amino isoft�lico y la especie de yodaci�n considerada, es decir, como la suma de I2 y HIO3,debe ser igual a 1 : 3, según el anterior Esquema 2 general.

[0037] Mantenido este punto a salvo, en el proceso de la presente invención la triyodaci�n del sustrato 5-amino isoft�lico con yodo y ácido y�dico se llevar� a cabo utilizando una relación molar entre yodo y 5-amino isoft�lico, el sustrato (I) [I2/(I)] comprendido entre 1 y 1,5, más preferiblemente entre 1 y 1,3; incluso más preferiblemente,

la triyodaci�n del sustrato 5-amino isoft�lico con yodo y ácido y�dico se llevar� a cabo utilizando sólo 1,2 mol de yodo por mol de sustrato (I).

[0038] Por otra parte, debido a la estequiometr�a de la reacción implicada, la relación molar entre yodo y ácido y�dico debería ser al menos igual a 1:0,5, mientras que la relación molar entre 5-amino isoft�lico, sustrato (I) y ácido y�dico debería ser al menos igual a 1:0,6.

[0039] Por consiguiente, en un modo de realización particular preferido de la invención, la triyodaci�n del sustrato 5-amino isoft�lico con yodo y ácido y�dico se llevar� a cabo usando una relación molar 5-amino isoft�lico, sustrato (I) : yodo : ácido y�dico de 1:1,2:0,6.

[0040] Sin embargo, un ligero exceso, sobre la cantidad mínima estequiom�trica, de ácido y�dico sobre el yodo molecular puede, opcionalmente, utilizarse con los mismos buenos resultados que se describieron en la sección experimental.

[0041] Por consiguiente, en la presente invención, se emplear� una relación molar de yodo y ácido y�dico oscilando entre 1:0,5 hasta aproximadamente 1:1 y más preferiblemente entre 1:0,5 hasta 1:0,8.

[0042] En este sentido, una cantidad mínima de bisulfito de sodio puede, por ejemplo, añadirse al medio de reacción final con tal de destruir cualquier especie de yodaci�n residual opcional. En este caso, la cantidad óptima puede, por ejemplo, determinarse potenciom�tricamente como la cantidad mínima de bisulfito conduciendo a un potencial redox de la mezcla final preferiblemente inferior a 250 mV.

[0043] La reacción de yodaci�n de la invención, comprendiendo el uso del sistema de yodaci�n I2/HIO3, según se ha descrito arriba, se lleva a cabo en la presencia de un solvente polar y preferiblemente un solvente pr�tico y bajo condiciones ac�dicas.

[0044] Los ejemplos, sin carácter limitativo de solventes adecuados puede por lo tanto incluir, por ejemplo: agua

o solventes acuosos, incluyendo soluciones salinas acuosas, alcoholes inferiores C1-C4, por ejemplo metanol o etanol y mezclas hidroalcoh�licas de los mismos, dioxano, glicoles como, por ejemplo, dietilenglicol, trietilenglicol y polietilenglicoles como PEG 600, PEG1000 o PEG2000 o mezclas de los mismos y mezclas de los mismos y mezclas acuosas de los mismos.

5 [0045] Los solventes preferibles son agua o soluciones acuosas, metanol, etanol y dioxano as� como mezclas de los mismos con agua o una solución acuosa.

[0046] En un modo de realización particularmente preferido de la invención, el proceso de yodaci�n se lleva a cabo en agua o solventes acuosos que contribuyen de manera significativa a reducir los costes y el impacto medio ambiental del proceso proporcionado.

10 [0047] En un modo de realización aún más preferido, el proceso de yodaci�n se lleva a cabo directamente sobre la solución acuosa cruda que deriva del proceso industrial para la preparación del sustrato inicial de 5-amino isoft�lico, por ejemplo llevado a cabo según se publica en WO 96/37459, opcionalmente diluido con agua y acidificado de manera adecuada.

[0048] Las condiciones ac�dicas adecuadas se consiguen en la presencia de un ácido adecuado incluyendo, por

15 ejemplo, ácido fosf�rico, metanosulf�nico o sulfúrico, p.ej., 96% H2SO4. Preferiblemente, las condiciones ac�dicas adecuadas se obtienen utilizando 96% H2SO4, por ejemplo en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,5 y 2 y preferiblemente, entre 0,7 y 1,5 mol de H2SO4 por mol de compuesto de sustrato (I).

[0049] De esta manera y de acuerdo a un modo de realización preferido de la invención, la reacción de yodaci�n se lleva a cabo con un pH (de la mezcla de reacción) inferior a 3,5, preferiblemente comprendido entre 1 y 3,0 e

20 incluso más preferiblemente, entre 1,5 y 2,5, preferiblemente conseguido utilizando H2SO4 concentrado.

[0050] En este sentido, es interesante resaltar que una vez se acidifica hasta este último intervalo con ácido sulfúrico, el pH de la reacción se mantiene por s� mismo de manera ventajosa entre 1,5 y 2,5 durante el tiempo de reacción, mientras que al añadir una base, por ejemplo NaOH diluido, es necesario mantener el pH de la reacción alrededor de 3.

