PT2421819E

PT2421819E - Processo para a iodação de compostos aromáticos

Info

Publication number: PT2421819E
Application number: PT107181042T
Authority: PT
Inventors: Attilio Citterio; Luciano Lattuada; Roberta Fretta; Aurelia Ferrigato; Fulvio Uggeri; Roberta Mazzon; Gabriele Meli; Gabriella Leonardi; Evelin Vignale; Massimo Visigalli
Original assignee: Bracco Imaging Spa
Priority date: 2009-04-21
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2014-06-06
Also published as: PL2421819T3; RU2506254C2; CA2759342C; ES2469846T3; CA2759342A1; IL215685A0; EP2243767A1; KR101774332B1; AU2010241071A1; WO2010121904A1; HRP20140431T1; RU2011147046A; BRPI1013830B1; EP2421819B1; JP5469240B2; JP2012524741A; DK2421819T3; CN102428068B; BRPI1013830A2; KR20120016056A

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A IODAÇÃO DE COMPOSTOS AROMÁTICOS"

Descrição A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de compostos aromáticos poli-iodados. Mais particularmente, relaciona-se com um processo incluindo a iodação directa de anilinas 3,5-di-substituidas para as correspondentes 2,5-di-substituídas-3,4, 6-tri-iodoanilinas, que são intermediários úteis para a síntese de meios de contraste de raios X, e com a preparação dos próprios meios de contraste.

Antecedentes

Os agentes de contraste iodados são compostos bem conhecidos largamente utilizados em técnicas de diagnóstico por imagem de raios x. Exemplos adequados de tais composto incluem, por exemplo, diatrizoato, iotalamato, ioxitala-mato, metrizoato, io-hexol, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromida, ioversol, ioxilan, iodixanol, iosarcol, iogula-mida, ioglunida, iogluamida, acetrizoato, iodamida, ioce-tamida e metrizamida, possuindo todos uma estrutura mono-mérica, e ioxaglato, iotrolan, iotasul, iodipamina, iocar-mato, iodoxamato, iotroxato, iotrolan e outro do mesmo 2 ΡΕ2421819 tipo, que são dímeros. Os derivados tri-iodobenzeno solúveis em água, não iónicos, são revelados na DE 2547789 AI (SAVAC AG). Exemplos adicionais de agentes de contraste iodados são descritos, por exemplo, na WO 94/14478 (Bracco).

Como caracteristica comum, a sua estrutura química partilha um núcleo aromático tri-iodado que proporciona o efeito melhorado de contraste.

Os compostos referidos podem ser preparados por uma variedade de vias que, geralmente, incluem a iodação de determinados substractos aromáticos, por exemplo de fenóis 3,5-disubstituídos adequados, que sofrem a tri-iodação nas posições disponíveis 2, 4 e 6, levando assim aos correspondentes 3,5-di-substituídos-2,4,6-tri-iodofenóis. Estes últimos, por sua vez, podem ainda ser convertidos e processados, através do rearranjo de Smile, nos compostos finais esperados. Para uma referência geral da via de síntese acima e rearranjo de Smile ver, por exemplo, WO 88/09328, WO 97/05097 e WO 00/32561 (Bracco). Alternativamente, a iodação aromática pode ser realizada em anilinas adequadas, de modo a proporcionar os correspondentes derivados 2,4,6-tri-iodoanilina, para conversão e processamento adicional para o agente radiográfico final como revelado, por exemplo, na US 5 075 502. O passo de iodação pode ser realizado utilizando diferentes procedimentos. 3 ΡΕ2421819 A este respeito, nos processo industriais actualmente utilizados para a preparação dos agentes de contraste radiográfico acima, a iodação do anel aromático é geralmente realizada utilizando soluções de monocloreto de iodo (IC1) em ácido clorídrico concentrado (HC1) (44,5% de I e 14% de HC1) a temperatura elevada (cerca de 90°C) ou, alternativamente, por meio de agentes de iodação análogos tais como, por exemplo, KICI2 ou NaICl2, em solução aquosa; ver, para uma referência geral, WO 92/14695 (Guelbet), US 5 013 865 (Mallinckrodt) , WO 96/37458 e WO 96/37459 (Fructamine) e DE 2547789 AI (SACAC AG) . Os métodos acima Sofrem de grandes dificuldades devido às condições de trabalho extremamenta ácidas que tornam mais difíceis devido aa HC1 produzido durante a reacção, às suas propriedades corrosivas e à limitada duração de armazenagem dos agentes iodados.

Adicionalmente, surgem problemas relevantes principalmente devido à presença de átomos de cloro nos próprios agentes iodantes (formados à temperatura elevada de reacção, necessária para a iodação exaustiva dos substratos anilina), que levar à formação de subprodutos clorado de difícil remoção, que podem consequentemente afectar os rendimentos da reacção e pureza dos compostos finais.

Por outro lado, e apartir de um ponto de vista diferente, é cada vez mais reconhecida a necessidade de processos de manufactura industrial que possam diminuir os 4 ΡΕ2421819 custos de produção, aumentar a eficiência da produção e minimizar o impacto ambiental.

Assim, têm sido feitas tentativas para a utilização de novos métodos de iodização, com base na utilização de agentes iodantes alternativos ao monocloreto de iodo ou seus derivados.

Entre elas estão, por exemplo, os processos de iodação electroquimica de anilinas 3,5-di-substituídas ou de alguns fenóis 3,5-di-substituidos, como revelado na WO 96/37461 e WO 2009/103666, respectivamente.

Além das aproximações acima, a iodação alternativa de núcleos aromáticos com iodo adequadamente activado com um agente oxidante, também foi experimentado.

Por exemplo, a iodação de certos derivados de fenol, referidos como compostos carbonilo aromáticos orto-hidroxi substituídos, em presença de iodo molecular activado com um agente oxidante forte, incluindo ácido iodídrico, foi descrita por Patil et al. em Tetrahedron Letters, 2005, 46, 7179-7181, e em ARKIVOC 2006, 104-108.

Contudo, esta técnica é silenciosa sobre a possibilidade de exploração dessa aproximação de síntese, nomeadamente a utilização combinada de iodo molecular e de um agente oxidante, para iodar ou poli-iodar anilina ou derivados de anilina. 5 ΡΕ2421819 A US 2007/0219396 revela um método para produção de ácido 2-amino-5-iodobenzóico por iodação de ácido 2-aminobenzóico solubilizado em ácido acético, com iodo em presença de um agente oxidante, especialmente peróxido de hidrogénio.

