CN102300848B - 使用超酸制备氢可酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及将稠合的三环化合物转化为稠合的四环化合物的方法，该稠合的四环化合物在其中包含呋喃环。更具体地，本发明涉及制备氢可酮化合物，或与其结构类似的化合物，特别是(+)-氢可酮的方法，其通过将结构上对应的汉防己碱起始化合物进行超酸-辅助的呋喃关环反应实现。式I、式II。用于本文所述方法的超酸包括但不限于三氟甲磺酸(CF3SO3H)，四氟硼酸(HBF4)，氟磷酸(HPF6)，氟硫酸(FSO3H)，氟锑酸(HSbF6)，氟磷酸(FP(O)(OH)2)，及其组合。

Description

使用超酸制备氢可酮的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年12月2日提交的美国临时申请61/119,064的优先权,其以其整体在此引入作为参考。
技术领域
本发明一般涉及将稠合的三环化合物转化为稠合的四环化合物的方法，该稠合的四环化合物中包含呋喃环。更具体地，本发明涉及制备氢可酮化合物，或与其结构类似的化合物，特别是(+)-氢可酮的方法，其通过将结构上对应的汉防己碱起始化合物进行超酸辅助的呋喃关环反应实现。
背景技术
(+)-氢可酮为可用作药物化合物的阿片样物质，因为其具有镇痛性质。而且，(+)-氢可酮是合成其它阿片样物质，特别是非天然的(+)-阿片样物质如(+)-吗啡的关键中间体，(+)-吗啡具有已知的药理作用(例如，对于大鼠前脑中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的位点的低微摩尔亲和力，表明治疗神经性疼痛的临床功效)。(参见，例如，Neuroscience Letters295(2000)，21-24.)。(+)-氢可酮如果单独使用可具有显著治疗潜能，或如果与其它药物组合使用可治疗疼痛，炎症，癌症，免疫疾病和其它疾病。
(+)-氢可酮，如以下结构所示，具有包含呋喃环的稠合的四环核心环结构。
其可通过以下方法制备，该方法包括将二氢汉防己碱或dihydrosinomeninone(其均如下所示，包含稠合的三环核心环结构)进行呋喃关环或成环反应。
Figure GDA00003566328400021
二氢汉防己碱                 Dihydrosinomeninone
然而，将二氢汉防己碱转化为(+)-氢可酮的目前方法通常包括使用大过量的多聚磷酸、或甲磺酸和五氧化二磷的混合物，且将dihydrosinomeninone转化为(+)-氢可酮的目前方法通常包括使用苛刻的反应条件(例如，在50%硫酸中煮沸dihydrosinomeninone)。(参见，例如，Goto，K.等人，Acta Phytochim.(Japan)，1949，15，187-191；Lijuma，I.等人，C.J.Org.Chem.，1978，43(7)，1462-1463；和/或，Whittall，J.等人，UK专利申请GB2392670A.)。
目前使用的合成(+)-氢可酮的方法因多种原因而不合需要。例如，这些方法中的一种或多种可能无效率，因为需要大量的碱淬灭反应中使用的过量的酸，和/或因为需要大量的能量使反应混合物沸腾。因此这些方法对于扩大规模是困难且昂贵的。
考虑到上述，仍然需要改善的方法以制备(+)-氢可酮，以及与其结构相关的其它化合物。
发明内容
因此简言之，本发明一般涉及进行呋喃关环或呋喃成环反应以将稠合的三环环结构，特别是式(I)化合物，转化为稠合的杂四环环结构，特别是式(II)化合物，如以下反应方案1所示：
反应方案1
Figure GDA00003566328400031
式I              式II