25 [0051] Notablemente, pese al hecho de que las condiciones de pH arriba mencionadas son conocidas por desactivar firmemente cualquier sustitución electrof�lica sobre los sustratos de anilina, estas condiciones, aparentemente desfavorables, permiten obtener ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico con rendimientos muy altos y además, esencialmente no contaminado por productos derivados de la yodaci�n parcial o impurezas de color. En cambio, con un pH mayor, por ejemplo mayor a 4, el producto triyodado deseado puede obtenerse,

30 pero con rendimientos y pureza más bajos, para requerir una purificación mayor con tal de conseguir las especificaciones analíticas fijas para el intermediario producido de manera industrial.

[0052] Cuando funciona bajo dichas condiciones ac�dicas, el sustrato aromático que se somete a la triyodaci�n se representa por el ácido 5-amino isoft�lico de fórmula (I), empleado tanto como un material inicial del proceso o, de manera alternativa, formado in situ a partir de la sal correspondiente.

35 [0053] Esta último, a no ser que se indique lo contrario en la presente descripción, se selecciona preferiblemente de sales met�licas alcalinas o alcalinot�rreas de ácido 5-amino isoft�lico como, por ejemplo, sales de sodio, litio, potasio, calcio o magnesio. Particularmente preferido, entre ellos, es la sal sádica de ácido 5-amino isoft�lico, que puede utilizarse como tal, p.ej., como un compuesto puro o de manera alternativa,comprendida dentro una solución cruda derivando directamente de un paso previo en el proceso para la preparación de los agentes de

40 contraste triyodados, por ejemplo iopamidol.

[0054] Curiosamente, de acuerdo con las condiciones de funcionamiento arriba comentadas, es decir, en la presencia de un entorno ácido acuoso, el ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico se obtiene de manera inesperada en altos rendimientos y pureza a pesar de la insolubilidad práctica del sustrato aromático inicial que debe yodarse.

45 [0055] De hecho, cuando se utiliza el ácido 5-amino isoft�lico como material inicial, una cantidad adecuada de este compuesto de sustrato se suspende primero y se mantiene as� en el medio de reacción antes de que ocurra la reacción de yodaci�n. De manera alternativa, cuando se utiliza una solución acuosa de la sal correspondiente, por ejemplo empezando a partir de la solución acuosa industrial de la sal sádica correspondiente, el entorno ac�dico es tal para promover la precipitación del ácido insoluble de la fórmula (I) que se mantiene en suspensión

50 de acuerdo con el medio convencional, p.ej. tras la agitaci�n magnética o mecánica.

[0056] Ocurre lo mismo con el yodo, que se carga como un sólido en la suspensión del sustrato isoft�lico, acidificado de manera adecuada según se ha descrito.

[0057] De esta manera, la cantidad adecuada de ácido y�dico puede añadirse entonces a la suspensión obtenida inmediatamente o de manera alternativa gradualmente, tanto de manera continua a lo largo del tiempo 5 o por porciones de acuerdo con los medios convencionales, provocando as� la solubilizaci�n parcial progresiva del sustrato 5-amino isoft�lico que se convierte progresivamente as� en el producto triyodado deseado.

[0058] Más en particular y de acuerdo con la siguiente sección experimental, el ácido y�dico puede añadirse rápidamente, por ejemplo en unos pocos minutos o incluso a la vez, a una suspensión de reacción acidificada de manera más moderada, por ejemplo con un pH ≥ 2,5, es decir alrededor de 3. En su lugar, cuando funciona bajo

10 condiciones ac�dicas más fuertes, es decir con un pH de aproximadamente 2 o incluso inferior, se prefieren adiciones lentas de ácido y�dico, que pueden efectuarse a lo largo del tiempo, por ejemplo en un tiempo de hasta 6 horas y preferiblemente, en un tiempo entre 2 y 6 horas.

[0059] En este sentido, una solución acuosa del agente oxidante puede utilizarse de manera beneficiosa, con una concentración que oscila, por ejemplo, entre 6 y 50% (p/p).

15 [0060] La reacción de yodaci�n se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre 50�C y 85�C.

[0061] Por ejemplo, en una opción, la temperatura de reacción durante el proceso puede mantenerse constante con un valor comprendido entre aproximadamente 60�C y 85�C y preferiblemente, entre 65�C y 80�C, funcionando de acuerdo con los métodos convencionales. De manera alternativa, todos los reactivos pueden cargarse a temperatura ambiente produciendo as� una mezcla que se calienta entonces a una temperatura que

20 oscila entre 65 y 80�C o, de nuevo, los agentes de yodaci�n (I2 y HIO3) pueden añadirse a una suspensión calentada aproximadamente a 45�C y entonces, para elevar y mantener la temperatura de reacción entre 65�C y 80�C, según la anterior sección experimental.

[0062] El tiempo de reacción puede variar de acuerdo con las condiciones operativas seleccionadas y generalmente, puede oscilar entre 2 y 10 horas, más preferiblemente entre 5 y 8 horas.

25 [0063] Normalmente, trabajando con las temperaturas anteriormente dadas, el proceso puede alcanzar el punto de ebullición del solvente, en particular cuando se utilizan aquellos solventes con una ebullición más baja, como el metanol. Además, la sublimación parcial del yodo también puede darse, incluso si la cantidad sublimada se mantiene insignificante cuando la temperatura de reacción permanece dentro del anterior intervalo de valores.