Contudo, este pedido não menciona nem sugere a possibilidade de exploração do procedimento revelado para proporcionar compostos poli-iodados e, em particular, derivados tri-iodados de anilina gue, na realidade, seriam dificilmente obtiveis sob as condições de iodação reveladas, como evidenciado pelo Exemplo de Comparação 1 da secção experimental que se segue. A utilização de iodo e de ácido iodidrico para produzir os ácidos 2-amino-2,4,6-tri-iodobenzóico e 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzóico também é mencionada em Chem. Ber., 1897, 30 (2), 1943-1948 e em Chem. Ber., 1896, 29(3), 2833-2839, respectivamente.

Contudo, estas referências são muito deficientes na descrição completa das condições de iodação utilizadas, de modo a evitar a sua reprodução exacta.

Em qualquer caso, as condições de iodação reveladas e a quantidade de agente iodante, em particular de ácido iodidrico, parece longe do suficiente para permitir a tri-iodação do substrato, pelo menos com rendimento e pureza apreciáveis, como discutido com maior 6 ΡΕ2421819 detalhe no Exemplo de Comparação 2 da secção experimental, abaixo. Adicionalmente, em ambos os artigos citados, o precipitado castanho obtido necessita de ser lavado com ácido sulfúrico, solubilizado com amónia diluida e depois precipitado com ácido sulfúrico para se obter um produto com a pureza desejada. A este respeito vale a pena notar que se sabe que a utilização de condições de oxidação fortes com anilina ou mesmo anilinas halogenadas, leva à formação de misturas de sub-produtos coloridos, principalmente compostos azo derivados das reacções de ligação oxidante envolvendo os grupos amino aromáticos (ver, por exemplo, Erich Baer e Anthony L. Tosoni, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78(12), 2857-2858), apesar de a técnica acima não referir nem sugerir como resolver este problema.

Em contraste, a necessidade de recolha dos intermediários do processo e dos compostos finais com um elevado grau de pureza é da maior importância, de modo a optimizar, com uma extensão significativa, os passos de purificação requeridos para o agente final, que têm de obedecer ao perfil restrito de pureza e limites impostos pela Pharmacopoeia, em particular para produtos destinados a a administração.

Por exemplo, as especificações analíticas fixadas pela EP Pharmacopoeia para o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoftálico, são: ΡΕ2421819 7

Perda na secagem ^ 3,5% Título: 98,0-102%

Cinzas:^ 1,0%

Total de substâncias relacionadas: ^ 1% (entendido como a soma de todas as impurezas conhecidas e desconhecidas, representadas, principalmente por compostos parcialmente iodados e compostos clorados), dos quais, a soma das impurezas cloradas deve ser < 0,35%.

Verificou-se agora que a tri-iodação de anilinas 3,5-di-substituídas adequadas pode ser vantajosamente realizada com rendimentos e pureza elevados, utilizando um sistema iodante compreendendo iodo molecular e um agente oxidante, ultrapassando as principais dificuldades acima expostas.

Objecto da Invenção A Presente invenção proporciona um processo para a tri-iodação de anilinas 3,5-di-substituídas, com iodo adequadamente activado e, também, um método para a preparação de agentes de contraste para raios x, que inclui o passo de iodação acima.

Mais particularmente, um primeiro objecto da presente invenção é representado por um processo para a preparação de ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico de fórmula (II) ΡΕ2421819

m compreendendo o processo a iodação de ácido 5-amino-isoftálico de fórmula (I) ou de um seu sal

COQH (I) com iodo molecular, em presença de ácido iodidrico, nas condições estabelecidas na reivindicação 1. 0 processo da invenção é particularmente vantajoso por permitir a completa tri-iodação do ácido 5-aminoisoftálico de fórmula (I), ou de um sal correspondente seu derivado, e conduz ao correspondente ácido 5-amino-2,4, 6-tri-iodoisoftálico de fórmula (II), com rendimento e pureza elevados.

Notavelmente, e não como nos conhecimentos anteriores sobre a oxidação de anilinas, o processo acima não é afectado pela presença de sub-produtos derivados da iodação parcial do anel aromático ou da ligação oxidantee que ocorre no grupo amino.

Consequentemente, o processo da invenção, vanta- 9 ΡΕ2421819 josamente, não necessita de qualquer passo de purificação do composto tri-iodado obtido, que é isolado a partir da solução crua por filtração e, cumprindo as especificações analíticas para o intermediário produzido industrialmente, pode, assim, ser utilizado tal e qual no passo reaccional seguinte para o agente iodado com interesse.

Adicionalmente, pelo consumo eficiente de todo o iodo molecular adicionado e produzindo água como único subproduto da reacção, como se detalha abaixo, a necessidade de passos subsequentes para recuperação e reciclagem de iodo não reagido e o tratamento de efluentes industriais podem ser minimizados numa extensão significativa.

Como anteriormente relatado, no processo da presente invenção, a reacção de iodação que leva à formação de ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico de fórmula (II) ocorre com iodo molecular (I2) em presença de um ácido com iodo, de acordo com o bem conhecido mecanismo de substituição electrofilica.

Neste caso, a espécie iodante efectiva pode ser representada por catiões de iodo (I“) , sendo pelo menos uma porção destes gerada primeiramente por iodo molecular (12) , enquanto que os contraiões não reactivos (I”) assim produzidos são convenientemente oxidados pelo HIO3 de novo como catiões de iodo, ou mesmo com um estado de oxidação mais elevado, tornando-os, mesmo assim, disponíveis para a iodação do anel aromático. 10 ΡΕ2421819

Quando é utilizado iodo molecular em presença de ácido iodidrico (HIO3) , os iões de iodo não reactivo formados na reacção de iodação são, de facto, reconvertidos em iodo molecular através da chamada reacção de Dushman, de acordo com o seguinte Esquema reaccional 1: I03" t 51" + 6H+ - 3I2 + 3H20

Esta reacção conduz, notavelmente, a uma conveniente redução dos iões iodato (13“) a iodo molecular, disponível para a iodação do anel aromático (ver, por exemplo, Furuichi, R. e Liebhafsky, H.A., Radioactive iodine exchange and the Dushman reaction, Buli. Chem. Soc. Japan, 1973, 46, 2008-2010 e Buli. Chem. Soc. Japan, 1975, 48, 745-750) .

Como resultado, consegue-se uma tri-iodação completa do substrato 5-aminoisoftálico, de modo a obter-se, muito vantajosamente, o desejado composto de fórmula (II) com elevado rendimento e pureza, consumindo-se uma quantidade estequiométrica de espécies iodantes, que são calculadas como a soma tanto do I2 adicionado como do HI03, como no Esquema reaccional 2 seguinte.

