ES2469839T3

ES2469839T3 - Procedimiento de preparación de hidrocodona mediante el uso de un super ácido

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Publication number: ES2469839T3
Application number: ES09760689.1T
Authority: ES
Inventors: Peter X. Wang; Tao Jiang; Subo Liao; Erin Moore
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2008-12-02
Filing date: 2009-11-30
Publication date: 2014-06-20
Anticipated expiration: 2029-11-30
Also published as: EP2393783A1; PL2393783T3; CN102300848B; AU2009322622A1; AU2009322622B2; EP2393783B1; CA2745410A1; NZ593198A; US8367827B2; JP5627594B2; WO2010065441A1; CN102300848A; US20100137598A1; JP2012510516A; JP2014169314A

Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (IV): Fórmula III Fórmula IV**Fórmula** en las que: R1 y R2 están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido y NRcRd, en el que cada uno de Rc y Rd está independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo; R3 y R5 están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilo substituido, y alcoxi-carbonilo; -OR6 es un substituyente en C5 ó C7 y R6 está seleccionado entre hidrógeno, alquilo, y acilo; y, el enlace de trazos entre los átomos de carbono C7 y C8 indica la presencia opcional de un enlace doble carbonocarbono; comprendiendo el procedimiento la puesta en contacto del compuesto de Fórmula (III) con un súper ácido para formar un enlace entre el átomo de oxígeno del substituyente -OR4 y el átomo de carbono C5 para formar un anillo furano, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (III) al súper ácido es desde 1:10 a 1:50, en el que el término "alquilo" se refiere a grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica, y el término "alquenilo" y "alquinilo" describe grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo) o enlace triple (alquinilo) carbono-carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica.

Description

Procedimiento de preparación de hidrocodona mediante el uso de un super ácido

Campo de la divulgación

La presente divulgación se refiere de manera general a un procedimiento para la conversión de un compuesto tric�

5 clico, fusionado, a un compuesto tetrac�clico, fusionado, que incluye un anillo de furano en él. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de hidrocodona, o un compuesto estructuralmente relacionado con el mismo, y en particular (+)-hidrocodona, sometiendo un compuesto de partida sinomenina estructuralmente correspondiente a una reacción de cierre de anillo de furano mediante el uso de un super ácido.

10 Antecedentes de la divulgación

La (+)-hidrocodona es un opioide con utilidad como un compuesto farmacéutico dada sus propiedades analgésicas. Además, la (+)-hidrocodona es un compuesto intermedio clave en la síntesis de otros opioides, y en particular (+)opioides no naturales, tal como (+)-morfina, que tiene efectos farmacol�gicos conocidos (por ejemplo, baja afinidad micro-molar para el sitio del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en el prosenc�falo de ratas, y potencial cl�nico

15 sugerido en el tratamiento del dolor neurop�tico). (Véase, por ejemplo, Neuroscience Letters, vol. 295, p�gs. 21-24, (2000)). La (+)-hidrocodona puede tener potencial terapéutico significativo si se usa sola, o si se usa en combinación con otros fármacos para tratar dolor, inflamación, cáncer, trastornos inmunes, y otras enfermedades.

La (+)-hidrocodona, tal como se ilustra mediante la estructura que figura a continuación, tiene una estructura de núcleo de anillo tetrac�clico, fusionado, que incluye un anillo de furano.

Esta puede prepararse mediante procedimiento que incluye el someter la dihidrosinomenina o dihidrosinomeninona, ambas de las cuales, tal como se ilustra a continuación, incluyen una estructura de núcleo de anillo tric�clico, fusionado, a un cierre de anillo de furano o una reacción de formación de anillo.

Dihidrosinomenina Dihidrosinomeninona

Sin embargo, los procedimientos actuales para convertir la dihidrosinomenina a (+)-hidrocodona implican, típicamente, el uso de grandes excesos de ácido polifosf�rico o una mezcla de ácido metanosulf�nico y pent�xido de fósforo, en tanto que los procedimientos actuales para convertir la dihidrosinomeninona a (+)-hidrocodona implican, típicamente, el uso de condiciones de reacción duras (por ejemplo, ebullición de dihidrosinomeninona en ácido sulfúrico al

50%). (Véase, Goto, K. y otros, Acta Phytochim. (Japan), vol. 15, p�gs. 187-191, (1949); Lijuma, I. y otros, C. J. Org. Chem., vol. 43, (n�. 7), p�gs. 1462-1463, (1978); y/o Whittall, J. y otros, Solicitud de Patente RU No. GB 2392670A).

El Documento WO 2004/022564 A2 divulga un procedimiento para la producción de (+)-morfina, en particular un procedimiento para llevar a cabo una reacción de cierre de anillo de furano sobre dihidrosinomenina para proporcionar dihidrocodeinona usando un ácido en la etapa de ciclaci�n.

El Documento WO 2009/078987 A1, el cual es la técnica anterior de acuerdo con el Artículo 54(3) de EPC, divulga un procedimiento y compuestos para la producción de (+)-opiáceos.

Iijima I. y otros, divulgan en el Journal of Organic Chemistry, American Chemical Society, vol. 43, no. 7, p�gs. 14621463, (January 1978), el artículo “Studies in the (+)-Morphinan Series. 4. A Markedly Improved Synthesis of (+)-Morphine”.

Marshal Glates y Marvin S. Shepard, divulgan en el Journal of the American Chemical Society, vol. 84, p�gs. 41254130, (1962), el artículo “The Closure of the Oxide Bridge in the Morphine Series”.