其中：R选自氢或可通过酸水解脱除的氧-保护基，例如酰基，三烷基甲硅烷基，叔烷基，芳基-取代的甲基和烷氧基-羰基(即，RaOCO-，其中Ra为烷基，如本文其它地方定义)；X通常表示A环上的3个取代基，其可相同或不同且可独立选自氢、卤素、烷氧基(即，-ORb，其中Rb为烷基，如本文其它地方定义)、氰基、烃基、取代的烃基和NRcRd，其中Rc和Rd的每一个独立地选自氢、羟基和烃基；Y通常表示B环上的5或6个取代基，其可相同或不同且可独立选自氢、烃基、取代的烃基、杂烃基和取代的杂烃基，条件是当Y表示5个取代基时，取代基中的至少一个在B环中的两个碳原子之间形成桥；且，Z通常表示C环上的3至5个取代基，其可相同或不同且可独立选自H、羟基、烃基、取代的烃基、杂烃基(例如，烷氧基，如甲氧基)、和取代的杂烃基(例如，取代的烷氧基，如取代的甲氧基)，条件是(i)Z取代基中的至少一个为位于C环上C5或C7位的羟基或烷氧基，和(ii)当Z表示3个取代基时，该C环在其中包含碳-碳双键。该方法包括将式(I)化合物与超酸在适合于在A环的-OR取代基的氧和C环的碳原子之间形成键的方法条件下接触，从而形成呋喃环。
然而，更具体地，本发明涉及将式(III)化合物转化为式(IV)化合物的这种方法，其包括将式(III)化合物与超酸接触，如以下反应方案2所示：
反应方案2
式III             式IV
其中：R1和R2独立地选自氢、卤素、烷氧基(即，-ORb，其中Rb为烷基，如本文其它地方定义)、氰基、烃基、取代的烃基和NRcRd，其中Rc和Rd中的每一个独立地选自氢、羟基和烃基；R3和R5独立地选自氢、烃基和取代的烃基；R4选自氢、酰基、三烷基甲硅烷基、叔烷基、芳基-取代的甲基和烷氧基-羰基(即，RaOCO-，其中Ra为烷基，如本文其它地方定义)；且R6为C5或C7处的取代基，且选自氢、烷基和酰基；且，另外其中碳-碳双键可任选形成(由其中的虚线的键表示)。在该方法中，在A环的–OR4取代基的氧原子和C环的碳原子(即，C5碳原子)之间形成键，从而形成呋喃环。
还更特别地，且根据以下反应方案3A，本发明涉及制备式VI化合物，且在一个特别优选的实施方案中涉及制备(+)-氢可酮的方法。该方法包括将二氢汉防己碱(其具有式V结构)与超酸，且优选包含选自CF3SO3H、HBF4、HPF6、FSO3H、HSbF6、FP(O)(OH)2及其组合的超酸溶液接触，以得到式VI化合物：
反应方案3A
Figure GDA00003566328400051
式V               式VI
其中：R1、R2、R3、R4和R5如上定义，且在一个具体实施方案中分别为H、H、CH3、H和CH3，且另外其中OR6为C5或C7位的取代基，且R6为H或CH3。在该方法中，在A环的–OR4取代基的氧原子和C环的碳原子(即，C5碳原子)之间形成键，从而形成呋喃环。
在上述一个备选实施方案中，且根据以下反应方案3B，本发明涉及制备式VIII化合物的方法。该方法包括将式VII化合物与超酸，且优选包含选自CF3SO3H、HBF4、HPF6、FSO3H、HSbF6、FP(O)(OH)2及其组合的超酸溶液接触，以得到式VIII化合物：
反应方案3B
Figure GDA00003566328400052
式VII             式VIII
其中：R1、R2、R3、R4和R5如上定义，且在一个具体实施方案中分别为H、H、CH3、H和CH3，且另外其中OR6为C5或C7位的取代基，且R6为H或CH3。在该方法中，在A环的–OR4取代基的氧原子和C环的碳原子(即，C5碳原子)之间形成键，从而形成呋喃环。
此外，本发明还涉及由上述方法的一种或多种获得的化合物。特别是，本发明还涉及通过本方法制备的化合物(+)-氢可酮。
其它特征和实施方案的部分根据以上描述是显而易见的，部分将在下文进一步指出。
发明详述
根据本发明，如以下反应方案1进一步详述，已发现，在合适的反应条件下，可使用超酸完成呋喃关环或呋喃成环，从而使得稠合的三环环结构，特别是式(I)化合物，可转化为稠合的杂四环环结构，特别是式(II)化合物：
反应方案1
Figure GDA00003566328400061
式I       式II