(«} 11 ΡΕ2421819

Por outras palavras, a utilização combinada de iodo e de ácido iodidrico, como na presente invenção, permite a completa tri-iodação do substrato aromático de fórmula (I) evitando, por um lado, a necessidade de um excesso de agente iodante, especialmente de iodo molecular, e por outro lado, a formação de sub-produtos, em especial iões poli-iodeto não reactivos, por exemplo, iões I3”, derivados principalmente da combinação de I2 com iões iodeto. A este propósito, é claro para o técnico da matéria que a relação de equivalentes entre o substrato ácido 5-aminoisoftálico e a espécie iodante considerada, ou seja a soma tanto de I2 como de HIO3, tem de ser pelo menos igual a 1:3, tal como no Esquema geral 2.

Salvaguardado este ponto, no processo da presente invenção a tri-iodação do substrato 5-aminoftálico com iodo e ácido iodidrico será realizada utilizando uma ralação molar entre o iodo e o substrato 5-aminoisoftálico (I) [12/(I)] compreendida entre 1 e 1,5, mais preferencialmente de 1 a 1,3; ainda mais preferencialmente, a tri-iodação do substrato 5-aminoisoftálico com iodo e ácido iodidricoserá realizada utilizando apenas 1,2 mol de iodo por mol de substrato (I).

Por outro lado, devido à estequiometria envolvida na reacção, a relação molar entre o iodo e o ácido ΡΕ2421819 iodídrico deve ser pelo menos igual a 1:0,5, enquanto que a relação molar entre o substrato 5-aminoisoftálico (I) e o ácido iodídrico deve ser pelo menos igual a 1:0,6.

Assim, numa realização particularmente preferida da invenção, a tri-iodação do substrato 5-aminoisoftálico com iodo e ácido iodídrico será efectuada utilizando uma relação molar substrato 5-aminoisoftálico(I):iodo:ácido iodídrico de 1:1,2:0,6.

Contudo, um ligeiro excesso, sobre a quantidade estequiométrica mínima, de ácido iodídrico sobre o iodo molecular pode, opcionalmente, ser utilizado, igualmente com bons resultados, como relatado na secção experimental.

Assim, na presente invenção será utilizada uma relação molar entre o iodo e o ácido iodídrico situada entre 1:0,5 e cerca de 1:1 e, mais preferencialmente, entre 1:05 e cerca de 1:0,8. A este propósito, pode ser adicionada, por exemplo ao meio da reacção final, uma quantidade mínima de bissulfito de sódio, de modo a destruir opcionalmente qualquer espécie iodante residual. Neste caso, a quantidade óptima pode, por exemplo, ser determinada potenciome-tricamente, como a quantidade mínima de bissulfito que conduz a um potencial redox de mistura final preferencialmente inferior a 250 mV. 13 ΡΕ2421819 A reacção de iodação da invenção, incluindo o sistema iodante I2/HIO3, como acima estabelecido, é realizada em presença de um solvente polar, e preferencialmente um prótico, e sob condições ácidas.

Exemplos não limitantes de solventes adequados podem incluir, por exemplo, água ou solventes aquosos, incluindo soluções salinas aquosas, alcoóis inferiores Cl-C4, por exemplo metano, ou etanol, e suas misturas hidroalcoólicas, dioxano, glicóis, tais como, por exemplo, dietileno glicol, trietileno glicol e propileno glicóis, tais como PEG 600, PEG 1000, PEG 200 ou suas misturas e misturas aquosas destes.

Os solventes preferidos são água ou soluções aquosas, metanol, etanol ou dioxano, assim como misturas destes com água ou uma solução aquosa.

Numa realização particularmente preferida da invenção, o processo de iodação é realizado em água ou solventes aquosos, o que contribui significativamente para a redução de custos e do impacto ambiental do processo proporcionado.

Numa realização ainda mais preferida, o processo de iodação é realizado directamente na solução crua que resulta do processo industrial para a preparação do subtrato 5-aminoisoftálico de partida, realizado, por exemplo, como revelado na WO 96/37459, opcionalmente diluindo com água e adequadamente acidificado. 14 ΡΕ2421819

As condições ácidas próprias são conseguidas em presença de um ácido adequado, incluindo, ácido fosfórico, metanessulfónico ou sulfúrico, e.g., 96% de H2S04. As condições ácidas adequadas são, preferencialmente obtidas por utilização de H2S04 a 96%, por exemplo, numa quantidade variando desde cerca de 0,5 a 2 mol e, preferencialmente, desde 0,7 a 1,5 mol de H2S04 por mol de composto de substrato (I).

Nesta situação, e de acordo com uma realização preferida da invenção, a reacção de iodação é efectuada a um pH (da mistura reaccional) inferior a 3,5, preferencialmente compreendido entre 1 e 3,0 e ainda mais preferencialmente entre 1,5 e 2,5, conseguido preferencialmente por utilização de H2S04 concentrado. A este propósito, vale a pena notar que uma vez acidificado, neste último intervalo, com ácido sulfúrico, o pH da reacção auto-mantém-se vantajosamente em valores entre 1,5 e 2,5 ao longo da duração da reacção, enquanto que a adição de uma base, por exemplo NaOH diluído, é necessária para manter o pH da reacção a cerca de 3. É interessante que apesar do facto de se saber que condições de pH superiores desactivam fortemente qualquer substituição electrofilica em substratos anilina, estas conndições, aparentemente desfavoráveis, permitem obter ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico com rendimentos mui- 15 ΡΕ2421819 to elevados e, adicionalmente, essemcialmente sem contaminação por sub-produtos de iodação parcial ou impurezas coloridas. Em vez disso, a um pH mais elevado, por exemplo superior a 4, o produto tri-iodado desejado pode ser obtido, mas com rendimento inferior e impurezas, requerendo por isso purificação adicional para atingir as especificações analíticas fixadas para o intermediário produzido industrialmente .

Quando se opera sob tais condições ácidas, o substrato aromático que sofre a tri-iodação é representado pelo ácido 5-aminopisoftálico de fórmula (I), empregue como material de partida do processo ou, alternativamente, formado in situ a partir do sal correspondente.

Este último, a menos que indicado de outro modo na presente descrição, é preferencialmente seleccionado entre sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso do ácido 5-aminoisoftálico, tais como, por exemplo, sais de sódio, litio, potássio, cálcio ou magnésio. Entre estes é particularmente preferido o sal sódico do ácido 5-aminoisoftálico, que pode ser utilizado tal e qual, i.e., como um composto puro, ou, alternativamente, como incluído numa solução crua derivada directamente de um passo anterior do processo para a preparação de agentes de contraste tri-iodados, por exemplo, iopamidol. É interessante que, de acordo com as condições de operação acima, i.e., em presença de um ambiente aquoso 16 ΡΕ2421819 ácido, o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico seja inesperadamente obtido com rendimento e pureza elevados, apesar da insolubilidade prática de o substrato aromático de partida ser iodado.