[0064] Sin embargo, los equipos de enfriamiento o condensación estándar pueden, por ejemplo, utilizarse para

30 condensar tanto el solvente como el yodo sublimado que se recicla entonces en la mezcla de reacción de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo añadiendo pequeñas cantidades de solvente fresco.

[0065] En este sentido, es interesante resaltar que pese a que el uso, descrito por la técnica citada (US 2007/0219396), del ácido acético como un solvente de reacción resuelve el problema de la solubilidad de yodo, no contribuye, en cambio, a aumentar la solubilidad del ácido 5-amino isoft�lico, que permanece insoluble en

35 ácido acético incluso al calentarse a 80�C. Ademas, de forma desfavorable no permite la simple recuperación del producto de yodaci�n, concretamente ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico, que no se precipita de modo cuantitativo a partir del ácido acético, ni siquiera enfriado a temperatura ambiente, a no ser que se diluya con agua adecuadamente.

[0066] Todavía en adición, la solubilidad del HIO3 en ácido acético es muy baja. Por lo tanto, cuando este

40 agente oxidante se añade a un medio de reacción acética no diluido con agua adecuadamente, según las condiciones descritas por la técnica citada, conduce a la formación de una fase no homogénea que reduce de manera significativa su eficacia al activar el yodo, según se ha demostrado por el Ejemplo comparativo 1 proporcionado, de la siguiente sección experimental.

[0067] Los inconvenientes arriba descritos pueden no resolverse trabajando bajo las condiciones de yodaci�n de

45 los artículos Chem. Ber, que de hecho, instruyen el uso de un medio acuoso ac�dico para permitir, por una parte, la solubilidad deseada del sustrato inicial, pero por otra parte, contribuye probablemente en su mayoría a evitar la precipitación del compuesto triyodado de la invención, concretamente el ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico, que no se precipita a partir de la solución cruda incluso enfriada a temperatura ambiente, según se muestra en el Ejemplo Comparativo 2 dispuesto de la siguiente sección experimental.

50 [0068] Además, el citado artículo Chem. Ber., 1987, 30(2) 1943-1948 muestra el uso de una solución de yodaci�n preparada a parte por solubilizaci�n de I2 en un KOH acuoso (o NaOH), seguido por la adición de HIO3

s�lido y su disolución subsecuente con agua.

[0069] De esta manera, más all� de esto, el citado artículo no se refiere ni al volumen de solución acuosa KOH utilizada ni a su concentración. Es interesante resaltar que la cantidad sugerida de HIO3 utilizada para preparar dicha mezcla de yodaci�n es insuficiente para volver a convertir todos los iones de yodo formados en la reacción

5 de yodaci�n. Esto implica necesariamente, por una parte, la necesidad de utilizar un exceso de yodo sobre la cantidad mínima estequiom�trica requerida, para contraste, por el proceso de yodaci�n de la presente invención. Por otra parte, también resulta en la acumulación indeseada de iones de yodo en el medio de reacción, que puede afectar la pureza del producto de yodaci�n y su consistencia con las especificaciones analíticas para el intermediario producido de manera industrial.

10 [0070] A partir de todo lo descrito debería estar claro para un practicante especializado en la técnica que el proceso de la presente invención, esencialmente comprende: obtener una suspensión de ácido 5-amino isoft�lico en un solvente acuoso acidificado adecuadamente, concretamente con un pH inferior a 3,5 y añadiendo HIO3 y I2 sólido a dicha suspensión.

[0071] Con mayor detalle y de acuerdo con un modo de realización práctico preferible de la invención, una

15 cantidad adecuada del sustrato 5-amino isoft�lico se suspende o solubiliza, como puede ser el caso, en un solvente acuoso, típicamente agua. La suspensión/solución obtenida se diluye en primer lugar hasta un sustrato de concentración oscilando entre 8% y 3% (p/p) y preferiblemente, entre el 5% y 3% y entonces se acidifica con un pH inferior a 3,5, preferiblemente alrededor de 2, con una cantidad adecuada de ácido, por ejemplo con un 96% H2SO

4.

20 [0072] Preferiblemente, una solución cruda obtenida directamente desde el proceso industrial y comprendiendo el sustrato 5-amino isoft�lico como sal sádica (principalmente monos�dica, pese a que la dis�dica no se excluye), con una concentración típicamente oscilando entre 7-8% (p/p), utilizada como material inicial. Esta solución cruda se diluye entonces, típicamente con agua, hasta el intervalo de concentración arriba descrito y entonces se acidifica con los valores arriba mencionados, por ejemplo con un 96% H2SO4. El sólido I2 se añade

25 entonces a la suspensión obtenida del ácido 5-amino isoft�lico que se mantiene bajo agitaci�n y calentado con los valores de temperatura anteriormente indicados.

[0073] Una cantidad adecuada de solución acuosa de HIO3 se añade lentamente a la suspensión, provocando as� la conversión progresiva del sustrato 5-amino isoft�lico en el producto triyodado deseado.

[0074] Al proceder con la adición de HIO3 hasta su terminación, el ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico se

30 precipita a partir de la mezcla de reacción como un sólido. En este punto, la acidificaci�n de la reacción cruda, por ejemplo con 96% H2SO4, con un pH alrededor a 1 y un enfriamiento de la mezcla a temperatura ambiente favorece la precipitación casi completa del compuesto triyodado. Además, la adición de una cantidad mínima de bisulfito sádico (a la mezcla cruda final) permite destruir definitivamente cualquier agente de yodaci�n residual y obtener un producto sólido incluso más puro que se filtra y se seca.