其中：R选自氢或可通过酸水解脱除的氧-保护基，例如酰基、三烷基甲硅烷基、叔烷基、芳基-取代的甲基和烷氧基-羰基(即，RaOCO-，其中Ra为烷基，如本文其它地方定义)；X通常表示A环上的3个取代基，其可相同或不同且可独立选自氢、卤素、烷氧基(即，-ORb，其中Rb为烷基，如本文其它地方定义)、氰基、烃基、取代的烃基和NRcRd，其中Rc和Rd的每一个独立地选自氢、羟基和烃基；Y通常表示B环上的5或6个取代基，其可相同或不同且可独立选自氢、烃基、取代的烃基、杂烃基和取代的杂烃基，条件是当Y表示5个取代基时，取代基中的至少一个在B环中的两个碳原子之间形成桥(桥接部分为杂烃基部分，特别是氨基烷基部分，更具体为氨基乙基部分)；且，Z通常表示C环上的3至5个取代基，其可相同或不同且可独立选自H、羟基、烃基、取代的烃基、杂烃基(例如，烷氧基，如甲氧基)、和取代的杂烃基(例如，取代的烷氧基，如取代的甲氧基、乙氧基，等)，条件是(i)Z取代基中的至少一个为位于C环上的C5或C7位的羟基或烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基，等)，和(ii)当Z表示3个取代基时，该C环在其中包含碳-碳双键。有利地，与常规或现有的方法相比，该呋喃关环反应可使用温和的反应条件(例如，较低的反应温度)进行。
应注意，如本文所述，术语“超酸”是指具有的酸度大于100%硫酸的酸度的酸，其使用本领域公知的手段测定。特别是，超酸的特征可为具有的Hammett酸度函数(Ho)小于(即，更加负的)100%硫酸的Hammett酸度函数的酸，硫酸具有的(Ho)为-12。本文所述方法使用的超酸的实例包括，但不限于，三氟甲磺酸(CF3SO3H)、四氟硼酸(HBF4)、氟磷酸(HPF6)、氟硫酸(FSO3H)和氟锑酸(HSbF6)、氟磷酸(FP(O)(OH)2)及其组合。这些酸和其它超酸，可商购获得，例如，获自Sigma-Aldrich。此外，以及或者，该超酸可任选使用本领域公知的手段在原位形成，例如通过水或甲醇与试剂(如所需超酸的酸酐，包括例如三氟甲烷磺酸酐和氟磺酸酐(其也可商购获得))的反应。
尽管本发明的方法通常可按以上反应方案1详述使用，其中在A环的–OR取代基的氧原子和C环上的碳原子(C5碳，如本文其它地方进一步详述)之间形成键，但在一个更优选的实施方案中，本发明的方法可包括将式(III)化合物与超酸接触，如以下反应方案2详述，以得到式(IV)化合物：
反应方案2
式III          式IV
其中：R1和R2独立地选自氢、卤素、烷氧基(即，-ORb，其中Rb为烷基，如本文其它地方定义)、氰基、烃基、取代的烃基和NRcRd，其中Rc和Rd的每一个独立地选自氢、羟基和烃基；R3和R5独立地选自氢、烃基和取代的烃基；R4选自氢、酰基、三烷基甲硅烷基、叔烷基、芳基-取代的甲基和烷氧基-羰基(即，RaOCO-，其中Ra为烷基，如本文其它地方定义)；且R6为C5或C7处的取代基，且选自氢、烷基和酰基。特别优选的实施方案包括以下那些：其中R1和R2独立地选自氢和低级烷基(例如，C1-C4烷基)；和/或R4为氢；和/或R3为氢或烃基，更具体为氢或低级烷基(例如，C1-C4烷基)，还更具体为氢或甲基；和/或R5为氢或取代的或未取代的烃基，更具体为氢或低级烷基(例如，C1-C4烷基)，还更具体为氢或甲基；和/或R6为氢或取代的或未取代的烃基，更具体为氢或低级烷基(例如，C1-C4烷基)，还更具体为甲基。在该反应中，在A环上-OR4取代基的氧原子和C环的碳原子，具体是C环的C5碳原子之间形成键(如下文其它地方进一步详述)。
应注意，在一个具体优选的实施方案中，该方法可导致在式IV化合物中形成碳-碳双键(由其中的碳原子C7和C8之间的虚线的键表示，结构中碳原子的编号在下文其它地方进一步详述)。其它具体优选的实施方案描述在下表1中，其中鉴定了对应于每一R基团的取代基，且另外其中各行表示本发明的具体实施方案。
表1
化合物 R1 R2 R3 R4 R5 R6
A H Br CH3 H CH3 CH3
B H H CH3 H 环丙基甲基 CH3
C H H CH3 H H CH3
D H H H H CH3 OH
E H H CH3 H CH3 CH3