Quando é utilizado o ácido 5-aminoisoftálico é utilizado como material de partida, de facto uma quantidade adequada deste composto substrato é primeiro suspensa, e assim mantida, no meio reaccional, antes da reacção de iodaçãose realizar. Alternativamente, quando é utilizada uma solução aquosa do sal correspondente, por exemplo, quando se parte da solução aquosa industrial do correspondente sal sódico, o ambiente ácido é tal que promove a precipitação do ácido insolúvel de fórmula (I), que é mantido em suspensão por meios convencionais, e.g., com agitação magnética ou mecânica. O mesmo se aplica ao iodo, que é carregado como um sólido na suspensão de substrato isoftálico, adequadamente acidificado, como referido. A este propósito, a quantidade adequada de ácido iodidrico pode então ser adicionada à suspensão obtida de uma só vez ou, alternativaamente, de forma gradual, continuamente ao longo do tempo ou em porções, de acordo com os meios convencionais, causando assim a progressiva solubilização parcial do substrato 5-aminoisoftálico que é assim progressivamente convertido no produto tri-iodado desej ado. 17 ΡΕ2421819

Mais particularmente, e de acordo com a secção experimental que se seguirá, o ácido iodidrico pode ser adicionado rapidamente, por exemplo, em poucos minutos ou de uma só vez, a uma suspensão reaccional menos acidificada, por exemplo com pH >2,5, i.e., cerca de 3. Em vez disto, quando se opera sob condições fortemente ácidas, i.e., a um pH de cerca de 2 ou mesmo inferior, são preferidas pequenas adições de ácido iodidrico, que podem ser efectuadas ao longo do tempo, por exemplo, numa duração até 6 horas e, preferencialmente desde 2 a 6 horas. A este propósito, pode ser lucrativamente utili-zadauma solução aquosa do agente oxidante, com uma concentração situada, por exemplo, entre 8 e 50% (p/p). A reacção de iodação é realizada a uma temperatura situada entre 50°C e 85°C.

Por exemplo, numa opção a temperatura da reacção pode ser mantida constante, num valor situado entre cercaa de 60°C a 85°C, e preferencialmente entre cerca de 65 a 80°C, operando de acordo com métodos convencionais. Alternativamente, podem carregar-se todos os reagentes à temperatura ambiente, dando assim uma mistura que é depois aquecida até uma temperatura situada entre 65 e 80°C ou, novamente, os agentes iodantes (I2 e HIO3) podem ser adicionados a uma suspensão aquecida até cerca de 45°C, que é depois aumentada, mantendo-se a temperatura da reacção 18 ΡΕ2421819 entre 65 e 80°C, como na secção experimental que se seguirá. A duração da reacção pode variar de acordo com as condições de operação seleccionadas e, em geral, pode situar-se entre cerca de 2 a cerca de 10 horas, mais preferencialmente, de 5 a 8 horas.

Tipicamente, trabalhando-se às temperaturas anteriormente dadas, o processo poderá atingir o ponto de ebulição do solvente, particularmente quando são empregues solventes com baixo ponto de ebulição, como o metanol. Adicionalmente, também pode ocorrer a sublimação parcial do iodo, mesmo que as quantidades sublimadas se mantenham negligenciáveis quando a temperatura de reacção é mantida no intervalo de valores acima indicado.

Contudo, os equipamentos vulgares de arrefecimento ou condensação podem, por exemplo, ser utilizados para condensar tanto o solvente como o iodo sublimado que é depois reciclado para a mistura reaccional, de acordo com métodos convencionais, por exemplo, adicionando pequenas quantidades de solvente fresco. A este respeito, vale a pena notar que apesar da utilização, descrita pela técnica citada (US 2007/0219396), de ácido acético como solvente da reacção, resolver o problema da solubilização do iodo, ele, pelo contrário, não contribui para aumentar a solubilização do ácido 5- 19 ΡΕ2421819 aminoisoftálico, que permanece insolúvel em ácido acético, mesmo quando aquecido a 80°C. Adicionalmente, e desvantajosamente, não permite a recuperação simples do produto iodado, nomeadamente, o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico, que não precipita quantitativamente a partir do ácido acético, nem mesmo quando arrefecido até à temperatura ambiente, a menos que seja adequadamente diluído com água.

Ainda adicionalmente, a solubilidade do HIO3 em ácido acético é muito baixa. Consequentemente, quando o agente oxidante é adicionado a um meio reaccional acético, não adequadamente diluído com água, tal como nas condições citadas pela técnica citada, conduz à formação de uma fase não homogénea que reduz significativamente a sua eficácia na activação do iodo, como evidenciado pelo Exemplo de Comparação 1 da secção experimental que se seguirá.

As dificuldades acima podem não ser resolvidas trabalhando nas condições de iodação dos artigos de Chem. Ber. e, na realidade, é ensinada a utilização de um meio aquoso ácido, diluído para permitir, por um lado, a desejada solubilização do substrato de partida, mas, por outro lado, mais provaelmente contribuirá para evitar a precipitação do composto tri-iodado da invenção, nomeadamente, o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico, que não precipita a partir da solução crua, mesmo arrefecida até à temperatura ambiente, como mostrado pelo Exemplo Comparativo 2 da secção experimental que se seguirá. 20 ΡΕ2421819

Adicionalmente, o artigo citado, Chem. Ber., 1987, 30 (2), 1943-1948, ensina a utilização de uma solução de iodação preparada à parte pela solubilização de I2 em KOH (ou NaOH), seguida por adição de HI03 sólido e subsequente diluição com água.

Neste ponto, além disto, o artigo citado não refere nem o volume de solução aquosa de KOH utilizado, nem a sua concentração, valendo a pena notar que a quantidade sugerida de HI03 utilizada para preparar a mistura iodante referida é insuficiente para reconverter todos os iões de iodo formados na reacção de iodação. Isto implica, necessariamente, por um lado, a necessidade de se utilizar um excesso de iodo, superior à quantidade estequiométrica minima necessária, em contraste com o processo de iodação da presente invenção. Por outro lado, resulta também numa acumulação não desejada de iões de iodo no meio reaccional, o que pode, provavelmente, afectar a pureza do produto iodado e a sua consistência com as especificações para o intermediário produzido industrialmente. A partir de tudo o exposto anteriormente, deve ser claro para um técnico experiente que o processo da presente invenção inclui, essencialmente: a obtenção de uma suspensão de ácido 5-aminoisoftálico num solvente aquoso adequadamente acidificado, nomeadamente, possuindo um pH inferior a 3,5 e adição de I2 e HIO3 à referida suspensão. 21 ΡΕ2421819

Com maior detalhe e de acordo com uma realização prática preferida da invenção, uma quantidade adequada do substrato 5-aminoisoftálico é suspensa ou solubilizada , conforme seja o caso, num solvente aquoso, tipicamente água. A solução/suspensão obtida é primeiramente diluída, até uma concentração de substrato situada entre 8% e 3% (p/p) e, preferencialmente, entre 5% a 3% e depois acidificada até um pH inferior a 3,5, preferencialmente cerca de 2, com uma quantidade adequada de ácido, por exemplo, H2S04 a 96%. É preferencialmente utilizado como material de partida uma solução crua obtida directamente a partir do processo industrial e compreendendo o substrato 5-amino-isoftálico como sal sódico (principalmente monosódico, apesar de o disódico não ser excluído), a uma concentração tipicamente situada em cerca de 7-8% (p/p). Esta solução crua é depois diluída, tipicamente com água, até ao intervalo de concentrações acima indicado e depois acidificada até aos valores anteriormente mencionados, por exemplo com H2SO4 a 96%. 0 I2 sólido é depois adicionado à suspensão obtida de ácido 5-aminoisoftálico, que é mantida com agitação e aquecimento até aos valores de temperatura indicados anteriormente.