Los procedimientos actualmente usados para la síntesis de (+)-hidrocodona no son deseables por un cierto número de razones, Por ejemplo, uno o más de estos procedimientos pueden ser ineficaces debido a la necesidad de una gran cantidad de base para neutralizar la excesiva cantidad de ácido usado en la reacción, y/o, debido a la gran cantidad de energía necesaria para llevar a ebullición la mezcla de reacción. Por ello, dichos procedimientos pueden ser difíciles y costosos de llevarlos a cabo a mayor escala.

A la vista de lo anterior, continúa existiendo una necesidad de un procedimiento mejorado para la preparación de (+)-hidrocodona, as� como de otros compuestos estructuralmente relacionados con ella.

Sumario de la divulgación

En resumen, por ello, la presente divulgación est� de manera general dirigida a un procedimiento para llevar a cabo una reacción de cierre de anillo de furano o de formación de anillo de furano para transformar una estructura de anillo tric�clico, fusionado, en una estructura de anillo hetero-tetrac�clico, fusionado.

M�s particularmente, no obstante, la presente divulgación est� dirigida a dicho procedimiento para la conversión de un compuesto de Fórmula (III) en un compuesto de Fórmula (IV), que comprende la puesta en contacto del compuesto de Fórmula (III) con un s�per ácido tal como se muestra en el Esquema de Reacción 2, a continuación:

Esquema de Reacción 2

F�rmula III Fórmula IV

en las que: R1 y R2 est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi (es decir, -ORb, en el que Rb es alquilo, tal como se define en otra parte en la presente invención), ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, y NRcRd, en el que cada uno de Rc y Rd est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo; R3 y R5 est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; R4 est� seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilo substituido, y alcoxi-carbonilo (es decir, RaOCO-, en donde Ra es alquilo tal como se define en otra parte de la presente invención); y -OR6 es un substituyente en C5 � C7 y R6 est� seleccionado entre hidrógeno, alquilo, y acilo, y, además en el que puede formarse opcionalmente un enlace doble carbono-carbono (indicado mediante el enlace de trazos en la presente invención). El procedimiento comprende la puesta en contacto del compuesto de Fórmula (III) con un s�per ácido para formar un enlace entre el oxígeno del substituyente -OR4 y el átomo de carbono C5, de manera tal que se forma un anillo de furano, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (III) al s�per ácido es desde 1:10 a 1:50, en el que el término “alquilo” se refiere a grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica, y el término “alquenilo” y “alquinilo” des

cribe grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo9 o enlace triple (alquinilo) carbono-carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica.

A�n más particularmente, y de acuerdo con el Esquema de Reacción 3A, más adelante, la presente divulgación est� dirigida a un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula VI, y en una realización particularmente preferida (+)-hidrocodona. El procedimiento comprende la puesta en contacto de dihidrosinomenina, la cual tiene la estructura de la Fórmula V, con un s�per ácido, y preferiblemente una solución que comprende un s�per ácido seleccionado entre el grupo que consiste en CF3SO3H, HBF4, HPF6, FSO3H, HSbF6, FP(O)(OH)2 y combinaciones de los mismos, para obtener el compuesto de Fórmula VI:

Esquema de Reacción 3A

F�rmula V Fórmula VI

en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como previamente se han definido, y en una realización particular son H, H, CH3,H y CH3, respectivamente, y además en el que OR6 es un substituyente en la posición C5 � C7 y R6 es H o CH3. En el procedimiento, se forma un enlace entre el átomo de oxígeno del substituyente -OR4 y el átomo de carbono C5, de manera tal que se forma un anillo de furano, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (V) al s�per ácido es desde 1:10 a 1:50, en el que el término “alquilo” se refiere a grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica, y el término “alquenilo” y “alquinilo” describe grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo) o enlace triple (alquinilo) carbono-carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica.

En una realización alternativa de lo anterior, y de acuerdo con el Esquema de Reacción 3B, más adelante, la presente divulgación est� dirigida a un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula VIII. El procedimiento comprende la puesta en contacto del compuesto de la Fórmula VII con un s�per ácido, y preferiblemente una solución que comprende un s�per ácido seleccionado entre el grupo que consiste en CF3SO3H, HBF4, HPF6, FSO3H, HSbF6, FP(O)(OH)2 y combinaciones de los mismos, para obtener el compuesto de Fórmula VIII:

Esquema de Reacción 3B

F�rmula VII Fórmula VIII

en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como previamente se han definido, y en una realización particular son H, H, CH3,H y CH3, respectivamente, y además en el que OR6 es un substituyente en la posición C5 � C7 y R6 es H o CH3. En el procedimiento, se forma un enlace entre el átomo de oxígeno del substituyente -OR4 del anillo A y un átomo de carbono (es decir, el átomo de carbono C5) del anillo C, de manera tal que se forma un anillo de furano.

Adicionalmente, la presente divulgación est� dirigida además al compuesto obtenido a partir de uno o más de los procedimientos anteriores. En particular, la presente divulgación est� dirigida además al compuesto (+)-hidrocodona, preparado mediante el presente procedimiento.

Otras características y realizaciones resultarán obvias a partir de lo anterior, y en parte señalado además a continuación.