35 [0075] El compuesto filtrado es puro y est� listo para su uso en los siguientes pasos para la preparación del agente de contraste deseado sin la necesidad de ningún otro tipo de purificación.

[0076] Por otra parte, una vez obtenido, el ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico de fórmula (II) puede convertirse entonces fácilmente en el deseado agente de contraste de rayos x trabajando de acuerdo a los métodos conocidos.

40 [0077] En este sentido, el proceso objeto de la presente invención es de aplicabilidad general y proporciona, de manera muy ventajosa, una ruta para la preparación de agentes de contraste yodados empezando desde el intermediario ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico.

[0078] Por tanto, un objetivo adicional de la presente invención consiste en un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) debajo

donde:

R y R' representan, entidades idénticas o diferentes la una de la otra, un grupo seleccionado entre carboxi (-COOH), carboxi éster (-COOR1) y carboxamida (-CONH2 - CONHR1 o CONR2R3), donde R1 , R2 y R3 son, entidades idénticas o diferentes la una de la otra, un grupo alquilo en C1-C4 lineal o ramificado 5 opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo y R4 y R5son, entidades idénticas o diferentes la una de la otra, hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno

o más grupos hidroxilo o grupos alcoxi en C1-C6, dicho proceso comprendiendo la preparación de un compuesto intermediario de fórmula (II) a través del proceso de la presente invención.

[0079] Más preferiblemente, dicho proceso comprende: a) preparar ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico de la 10 fórmula (II)

con yodo molecular en la presencia de ácido y�dico, con las condiciones descritas en la reivindicación 1;

15 b) convirtiendo el compuesto de fórmula (II) en el correspondiente dicloruro de ácido y

c) utilizando el dicloruro como un compuesto intermediario para la preparación de los compuestos deseados de la fórmula (III).

[0080] De acuerdo con dicho proceso, el paso de yodaci�n a) se lleva a cabo según se ha declarado ampliamente en las secciones anteriores pese a que los pasos posteriores, que abarcan condiciones operativas 20 experimentales y variantes opcionales de las mismas, se llevan a cabo todas de acuerdo con métodos convencionales descritos en la técnica incluyendo, esencialmente, la conversión de ácido 5-amino-2,4,6triyodo-isoft�lico (II) en el correspondiente dicloruro de ácido de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo en la presencia de cloruro de tionilo; su condesaci�n posterior con cloruro ácido 2[(acetiloxi)]propi�nico, para producir el derivado 5-carboxamido correspondiente y finalmente, la 25 condensación de este último con serinol y la puesta a punto posterior incluyendo cualquier posible división de los grupos protectores, para obtener el compuesto final esperado. Preferiblemente, el presente proceso puede aplicarse a la preparación de un compuesto de fórmula (III) en el que tanto R como R' son un grupo -CONH- CH(CH2OH)2, R4 es hidrógeno y R5 es un grupo metilo, comúnmente conocido como Iopamidol, o de acuerdo con un modo de realización igualmente preferido, para la preparación de un compuesto de fórmula (III) en el que

30 tanto R como R' son un -CONH-CH2-CH (OH)CH2OH, R4 es metilo y R5 es hidrógeno, comúnmente conocido como Iomeprol.

[0081] Por consiguiente, un objeto adicional de la presente invención hace referencia a un proceso para la preparación de Iopamidol o Iomeprol que se caracteriza porque comprende el inicio desde un compuesto de fórmula (II) obtenido a través del proceso de la presente invención.

35 [0082] En dicho proceso, según se ha descrito, la preparación del compuesto inicial de fórmula (II) se lleva a cabo según se ha difundido ampliamente con anterioridad, mientras que los pasos posteriores, que abarcan las condiciones operativas experimentales y variantes opcionales de los mismos, se realizan de acuerdo con métodos convencionales y condiciones de funcionamiento por ejemplo, publicados en WO 96/037459, WO

96/037460, US 5362905, WO 97/047590 WO 98/24757 y EP0026281.

[0083] Otros detalles con respecto al proceso de la invención se describen en la siguiente sección experimental, con el único objetivo de entender mejor la presente invención, sin representar ninguna limitación de esta.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

5 [0084] FIG. 1: Análisis HPLC del producto yodado del Ejemplo 2. FIG. 2: Análisis HPLC del producto yodado del Ejemplo 3. FIG. 3: Análisis HPLC de la solución cruda del Ejemplo Comparativo 1, después de 3 horas a 22�C. FIG. 4: Análisis HPLC de la solución cruda del Ejemplo Comparativo 1, después de 3 horas a 22�C y 6

10 horas adicionales a 60�C. FIG. 5: Análisis HPLC del sólido a1 FIG. 6: Análisis HPLC del sólido a2 FIG. 7: Análisis HPLC de los licores madre de a2 FIG. 8: Análisis HPLC de la mezcla de reacción b1

15 SECCIÓN EXPERIMENTAL Caracterización del compuesto obtenido. [0085] La pureza del ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico obtenido se ha determinado mediante HPLC por

comparaci�n con un estándar (compuesto puro) o utilizando un ácido benzoico como estándar interno. Procedimiento general 20 Método de HPLC cromatogr�fica

[0086]