此外，且进一步根据本发明，可进行所述方法以确保保持起始化合物中存在的一个或多个手性碳原子的立体化学。例如，在一个特别优选的实施方案中，式(V)化合物可与超酸接触形成式(VI)化合物，如以下反应方案3A所示：
反应方案3A
Figure GDA00003566328400091
式V    式VI
其中：R1、R2、R3、R4和R5如上定义，且在一个具体实施方案中分别为H、H、CH3、H和CH3，且另外其中OR6为C5或C7位的取代基，且R6为H或CH3。然而，在一个特别优选的实施方案中，式(VI)化合物为(+)-氢可酮；即，在一个特别优选的实施方案中R1、R2和R4为H，而R3和R5为CH3。
在上述实施方案的另一个实施方案中，式(VII)化合物可与超酸接触形成式(VIII)化合物，如以下反应方案3B所示：
反应方案3B
Figure GDA00003566328400092
式VII      式VIII
其中：R1、R2、R3、R4和R5如上定义，且在一个具体实施方案中分别为H、H、CH3、H和CH3，且另外其中OR6为C5或C7位的取代基，且R6为H或CH3。
本发明的一种或多种反应，如上所述，可在使用或不使用溶剂的情况下在溶液或悬浮液中进行，起始化合物(即，式I、III、V或VII的化合物)和/或超酸，和/或其它试剂溶解或悬浮于其中。然而，优选地，该反应在溶剂，特别是非质子溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括，但不限于，氯仿，二氯甲烷，氯苯，甲苯，二氯乙烷，四氢呋喃，乙醚和乙腈，等等，及其组合。
除了超酸，如上定义，该反应溶液或混合物可任选包含一种或多种不为超酸的其它酸。该其它酸的合适实例包括，但不限于，甲磺酸(MeSO3H)、磷酸(H3PO4)、甲苯磺酸(CH3C6H4SO3H)和三氟甲烷羧酸(CF3CO2H)，及其组合。该反应溶液可任选包含一种或多种酸酐。根据本发明可使用的酸酐的合适实例包括，但不限于，甲烷磺酸酐，甲苯磺酸酐，三氟乙酸酐和五氧化二磷(P2O5)，及其组合。
根据本文公开的内容，应注意方法条件(例如，反应时间，温度和/或压力，搅拌或混合速率，起始组分或试剂的浓度或摩尔比，等)可通过本领域技术人员确定或优化，以例如优化方法效率或产率。例如，在一个或多个实施方案中，通常使该反应进行(任选混合或搅拌)至少约1小时，约2小时，约4小时或更长，通常少于约10小时，约8小时或甚至约6小时，该反应持续例如约1至约10小时，或约2至约8小时，或约4至约6小时。该方法可在该反应期间或持续时间中在约-20℃至约100℃，或约-10℃至约75℃，或约0℃至约45或50℃的温度进行，较高的反应温度通常伴随较短的反应时间，反之亦然。该反应可在任何合适的气氛和/或压力进行；例如环境气氛和/或标准大气压可用于该反应。或者，该反应可在惰性气氛，如氮气气氛中进行，和/或该反应可在增加的或降低的(例如，真空)压力下进行。
如上所述，反应溶液或混合物中各试剂或起始组分的起始浓度(例如，起始化合物，如起始二氢汉防己碱化合物、超酸、任选其它酸或酸酐的浓度，等)，和/或一种组分与另一组分的比例，可使用本领域公知的手段优化以达到所需结果(例如，稠合的杂四环化合物，如氢可酮化合物的产率或纯度)。然而，通常，起始化合物(例如，起始二氢汉防己碱化合物)的浓度范围可为约1%至约20%(基于反应溶液或混合物的总重量)，且在多个实施方案中，范围可为约2%至约18%，或约5%至约15%。类似的，超酸的浓度范围可为约5%至约90%(基于反应溶液或混合物的总重量)，且在不同实施方案中，范围可为约10%至约85%，约20%至约80%，或甚至约30%至约75%。当存在时，任选其它酸的浓度范围可为约5%至约90%，约10%至约85%，约20%至约80%；或约30%至约75%(基于反应混合物或溶液的总重量)，和/或任选的酸酐的浓度范围可为约1%至约20%，约2%至约18%，或约5%至约15%(基于反应混合物或溶液的总重量)。此外，以及或者，起始化合物(例如，起始二氢汉防己碱化合物)与超酸的摩尔比范围可为约1:5至约1:200；且在多个实施方案中，范围可为约1:10至约1:150，或约1:25至约1:100，而在备选实施方案中其范围可为约1:100至约1:200，约1:50至约1:150，或约1:10至约1:50；或任何其它合适的摩尔比。