Descripci�n detallada de la divulgación

De acuerdo con la presente divulgación, y tal como se detalla adicionalmente en el Esquema de Reacción de Referencia 1 a continuación, Se ha descubierto que, bajo condiciones de reacción adecuadas, puede usarse un s�per ácido para lograr un cierre de anillo de furano o la formación de un anillo de furano, de manera tal que una estructura de anillo tric�clico, fusionado, y en particular el compuesto de referencia de Fórmula (I), pueda transformarse en una estructura de anillo hetero-tetrac�clico, fusionado, y en particular el compuesto de referencia de Fórmula (II):

Esquema de Reacción de Referencia 1

F�rmula I Fórmula II

enlas que: R est� seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno o un grupo de protección de oxígeno que puede eliminarse mediante hidrólisis ácida, tal como por ejemplo acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilosubstituido, y alcoxi-carbonilo (es decir, RaOCO-, en donde Ra es alquilo tal como se define en otra parte en la presente invención); X generalmente representa 3 substituyentes sobre el anillo A, que pueden ser el mismo o diferentes y los cuales pueden estar independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alcoxi (es decir, -ORb, en donde Rb es alquilo tal como se define en otra parte de la presente invención), ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido y NRcRd, en donde cada Rc y Rd est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo; Y generalmente representa 5 � 6 substituyentes sobre el anillo B, los cuales pueden ser el mismo o diferentes y los cuales pueden independientemente estar seleccionados entre hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, heterohidrocarbilo, y heterohidrocarbilo substituido, con la condición de que cuando Y represente 5 substituyentes, al menos uno de los substituyentes forme un puente entre dos átomos de carbono en el anillo B (siendo el resto del puente un resto heterohidrocarbonilo, particularmente un resto aminoalquilo, e incluso más particularmente un resto aminoetilo); y, Z generalmente representa entre 3 y 5 substituyentes sobre el anillo C, los cuales pueden ser el mismo o diferentes y los cuales pueden independientemente estar seleccionados entre H, hidroxi, hidrocarbilo,hidrocarbilo substituido, heterohidrocarbilo (por ejemplo, alcoxi, tal como metoxi), y heterohidrocarbilo substituido (por ejemplo, alcoxi substituido, tal como metoxi substituido, etoxi, etc.), con la condición de que

(i): al menos uno de los substituyentes Z es hidroxi o alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.) o bien en la posición C5

: o bien en la C7 sobre el anillo C, y (ii) cuando Z represente 3 substituyentes, el anillo C incluya un enlace doble carbono-carbono en él. De manera ventajosa, una reacción de cierre de anillo de furano de este tipo puede llevarse a cabo usando condiciones de reacción suaves (por ejemplo, temperatura de reacción más baja), en comparación con los procedimientos convencionales o existentes.

A este respecto, es de señalar que, tal como se usa en la presente invención, el término “s�per ácido” se refiere a un ácido que tiene una acidez superior a la del ácido sulfúrico al 100%, determinada usando medios generalmente conocidos en la técnica. En particular, los s�per ácidos pueden caracterizarse como ácidos que tienen una función de acidez Hammett (H0) que es menor (es decir, más negativa) que la del ácido sulfúrico al 100%, el cual tiene una (H0) de -12. Los ejemplos de s�per ácidos útiles en el procedimiento descrito en la presente invención incluyen, perosin limitarse a ellos, ácido trifluorometanosulf�nico (CF3SO3H), ácido tetrafluorob�rico (HBF4), ácido fluorofosf�rico (HPF6), ácido fluorosulf�rico (FSO3H), ácido fluoroantim�nico (HSbF6), y ácido fluorofosf�rico (FP(O)(OH)2), as� como combinaciones de los mismos. Estos ácidos, y otros s�per ácidos, pueden obtenerse comercialmente, por ejemplo, de Sigma-Aldrich. Adicionalmente, o como alternativa, los s�per ácidos pueden opcionalmente formarse in situ usando medios generalmente conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante la reacción de o bien agua o bien metanol con un reactivo tal como un anh�drido del s�per ácido deseado, incluyendo, por ejemplo, anh�drido trifluorometanosulf�ncio y anh�drido fluorosulf�nico, los cuales pueden obtenerse también comercialmente.

Aunque el procedimiento de la presente divulgación puede usarse generalmente tal como se ha detallado anteriormente en el Esquema de Reacción de Referencia 1, en el cual se forma un enlace entre el átomo de oxígeno del substituyente –OR sobre el anillo A y un átomo de carbono (el carbono C5, tal como se detalla adicionalmente en otra parte de la presente invención) sobre el anillo C, el procedimiento de la presente invención comprende la puesta 5 15

en contacto de un compuesto de la Fórmula (III) con un s�per ácido, tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 2 más adelante, para formar un enlace entre el átomo de oxígeno del substituyente –OR4 y el átomo de carbono C5 para formar un anillo de furano, para obtener un compuesto de Fórmula (IV) en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (III) al s�per ácido es desde 1:10 hasta 1:50, en el que el término “alquilo” se refiere a grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica, y el término “alquenilo” y “alquinilo” describe grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo) o enlace triple (alquinilo) carbono-carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica:

Esquema de Reacción 2

F�rmula III Fórmula IV

en las que: R1 y R2 est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi (es decir, -ORb, en el que Rb es alquilo, tal como se define en otra parte en la presente invención), ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, y NRcRd, en el que cada uno de Rc y Rd est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo; R3 y R5 est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; R4 est� seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilo-substituido, y alcoxicarbonilo (es decir, RaOCO-, en el que Ra es alquilo tal como se define en otra parte de la presente invención); y -OR6 es un substituyente en C5 � C7 y R6 est� seleccionado entre hidrógeno, alquilo, y acilo. Las realizaciones particularmente preferidas incluyen aquellas en las que R1 y R2 est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de C1-C4); y/o R4 es hidrógeno; y/o R3 es hidrógeno

o hidrocarbilo, y más particularmente es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de C1-C4); y aún más particularmente es hidrógeno o metilo; y/o R5 es hidrógeno o hidrocarbilo substituido o no substituido, y más particularmente es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de C1-C4); y aún más particularmente es hidrógeno o metilo; y/o R6 es hidrógeno o hidrocarbilo substituido o no substituido, y más particularmente es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de C1-C4) y aún más particularmente es metilo. En la reacción, se forma un enlace entre el átomo de oxígeno del substituyente -OR4 y el anillo A y un átomo de carbono en el anillo C, y en particular el átomo de carbono C5 del anillo C (tal como se detalla adicionalmente en otra parte en la presente invención más adelante).