Uma quantidade adequada de uma solução aquosa de HIO3 é lentamente adicionada à suspensão, provocando assim a conversão progressiva do substrato 5-aminoisoftálico no produto tri-iodado desejado. 22 ΡΕ2421819

Continuando com a adição de HIO3 até completar-se a reacção, o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico precipita a partir da mistura reaccional como um sólido. Neste ponto, a acidificação da reacção crua, por exemplo com H2S04 a 96%, com um pH de cerca de 1 e arrefecimento da mistura até à temperatura ambiente favorece a quase completa precipitação do composto tri-iodado. Adicionalmente, a adição de uma quantidade mínima de bissulfito de sódio (à mistura crua final) permite a destruição definitiva de qualquer agente iodante opcional e obter um produto sólido ainda mais puro que é filtrado e seco. 0 composto filtrado é puro e está pronto para ser utilizado nos passos seguintes para a apreparação do desejado agente de contraste, sem a necessidade de qualquer purificação adicional.

Por outro lado, uma vez obtido, o ácido 5-amino- 2.4.6- tri-iodoisoftálico de fórmula (II) pode depois ser facilmente convertido no agente de contraste de raios x desejado por processamento de acordo com métodos conhecidos. A este propósito, o processo objecto da presente invenção é de aplicabilidade geral e proporciona, muito vantajosamente, uma via para a preparação de agentes de contraste iodados a partir do intermediário ácido 5-amino- 2.4.6- tri-iodoisoftálico. 23 ΡΕ2421819

Assim, constitui um outro objecto da presente invenção um processo para a preparação de compostos de fórmula (III), abaixo:

em que: R e R' representam um grupo, igual ou diferente um do outro, seleccionado entre carbonil (-COOH), carbo-xiester (-COOR1 e carboxamido (-CONH2, CONHR1 ou -CONR2R3) , em que R1, R2 e R3 são, iguais ou diferentes uns dos outros, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo e R4 e R5 são, iguais ou diferentes uns dos outros, hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo ou grupos C1-C6 alcoxi, compreendendo o processo referido a preparação de um composto intermediário de fórmula (II) por meio do processo da presente invenção. 0 referido processo compreende, mais preferencialmente : a) a preparação do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico de fórmula (II)

GOOH

ΡΕ2421819 24 por iodação do ácido um seu sal 5-aminoisoftálico de fórmula (I) ou de

COOH

COOM (í) com iodo molecular em presença de um ácido iodidrico, nas condições estabelecidas na reivindicação 1; b) conversão do composto de fórmula (II) no correspondente dicloreto ácido, e c) utilização do dicloreto como composto intermediário para a preparação do composto de fórmula (III) desej ado.

De acordo com o processo referido, o passo de iodação a) é realizado como extensivamente relatado nas secções anteriores, enquanto que os passos subsequentes, ilustrativos das condições operacionais eperimentais e das suas variantes opcionais, devem todos ser realizados de acordo com métodos convencionais descritos na técnica e incluindo, essencialmente, a conversão do ácido 5-amino-2,4, 6-tri-iodoisoftálico (II) no correspondente dicloreto ácido de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, em presença de cloreto de tionilo; a sua subsequente condensação com cloreto do ácido 2-[(acetiloxi)]propiónico, de modo a dar origem correspondente derivado 5-carboxamido 25 ΡΕ2421819 e, finalmente, a condensação deste último com serinol e subsequente processamento, incluindo qualquer possível clivagem dos grupo de protecção, de modo a obter-se o composto final esperado. 0 presente processo pode, preferencialmente, ser aplicado à preparação de um composto de fórmula (III), em que tanto R como R' são um grupo -CONH-CH (CH2OH) 2, R4 é hidrogénio e R5 é um grupo metilo, vulgarmente conhecido por lopamidol ou, de acordo com uma realização igualmente preferida, para a preparação de um composto de fórmula (III) em que tanto R como R' são um grupo -CONH-CH2-CH (OH) CH2OH, R4 é metilo e R5 é hidrogénio, vulgarmente conhecido como lomeprol.

Assim, um objecto adicional da presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de lopamidol ou lomeprol que é caracterizado por compreender o inicio a partir de um composto de fórmula (II) obtido através do processo da presente invenção.

No processo referido, como dito na preparação do composto de partida de fórmula (II), a realização é como largamente descrito antes, enquanto que os passos subsequentes, ilustrativos das condições operacionais experimentais e das suas variantes opcionais, são realizados de acordo com métodos e condições operativas convencionais revelados, por exemplo nas WO 96/037459, WO 96/037460, US 5362905, WO 97/047590, WO 98/24757 e EP0026281. 26 ΡΕ2421819

Detalhes adicionais referentes ao processo da invenção são relatados na secção experimental que se segue, com o único objectivo de melhor ilustrar a presente invenção, sem representar qualquer limitação.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS FIG. 1: Análise por HPLC do produto iodado do

Exemplo 2. FIG. 2: Análise por HPLC do produto iodado do

Exemplo 3. FIG. 3: Análise por HPLC da solução crua do

Exemplo Comparativo 1, após 3 horas a 22°C. FIG. 4: Análise por HPLC da solução crua do

Exemplo Comparativo 1, após 3 horas a 22°C e mais 6 horas a 60 °C. FIG. 5: Análise por HPLC do sólido al. FIG. 6: Análise por HPLC do sólido a2. FIG. 7: Análise por HPLC da água mãe de a2 FIG. 8: Análise por HPLC da mistura reaccional bl.