下表2显示关于(+)-氢可酮的百分粗产率和百分纯度，该(+)-氢可酮按照以下实施例所述的呋喃关环反应，使用不同浓度的试剂，从2H-汉防己碱制备。表2的第一栏表明关环反应进行的反应条件，其中栏的编号对应于以下实施例的编号。从而反应条件对应于相应实施例描述的那些，但其中起始原料的相对当量如栏2、3和4中指示。栏2、3和4显示各具体反应中使用的起始原料的当量，其中当量(eq)是指该具体试剂相对于起始原料，例如，2H-汉防己碱的摩尔/摩尔比。栏5和6分别显示由此制备的(+)-氢可酮的百分粗产率和百分纯度。
表2
反应条件 CF3SO3H (CF3SO2)2O CH3SO3H 粗产率% 纯度%
1 137eq 0 0 16 83.5
1 50eq 0 0 41 82
1 20eq 0 0 32 69
1 10eq 0 0 62 63
2 10eq 0 0 74 70
3 10eq 2eq 0 51 69.2
1 8eq 0 0 74 61
1 5eq 0 0 49 22
4 5eq 0 5eq 80 35.5
应注意，所需反应产物的产率和/或纯度可通过例如，优化方法条件(例如，反应时间，温度，试剂浓度或比例，等)而改善或增加。因此，表2提供的数据不应认为是限制的意思。例如，在多个实施方案中，所需反应产物的产率范围可为约15%至约90%，基于反应混合物或溶液的总重量，特别是范围可为约25%至约85%，或约40%至约75%(基于反应混合物或溶液的总重量)。此外，以及或者，该反应产物可从反应混合物或溶液分离，从而该产物最终具有的纯度为至少约60%，且可任选具有的纯度为至少约70%或甚至约80%。
如上所述，以上详述的反应的合适的起始原料可商购获得，或可使用本领域公知的手段制备。例如，根据式(I)、(III)、(V)或(VII)的合适的起始化合物可商购获得，例如获自Aldrich，或可从获自Aldrich和/或其它化学公司的材料合成。示例性起始化合物包括，但不限于以下：
根据本发明的方法，这些起始化合物的每一个可有效地转化为具有稠合的四环环结构的所需最终产物或化合物，特别是具有将连接至C4碳原子的氧原子连接至C5碳原子的呋喃环(如本文其它地方进一步详述)。例如，在多个实施方案中，本发明的方法可用于进行以下示例性转化(即，关环反应)：
Figure GDA00003566328400122
在本发明反应完成后(按照例如本领域公知的手段测定，包括例如所需反应持续时间或周期的达到，和/或通过使用常规分析技术，如常规色谱技术，检测反应产物的存在或起始组分的不存在)，该反应也可使用本领域公知的手段停止或淬灭(例如，通过从热源(head source)中取出反应混合物或溶液，通过快速冷却反应混合物，和/或通过加入水)。一旦反应完成，该反应产物可使用本领域公知的手段从反应混合物或溶液分离。例如，在一个具体实施方案中，该反应混合物可通过引入合适的类型和量的碱进行pH调节(例如，达到中性或碱性pH，该pH范围例如为约8至约14，或约8至约12，或约8至约10)，然后该反应产物可通过溶剂萃取，和/或溶剂去除(例如，蒸发)分离。一旦分离，该产物可视需要经历进一步纯化技术(例如，重结晶和/或用合适的溶剂洗涤)，然后干燥。
同样如上所述，作为本发明反应产物的稠合的杂四环化合物(例如，氢可酮化合物)可直接使用，或其可用作中间反应产物从而进行本领域公知的其它反应技术以制备另一产物(例如，另一阿片药物，特别是非天然，或非天然存在的，(+)-阿片药物)。例如，(+)-氢可酮可通过与BBr3反应转化为(+)-氢吗啡酮。(+)-氢吗啡酮可进一步通过氢吗啡酮向吗啡转化的方法转化为(+)-吗啡。此外，本文所述的任何化合物的药物可接受的盐(例如，钠盐、钾盐、钙盐，等)包括在本发明范围内。
就偏振光的旋转而言，本文所述的化合物可具有多个具有(-)或(+)立体化学构型的碳原子。更具体地，本文所述的化合物可具有多个手性中心，其可具有R或S构型。为便于讨论，本文涉及的核心杂四环结构的环原子如下编号：