A este respecto, es de señalar que, en una realización preferida de la invención, el procedimiento puede dar como resultado la formación de un enlace doble carbono-carbono en el compuesto de Fórmula (IV) (indicado mediante el enlace de trazos en el mismo entre los átomos de carbono C7 y C8, detall�ndose adicionalmente la numeración de los átomos de carbono en la estructura en otra parte en la presente invención más adelante). En la Tabla 1, a continuación, se describen otras realizaciones particularmente preferidas, en la que est�n identificados los substituyentes correspondientes a cada uno de los grupos R, y además en la que cada fila representa una realización específica de la divulgación.

TABLA 1

Compuesto: R1 R2 R3 R4 R5 R6

A: H Br CH3 H CH3 CH3

B: H H CH3 H ciclopropilmetilo CH3

C: H H CH3 H H CH3

D: H H H H CH3 OH

E: H H CH3 H CH3 CH3

Adicionalmente, y de acuerdo además con la presente divulgación, el presente procedimiento puede llevarse a cabo con el fin de asegurar que se mantiene la estereoqu�mica de uno o más átomos de carbono quirales presentes en el compuesto de partida. Por ejemplo, en una realización particularmente preferida, el compuesto de Fórmula (V) puede ponerse en contacto con un s�per ácido para formar el compuesto de Fórmula (VI), tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 3A, a continuación:

Esquema de Reacción 3A

F�rmula V Fórmula VI

en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como previamente se han definido, y en una realización particular son H, H, CH3,H y CH3, respectivamente, y además en el que OR6 es un substituyente en la posición C5 � C7 y R6 es H o CH3. Sin embargo, en una realización particularmente preferida, el compuesto de Fórmula (VI) es (+)-hidrocodona, es decir, en una realización particularmente preferida R1, R2 y R4 son H, en tanto que R3 y R5 son CH3.

En una realización alternativa de la ilustrada anteriormente, el compuesto de Fórmula (VII) puede ponerse en contacto con un s�per ácido para formar el compuesto de Fórmula (VIII), tal como se ilustra en el Esquema de Reacción B, a continuación:

Esquema de Reacción 3B

F�rmula VII Fórmula VIII

en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como previamente se han definido, y en una realización particular son H, H, CH3, H y CH3, respectivamente, y además en el que OR6 es un substituyente en la posición C5 � C7 y R6 es H o CH3.

Una o más de las reacciones de la presente divulgación, tal como se ha ilustrado anteriormente, puede llevarse a cabo con o sin el uso de un disolvente y en solución o suspensión, estando disueltos o suspendidos en ellas el compuesto de partida (es decir, el compuesto de Fórmula III, V o VII) y/o el s�per ácido, y/o otros reactivos. Sin embargo, preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de un disolvente, y en particular de un disolvente apr�tico. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, cloroformo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, dicloroetano, tetrahidrofurano, éter diet�lico, y acetonitrilo, entre otros, as� como combinaciones de los mismos.

Adem�s del s�per ácido, tal como se ha definido anteriormente, la solución o mezcla de reacción puede opcionalmente comprender uno o más ácidos secundarios que no sean s�per ácidos. Los ejemplos adecuados de dichos ácidos adicionales incluyen pero sin limitarse a ellos, ácido metanosulf�nico (MeSO3H), ácido fosf�rico (H3PO4), ácido toluenosulf�nico (CH3C6H4SO3H), y ácido trifluorometanocarbox�lico (CF3CO2H), as� como combinaciones de los mismos. Igualmente, la solución de reacción puede opcionalmente comprender uno o más anh�dridos. Los ejemplos adecuados de anh�dridos que pueden usarse de acuerdo con la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a ellos, anh�drido metanosulf�nico, anh�drido toluenosulf�nico, anh�drido trifluoroac�tico y pent�xido de fósforo (P2O5), as� como combinaciones de los mismos.

A la vista de la divulgación proporcionada en la presente invención, es de señalar que las condiciones del procedimiento (por ejemplo, tiempo de reacción, temperatura y/o presión, velocidad de agitaci�n o mezclado, concentraciones o relaciones molares de los componentes o reactivos de partida, etc.) pueden ser determinadas u optimizadas por un experto normal en la técnica, con el fin de, por ejemplo, optimizar la eficacia o rendimiento del procedimiento. Por ejemplo, en una o más realizaciones, la reacción típicamente se deja desarrollar, con mezclado o agitaci�n opcional, durante al menos aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas o más, y típicamente menos de aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas e incluso aproximadamente 6 horas, estando la duración de la reacción, por ejemplo, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 horas, o aproximadamente 2 y aproximadamente 8 horas, o aproximadamente 4 y aproximadamente 6 horas. El presente procedimiento puede llevarse a cabo durante este periodo o duración de reacción a una temperatura entre aproximadamente -20�C y aproximadamente 100�C, o entre aproximadamente -10�C y aproximadamente 75�C, o entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 45 � 50�C, usándose típicamente temperaturas superiores en combinación con tiempos de reacción cortos y vive versa. La reacción puede llevarse a cabo a cualquier atmósfera y/o presión adecuada; por ejemplo, puede usarse una atmósfera ambiente y/o presión atmosférica convencional para la reacción. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo en una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno, y/o la reacción puede llevarse a cabo bajo presión incrementada o reducida (por ejemplo, vacío).