Fase estacionaria: Zorbax SB-Phenyl 80 � 5 �m, 250 x 4,6 mm (Agilent Technologies) Fase móvil: A: 0,015 M NaHPO+ 0.028 M HPO

24 34

B: CH3CN

25 Eluci�n eluci�n en gradiente tabla de gradiente:

t (min): fase A (%) fase B (%)

0: 93 7

6: 93 7

20: 62 38

25: 40 60

Temperatura: 45 �C Detección: UV (240 nm) Flujo: 1 mL/min

35 Concentración de muestra: 5 mg/mL Inyección: 10 ÉL

Ejemplo 1:

[0087] En una matraz de 250 mL de fondo redondo con tres cuellos equipada con termómetro, condensador y agitador magnético, una solución de ácido 5-amino isoft�lico (I) sal sádica en H2O correspondiendo con el 3,86 % (p/p) de ácido (129,42 g de solución; 27,6 mmol) se cargaron y acidificaron con un pH alrededor del 96% H2 SO4 5 (2 mL; 35,3 mmol). Entonces se a�adi� el sólido I2 (8,42 g; 33,2 mmol), la mezcla se calentó a 72�C mediante un baño de aceite y se a�adi� un 18,65 % (p/v) de solución de HIO3 en H2O (20 mL; 21,2 mmol) a la mezcla calentada aproximadamente durante 5,2 horas mediante una bomba de jeringa. Después de 1 h adicional a 72�C (tiempo total de reacción 6,2 h) la mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se filtr�; el sólido se lav� con H2O y se secó para obtener el ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico (II) (12,74 g; 22,8 mmol) como un

10 sólido rosa palo. Rendimiento 82,6%. El producto analizado por HPLC, en comparación con un estándar, cumplía las especificaciones analíticas para un ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico producido industrialmente.

Ejemplo 2:

[0088] En un reactor encamisado de 3 L equipado con termómetro, condensador y agitador magnético, una solución de ácido 5-amino isoft�lico (I) sal sádica en H2O correspondiendo con 6,7 % (p/p) de ácido (1194 g de 15 solución; 0,442 mol) se cargó, se diluyó con H2O (636 mL) y se acidific� (con pH 2,8) con un 50% de H2 SO4 (73,63 g; 0,375 mol). La mezcla se calentó entonces a 45-50�C y se a�adi� con sólido I2 (134,5 g; 0,530 mol). Se a�adi� una solución 50% (p/p) de HIO3 en H2O (93,22 g; 0,265 mol) en 15 min, la mezcla obtenida se calentó a 75�C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas, durante las que la mezcla pH se mantuvo por s� misma en el intervalo entre 2,5 y 2,2. Se a�adi� entonces un 50% adicional de H2SO4 (430 g; 2,190 mol) a la suspensión 20 cruda en 1,5 h (con un pH < 1) y la suspensión obtenida se enfri� a temperatura ambiente en 2 h. Una solución de 18% (p/p) bisulfito sádico (13,48 g, 0,023 mol) se a�adi� bajo agitaci�n. El sólido se filtr� entonces, se lav� con H2O (200 mL) y se secó para producir un ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico (II) (228,9 g; 0,409 mol) como un sólido rosa palo. Rendimiento 92,6 %. El producto se analizó con HPLC en comparación con un estándar y alcanzó las especificaciones analíticas para el ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico producido de manera

25 industrial.

Ejemplo 3:

[0089] En un reactor encamisado de 1,5 L equipado con termómetro, condensador y agitador mecánico, una solución de ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico (I) sal sádica en h2O correspondiendo con un 6,7 % (p/p) de ácido (597 g de solución; 0,221 mol) se cargó, diluyó con H2O (318 mL) y se acidific� con 50% H2SO4 (30,32 g; 30 0,155 mol). La mezcla se calentó a 45-50�C y se a�adi� I2 (67,26 g; 0,265 mol). Se a�adi� una solución 50% (p/p) de HIO3 en H2O (46,60 g; 0,132 mol) en 15 min (pH de la mezcla obtenida: aproximadamente 3) y la mezcla se calentó a 75�C durante 4 h (durante las que el pH de la mezcla cae hasta aproximadamente 2). Se a�adi� entonces 50% de H2SO4 (222 g; 1,13 mol), (con un pH < 1) en 2 h y la suspensión se enfri� a 25�C en 2

h. Se a�adi� una solución 18% (p/p) de bisulfito sádico (5,91 g; 0,010 mol), la mezcla se mantuvo bajo agitaci�n,

35 el sólido se filtr� entonces, se lav� con H2O (150 mL) y se secó para producir un ácido 5-amino-2,4,6-triyodoisoft�lico (II) (109,8 g; 0,196 mol) como un sólido blanquecino. Rendimiento 88,9 %. El producto se analizó por HPLC, en comparación con un estándar y cumplió las especificaciones analíticas para un ácido 5-amino-2,4,6triyodo-isoft�lico producido de manera industrial.