在以上结构中，碳13、14和9为手性中心。因此，具有以上结构的化合物如式I、III和V的起始化合物(如上详述)的构型就C13、C14和C9而言可分别为RRR、RRS、RSR、RSS、SRR、SRS、SSR或SSS，条件是C15和C16原子都在分子的α面或都在分子的β面。在本文中，在一些实施方案中，C13、C14和C9碳的立体化学可以且将会改变，而不偏离本发明的范围。在一些实施方案中，起始原料中这些式的化合物可为(+)或(-)对映异构体。
对于式II、IV和VI的产物化合物，如上所述，碳5、13、14和9可为手性中心(且例如在以下提供的结构中)。C5、C13、C14和C9碳的立体化学可以且将会改变，而不偏离本发明的范围。例如，该立体化学就C5、C13、C14和C9而言可分别为RRRR、RRSR、RRRS、RRSS、RSRR、RSSR、RSRS、RSSS、SRRR、SRSR、SRRS、SRSS、SSRR、SSSR、SSRS或SSSS，条件是C15和C16原子都在分子的α面或都在分子的β面。
Figure GDA00003566328400142
无论该稠合的杂四环化合物是否用作最终产物，或用作制备另一阿片药物的中间体，应注意，一旦得到所需反应产物，其可使用本领域公知的手段配方以得到所需药物制剂或组合，以用于给药。
定义
如本文所述，以下术语和短语具有以下一般意思。
术语“稠合的三环”或“稠合的四环”通常指分别包含3或4个环的化合物，且进一步其中化合物中每一个环与其它环之一共享两个环原子(例如，碳原子或杂原子，如以下虚线圈所示)。
Figure GDA00003566328400151
此外，术语“稠合的杂四环”通常指以下结构，其包含4个稠合的环，其中至少一个包含杂原子作为其中的环原子。
本文所述术语"芳基"，单独或作为另一基团的部分，表示任选取代的碳环芳香基团，优选环部分中包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基，联苯基，萘基，取代的苯基，取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。
术语‘卤素’或‘卤’，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，通常指氯、溴、氟和碘。
术语‘酰基’，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，通常指通过从有机羧酸的基团–COOH去除羟基形成的部分，例如，RxC(O)-，其中Rx可为烃基，或杂烃基(例如，烃基-S、烃基-N、烃基-O，等)，环，或杂环。
本文使用的术语‘烃基’或‘烃’描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基，烯基，炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基，烯芳基和炔芳基。除非另有所述，这些部分优选包含1至20个碳原子。
术语‘取代的烃基’或‘杂烃基’是指由至少一个其它部分(特别是一个非碳的其他原子)取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的部分。这些取代基包括卤素、杂环、烷氧基、链烯氧基、芳基氧基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、硝基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文使用的术语‘杂环’或‘杂环的’描述任选取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳族或非芳族基团，其在至少一个环具有至少一个杂原子，且优选每环5或6个原子。
术语‘三烷基甲硅烷基’是指甲硅烷基R3Si-的衍生物，其中三个R基团的每一个独立地为烷基。