Tal como anteriormente se ha indicado, la concentración de partida de cada reactivo o componente de partida en la solución o mezcla de reacción (por ejemplo, la concentración del compuesto de partida, tal como el compuesto de partida dihidrosinomenina, el s�per ácido, ácidos o anh�dridos adicionales opcionales, etc.) y/o la relación de un componente al otro, puede optimizarse usando medios generalmente conocidos en la técnica, para lograr el resultado deseado (por ejemplo, rendimiento o pureza del compuesto hetero-tetrac�clico, fusionado, tal como el compuesto hidrocodona). Sin embargo, típicamente, la concentración del compuesto de partida (por ejemplo, el compuesto dihidrosinomenina de partida) puede variar desde aproximadamente 1% hasta 20% (en base al peso total de la solución o mezcla de reacción), y en diversas realizaciones puede variar desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 18%, o desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15%. De manera similar, la concentración del s�per ácido puede variar desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 90% (en base al peso total de la solución o mezcla de reacción), y en diversas realizaciones puede variar desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 85%, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80%, e incluso desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75%. Cuando est� presente, la concentración del ácido secundario opcional puede variar desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 90%, desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 85%, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80%; o desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% (en base al peso total de la mezcla o solución de reacción), y/o la concentración del anh�drido opcional puede variar desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20%, desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 18%, o desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15% (en base al peso total de la mezcla o solución de reacción). Adicionalmente, la relación molar del compuesto de partida (por ejemplo, el compuesto dihidrosinomenina de partida) al s�per ácido varía desde 1:10 hasta 1:50.

La Tabla 2, dada a continuación, muestra datos en forma del porciento de rendimiento bruto y porciento de pureza de (+)-hidrocodona producida a partir de 2H-sinomenina mediante reacciones de cierre de anillo de furano, tal como se describen en los Ejemplos de la presente invención más adelante, con concentraciones variables de reactivos. La primera columna de la Tabla 2 indica que las condiciones de reacción en las que se ha desarrollado la reacción de cierre del anillo, en la que el número de la columna corresponde a uno de los Ejemplos descritos en la presente invención más adelante. Es decir, las condiciones de reacción corresponden a las descritas en el Ejemplo correspondiente, pero en el que el equivalente relativo de los materiales de partida es tal como se indica en las columnas 2, 3 y 4. Las columnas 2, 3 y 4 muestran el equivalente de los materiales de partida usados en cada reacción particular, en donde equivalente (eq) significa la relación mol/mol del reactivo en particular con relación al material de partida, por ejemplo, 2H-sinomenina. Las columnas 5 y 6, respectivamente, muestran el porciento de rendimiento bruto y el porciento de pureza de la (+)-hidrocodona as� producida.

TABLA 2

Condiciones de reacción: CF3SO3H (CF3SO2)2O CH3SO3H Rendimiento bruto (%) Pureza (%)

1: 137 eq 0 0 16 83,5

1: 50 eq 0 0 41 82

1: 20 eq 0 0 32 69

1: 10 eq 0 0 62 63

2: 10 eq 0 0 74 70

3: 10 eq 2 eq 0 51 69,2

1: 8 eq 0 0 74 61

TABLA 2 (Cont.)

1: 5 eq 0 0 49 22

4: 5 eq 0 5 eq 80 35,5

A este respecto, es de señalar que el rendimiento y/o pureza del producto de reacción deseado puede mejorarse o incrementarse, por ejemplo, mediante la optimización de las condiciones del procedimiento (por ejemplo, tiempo de 5 reacción, temperatura, concentraciones o relaciones de reactivos, etc.). De acuerdo con ello, los datos proporcionados en la Tabla 2 no deberían contemplarse en un sentido limitado. Por ejemplo, en diversas realizaciones el rendimiento del producto de reacción deseado puede estar dentro del intervalo de desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 90%, en base al peso total de la mezcla o solución de reacción y, en particular, puede variar desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 85%, o desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente

10 75% (en base al peso total de la mezcla o solución de reacción). Adicionalmente, o como alternativa, el producto de reacción puede aislarse a partir de la mezcla o solución de reacción de manera tal que el producto final tenga una pureza de al menos aproximadamente 60%, y opcionalmente pueda tener una pureza de al menos aproximadamente 70% o incluso aproximadamente 80%.

Tal como se ha indicado anteriormente, los materiales de partida adecuados para las reacciones detalladas en la

15 presente invención anteriormente, pueden obtenerse comercialmente, o como alternativa pueden prepararse usando medios generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de partida adecuados de acuerdo con las Fórmulas (III), (V) � (VII), pueden obtenerse comercialmente, por ejemplo de Aldrich, o pueden sintetizarse a partir de materiales obtenidos de Aldrich y/o otras compa��as químicas. Los ejemplos de compuestos de partida incluyen, pero si limitarse a ellos, los siguientes:

De acuerdo con el procedimiento de la presente divulgación, cada uno de estos compuestos de partida puede convertirse de manera eficaz en el producto o compuesto final deseado conteniendo una estructura tetrac�clica, fusionada, y en particular, conteniendo un anillo de furano que conecta el átomo de oxígeno unido al átomo de carbono C4 al átomo de carbono C5 (tal como se detalla en otra parte de la presente invención). Por ejemplo, en varias realiza

25 ciones, el procedimiento de la presente divulgación puede usarse para llevar a cabo los ejemplos de transformaciones siguientes (es decir, reacciones de cierre de anillo):

Una vez completada la reacción de la presente divulgación (determinada, por ejemplo, por medios generalmente conocidos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, la terminación de la duración o período de tiempo de una reacción deseada, y/o mediante el uso de técnicas analíticas comunes, tales como técnicas de cromatograf�a convencionales, para detectar la presencia del producto de reacción o la ausencia de los componentes de partida), la reacción puede pararse o interrumpirse, usando, igualmente, medios generalmente conocidos en la técnica (por ejemplo, separando la mezcla o solución de reacción de toda fuente de suministro, mediante enfriamiento rápido de la mezcla de reacción, y/o mediante la introducción de agua). Una vez completada la reacción, el producto de reacción puede aislarse de la mezcla o solución de reacción usando medios generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, en una realización particular, la mezcla de reacción puede someterse a un ajuste del pH mediante la introducción de un tipo y cantidad adecuada de una base (por ejemplo, para lograr un pH neutro o básico, siendo, por ejemplo, el intervalo de pH de aproximadamente 8 hasta aproximadamente 14, o aproximadamente 8 hasta aproximadamente 12, o aproximadamente 8 hasta aproximadamente 10) y, a continuación, el producto de reacción puede aislarse de la misma mediante extracción con disolvente, y/o mediante eliminación del disolvente (por ejemplo, evaporación). Una vez aislado, el producto puede someterse a técnicas de purificación adicional si es necesario (por ejemplo, recristalizaci�n y/o lavado con un disolvente apropiado) y, a continuación, secarse.