Ejemplo 4:

40 [0090] En un reactor encamisado de 1 L equipado con termómetro, condensador y agitador mecánico, una solución de ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico (I) sal sádica en H2O correspondiendo con un 6,7 % (p/p) de ácido (373 g de solución; 0,138 mol), H2O (200 mL), una solución 50% (p/p) de HIO3 en H2O (29,12 g; 0,083 mol), 50% H2 SO4 (15,71 g; 0,080 mol) y I2 (42,03 g; 0,166 mol) se cargó a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60�C en 30 min, se acidific� con 50% H2SO4 (7,64 g; 0,039 mol) y entonces se calentó a 75�C durante

45 3 h (pH 1,9). La suspensión resultante se acidific� más entonces (con un pH < 1) con 50% H2SO4 (120 g; 0,612 mol), añadido lentamente en 2 h y se enfri� a 25�C en 2 h. se a�adi� entonces una solución 18% (p/p) de bisulfito sádico, bajo agitaci�n, a la mezcla hasta un potencial redox < 250 mV. El sólido se filtr� entonces, se lav� con H2O (100 mL) y se secó para producir un ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico (II) (64,61 g; 0,116 mol) como un sólido blanquecino. Rendimiento 83,8 %. El producto se analizó por HPLC, en comparación con un

50 estándar y alcanzó las especificaciones analíticas para un ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico producido de manera industrial.

Ejemplo 5:

[0091] En un reactor encamisado de 1 L equipado con termómetro, condensador y agitador mecánico, una solución de ácido 5-amino isoft�lico (I) sal sádica en H2O que corresponde con un 7,2 % (p/p) de ácido (277,7 g

de solución; 0,110 mol) se cargó, diluyó con H2O (220 mL) y se acidific� con un 96% H2SO4 (8,8 mL; 0,159 mol). Se a�adi� entonces etanol (72 mL) y y I2 (33,6g; 0,132 mol). La mezcla se calentó a 80-82 �C y una solución 32,6 % (p/p) de HIO3 en H2O (35,62 g; 0,066 mol) se a�adi� gota a gota en 3 h (mezcla pH: 1.8). La mezcla se mantuvo a la temperatura anterior durante 4 h adicionales, después se acidific� con un pH < 1 con 50% H2SO4

5 (44 mL; 0,314 mol) y se enfri� a 25 �C en 2 horas. Se a�adi� bisulfito de sodio (0,820 g; 4,31 mmol) bajo agitaci�n, entonces se filtr� el sólido, se lav� con H2O (100 mL) y se secó para producir ácido 5-amino-2,4,6triyodo-isoft�lico (51,36 g; 0,092 mol) como un sólido rosa palo. Rendimiento 83 %. El producto se analizó por HPLC, en comparación con un estándar y cumplió las especificaciones analíticas para un ácido 5-amino2,4,6-triyodo-isoft�lico producido de manera industrial.

10 Ejemplo 6:

[0092] En un reactor encamisado de 1 L equipado con termómetro, condensador y agitador magnético, una solución de ácido 5-amino isoft�lico (I) sal sádica en H2O correspondiendo con 6,7 % (p/p) de ácido (313,1 g de solución; 0,138 mol) se cargó, se diluyó con H2O (200 mL) y se acidific� con un 50% de H2 SO4 (41,15 g; 0,210 mol). Se a�adi� entonces el sólido I2 (42,03 g; 0,166 mol) a temperatura ambiente y la mezcla obtenida se 15 calentó entonces a 75�C. Se a�adi� una solución 0,66 M de HIO3 en H2O (140,0g; 0,0833 mol) gota a gota en 1 hora y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitaci�n a 75 �C durante 4 horas adicionales. Durante toda la rampa de calentamiento, la adición de HIO3 y el tiempo de finalización posterior (4 horas), el pH de la mezcla de reacción se mantuvo a 3,0 añadiendo 2M NaOH. La suspensión se acidific� finalmente con pH = 1 con 50% H2SO4 (143 g; 0,729 mol), lentamente añadido en 1,5 h, se enfri� a 25 �C en 2 horas. Una solución 18% (p/p) de

20 bisulfito sádico se a�adi� hasta un potencial redox de la suspensión < a 250 mV. El sólido se filtr� entonces, se lav� con H2O (100 mL) y se secó para producir un ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico (II) (66,0 g; 0,118 mol) como un sólido blanquecino. Rendimiento 85 %. El producto se analizó por HPLC, en comparación con un estándar y cumplió las especificaciones analíticas para un ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico producido de manera industrial.

25 Ejemplo Comparativo 1:

[0093] Esta prueba se llev� a cabo para evaluar el aprovechamiento de las condiciones de yodaci�n publicadas en US 2007/0219396 adaptadas de manera adecuada a la cantidad de agente de yodaci�n, para proporcionar un derivado triyodado.

[0094] En una matraz de 25 mL de fondo redondo con tres cuellos equipada con termómetro, condensador y

30 agitador magnético, un ácido sólido 5-amino isoft�lico (I) (1g ; 5,5 mmol), se añadieron sólido I2 (1,61 g; 6,34 mmol) y ácido acético (15 mL) y se agitaron a 22 �C. Una solución de 70% (p/p) de HIO3 en H2O (0,96g; 3,8 mmol) se a�adi� entonces durante 0,5 h.

[0095] A este respecto, es interesante resaltar que pese a la baja solubilidad del ácido y�dico en ácido acético, la adición del agente oxidante en la concentración impartida por la técnica citada, concretamente un 70% p/p,

35 conduce a una mezcla no homogénea. La mezcla obtenida se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas y después se analizó con HPLC. El cromatograma obtenido (figura 3) muestra la ausencia total de cualquier conversión detectable a un compuesto yodado.