本文使用的术语‘烷基’是指主链包含至多20个碳原子的基团，但优选指主链包含1至10，1至8，或甚至1至4个碳原子的低级烷基链。这些可为直链或支链的链，或环状的，且包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等。类似的，本文使用的术语‘烯基’和“炔基”描述了主链包含至多20个碳原子，和至少一个碳-碳双键(烯基)或三键(炔基)的基团，但优选指主链包含2至10，2至8，或甚至2至4个碳原子的低级烷基链。这些可为直链或支链的链，或环状的，且包括例如乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基，等。
本文使用的术语“烷氧基”是指主链中如上定义的烷基与氧原子结合(例如，主链具有例如1至10，1至8或甚至1至4个碳原子和至少一个氧原子的链，其例如作为该基团与所研究分子的剩余部分的连接点)。
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实施例
提供以下非限制性实例以进一步例示本发明。
实施例1：使用三氟甲磺酸关环
将1.1克二氢汉防己碱在5ml氯仿中的溶液滴加至5克三氟甲磺酸和7ml氯仿在冰浴中冷却的混合物中。添加后，去除冰浴，且将反应溶液温热至室温。5小时后，在连续搅拌下，将反应溶液倒入搅拌的冰水中。添加2.5M氢氧化钾水溶液将所得混合物的pH调节至12。产物然后用二氯甲烷(3x50ml)萃取。合并的有机相用2.5M氢氧化钾水溶液(3x50ml)和水(1x50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤且蒸发至干，得到7g淡黄色固体，其包含70%(+)-氢可酮。
实施例2：在室温使用三氟甲磺酸关环
在室温将11克二氢汉防己碱在50ml氯仿中的溶液滴加至50克三氟甲磺酸和70ml氯仿的混合物中。反应混合物在室温搅拌5小时，然后倒入搅拌的冰水中。用2.5M氢氧化钾将所得混合物的pH调节至12。产物用二氯甲烷(3x50ml)萃取。合并的有机相用2.5M氢氧化钾水溶液(2x30ml)和水(1x50ml)洗涤，然后蒸发至干。然后将如此得到的粗材料溶于异丙醇、水和乙酸的混合物中。通过用浓氨溶液将pH调节至12将产物从溶液中沉淀。过滤产物且在真空在60℃干燥过夜。该方法得到6.2克淡黄色固体，其包含85%(+)-氢可酮。
实施例3：使用三氟甲磺酸和三氟甲磺酸酐的混合物关环
将5克三氟甲磺酸和1.12ml三氟甲烷磺酸酐的溶液在86℃水浴中加热15分钟。冷却至室温后，添加7ml氯仿。将1.1g二氢汉防己碱在5ml氯仿中的溶液滴加至混合物中。所得反应混合物在室温搅拌5小时，然后倒入冰水中。用2.5M氢氧化钾水溶液将所得混合物的pH调节至12。反应产物用二氯甲烷(3x50ml)萃取。合并的有机相用2.5M氢氧化钾水溶液(2x30ml)和水(1x50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤且蒸发至干，得到0.51g淡黄色固体，其包含51%(+)-氢可酮。
实施例4：使用三氟甲磺酸和甲磺酸的混合物关环
在室温将1.1克二氢汉防己碱在5ml氯仿中的溶液滴加至2.5克三氟甲磺酸、1.08ml甲磺酸和7ml氯仿的混合物中。该混合物在室温搅拌5小时，然后倒入搅拌的冰水中。用2.5M氢氧化钾将所得混合物的pH调节至14。反应产物用二氯甲烷(3x50ml)萃取。合并的有机相用2.5M氢氧化钾水溶液(2x30ml)和水(1x50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤且蒸发至干，得到绿-黄色固体，其包含(+)-氢可酮。
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当介绍本发明或其优选实施方案的元素时，冠词"一个"，"一种"，"该"和"所述"是指存在一个或多个元素。术语"包含"，"包括"和"具有"理解为包含在内的，且是指可以存在所列元素之外的其它元素。
根据上文，可见获得了本发明的多个特征或目的，且得到了其他有利结果。