Igualmente, tal como anteriormente se ha indicado, el compuesto hetero-tetrac�clico, fusionado, que es el producto de reacción de la presente divulgación (por ejemplo, el compuesto hidrocodona) puede usarse directamente, o como alternativa, puede usarse como un producto de reacción intermedio y, de esta forma, someterse a técnicas de reacción adicionales generalmente conocidas en la técnica para preparar otro producto (por ejemplo, otro opiáceo, y en particular, un (+)-opiáceo que no se produce de manera natural, o no natural). Por ejemplo, la (+)-hidrocodona puede convertirse en (+)-hidromorfona mediante su reacción con BBr3. Posteriormente, la (+)-hidromorfona puede convertirse en (+)-morfina mediante el procedimiento reportado para la conversión de hidromorfona a morfina. Además, las sales aceptables farmac�uticamente (por ejemplo, sodio, potasio, calcio, etc.) de cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención entran dentro del ámbito de la presente divulgación.

Los compuestos descritos en la presente invención pueden tener un cierto número de átomos de carbono que tienen una estereoqu�mica (-) o (+), con respecto a la rotación de la luz polarizada. Más específicamente, los compuestos descritos en la presente invención pueden tener un cierto número de centros quirales, los cuales pueden tener una configuración R o S. Para facilidad de la exposición, los átomos de anillo del núcleo de la estructura heterotetrac�clica referenciados en la presente invención est�n numerados tal como sigue:

En la estructura anterior, los carbonos 13, 14 y 9 son centros quirales. De acuerdo con ello, la configuración de un compuesto que tenga la estructura anterior, tal como el compuesto de partida de Fórmulas I, III y V, tal como se ha detallado anteriormente, pueden ser RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS o SSS con respecto a C13, C14 y C9, res

5 pectivamente, con la condición de que los átomos C15 y C16 est�n ambos o bien sobre la cara alfa de la molécula o bien la cara beta de la molécula. En este contexto, en algunas realizaciones, la estereoqu�mica de los carbonos C13, C14 y C9 pueden variar y variarán sin apartarse del alcance de la divulgación. En ciertas realizaciones, los compuestos incluidos en estas fórmulas en los materiales de partida pueden ser enanti�meros (+) o (-).

Para un producto compuesto de las Fórmulas IV y VI, tal como se han descrito anteriormente, los carbonos 5, 13, 14

10 y 9 pueden ser centros quirales (y est�n, por ejemplo, en la estructura proporcionada anteriormente). La estereoqu�mica de los carbonos C5, C13, C14 y C9 pueden variar y variarán sin apartarse del alcance de la divulgación. Por ejemplo, la estereoqu�mica puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, con respecto a C5, C13, C14 y C9, respectivamente, con la condición de que los átomos C15 y C16 est�n ambos o bien sobre la cara alfa de la molécula o bien la cara beta de la mol�cu

15 la.

Independientemente de si el compuesto hetero-tetrac�clico, fusionado, es para usarse como un producto final, o como un producto intermedio en la preparación de otro opiáceo, es de señalar que, una vez obtenido el producto de reacción deseado, este puede formularse usando medios generalmente conocidos en la técnica para obtener la

20 formulación o composición farmacéutica deseada, para administración.

Definiciones

Tal como se usa en la presente invención, los términos y frases siguientes tienen los significados generales siguientes.

El término “tric�clico, fusionado” o “tetrac�clico, fusionado” se refiere generalmente a un compuesto que incluye tres

25 o cuatro, respectivamente, anillos en él, y además en el que cada uno de los anillos en el compuesto comparten dos átomos de anillo (por ejemplo, átomos de carbono o hetero�tomos, tal como se destaca mediante los círculos de trazos a continuación) con uno de los otros anillos.

Adicionalmente, el término “hetero-tetrac�clico, fusionado” se refiere generalmente a una estructura que incluye cuatro anillos fusionados, al menos uno de los cuales incluye un hetero�tomo como un átomo de anillo en él.

Los términos “arilo” tal como se usan en la presente invención, solos o como parte de otro grupo, indican grupos aromáticos homoc�clicos opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monoc�clicos o bic�clicos conteniendo desde 6 hasta 12 carbonos en la porción anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo substituido, bifenilo substituido

o naftilo substituido. Fenilo y fenilo substituido son los grupos arilo más preferidos.

El término “halógeno” o “halo” tal como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere generalmente a cloro, bromo, flúor y yodo.

El término “acilo” tal como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, generalmente se refiere a un resto formado mediante la separación del grupo hidroxi procedente del grupo -COOH de un ácido carbox�lico orgánico, por ejemplo, RxC(O)-, en el que Rx puede ser hidrocarbilo o heterohidrocarbilo (por ejemplo, hidrocarbilo-S, hidrocarbilo-N, hidrocarbilo-O, etc.), ciclo, o heterociclo.