[0096] Con propósitos puramente experimentales, no sugeridos por dicha aplicación, la mezcla de reacción se calentó entonces a 60 �C durante 6 horas adicionales (tiempo de reacción total 9 h). La mezcla oscura obtenida

40 se enfri� después a una temperatura ambiente, sin proporcionar ninguna cristalización o precipitación del ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico (II) deseado.

[0097] La mezcla se analizó entonces con HPLC y los resultados, mostrados en la figura 4, indican la presencia de una cantidad muy pequeña de derivado triyodado y por el contrario, de una cantidad significativa de una impureza identificada como ácido N-acetil-5-amino isoft�lico, de fórmula:

Ejemplo Comparativo 2:

[0098] Este ejemplo comparativo se llev� a cabo para probar las condiciones de yodaci�n publicadas por los anteriores artículos Chem. Ber., especialmente por el artículo Chem. Ber., 1897 30 (2), 1943-1948, que proporciona algunos detalles experimentales adicionales permitiendo intentar su reproducción.

5 [0099] Por consiguiente, probamos en primer lugar las condiciones de yodaci�n impartidas por la técnica citada en el mismo sustrato, concretamente ácido 3-aminobenzoico y utilizando la cantidad publicada de agentes de yodaci�n, es decir, la cantidad estequiom�trica requerida para una hipotética diyodaci�n exhaustiva del compuesto sustrato.

[0100] Sin embargo, en este sentido es interesante resaltar que la relación molar l2 : HIO3 utilizada e impartida

10 por la técnica citada, concretamente 2,8, no es apropiada para la transferencia completa del yodo añadido (considerado como la suma de I2 y HIO3) al sustrato aromático. De hecho, según se ha indicado anteriormente, para conseguir una transferencia completa, la relación molar entre yodo y ácido y�dico debe ser 2 (relación teórica) o inferior.

[0101] Para conocer mejor las condiciones de yodaci�n utilizadas, la reacción pH también se ha comprobado 15 con diferentes tiempos de reacción.

a. Yodaci�n del ácido 3-aminobenzoico.

[0102] La solución de yodaci�n se prepar� con la disolución de I2 (4 g; 15.74 mmol) en 20% de solución acuosa KOH (9.5 mL) para obtener una suspensión de un sólido blanco en una solución amarillo palo, que se volvió una solución clara cuando se diluyó con H2O (30 mL); entonces se a�adi� una solución de HIO3 (1 g; 5,69 mmol) en

20 H2O (10mL) y la solución oscura final se diluyó en 250 mL con H2O.

[0103] La solución obtenida se a�adi� gota a gota durante 3 h a una solución ac�dica de ácido 3-aminobenzoico (2,5 g; 18,23 mmol) en una mezcla de H2O (500 mL) y 36-38% de solución acuosa HCI (50mL) (solución pH: alrededor a 0) calentado a 30 �C. Una vez que se complet� la adición (pH 0,25), un sólido comenzó a cristalizarse. La mezcla de reacción se agit� entonces a temperatura ambiente durante 12 horas, entonces se 25 filtr� el sólido, se lav� con H2O (15 mL) y se secó para producir un sólido de tono marrón a1 (2,3 g). En línea con la descripción, una solución de yodaci�n adicional, preparada según se describe arriba, (125 mL; I2 7,87 mmol; HIO3 2,85 mmol) se a�adi� gota a gota durante 2 h al licor madre mantenido aproximadamente a 30 �C, favoreciendo as� la precipitación de otro sólido. Después de 12 horas a temperatura ambiente, este sólido se filtr�, lav� con H2O y secó para producir un sólido de tono marrón a2 (2,2g). El análisis HPLC de los dos sólidos

30 obtenidos, (figura 5 y 6, respectivamente), muestra que ambos precipitados corresponden a una mezcla de dos especies contenidas, en los dos casos, con una relación de % área HPLC diferente, según se describe en la tabla 1 abajo.

Tabla 1

S�lido: HPLC (% área)

t.r. 25,1 min: t.r. 25,4 min

a1: 54,3 44,9

a2: 22,1 76,4

[0104] Comparando los espectros integrales 1H-NMR de dos sólidos con la relativa abundancia HPLC de dos especies, podríamos identificar el componente con t.r. 25,1 min como uno de los tres posibles derivados de

40 diyodo y el componente con t.r. 25,4 min como el derivado de triyodo.

[0105] Por otra parte, el análisis HPLC del licor madre final muestra que el sustrato sin reaccionar 3aminobenzoico se encuentra todavía presente en el licor junto al componente con t.r. 25,1 min y tres especies desconocidas, (figura 7) confirmando as� que la conversión de yodaci�n era distinta a la completa (la producción del derivado triyodo obtenido podría evaluarse aproximadamente alrededor del 30% del teórico) y el producto

45 obtenido era distinto al puro.

b. Yodaci�n del ácido 5-amino isoft�lico.

[0106] Estas mismas condiciones de yodaci�n, adaptadas de manera adecuada para poder proporcionar el compuesto triyodado deseado, se probaron entonces sobre el compuesto de sustrato de la presente invención.