SECÇÃO EXPERIMENTAL

Caracterização do composto obtido A pureza do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftá-lico foi determinada por HPLC, por comparação com um padrão (composto puro) ou por utilização de ácido benzóico como padrão interno. ΡΕ2421819 27

Procedimento geral

Método cromatográfico de HPLC Ã 5 μιη,

Fase estacionária: Zorbax SB-Phenyl 80 250 x 4,6 mm (Agilent Technologies)

Fase móvel: A: NaH2P04 0,015 M + H3P04 0,028 M B: CH3CN

Eluição; gradiente de eluição Tabela de gradiente: t (min. ) Fase A (%) Fase B (%) 0 93 7 6 93 7 20 62 38 25 40 60

Temperatura: 45°C Detecção: UV (240 nm) Débito: 1 mL/min

Concentração da amostra: 5 mg/mL Injecção: 10 μ]1

Exemplo 1

Carregou-se um balão de 250 mL, com três entradas e de fundo redondo, equipado com termómetro, condensador e agitação magnética com uma solução de sal sódico do ácido 28 ΡΕ2421819 5-aminoisoftálico (I) em H20, correspondendo a 3,86% (p/p) de ácido (129,42 g de solução; 27,6 mmol) e acidificou-se até um pH de 1 com H2S04 a 96% (2 mL; 35,3 mmol) . Adicionou-se depois I2 sólido (8,42 g; 33,2 mmol), aqueceu-se a mistura até 72°C por meio de um banho de óleo, e adicionou-se através de uma bomba de seringa, ao longo de 5.2 h, uma solução a 18,65% (p/v) de HIO3 em H20 (20 mL; 21.2 mmol. Após mais uma hora a 72 °C (duração total da reacção 6,2 h), arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtrou-se; lavou-se o sólido com H20 e secou-se para dar o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico (II) (12,74 g; 22,8 mmol) como um sólido rosa claro. Rendimento, 82,6%. O produto analisado por HPLC, em comparação com um padrão, preencheu as especificações analíticas para o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico produzido industrialmente.

Exemplo 2

Carregou-se um reactor de 3 L, de parede dupla e equipado com termómetro, condensador e agitador mecânico, com uma solução de sal sódico do ácido 5-aminoisoftálico (I) em H20, correspondendo a 6,7% (p/p) de ácido (1194 g de solução; 0,442 mol), diluiu-se com H20 (636 mL) e acidificou-se (até pH de 2,8) com H2SO4 a 50% (73, 63 g; 0,375 mol). Aqueceu-se depois a mistura até 45-50°C e adicionou-se I2 sólido (134,5 g; 0,530 mol). Adicionou-se, ao longo de 15 min. uma solução a 50% (p/p) de HIO3 em H20

(93,22 g; 0,265 mol), aqueceu-se a mistura obtida até 75°C 29 ΡΕ2421819 e manteve-se esta temperatura durante 4 horas, durante as quais o pH da mistura se auto-manteve num intervalo entre 2,5 e 2,2. Adicionou-se depois mais H2S04 a 50% (430 g; 2,190 mol) à suspensão crua, ao longo de 1,5 h (até um pH < 1) e arrefeceu-se a suspensão obtida até à temperatura ambiente ao longo de 2 h. Adicionou-se uma solução a 18% (p/p) de bissulfito de sódio (13,48 g; 0,023 mol), com agitação. O sólido foi depois filtrado, lavado com H20 (200 mL) e seco para dar o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoiso-ftálico (II) (228, 9 g; 0,409 mol) como um sólido rosa claro. Rendimento, 92,6%. O produto analisado por HPLC, em comparação com um padrão, preencheu as especificações analíticas para o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico produzido industrialmente.

Exemplo 3

Carregou-se um reactor de 1,5 L, de parede dupla e equipado com termómetro, condensador e agitador mecânico, com uma solução de sal sódico do ácido 5-aminoisoftálico (I) em H20, correspondendo a 6,7% (p/p) de ácido (597 g de solução; 0,221 mol), diluiu-se com H20 (318 mL) e acidificou-se com H2S04 a 50% (30,32 g; 0,155 mol).

Aqueceu-se a mistura até 45-50°C e adicionou-se I2 (67,26 g; 0,265 mol). Adicionou-se, ao longo de 15 min. uma solução a 50% (p/p) de HI03 em H20 (46,60 g; 0,132 mol, pH da mistura obtida: cerca de 3), aqueceu-se a mistura até 75°C durante 4 horas (durante as quais o pH da mistura caiu para cerca de 2). Adicionou-se depois mais H2S04 a 50% (222 30 ΡΕ2421819 g; 1,13 mol) ao longo de 2 h (até um pH < 1) e arrefeceu-se a suspensão até 25°C ao longo de 2 h. Adicionou-se uma solução a 18% (p/p) de bissulfito de sódio (5,91 g; 0,010 mol) , mantendo-se a agitação, tendo-se depois filtrado o sólido, lavado com H20 (150 mL) e secado para dar o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico (II) (109,8 g; 0,196 mol) como um sólido esbanquiçado. Rendimento, 88,9%. O produto analisado por HPLC, em comparação com um padrão, preencheu as especificações analíticas para o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico produzido industrialmente.

Exemplo 4

Carregou-se um reactor de 1 L, de parede dupla e equipado com termómetro, condensador e agitador mecânico, com uma solução de sal sódico do ácido 5-aminoisoftálico (I) em H20, correspondendo a 6,7% (p/p) de ácido (373 g de solução; 0,138 mol), H20 (200 mL) , solução a 50% (p/p) de HIO3 em H20 (29, 12 g; 0,083 mol), H2S04 a 50% (15,71 g; 0,080 mol) e I2 (42,03 g; 0,166 mol), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura até 60°C ao longo de 30 mim., acidificou-se com H2SC>4 a 50% (7,64 g; 0,039 mol) e depois aqueceu-se até 75°C durante 3 h (pH 1,9 ) . Acidificou-se ma is (até um pH < 1) com H2S04 a 50% (120 g; 0,612 mol), lentamente adicionado ao longo de 2 h e arrefeceu-se até 25 0 0 0 ao longo de 2 h. Adicionou-se uma solução a 18% (p/p) de bissulfito de sódio, com agitação, à mistura até um potencial redox < 250 mV. 31 ΡΕ2421819

Filtrou-se depois o sólido, lavou-se com H20 (100 mL) e secou-se para dar o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico (II) (64,61 g; 0,116 mol) como um sólido esbanquiçado. Rendimento, 83,8%. O produto foi analisado por HPLC, em comparação com um padrão, preencheu as especificações analíticas para o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico produzido industrialmente.