因为可对上述组合物、产物和方法进行多种改变(包括试剂浓度，方法条件，等)而不偏离本发明的范围，预期上述说明书中包含的所有实质内容应解释为示例性的而非限制的意思。

Claims (24)

1.进行呋喃关环反应以将式(III)化合物转化为式(IV)化合物的方法：
Figure FDA0000465977680000011
其中：
R1和R2独立地选自氢和卤素；
R3和R5独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R4为氢；且
-OR6为C5或C7处的取代基，且R6选自氢和烷基；
该方法包括，在适合于在–OR4取代基的氧原子和C5碳原子之间形成键的方法条件下，将式(III)化合物与超酸接触以形成呋喃环，其中式(III)化合物与超酸的摩尔比为1:5至1:50。
2.权利要求1所述的方法，其中所述超酸选自CF3SO3H(三氟甲磺酸)，HBF4(四氟硼酸)，HPF6(氟磷酸)，FSO3H(氟硫酸)，HSbF6(氟锑酸)，FP(O)(OH)2(氟磷酸)，及其组合。
3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述超酸和式(III)化合物在进一步包含非质子溶剂的反应混合物中接触。
4.权利要求3所述的方法，其中所述非质子溶剂选自氯仿，二氯甲烷，氯苯，甲苯，二氯乙烷，四氢呋喃，乙醚，乙腈，及其组合。
5.权利要求1所述的方法，其中该超酸在原位形成。
6.权利要求5所述的方法，其中所述超酸通过将水或甲醇与该超酸的酸酐反应在原位形成。
7.权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括将式(III)化合物与不是超酸的酸接触。
8.权利要求7所述的方法，其中所述的不是超酸的酸选自MeSO3H，CH3C6H4SO3H，H3PO4和CF3CO2H，及其组合。
9.权利要求1所述的方法，其中R1和R2为氢。
10.权利要求9所述的方法，其中R3和R5为甲基。
11.权利要求1所述的方法，其中R3和R5为氢。
12.权利要求1所述的方法，其中R3为甲基且R5为氢。
13.权利要求1所述的方法，其中R1为氢；R2为溴；且R3、R5和R6为甲基。
14.权利要求1所述的方法，其中R1和R2为氢；R3和R6为甲基；且R5为环丙基甲基。
15.权利要求1所述的方法，其中R1、R2和R5为氢且R3和R6为甲基。
16.权利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3和R6为氢；且R5为甲基。
17.权利要求1所述的方法，其中R1和R2为氢且R3、R5和R6为甲基。
18.权利要求17所述的方法，其中所述式(IV)化合物为(+)-氢可酮。
19.权利要求1所述的方法，其中将所得式(III)化合物和超酸的混合物搅拌2至8小时。
20.权利要求1所述的方法，其中所得式(III)化合物和超酸的混合物保持在-20℃至100℃。
21.权利要求1所述的方法，其中式III的化合物和式IV的化合物具有以下结构：
Figure FDA0000465977680000021
其中R6为H或CH3。
22.权利要求1所述的方法，其中式III的化合物和式IV的化合物具有以下结构：
Figure FDA0000465977680000031
其中R6为H或CH3。
23.制备式(VI)化合物的方法：
其中：
R1和R2独立地选自氢和卤素；
R3和R5独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R4为氢；且,
-OR6为C5或C7处的取代基，且R6选自H或CH3；
该方法包括，在适合于在–OR4取代基的氧原子和C5碳原子之间形成键的方法条件下，将式(V)化合物与超酸接触以形成呋喃环，其中式(V)化合物与超酸的摩尔比为1:5至1:50。
24.权利要求23所述的方法，其中R1和R2为H，且R3和R5为CH3。
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