[0107] Por consiguiente, una solución de yodaci�n se prepar� según se describe arriba (114 mL, I2 7,18 mmol; HIO3 2,55 mmol,) y se a�adi� gota a gota a una solución ac�dica de ácido 5-amino isoft�lico (I) (1 g; 5,52 mmol) en una mezcla de H2O (150 mL) y 36-38% solución acuosa HCI (15 mL) (pH alrededor de 0) calentado a 30�C. En línea con la instrucción de la técnica anterior, la mezcla se mantuvo entonces bajo agitaci�n a 30�C durante

5 19 h sin observar ninguna cristalización o precipitación. La mezcla (pH 0,33) se enfri� entonces a temperatura ambiente y se analizó con HPLC. Los resultados observados, publicados en la Figura 8, confirman que la conversión del material inicial fue distinta a la completa y una cantidad significativa del sustrato inicial sigue presente en la solución cruda.

[0108] Una cuantificación del ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico obtenido frente a un estándar interno indica 10 un rendimiento de 28,2%.

Claims

Reivindicaciones

1. Un proceso para la preparación del ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico, de fórmula (II):

comprendiendo la yodaci�n, llevada a cabo en un solvente polar y en un medio ácido, del ácido 5-amino 5 isoft�lico, de fórmula (I) 10 o una sal del mismo con yodo molecular y en la presencia de ácido y�dico donde la relación molar entre el yodo molecular y el sustrato, el ácido 5-amino isoft�lico (I), se comprende entre 1 y 1,5, la relación molar del yodo al ácido y�dico es de 1:0,5 a 1:1 y la relación equivalente entre el sustrato, el ácido 5-amino isoft�lico (I) y la especie de yodaci�n, consideradas como la suma deI2 y HIO3, es al menos 1:3.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la relación molar entre el yodo molecular y el sustrato

15 de ácido 5-amino isoft�lico (I), se comprende entre 1 y 1,3 y la relación molar del yodo al ácido y�dico es de 1:0,5 a 1:0,8.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la triyodaci�n del sustrato, el ácido 5-amino isoft�lico, con yodo y ácido y�dico se lleva a cabo utilizando las relaciones molares de sustrato de ácido 5amino isoft�lico : yodo : ácido y�dico de 1 : 1,2 : 0,6.

20 4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, donde se consiguen las condiciones de ácido en presencia de un ácido seleccionado de entre ácido fosf�rico, metanosulf�nico y sulfúrico.
5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, donde el solvente polar se

selecciona de entre agua o un solvente acuoso, alcoholes inferiores C1-C4 y mezclas hidroalcoh�licas de 25 los mismos, dioxano, glicoles y sus mezclas acuosas.
6.

El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el solvente es agua o un solvente acuoso.
7.

El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende añadir yodo molecular I2y ácido y�dico a una suspensión acuosa del sustrato 5-amino isoft�lico con un pH inferior a 3,5.
8.

El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, donde dicha suspensión acuosa se obtiene mediante la

30 acidificaci�n directa de una solución cruda a partir de un proceso industrial que comprende el sustrato 5amino isoft�lico como sal sádica.
9.

El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, donde dicho pH se comprende entre 1 y 3.
10.

El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, llevado a cabo a una temperatura entre 50�C y 85�C.

35 11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, donde el tiempo de reacción se comprende entre 2 y 10 horas.
12. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (III):

donde:

R y R' representan, entidades idénticas o diferentes la una de la otra, un grupo seleccionado entre

1 123

carboxi (-COOH), carboxi éster (-COOR ) y carboxamida (-CONH2, -CONHR o -CONR R ), donde R1, R2 y R3 son, idénticas o diferentes la una de la otra, cada una un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado

10 opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo y R4 y R5 son, idénticas o diferentes la una de la otra, cada una un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo, o grupos alcoxi C1-C6, dicho proceso comprendiendo la preparación de un compuesto intermediario de fórmula (II) de acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11.

15 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, para la preparación de un compuesto de fórmula (III) donde R y R' son un grupo -CONH-CH(CH2OH)2, R4 representa hidrógeno y R5 representa un grupo metilo.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, para la preparación de un compuesto de fórmula (III) donde R y R' son un grupo -CONH-CH2-CH(OH)CH2OH, R4 representa metilo y R5 representa hidrógeno.

20 15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de Iopamidol, que comprende:

a) preparar ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoft�lico de fórmula (II) de acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11; dicho proceso comprendiendo también:

b) convertir el compuesto de fórmula (II) en el correspondiente dicloruro de ácido, en presencia del cloruro de tionilo,

25 c) condensar el dicloruro obtenido con cloruro de ácido 2-(acetiloxi)propionico para obtener el correspondiente derivado 5-carboxamida, y

d) condensar el derivado obtenido con serinol, eliminando un grupo protector opcional para obtener el compuesto de fórmula (III).

Dibujos

Figura 1/8

Producto triyodado (II)

Figura 2/8

Producto triyodado (II)

Figura3/8

Especiesdeyodaci�n

Compuestodeiniciaci�n(I)

Figura 4/8

Especies de yodaci�n

Compuesto de iniciación (I)

Producto triyodado (II)

Derivado demonoyodo

Impureza acetilada

Est�ndar interno

Supuesto derivado diyodado

Supuesto derivado triyodado

Figura 6/8

Supuesto derivado diyodado

Supuesto derivado triyodado

Figura 7/8

Material de iniciación

Desconocido

Supuesto derivado diyodado

Supuesto derivado triyodado