Exemplo 5

Carregou-se um reactor de 1 L, de parede dupla e equipado com termómetro, condensador e agitador mecânico, com uma solução de sal sódico do ácido 5-aminoisoftálico (I) em Η20, correspondendo a 7,2% (p/p) de ácido (277,7 g de solução; 0,110 mol), diluiu-se com H20 (220 mL) e acidificou-se com H2SO4 a 96% (8,8 mL; 0,159 mol). Adicionaram-se depois etanol (73 mL) e I2 (33,6 g; 0,132 mol). Aqueceu-se a mistura até 80-82°C e adicionou-se, gota a gota, ao longo de 3 h, uma solução a 32,6% de HI03 em H20 (35,62 g; 0,066 mol) (pH da mistura: 1,8). Manteve-se a mistura à temperatura avima indicada durante mais 4 h, acidificou-se depois até pH < 1 com H2S04 a 50% (44 mL; 0,314 mol) e arrefeceu-se até 25°C ao longo de 2 h. Adicionou-se bissulfito de sódio (0,820 g; 4,31 mmol), filtrou-se o sólido, lavou-se com H20 (100 mL) e secou-se para dar o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico (II) (51,36 g; 0,092 mol) como um sólido rosa claro. Rendimento, 83 %. O produto foi analisado por HPLC, em comparação com um padrão, preencheu as especificações analíticas para o ΡΕ2421819 ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico produzido industrialmente .

Exemplo 6

Carregou-se um reactor de 1 L, de parede dupla e equipado com termómetro, condensador e agitador mecânico, com uma solução de sal sódico do ácido 5-aminoisoftálico (I) em H2O, correspondendo a 6,7% (p/p) de ácido (313,1 g de solução; 0,138 mol), diluiu-se com H20 (200 mL) e acidificou-se com H2S04 a 50% (41,15 g; 0,210 mol).

Adicionou-se depois I2 sólido (42,03 g; 0,166 mol), à temperatura ambiente e aqueceu-se a mistura obtida até 75°C. Adicionou-se gota a gota, ao longo de 1 hora, uma solução 0,66 M de HIO3 em H20 (140,0 g; 0,0833 mol) e manteve-se a mistura resultante a 75°C, com agitação, durante mais 4 horas. Durante todo o aquecimento, adição de HIO3 e durante o período até se completar a reacção (4 horas) o pH da reacção foi mantido em 3,0 por adição de NaOH 2M. Finalmente, a suspensão foi acidificada até pH = 1 com H2SC>4 a 50% (143 g; 0,729 mol), lentamente adicionado ao longo de 1,5 h e arrefecida até 25°C ao longo de 2 horas. . Adicionou-se uma solução a 18% (p/p) de bissulfito de sódio até mistura até o potencial redox da suspensão ser < 250 mV. Filtrou-se depois o sólido, lavou-se com H20 (100 mL) e secou-se para dar o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico (II) (66,0 g; 0,118 mol). Rendimento, 85%. O produto foi analisado por HPLC, em comparação com um padrão, e preencheu as especificações analíticas para o ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico produzido industrialmente. 33 ΡΕ2421819

Exemplo de Comparação 1

Este teste foi realizado para avaliar a explorabilidade das condições de iodação reveladas na US 2007/0219396, com a adequada adaptação na quantidade de agente iodante, de modo a proporcionar um derivado tri-iodado.

Colocaram-se ácido 5-aminoisoftálico (I) sólido (1 g; 5,5,mmol), I2 sólido 1,61 g; 6,34 mmol) e ácido acético (15 mL) num balão de 25 mL, de fundo redondo e com 3 tubuladuras, equipado com termómetro, condensador e agitação magnética e agitou-se a 22°C. Adicionou-se uma solução a 70% (p/p)de HIO3 em H20 (0, 96 g; 3,8 mmol) ao longo de 0,5 h. A este respeito vale a pena notar que devido à muito baixa solubilidade do ácido iodidrico no ácido acético, a adição do agente oxidante na concentração ensinada na técnica, nomeadamente 70% p/p, leva a uma mistura não homogénea. A mistura obtida foi mantida a esta temperatura durante 3 h e depois analisada por HPLC. O cromatograma obtido (figura 3) mostra a total ausência de qualquer conversão detectável para um composto iodado.

Com uma finalidade meramente exploratória, não sugerida no pedido citado, aqueceu-se depois a mistura reaccional a 60°C durante mais 6 horas (duração total da 34 ΡΕ2421819 reacção, 9 h) . A mistura escura obtida foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, sem proporcionar qualquer cristalização ou precipitação do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico (II) desejado. A mistura foi depois analisada por HPLC e os resultados, mostrados na fiqura 4, indicam a presença de uma pequena quantidade de derivado tri-iodado e, pelo contrário, uma quantidade significativa de inpureza identificada como o ácido N-acetil-5-aminoisoftálico de fórmula

Exemplo de Comparação 2

Este exemplo de comparação foi realizado para testar as condições de iodação reveladas pelos artigos da Chem. Ber. Indicadoa acima, em especial pelo artigo Chem. Ber., 1897, 30(2), 1943-1948, que proporciona alguns detalhes experimentais que permitem a sua reprodução.

Assim, testaram-se primeiramente as condições de iodação indicadas pelo artigo citado, no mesmo substrato, nomeadamente o ácido 3-aminobenzóico, e utilizando as quantidades de agentes iodantes reveladas, i.e., quantidade estequiométrica requerida para uma hipotética di-iodação exaustiva do composto substrato. 35 ΡΕ2421819 A este respeito, contudo, vale a pena notar que a relação molar l2:HI03, utilizada e indicada na técnica citada, nomeadamente, 2,8, não é adequada para a completa transferência do iodo adicionado (considerado como a sola de I2 e de HI03) para o substrato aromático. De facto, como anteriormente referido, para haver uma transferência completa, a relação molar entre o iodo e o ácido iodidrico deve ser 2 (relação teórica) ou inferior.

Apenas para se ter uma melhor ideia das condições de iodação utilizadas, o pH da reacção também foi verificado em diversas ocasiões ao longo da reacção. a. Iodação do ácido 3-aminobenzóico

Preparou-se a solução iodante por dissolução de I2 (4 g; 15,74 mmol) em KOH aq. a 2 0% (9,5 mL) , para dar uma suspensão de um sólido branco numa solução amarela clara, que se tornou numa solução transparente quando diluida com H20 (30 mL); adicionou-se depois uma solução de HIO3 (1 g; 6,69 mmol) em H20 (10 mL) e diluiu-se a solução final escura até 250 mL com H20.