El término “hidrocarbilo” o “hidrocarbono”, tal como se usa en la presente invención, describe compuestos o radicales org�nics que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Igualmente, estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo substituidos con otros grupos hidrocarbono alif�ticos o cíclicos tal como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. Salvo que se indique lo contrario, preferiblemente estos restos comprenden 1 a 20 átomos de carbono.

El término “hidrocarbilo substituido” o “heterohidrocarbilo”, se refiere a restos hidrocarbilo que est�n substituidos con al menos otro resto, y en particular otro átomo distinto del carbono, incluyendo restos en los cuales un átomo de cadena de carbono est� substituido con un hetero�tomo tal como un átomo de nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno. Estos substituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, ctales, acetales, ésteres y �teres.

El término “heterociclo” o “heteroc�clico”, tal como se usa en la presente invención, describe grupos aromáticos o no aromáticos, monoc�clicos o bic�clicos, saturados o insaturados, opcionalmente substituidos, que tienen al menos un hetero�tomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 � 6 átomos en cada anillo.

El término “trialquilsililo” se refiere a derivados del grupo sililo R3Si-, en el cada uno de los tres grupos R son independientemente alquilo.

El término “alquilo”, tal como se usa en la presente invención, se refiere a grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, pero preferiblemente se refiere a cadenas alquilo inferiores que contienen desde 1 hasta 10, 1 a 8, o incluso 1 a 4 átomos de carbono en la cadena principal. Estas pueden ser cadenas rectas o ramificadas, o cíclicas, e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo y similares. De manera similar. El término “alquenilo” y “alquinilo”, tal como se usa en la presente invención, describe grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble carbono-carbono (alquenilo) o enlace triple (alquinilo), pero preferiblemente, se refiere a cadenas alquilo inferiores que contienen desde 2 hasta 10, 2 a 8, o incluso 2 a 4 átomos de carbono en la cadena principal. Estas pueden ser cadenas rectas o ramificadas, o cíclicas, e incluyen, por ejemplo, etenilo, etinilo, propenilo, propinilo, etc.

El término “alcoxi”, tal como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que est� combinado con un átomo de oxígeno en la cadena principal (por ejemplo, una cadena que tiene por ejemplo 1 a 10, 1 a 8 o incluso 1 a 4 átomos de carbono y al menos un átomo de oxígeno en la cadena principal, el cual sirve, por ejemplo, como el punto de unión del grupo a la porción restante de la molécula de interés).

Ejemplos

Los ejemplos siguientes no limitativos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente divulgación.

Ejemplo 1: Cierre de anillo usando ácido trifluorometanosulf�nico

Se agregó gota a gota una solución de 1,1 gramos de dihidrosinomenina en 5 ml de cloroformo a una mezcla enfriada de 5 gramos de ácido trifluorometanosulf�nico y 7 ml de cloroformo en un baño de hielo. Una vez acabada la adición, el baño se hielo se retir�, y la solución de reacción se dej� calentar hasta temperatura ambiente. Después de 5 horas, con agitaci�n continua, la solución de reacción se vertió en agua de hielo en agitaci�n. El pH de la mezcla resultante se ajust� a 12, con adición de solución acuosa de hidróxido pot�sico 2,5 M. A continuación, el producto se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de hidróxido pot�sico 2,5 M (3 x 50 ml) y agua (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico anhidro y, a continuación, se filtraron y evaporaron hasta sequedad, proporcionando 7 g de un sólido de color amarillo claro conteniendo 70% de (+)-hidrocodona.

Ejemplo 2: Cierre de anillo usando ácido trifluorometanosulf�nico a temperatura ambiente

Se agregó gota a gota una solución de 11 gramos de dihidrosinomenina en 50 ml de cloroformo a una mezcla enfriada de 50 gramos de ácido trifluorometanosulf�nico y 70 ml de cloroformo en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se vertió en agua de hielo en agitaci�n. El pH de la mezcla resultante se ajust� a 12 con hidróxido pot�sico 2,5 M. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de hidróxido pot�sico 2,5 M (3 x 50 ml) y agua (1 x 50 ml) y, a continuación, se evaporaron hasta sequedad. A continuación, el material bruto as� obtenido se disolvió en una mezcla de isopropanol, agua y ácido acético. El producto se precipit� de la solución mediante ajuste del pH a 12 con solución de amoníaco concentrado. El producto se filtr� y se secó en vacío a 60�C durante una noche. El procedimiento proporcion� 6,2 g de un sólido de color amarillo claro conteniendo 85% de (+)hidrocodona.

Ejemplo 3: Cierre de anillo usando una mezcla de ácido trifluorometanosulf�nico y anh�drido de ácido trifluorometanosulf�nico

Se calentó una solución de 5 gramos de ácido trifluorometanosulf�nico y 1,12 ml de anh�drido trifluorometanosulf�nico en un baño de agua a 86�C durante 15 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron 7 ml de cloroformo. A la mezcla se agregó una solución de 1,1 g de dihidroisonomenina en 5 ml de cloroformo. La mezcla de reacción resultante se agit� a temperatura ambiente durante cinco horas y, a continuación, se vertió en agua de hielo. El pH de la mezcla resultante se ajust� a 12 con solución acuosa de hidróxido pot�sico 2,5 M. El producto de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de hidróxido pot�sico 2,5 M (2 x 30 ml) y agua (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico anhidro y, a continuación, se filtraron y evaporaron hasta sequedad, proporcionando 0,51 g de un sólido de color amarillo claro conteniendo 51% de (+)-hidrocodona.