A solução assim obtida foi adicionada gota a gota, ao longo de 3 h, a uma solução ácida de ácido 3-aminobenzóico (2,5 g; 18,23 mmol) numa mistura de H20 (500 mL) e HC1 aq. a 36-38% (50 mL) (pH solução: cerca de 0), aquecida a 30°C. Depois de se ter completado a adição (pH 36 ΡΕ2421819 0,25) começou a cristalizar um sólido. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 h e depois filtrou-se o sólido, lavou-se com H20 (14 mL) e secou-se para dar um sólido acastanhado al (2,3 g) . Em linha com a descrição, adicionou-se gota a gota, ao longo de 2 h, à água mãe mantida a cerca e 30°C, mais solução iodante preparada como descrito acima (125 mL; I2 7, 87 mmol; KIO3 2,85 mmol), favorecendo assim a precipitação de outro sólido. Após 12 h à temperatura ambiente, este sólido foi filtrado, lavado com H20 e seco para dar um sólido acastanhado a2 (2,2 g). A análise por HPLC dos dois sólidos obtidos (figuras 5 e 6, respectivamente), mostram que ambos os precipitados correspondem a uma mistura das duas espécies contidas, nos dois casos, com diferentes relação em % de área de HPLC, como relatado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1 Sólido HPLC (área, %) t.r. 25,1 min. t.r. 25,4 min. al 54,3 44, 9 a2 22,1 76, 4

Comparando os integrais dos espectros de 1H-RMN dos dois sólidos com a abundância relativa por HPLC, das duas espécies, pôde identificar-se o componente com um t.r. de 25,1 min. como um dos três possíveis derivados tri-iodados e o componente com um t.r. de 25,4 min. como o derivado tri-iodado. ΡΕ2421819

Por outro lado, a análise por HPLC da água-mãe final mostra que o substrato 3-aminobenzóico ainda está presente no licor, além do componente com um t.r. de 25,1 min. e três espécies desconhecidas (figura 7), confirmando assim que a conversão de iodação não se tinha completado (o rendimento do derivado tri-iodado obtido pôde ser grosseiramente estimado como sendo de cerca de 30% do teórico) e o produto obtido não era puro. b. Iodação do ácido 5-aminoisoftálico

As mesmas condições de iodação, adequadamente adaptadas para poderem proporcionar o desejado composto tri-iodado, foram depois testadas no composto substrato da presente invenção.

Assim, adicionou-se gota a gota uma solução iodante preparada como descrito acima (114 mL; I2 7,18 mmol; KIO3 2,55 mmol) a uma solução ácida de ácido 5-aminoisoftálico (I) (1 g; 5,52 mmol) numa mistura de H20 (150 mL) e HC1 aq. a 36-38% (15 mL) (pH solução: cerca de 0), aquecida a 30°C. Em linha com o ensinado na técnica anterior, manteve-se a mistura, com agitação, a 30°C durante 19 h, sem se observar qualquer cristalização ou precipitação. A mistura (pH 0,33) foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e analisada por HPLC. Os resultados observados, relatados na Figura 8, confirmam que a conversão do material de partida não se tinha completado e 38 ΡΕ2421819 que uma quantidade siqnificativa de substrato de partida ainda estava presente na solução crua. A quantificação do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico obtido, feita versus um padrão interno, indicou um rendimento de 28,2%.

Lisboa, 23 de maio de 2014

Claims

ΡΕ2421819 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico de fórmula (II) CQGH

compreendendo a iodação, realizada num solvente polar e sob condições ácidas, de ácido 5-aminoisoftálico de fórmula (I) ODGM

CO COOH ou de um seu sal, com iodo molecular em presença de ácido iodidrico, em que a relação molar entre o iodo molecular e o substrato 5-aminoisoftálico (I) está compreendida entre 1 e 1,5, a relação molar entre o iodo e o ácido iodidrico situa-se entre 1:0,5 3 1:1 e a relação em equivalentes entre o substrato 5-aminoisoftálico (I) e a espécie iodante, considerada como a soma de I2 e HIO3, é, pelo menos, de 1:3.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que a relação molar entre o iodo molecular e o substrato 5-aminoisoftálico (I) está compreendido entre 1 e 1,3 e a 2 ΡΕ2421819 relação molar entre o iodo e o ácido iodidrico está compreendida entre 1:0,5 e 1:0,8.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2 em que a tri-iodação do substrato 5-aminoisoftálico com iodo e ácido iodidrico é realizada utilizando uma relação molar substrato 5-aminoisoftálico:iodo:ácido iodidrico de 1:1,2:0,6.
4 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em qua as condições ácidas são conseguidas em presença de um ácido selecionado entre ácido fosfórico, metanossulfónico ou sulfúrico.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em . que 0 solvente polar é selecionado entre água ou um solvente aquoso, álcoois C1-C4 inferiores e misturas hidroalcoólicas suas derivadas, dioxano, glicóis e misturas aquosas destes.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o solvente é água ou um solvente aquoso.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6 compreendendo a adição de I2 molecular e ácido iodidrico a uma suspensão aquosa do substrato 5-aminoisoftálico possuindo um pH inferior a 3,5. 3 ΡΕ2421819
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a referida suspensão aquosa é obtida por acidificação directa de uma solução crua de um processo industrial contendo o substrato 5-aminoisoftálico como um sal sódico.
9. Processo de acordo com as reivindicações 7 ou 8, em que o referido pH está situado entre 1 e 3.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, realizado a uma temperatura compreendida entre 50°C e 85°C.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a duração da reacção está compreendida entre 2 e 10 horas.
12. Processo para a preparação de compostos de fórmula (III)

(lll| em que: R e R' representam um grupo, igual ou diferente um do outro, seleccionado entre carbonil (-COOH), carboxi-ester (-COOR1) e carboxamido (-CONH2, -CONHR1 ou -CONR2R3) , em que R1, R2 e R3 são, iguais ou diferentes uns dos outros, um grupo alquilo Ci-C4 linear ou ramificado, opcionalmente 4 ΡΕ2421819 • 4 5 ~ substituído por um ou mais grupos hidroxilo e R e R são, iguais ou diferentes uns dos outros, hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo ou grupos Ci-Cô alcoxi, compreendendo o processo referido a preparação de um composto intermediário de fórmula (II) de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 1-11.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de um composto de fórmula (III) em que tanto R como R' são um grupo -CONH-CH (CH2OH) 2, R4 é hidrogénio e R5 é um grupo metilo.
14. Processo de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de um composto de fórmula (III) em que tanto R como R' são -CONH-CH2-CH (OH) CH2OH, R4 é metilo e R5 é hidrogénio.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13 para a preparação de lopamidol, compreendendo: a) a preparação do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodoisoftálico de fórmula (II), de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 1-11, compreendendo ainda o referido processo: b) a conversão do composto de fórmula (II) no correspondente dicloreto ácido, em presença de cloreto de tionilo; 5 ΡΕ2421819 c) condensação do dicloreto obtido com cloreto do ácido 2-[(acetiloxi)]propiónico, de modo a dar o correspondente derivado 5-carboxamido, e d) condensação do derivado obtido com serinol e remoção dos grupos de protecção opcionais, para se obter o composto de fórmula (III) . Lisboa, 23 de maio de 2014