Ejemplo 4: Cierre de anillo usando una mezcla de ácido trifluorometanosulf�nico y ácido metanosulf�nico

Se agregó gota a gota una solución de 1,1 gramos de dihidrosinomenina en 5 ml de cloroformo a una mezcla de 2,5 gramos ácido trifluorometanosulf�nico, 1,08 ml ácido metanosulf�nico y 7 ml de cloroformo a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante cinco horas y, a continuación, se vertió en agua de hielo. El pH de la mezcla resultante se ajust� a 14 con hidróxido pot�sico 2,5 M. El producto de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de hidróxido pot�sico 2,5 M (2 x 30 ml) y agua (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico anhidro y, a continuación, se filtraron y evaporaron hasta sequedad, proporcionando un sólido de color amarillo verdoso conteniendo (+)-hidrocodona.

Cuando se introducen en los elementos de la presente divulgación o las realizaciones de los mismos, los artículos “un”, “uno”, “el” y “dicho”, est�n destinados a indicar que existen uno o más de los elementos. Los términos “comprenden”, “incluyen” y “tienen” est�n destinados a incluir e indicar que pueden existir elementos adicionales distintos de los elementos listados.

A la vista de lo anterior, se observar� que se han logrado las diversas características u objetos de la divulgación y obtenido otros resultados ventajosos.

Puesto que podrían realizarse diversos cambios en las anteriores composiciones, productos y procedimientos (incluyendo concentraciones de reactivos, condiciones del procedimiento, etc.) sin apartarse del ámbito de la presente divulgación, se entiende que todos los objetos contenidos en la descripción anterior deberían interpretarse como ilustrativos y no en un sentido limitativo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (IV):

F�rmula III Fórmula IV

en las que:

R1 y R2 est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido y NRcRd, en el que cada uno de Rc y Rd est� independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo;

10 R3 y R5 est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R4 est� seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilo substituido, y alcoxi-carbonilo;

-

OR6 es un substituyente en C5 � C7 y R6 est� seleccionado entre hidrógeno, alquilo, y acilo; y, el enlace de

15 trazos entre los átomos de carbono C7 y C8 indica la presencia opcional de un enlace doble carbonocarbono;

comprendiendo el procedimiento la puesta en contacto del compuesto de Fórmula (III) con un s�per ácido para formar un enlace entre el átomo de oxígeno del substituyente -OR4 y el átomo de carbono C5 para formar un anillo furano, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (III)

20 al s�per ácido es desde 1:10 a 1:50, en el que el término “alquilo” se refiere a grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica, y el término “alquenilo” y “alquinilo” describe grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo) o enlace triple (alquinilo) carbono-carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica.

25 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el s�per ácido est� seleccionado entre el grupo que consiste en CF3SO3H (ácido trifluorometanosulf�nico), HBF4 (ácido tetrafluorob�rico), HPF6 (ácido fluorofosf�rico), FSO3H (ácido fluorosulf�rico), HSbF6 (ácido fluoroantim�nico), FP(O)(OH)2 (ácido fluorofosf�rico) y combinaciones de los mismos.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el s�per ácido y el compuesto de la F�r30 mula (III) est�n en contacto en una mezcla de reacción que además comprende un disolvente apr�tico.
4.

El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el disolvente apr�tico est� seleccionado entre el grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, dicloroetano, tetrahidrofurano, éter diet�lico, acetonitrilo, y combinaciones de los mismos.
5.

El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el s�per ácido se forma in situ.

35 6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el s�per ácido se forma in situ mediante la reacción de agua o metanol con un anh�drido del s�per ácido.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el procedimiento comprende además la puesta en contacto del compuesto de la Fórmula (III) con un ácido que no es un s�per ácido.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el ácido que no es un s�per ácido est� seleccionado entre el 40 grupo que consiste en MeSO3H, CH3C6H4SO3H, H3PO4 y CF3CO2H, y combinaciones de los mismos.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 y R5 son opcionalmente metilo;

o en el que R3 y R5 son hidrógeno;

o en el que R3 es metilo y R5 es hidrógeno;

o en el que R1 y R4 son hidrógeno; R2 es bromo; y R3, R5 y R6 son metilo; 5 o en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno; R3 y R6 son metilo; y R5 es ciclopropilmetilo;

o en el que R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno y R3 y R6 son metilo;

o en el que R1, R2, R3, R4 y R6 son hidrógeno; y R5 es metilo;

o en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3, R5 y R6 son metilo.
10.

El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3, R5 y R6 son metilo, y el com10 puesto de la Fórmula (IV) es (+)-hidrocodona.
11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla resultante del compuesto de la Fórmula (III) y el s�per ácido se agita durante entre 2 y horas, o entre 4 y 6 horas o en el que la mezcla resultante del compuesto de la Fórmula (III) y el s�per ácido se mantiene a una temperatura de entre -20�C y 100�C, o entre 0�C y 45�C.
12.

El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla resultante del compuesto de la Fórmula III y el com15 puesto de la Fórmula IV tienen las estructuras siguientes:

en la que R6 es H o CH3 o en el que el compuesto de la Fórmula III y el compuesto de la Fórmula IV tienen las estructuras siguientes:

20 en laque R6es H o CH3.
13. Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula (VI):

F�rmula V Fórmula VI

en las que:

5 R1 y R2 est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido y NRcRd, en el que cada uno de Rc y Rd est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo;

R3 y R5 est�n independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

10 R4 est� seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilo substituido, y alcoxi-carbonilo; y

-

OR6 es un substituyente en C5 � C7 y R6 est� seleccionado entre H o CH3;

comprendiendo el procedimiento la puesta en contacto de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (V) con un s�per ácido para formar un enlace entre el átomo de oxígeno del substituyente -OR4 y el 15 átomo de carbono C5 para formar un anillo furano, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (V) al s�per ácido es desde 1:10 a 1:50, en el que el término “alquilo” se refiere a grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica, y el término “alquenilo” y “alquinilo” describe grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo) o enlace triple (alquinilo) carbono

20 carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que R1, R2 y R4 son H, y R3 y R5 son CH3.